專(zhuān)利名稱：一種雷諾嗪緩釋片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物雷諾嗪的新制劑，特別是雷諾嗪的緩釋片。

背景技術(shù)：
雷諾嗪，其化學(xué)名為N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羥基-3-(2-甲氧苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺 其結(jié)構(gòu)式為
分于式C24H33N3O4 分子量427.54 藥理類(lèi)型部分脂肪酸氧化酶抑制劑 作用機(jī)制雷諾嗪是一種局部脂肪氧化酶抑制劑，可通過(guò)酶調(diào)節(jié)作用降低心臟需氧量，改善氧供需間的不平衡，緩解局部心肌缺血的癥狀。此外，雷諾嗪還可通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體的代謝，在減少游離脂肪酸氧化作用的同時(shí)加強(qiáng)葡萄糖氧化作用，從而增加心臟氧利用率。
適應(yīng)癥慢性穩(wěn)定型心絞痛。
心絞痛是冠心病中較常見(jiàn)的心血管疾病，隨著人們生活水平的提高和生活方式的變化，其發(fā)病率呈連續(xù)上升趨勢(shì)。在美國(guó)，至少有700萬(wàn)人患有慢性心絞痛，這些患者的工作和活動(dòng)受限是普通人群的2-3倍。盡管冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建不斷出現(xiàn)重大進(jìn)展，但是大多數(shù)患者仍需服用抗心絞痛藥物來(lái)預(yù)防心絞痛發(fā)作。但即使給予冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建和藥物治療，仍有26％的患者出現(xiàn)心絞痛發(fā)作。
公認(rèn)抗心絞痛藥的基本作用模式為提高心肌氧的供需平衡，即增加冠脈流量或降低心肌機(jī)能或兩者兼有。廣泛應(yīng)用于缺血性心臟病的藥物包括硝酸酯類(lèi)、β2腎上腺素能受體阻滯劑、鈣通道拮抗劑等，這些藥物都是通過(guò)減慢心率(HR)、降低血壓或削弱心臟泵血功能，從而使心臟做功減少以緩解心絞痛癥狀，但它們同時(shí)對(duì)已經(jīng)衰弱的心臟功能也產(chǎn)生進(jìn)一步損害。
目前，心絞痛的常見(jiàn)治療為發(fā)作時(shí)舌下含化硝酸甘油。復(fù)發(fā)時(shí)常服用抗心絞痛藥物，如β-阻滯劑、鈣通道阻滯劑和長(zhǎng)效硝酸鹽。這些藥物都是通過(guò)減慢心率、降低血壓或削弱心臟泵血功能，從而減少心臟做功。但大多數(shù)心絞痛患者都伴有充血性心功能不全、慢性肺部疾病或糖尿病，又對(duì)本已衰弱的心臟功能產(chǎn)生進(jìn)一步損害。有些藥物還通過(guò)擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈來(lái)增加心臟血流。使用上述三類(lèi)抗心絞痛藥只能緩解心絞痛癥狀。實(shí)際上，65％以上的心絞痛患者都服用兩種或兩種以上藥物治療。大多數(shù)服用上述藥物的患者都會(huì)出現(xiàn)疲乏、頭痛、四肢冰涼、浮腫和陽(yáng)萎等不良反應(yīng)。雖然這些不良反應(yīng)對(duì)患者生命沒(méi)有威脅，但是它們嚴(yán)重影響心絞痛患者的生活質(zhì)量。直接增加心臟供血是治療心絞痛的另一手段?；颊咄ㄟ^(guò)氣囊血管成形術(shù)和冠狀動(dòng)脈分流術(shù)可開(kāi)放阻塞了的冠狀動(dòng)脈，從而改善心臟供血。但是，如果冠狀動(dòng)脈疾病部位比較分散則不宜手術(shù)，再加之手術(shù)治療較之藥物治療費(fèi)用昂貴，而且在手術(shù)后仍需服用藥物維持治療。因此，目前急需一種高效、低毒的抗心絞痛藥。雷諾嗪是首批用于慢性穩(wěn)定型心絞痛的新型藥物之一。
雷諾嗪由美國(guó)CV公司開(kāi)發(fā)研制，屬部分脂肪酸氧化酶抑制劑，是抗心肌缺血代謝療法中的一種新藥，也是迄今唯一不引起心率和血壓改變的抗心絞痛藥物。雷諾嗪通過(guò)改變心肌能量代謝方式而減少心肌需氧量，其作用機(jī)制不同于傳統(tǒng)的抗心絞痛藥，特點(diǎn)是減少脂肪酸氧化，增加葡萄糖氧化，利用葡萄糖氧化每單位氧比脂肪酸氧化產(chǎn)能高而使心臟做更多功，發(fā)揮抗缺血和抗心絞痛作用，同時(shí)對(duì)血流動(dòng)力學(xué)無(wú)影響，使用后對(duì)心率和血壓無(wú)影響，能提高心絞痛患者的生活質(zhì)量，有很大的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。
美國(guó)CV Therapeutics公司開(kāi)發(fā)的雷諾嗪于2006年1月31日獲得了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的許可，用于特定人群慢性心絞痛的治療，從而使心絞痛治療藥物更加豐富。
根據(jù)雷諾嗪的特點(diǎn)，最好將雷諾嗪制備成緩釋制劑，但將雷諾嗪制備成緩釋制劑遇到許多的困難，如緩釋不穩(wěn)定，波動(dòng)大，輔料難以選擇，制劑不穩(wěn)定，易吸潮等。
本發(fā)明提供的雷諾嗪緩釋片選用一種新型配方，解決了上述問(wèn)題。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種雷諾嗪新型配方，其特征在于，包括不多于50wt％雷諾嗪和至少一種1-20wt％低粘度pH非依賴性粘合劑和一種或多種1-20wt％高粘度pH非依賴性粘合劑。
其中低粘度pH非依賴性粘合劑是羥丙甲纖維素60RT5，高粘度pH非依賴性粘合劑是羥丙甲纖維素K4M。
本發(fā)明的制劑，含有雷諾嗪5％-50％，粘合劑1-45％。還含有填充劑1-45％，抗粘著劑0.5-10％，潤(rùn)滑劑0.5-10％。
填充劑是乳糖、微晶纖維素、玉米淀粉、預(yù)交化淀粉，優(yōu)選乳糖，粘合劑是羥丙甲纖維素60RT5、羥丙甲纖維素K4M、聚維酮K30，抗粘著劑是滑石粉，潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂、硬脂酸、二氧化硅，其中優(yōu)選硬脂酸鎂。
本發(fā)明的制劑，最優(yōu)選的配方組成為 (一)、片芯處方 (二)、包衣液處方 本發(fā)明的制劑的制備方法如下， 1.粉碎 將雷諾嗪、羥丙甲纖維素K4M、羥丙甲纖維素60RT5、乳糖分別粉碎過(guò)100目篩，備用。
2.稱量、混合 根據(jù)處方量經(jīng)雙人核對(duì)計(jì)算投料量分別稱取上述原輔料。
3.制粒 用10％聚維酮K30無(wú)水乙醇溶液制軟材，以20篩網(wǎng)制粒，制得的顆粒應(yīng)少細(xì)粉，整齊無(wú)長(zhǎng)條。
4.干燥 在50±2℃的溫度，于干燥箱內(nèi)通風(fēng)干燥2-3小時(shí)。
5.整粒 在制粒過(guò)程中，有過(guò)大的顆粒，需要過(guò)篩整粒，使成適合壓片的均勻顆粒，選用20目篩整粒。
6.總混 加入硬脂酸鎂，與干顆?；旌暇鶆颉?br> 7.壓片 根據(jù)中間體含量測(cè)定結(jié)果計(jì)算所得實(shí)際片重，調(diào)節(jié)好片重，壓片。
8.包衣工藝 按包衣液處方稱取羥丙甲纖維素6ORT5、滑石粉、二氧化鈦、聚乙二醇600加75％乙醇攪拌使其溶解。取成品素片進(jìn)行包衣，進(jìn)風(fēng)溫度為40℃，包衣液噴速10ml/min，成品增重應(yīng)在3％左右。
9.根據(jù)產(chǎn)品的要求進(jìn)行包裝，包裝后入庫(kù)。
本發(fā)明還包括制劑的質(zhì)量控制方法，經(jīng)過(guò)以下步驟 [性狀]本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類(lèi)白色。
[鑒別](1)取本品細(xì)粉適量，精密稱定，加甲醇制成每1ml中約含80μg的溶液，照紫外-可見(jiàn)分光光度法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄IVA)測(cè)定，應(yīng)在271±2nm的波長(zhǎng)處有最大吸收。
(2)在含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品溶液主峰的保留時(shí)間一致。
[檢查]有關(guān)物質(zhì)取含量測(cè)定項(xiàng)下細(xì)粉，精密稱定，用流動(dòng)相溶解并稀釋制成每1ml中含雷諾嗪0.4mg的溶液，濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液；精密量取供試品溶液1ml，置100ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，作為對(duì)照溶液；取對(duì)照溶液20μl，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為記錄儀滿量程20％～30％。再精密量取對(duì)照溶液與供試品溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的3倍。供試品色譜圖中如顯示雜質(zhì)峰，各雜質(zhì)峰面積的總和不得大于對(duì)照溶液主峰面積的1.5倍(1.5％)，單個(gè)未知雜質(zhì)的峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積的1/2(0.5％)。
釋放度取本品，照釋放度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄XC)第一法的裝置，以鹽酸(9→1000)900ml為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作。經(jīng)1、4和10小時(shí)，分別取溶液10ml(并立即補(bǔ)充相同體積相同溫度的釋放介質(zhì))，濾過(guò)，分別精密量取續(xù)濾液5.0ml、2.0ml、2.0ml置10ml量瓶中，加鹽酸(9→1000)稀釋至刻度，搖勻，照紫外-可見(jiàn)分光光度法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄IVA)，在271nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度；另精密稱取雷諾嗪對(duì)照品適量，用鹽酸溶液稀釋制成每1ml中約含雷諾嗪110μg的溶液，作為對(duì)照品溶液，同法測(cè)定其吸光度值，計(jì)算釋放量。本品每片在1小時(shí)、4小時(shí)、10小時(shí)的釋放量應(yīng)分別為小于標(biāo)示量的30％、標(biāo)示量的45％-65％和75％以上，應(yīng)符合規(guī)定。
其他應(yīng)符合片劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定(中國(guó)藥典2005年版二部附錄IA)。
[含量測(cè)定]照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄VD)測(cè)定。
色譜條件及系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-乙腈-醋酸溶液(5ml冰醋酸加水至1000ml，加入3ml三乙胺)(25∶35∶40)(用氨水調(diào)節(jié)pH至6.6)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為230nm，理論板數(shù)按雷諾嗪峰計(jì)算不低于3000。
測(cè)定法取本品20片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取細(xì)粉適量(約相當(dāng)于雷諾嗪20mg)，置50ml量瓶中，加流動(dòng)相超聲使溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液10ml，置50ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。另取雷諾嗪對(duì)照品適量，精密稱定，用流動(dòng)相溶解并定量稀釋制成每1ml中約含80μg的溶液，同法測(cè)定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。
本發(fā)明的處方是經(jīng)過(guò)篩選得到的篩選過(guò)程如下 我們參考CV Therapeutics公司生產(chǎn)的Ranexa(雷諾嗪緩釋片)，確定本品規(guī)格為500mg，進(jìn)行了對(duì)本品的研究。
處方篩選過(guò)程雷諾嗪不溶于水，易溶于0.1mol/L的鹽酸溶液，為使藥物緩慢釋放，在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持有效血藥濃度，同時(shí)抑制本品在胃內(nèi)的突釋?zhuān)_(dá)到治療目的，根據(jù)目前國(guó)內(nèi)生產(chǎn)實(shí)際，選用常用的緩釋骨架材料羥丙甲纖維素。本品口服后在胃腸道內(nèi)表面藥物向消化液中擴(kuò)散，達(dá)到治療有效的血藥濃度，同時(shí)遇水性介質(zhì)，在片面形成凝膠層，阻止藥物突釋。隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，凝膠層增厚，進(jìn)一步阻止藥物的釋放，而且隨著骨架的溶蝕，表現(xiàn)出先快后平穩(wěn)釋放的現(xiàn)象，以便在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持有效血藥濃度，減少服藥次數(shù)，方便患者用藥，降低毒副作用，防止血藥濃度波動(dòng)。因此將釋放曲線測(cè)定，作為首要考察指標(biāo)。同時(shí)根據(jù)中國(guó)藥典2005年版二部中片劑通則項(xiàng)下的要求，將素片外觀形態(tài)、脆碎度以及顆粒流動(dòng)性作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，進(jìn)行處方篩選。
(一)、骨架的篩選 首先固定羥丙甲纖維素的用量為300mg，考察羥丙甲纖維素三個(gè)不同型號(hào)(K100M、K15M、K4M)對(duì)素片釋放的影響。選擇乳糖作為填充劑，設(shè)計(jì)了處方1、處方2、處方3，試制50片。結(jié)果見(jiàn)表1 表1骨架的篩選 取處方1、處方2、處方3進(jìn)行釋放曲線測(cè)定 1.檢測(cè)波長(zhǎng)的選擇根據(jù)雷諾嗪原料的測(cè)定結(jié)果，雷諾嗪在271nm處有最大吸收，而且吸光度適宜，所以我們選擇在271nm波長(zhǎng)處測(cè)定。
2.輔料干擾試驗(yàn)選擇在271nm波長(zhǎng)處無(wú)吸收干擾的輔料如羥丙甲纖維素、聚維酮、乳糖、硬脂酸鎂、微晶纖維素等，按一定的配比，加入量瓶中，照紫外可見(jiàn)分光光度法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄IVA)在271nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度。結(jié)果表明，在271nm波長(zhǎng)處輔料幾乎無(wú)干擾。
3.濾膜干擾試驗(yàn)取雷諾嗪原料約22mg，加0.1mol/L鹽酸制成每ml中含110μg雷諾嗪溶液，照紫外可見(jiàn)分光光度法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄IVA)測(cè)定吸光度，另取0.45μm水膜濾過(guò)，同法測(cè)定，結(jié)果表明本品溶液經(jīng)水膜過(guò)濾后，吸光度無(wú)明顯變化。
4.溶出介質(zhì)選擇由于雷諾嗪在pH＝6.8的磷酸鹽緩沖液中微溶，在水中不溶，而且本品規(guī)格較大，選擇水和磷酸鹽作為釋放介質(zhì)體積為900ml無(wú)法滿足漏槽條件，同時(shí)國(guó)外上市品種選擇0.1mol/L鹽酸作為釋放介質(zhì)，所以我們也選擇0.1mol/L鹽酸進(jìn)行測(cè)定。
5.攪拌方式選擇由于本品是親水凝膠緩釋片，浸泡時(shí)間長(zhǎng)，片子容易漂浮。若采用槳法則片子釋放位置不固定，影響測(cè)定結(jié)果，所以選擇中國(guó)藥典2005年二部附錄XC第一法轉(zhuǎn)籃法進(jìn)行測(cè)定。測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表2 表2處方1-3釋放曲線測(cè)定 篩選的結(jié)果顯示，隨著羥丙甲纖維素的粘度增加，藥物的釋放速率變慢。當(dāng)選用K4M時(shí)，藥物的釋放速率較k15M和K100M快，但在8h累計(jì)釋放量＜80％。
考慮加入低粘度的羥丙甲纖維素60RT5與羥丙甲纖維素K4M聯(lián)用，固定骨架量為300mg，調(diào)節(jié)羥丙甲纖維素60RT5與羥丙甲纖維素K4M的配比，設(shè)計(jì)了處方4、處方5、處方6，成50片。結(jié)果見(jiàn)表3 表3處方4-6的篩選 取處方4、處方5、處方6進(jìn)行釋放曲線測(cè)定。結(jié)果見(jiàn)表4 表4處方4-6釋放曲線測(cè)定 以上測(cè)定結(jié)果表明，選擇羥丙甲纖維素60RT5與羥丙甲纖維素K4M聯(lián)用，骨架總量為300mg，羥丙甲纖維素60RT5與羥丙甲纖維素K4M之比為1∶1時(shí)釋放曲線較為理想，既可有效抑制第一點(diǎn)突釋?zhuān)衷?0h釋放量＞80％。
(二)、潤(rùn)濕劑的篩選 處方6雖然釋放曲線較為理想，但在制粒的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)制得的軟材發(fā)粘，過(guò)篩困難，同時(shí)壓制的素片片面粗糙。分析原因是由于處方中含有大量的羥丙甲纖維素，遇水發(fā)粘，所以考慮用聚維酮K30的無(wú)水乙醇溶液代替75％乙醇水溶液作為潤(rùn)濕劑。
以處方6為基礎(chǔ)，選擇聚維酮K30無(wú)水乙醇溶液的濃度為0、5％、10％三個(gè)水平。設(shè)計(jì)了處方7、處方8、處方9，制成50片。結(jié)果見(jiàn)表5 表5潤(rùn)濕劑的篩選 1.流動(dòng)性考察 分別測(cè)定處方7-9的休止角，結(jié)果見(jiàn)表6表6休止角檢查結(jié)果 2.脆碎度檢查 由于本品是包衣片，所以還應(yīng)檢查素片的脆碎度(根據(jù)中國(guó)藥典2005年版二部附錄XG片劑脆碎度檢查法進(jìn)行檢查)，結(jié)果見(jiàn)表7表7脆碎度的檢查結(jié)果 以上測(cè)定結(jié)果表明，處方9結(jié)果最為理想，而且制得的顆粒完整，素片表面光滑，成型較好。選擇處方9進(jìn)行釋放曲線測(cè)定。結(jié)果見(jiàn)表8 表8處方9釋放曲線測(cè)定結(jié)果 處方9的釋放曲線和處方6相比，有很大下降，在10h釋放度＜80％。分析原因，應(yīng)該是潤(rùn)濕劑中含有聚維酮K30對(duì)藥物釋放起到了延緩作用。根據(jù)潤(rùn)濕劑的用量，算出每片增加聚維酮K30用量約50mg。
(三)、繼續(xù)骨架篩選 由于潤(rùn)濕劑中的聚維酮K30也起到對(duì)藥物的延緩作用，所以降低骨架量為250mg，分別降低羥丙甲纖維素60RT5與羥丙甲纖維素K4M各50mg，設(shè)計(jì)了處方10、處方11，制成50片。結(jié)果見(jiàn)表9 表9處方10-11的篩選 1.流動(dòng)性考察 分別測(cè)定處方10-11的休止角，結(jié)果見(jiàn)表10 表10處方10-11休止角檢查結(jié)果 2.脆碎度檢查 檢查素片的脆碎度(根據(jù)中國(guó)藥典2005年版二部附錄XG片劑脆碎度檢查法進(jìn)行檢查)，結(jié)果見(jiàn)表11 表11處方10-11脆碎度的檢查結(jié)果 以上測(cè)定結(jié)果表明，處方10和處方11結(jié)果基本一致，而且制得的顆粒完整，素片表面光滑，成型較好。處方10和處方11進(jìn)行釋放曲線測(cè)定比較。結(jié)果見(jiàn)表12表12處方10-11釋放曲線測(cè)定 根據(jù)上面釋放曲線測(cè)定表明，處方10釋放曲線理想，能有效抑制突釋?zhuān)⑶以?0h釋放量＞85％，而且處方10制得顆粒完整，素片成型較好。所以選擇處方10作為素片最優(yōu)處方，進(jìn)行包衣工藝研究。
(四)、包衣處方及工藝 選擇處方10為素片處方，放大300片，進(jìn)行包衣工藝研究。結(jié)果見(jiàn)表13、表14 表13處方10放大 表14包衣液的處方組成 操作工藝包衣進(jìn)風(fēng)溫度40℃，包衣液噴速10ml/min，包衣增重3.1％，檢查其釋放曲線，結(jié)果如見(jiàn)表15 表15處方10包衣后釋放曲線測(cè)定結(jié)果 由以上結(jié)果可知本處方包衣后釋放曲線比較平滑，在10h＞85％。所以我們片芯選用處方10，包薄膜衣增重3％，放大3批批號(hào)為060302、060304、060306，考察其穩(wěn)定性。
三、樣品試制 根據(jù)處方10素片處方和確定的包衣處方及工藝放大生產(chǎn)3批樣品，每批3000片。結(jié)果見(jiàn)表16 表16三批樣品試制結(jié)果 四、影響因素試驗(yàn) 1、4500LX±500LX光照條件的影響因素試驗(yàn) 取060302批雷諾嗪緩釋片置于玻璃平皿中，在4500LX±500LX的光照下放置10天，于0、 5、10天取樣檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表17表174500LX±500LX光照影響因素試驗(yàn)結(jié)果 2、高溫影響因素試驗(yàn) 取060302批雷諾嗪緩釋片置于玻璃平皿中，在60℃±2℃的恒溫箱中放置10天，于0、5、10天取樣檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表18表1860℃±2℃高溫影響因素試驗(yàn)結(jié)果 3、高濕影響因素試驗(yàn)結(jié)果 取060302批的雷諾嗪緩釋片置于玻璃平皿中，在25℃相對(duì)濕度92.5％±5％(KNO3飽和溶液)的恒溫箱中放置10天，于0、5、10天取樣檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表19 表1992.5％±5％高濕影響因素試驗(yàn)結(jié)果 以上試驗(yàn)結(jié)果表明本品在4500LX±500LX光照，60℃±2℃高溫、92.5％±5％高濕條件下，較為穩(wěn)定。本品受溫度、濕度和光線的影響較小。
經(jīng)以上試驗(yàn)證明產(chǎn)品處方工藝簡(jiǎn)單可行。經(jīng)本品以包裝在40℃±2，相對(duì)濕度75％的條件下放置6個(gè)月及室溫條件放置6個(gè)月。結(jié)果表明，質(zhì)量比較穩(wěn)定符合臨床藥品制備要求。



圖1為處方1-3釋放曲線比較 圖2為處方4-6釋放曲線比較 圖3為處方6和9釋放曲線比較 圖4為處方10和11釋放曲線比較 圖5為處方10包衣后釋放曲線測(cè)定
具體實(shí)施例方式 以下通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但不作為對(duì)本發(fā)明的限制 實(shí)施例1 (一)、片芯處方 (二)、包衣液處方 制備方法， 1粉碎 將雷諾嗪、羥丙甲纖維素K4M、羥丙甲纖維素60RT5、乳糖分別粉碎過(guò)100目篩，備用。
2.稱量、混合 根據(jù)處方量經(jīng)雙人核對(duì)計(jì)算投料量分別稱取上述原輔料。
3.制粒 用10％聚維酮K30無(wú)水乙醇溶液制軟材，以20篩網(wǎng)制粒，制得的顆粒應(yīng)少細(xì)粉，整齊無(wú)長(zhǎng)條。
4.干燥 在50±2℃的溫度，于干燥箱內(nèi)通風(fēng)干燥2-3小時(shí)。
5.整粒 在制粒過(guò)程中，有過(guò)大的顆粒，需要過(guò)篩整粒，使成適合壓片的均勻顆粒，選用20目篩整粒。
6.總混 加入硬脂酸鎂，與干顆?；旌暇鶆?。
7.壓片 根據(jù)中間體含量測(cè)定結(jié)果計(jì)算所得實(shí)際片重，調(diào)節(jié)好片重，壓片。
8.包衣工藝 按包衣液處方稱取羥丙甲纖維素60RT5、滑石粉、二氧化鈦、聚乙二醇600加75％乙醇攪拌使其溶解。取成品素片進(jìn)行包衣，進(jìn)風(fēng)溫度為40℃，包衣液噴速10ml/min，成品增重應(yīng)在3％左右。
9.根據(jù)產(chǎn)品的要求進(jìn)行包裝，包裝后入庫(kù)。
權(quán)利要求
1.一種持續(xù)釋放的雷諾嗪制劑，其特征在于，該制劑包括不多于50wt％雷諾嗪和至少一種1-20wt％低粘度pH非依賴性粘合劑和一種或多種1-20wt％高粘度pH非依賴性粘合劑。
2.權(quán)利要求1的制劑，其特征在于，其中低粘度pH非依賴性粘合劑是羥丙甲纖維素60RT5，高粘度pH非依賴性粘合劑是羥丙甲纖維素K4M。
3.權(quán)利要求1的制劑，其特征在于，含有雷諾嗪5％-50％，粘合劑1-45％。
4.權(quán)利要求3的制劑，其特征在于，還含有填充劑1-45％，抗粘著劑0.5-10％，潤(rùn)滑劑0.5-10％。
5.權(quán)利要求4的制劑，其特征在于，填充劑是乳糖、微晶纖維素、玉米淀粉、預(yù)交化淀粉，抗粘著劑是滑石粉，潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂、硬脂酸、二氧化硅。
6.權(quán)利要求1的制劑，其特征在于，其配方組成為
(一)、片芯處方
(二)、包衣液處方
7.權(quán)利要求1的制劑的制備方法，其特征在于，
1.粉碎
將雷諾嗪、羥丙甲纖維素K4M、羥丙甲纖維素60RT5、乳糖分別粉碎過(guò)100目篩，備用，
2.稱量、混合
根據(jù)處方量經(jīng)雙人核對(duì)計(jì)算投料量分別稱取上述原輔料，
3.制粒
用10％聚維酮K30無(wú)水乙醇溶液制軟材，以20篩網(wǎng)制粒，制得的顆粒應(yīng)少細(xì)粉，整齊無(wú)長(zhǎng)條，
4.干燥
在50±2℃的溫度，于干燥箱內(nèi)通風(fēng)干燥2-3小時(shí)，
5.整粒
在制粒過(guò)程中，有過(guò)大的顆粒，需要過(guò)篩整粒，使成適合壓片的均勻顆粒，選用20目篩整粒，
6.總混
加入硬脂酸鎂，與干顆?；旌暇鶆颍?br> 7.壓片
根據(jù)中間體含量測(cè)定結(jié)果計(jì)算所得實(shí)際片重，調(diào)節(jié)好片重，壓片，
8.包衣工藝
按包衣液處方稱取羥丙甲纖維素6ORT5、滑石粉、二氧化鈦、聚乙二醇600加75％乙醇攪拌使其溶解，取成品素片進(jìn)行包衣，進(jìn)風(fēng)溫度為40℃，包衣液噴速10ml/min，成品增重應(yīng)在3％左右，
9.根據(jù)產(chǎn)品的要求進(jìn)行包裝，包裝后入庫(kù)。
8.權(quán)利要求1的制劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于，經(jīng)過(guò)以下步驟
[性狀]本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類(lèi)白色，
[鑒別](1)取本品細(xì)粉適量，精密稱定，加甲醇制成每1ml中約含80μg的溶液，照紫外-可見(jiàn)分光光度法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄ⅣA)測(cè)定，應(yīng)在271±2nm的波長(zhǎng)處有最大吸收，
(2)在含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品溶液主峰的保留時(shí)間一致，
[檢查]有關(guān)物質(zhì)取含量測(cè)定項(xiàng)下細(xì)粉，精密稱定，用流動(dòng)相溶解并稀釋制成每1ml中含雷諾嗪0.4mg的溶液，濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液；精密量取供試品溶液1ml，置100ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，作為對(duì)照溶液；取對(duì)照溶液20μl，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為記錄儀滿量程20％～30％，再精密量取對(duì)照溶液與供試品溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的3倍，供試品色譜圖中如顯示雜質(zhì)峰，各雜質(zhì)峰面積的總和不得大于對(duì)照溶液主峰面積的1.5倍(1.5％)，單個(gè)未知雜質(zhì)的峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積的1/2(0.5％)，
釋放度取本品，照釋放度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄XC)第一法的裝置，以鹽酸(9→1000)900ml為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)1、4和10小時(shí)，分別取溶液10ml(并立即補(bǔ)充相同體積相同溫度的釋放介質(zhì))，濾過(guò)，分別精密量取續(xù)濾液5.0ml、2.0ml、2.0ml置10ml量瓶中，加鹽酸(9→1000)稀釋至刻度，搖勻，照紫外-可見(jiàn)分光光度法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄IVA)，在271nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度；另精密稱取雷諾嗪對(duì)照品適量，用鹽酸溶液稀釋制成每1ml中約含雷諾嗪110μg的溶液，作為對(duì)照品溶液，同法測(cè)定其吸光度值，計(jì)算釋放量，本品每片在1小時(shí)、4小時(shí)、10小時(shí)的釋放量應(yīng)分別為小于標(biāo)示量的30％、標(biāo)示量的45％-65％和75％以上，應(yīng)符合規(guī)定，
其他應(yīng)符合片劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定(中國(guó)藥典2005年版二部附錄IA)，
[含量測(cè)定]照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄VD)測(cè)定，
色譜條件及系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-乙腈-醋酸溶液(5ml冰醋酸加水至1000ml，加入3ml三乙胺)(25∶35∶40)(用氨水調(diào)節(jié)pH至6.6)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為230nm，理論板數(shù)按雷諾嗪峰計(jì)算不低于3000，
測(cè)定法取本品20片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取細(xì)粉適量(約相當(dāng)于雷諾嗪20mg)，置50ml量瓶中，加流動(dòng)相超聲使溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液10ml，置50ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，另取雷諾嗪對(duì)照品適量，精密稱定，用流動(dòng)相溶解并定量稀釋制成每1ml中約含80μg的溶液，同法測(cè)定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種雷諾嗪緩釋片，其特征在于，包括不多于50wt％雷諾嗪和至少一種1-20wt％低粘度pH非依賴性粘合劑和一種或多種1-20wt％高粘度pH非依賴性粘合劑。
文檔編號(hào)A61K9/22GK101176723SQ20071030126
公開(kāi)日2008年5月14日 申請(qǐng)日期2007年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月18日
發(fā)明者潔 嚴(yán) 申請(qǐng)人:潔 嚴(yán)