專利名稱：用于治療癌癥的abt-263經(jīng)口組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用N- (4- (4- ((2- (4-氯苯基)_5，5_ 二甲基環(huán)己烯基) 甲基)哌嗪-1-基)苯甲?；?-4-(((11 )-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫烷基(sulfanyl)) 甲基)丙基)氨基)_3-((三氟甲基)磺?；?苯磺酰胺治療癌癥的方法。
背景技術(shù)：
抗細(xì)胞凋亡Bcl-2家族蛋白質(zhì)成員與許多疾病相關(guān)，并且因此處于作為潛在治療 藥物靶的研究下。用于介入治療的這些重要靶包括例如Bcl-2蛋白質(zhì)家族BC1-2、BC1-X[和 Bcli。盡管本領(lǐng)域教導(dǎo)了與靶蛋白質(zhì)結(jié)合的抑制劑，但這僅是當(dāng)化合物被研究用于進(jìn)一步 或連續(xù)藥物開(kāi)發(fā)時(shí)必須考慮的許多參數(shù)之一。作為這種開(kāi)發(fā)的部分，高度希望具有在哺乳 動(dòng)物中經(jīng)口有效并且具有可耐受的副作用概況的化合物，其性質(zhì)優(yōu)選通過(guò)施用于哺乳動(dòng)物 且測(cè)定其副作用和嚴(yán)重程度進(jìn)行測(cè)定。因此，治療領(lǐng)域存在具有可耐受副作用概況的有效癌癥化學(xué)治療的現(xiàn)有需要。附圖簡(jiǎn)述

圖1是顯示在以315mg給藥過(guò)程中的平均ABT-263血漿濃度的曲線圖。圖2是顯示在禁食和非禁食條件下的劑量比例性的曲線圖。圖3舉例說(shuō)明ABT-263在不同劑量下在幾個(gè)給藥周期期間對(duì)血小板的作用。圖4舉例說(shuō)明ABT-263對(duì)血小板的作用的時(shí)間選擇和劑量依賴性。發(fā)明概述本發(fā)明涉及用于經(jīng)口施用的組合物，其包括N-(4-(4-((2_(4-氯苯基)_5， 5-二甲基-1-環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲?；?-4-(((lR)-3-(嗎 啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺?；?苯磺酰胺、 Phosal 53M中鏈甘油三酯和脫水乙醇。發(fā)明詳述化合物N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-環(huán)己-1-烯-1-基)甲基) 哌嗪-1-基)苯甲?；?-4-(((11 )-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨 基)-3_((三氟甲基)磺?；?苯磺酰胺在本文中也稱為ABT-263。ABT-263是小分子Bcl_2家族蛋白質(zhì)抑制劑，其以高親和力(Ki彡InM)與多種抗 細(xì)胞凋亡Bcl-2家族蛋白質(zhì)包括Bcl-XL、Bcl-2、Bcl-w和Bcl-B結(jié)合。通過(guò)與這些蛋白質(zhì) 結(jié)合，ABT-263釋放促細(xì)胞凋亡家族成員，因此導(dǎo)致經(jīng)由細(xì)胞凋亡的細(xì)胞死亡。ABT-263顯 示針對(duì)衍生自小細(xì)胞肺癌和淋巴樣惡性腫瘤的人腫瘤細(xì)胞系的基于有效機(jī)制的細(xì)胞毒性 (EC50彡1 μ M)。ABT-263還顯示針對(duì)22種細(xì)胞系中的10種的有效單一試劑活性，所述22 種細(xì)胞系由跨越B細(xì)胞和T細(xì)胞惡性腫瘤的多種白血病和淋巴瘤類型組成。通過(guò)體外或體 內(nèi)代謝過(guò)程產(chǎn)生的ABT-263的代謝物也可以具有用于治療癌癥的效用。ABT-263的某些前體化合物可以在體外或體內(nèi)代謝以形成ABT-263，并且因此也 可以具有用于治療癌癥的效用。ABT-263的治療有效量依賴于治療接受者、治療的疾病及其嚴(yán)重程度、包括其的組合物、施用時(shí)間、施用途徑、治療持續(xù)時(shí)間、效力、清除率以及是否共施用另一種藥物。ABT-263可以連同或不連同賦形劑一起施用。賦形劑包括例如脫囊化劑 (encapsulators)和添加劑例如吸收促進(jìn)劑、抗氧化劑、粘合劑、緩沖劑、包被劑、著色劑、稀 釋劑、崩解劑、乳化劑、膨脹劑、充填劑、調(diào)味劑、吸濕劑、潤(rùn)滑劑、香料、防腐劑、推進(jìn)劑、釋放 劑、滅菌劑、增甜劑、加溶劑、濕潤(rùn)劑及其混合物。在彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的2種脅腹模型(DoHH-2和WSU-DLCL2)中，當(dāng)ABT-263 以100mg/kg/天的劑量經(jīng)口(p.o.)給予，每日(q.d.)xl7天施用時(shí)，注意到顯著的單一療 法活性。已知這2種腫瘤都表達(dá)高水平的Bcl-2，這是由于t(14;18)易位。WSU-DLCL2系 從這樣的患者中分離，所述患者的疾病在化學(xué)治療、放射治療和骨髓移植后進(jìn)展，并且被公 認(rèn)為治療抗性淋巴瘤模型。ABT-263的藥物代謝動(dòng)力學(xué)概況在多種動(dòng)物模型包括CD-1小鼠、Sprague-Dawley 大鼠、小獵兔犬和食蟹猴中進(jìn)行評(píng)估。ABT-263的非臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)概況的特征在于 在研究的所有物種中非常低的血漿清除率和低容量分布，其中終末半衰期為4. 6至8. 4小 時(shí)?；衔锏慕?jīng)口生物利用率是制劑依賴性的，其中30%至50%的值得自在犬中的原型固 體分散體和基于液體的制劑。在大鼠中，(14C)ABT-263被緩慢吸收，其中代謝物的清除主要 在膽汁中?？偡派湫缘那宄强焖俚?，其中90%的劑量在給藥后24小時(shí)內(nèi)恢復(fù)。母體藥物 是體循環(huán)中的主要組分。基于臨床前證據(jù)，潛在的治療相關(guān)副作用可能包括藥物相互作用、淋巴細(xì)胞減少、 睪丸效應(yīng)和血小板減少癥。在人中6. 7. Μ的預(yù)期生物學(xué)有效血漿濃度下，ABT-263可能抑 制作為CYP2C8和CYP2C9底物的藥物的代謝。在人中350mg每日(q. d.)給藥的模擬描述 了在穩(wěn)態(tài)下92. ig. hr/mL的AUC，伴隨‘6. 5. ig/mL的Cmax。在這些條件下，預(yù)期血小板值在 穩(wěn)態(tài)下為'25K/.iL。在預(yù)期的有效范圍的下限時(shí)，預(yù)期53.ig.hr/mL的AUC(在人中預(yù)測(cè) 的200mg每日(q. d.)給藥)是可達(dá)到的，同時(shí)仍維持在穩(wěn)態(tài)下超過(guò)50K/. iL的血小板值。毒理學(xué)在沙門氏菌屬(Salmonella)-大腸桿菌(Escherichia coli)細(xì)菌突變測(cè)定、在培 養(yǎng)的人外周血淋巴細(xì)胞中的染色體畸變測(cè)定、和在體內(nèi)大鼠微核測(cè)定中評(píng)估ABT-263的潛 在遺傳毒性。ABT-263在Ames測(cè)定中不是誘變的，伴隨或不伴隨代謝激活，在體外在人淋巴 細(xì)胞中不誘導(dǎo)染色體畸變，伴隨或不伴隨代謝激活，并且在體內(nèi)大鼠微核測(cè)定中不是誘裂 的。這些發(fā)現(xiàn)暗示ABT-263不具有遺傳毒性。在大鼠中，ABT-263相關(guān)毒性包括血小板中的輕微至顯著減少、淋巴細(xì)胞中的最低 限度至中等減少、和在肝酶(谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)和堿性磷酸酶)中的最 低限度至輕微增加。盡管大鼠在ABT-263的單次施用后具有血小板中的輕微至顯著減少， 但在重復(fù)施用過(guò)程中存在血小板的部分恢復(fù)，這可能代表對(duì)血小板中的減少的正常生理學(xué) 應(yīng)答。在ABT-263治療停止后，血小板水平回到正常。此外，在大鼠中觀察到的ABT-263相 關(guān)微觀改變包括在多種上皮細(xì)胞類型(肝細(xì)胞、鼻上皮、腮腺、胰、精囊和輸尿管)中的單 細(xì)胞壞死、精原細(xì)胞和精母細(xì)胞的耗盡、和與胸腺萎縮一致的在胸腺中皮質(zhì)和髓質(zhì)淋巴細(xì) 胞中的減少?；趤?lái)自4周大鼠毒性研究的數(shù)據(jù)，由于在所有劑量下對(duì)血小板的作用，未達(dá) 到無(wú)觀察到的不利反應(yīng)水平(no-observed-adverse-effect-level) (NOAEL)；然而，IOmg/ kg/天劑量被視為耐受劑量。
在犬中，毒性包括血小板中的顯著減少和淋巴細(xì)胞中的輕微減少。在2周毒性研 究中，與對(duì)照犬或其自身基線值相比較，具有低血小板計(jì)數(shù)(<50Κ/μ 的犬趨于具有延 長(zhǎng)的出血時(shí)間。在犬中的4周毒性研究中，存在循環(huán)血小板計(jì)數(shù)中的顯著減少，這隨后在一 些劑量下的治療時(shí)間段期間增加。對(duì)血小板的這種作用在ΑΒΤ-263治療終止后小于7天內(nèi) 完全可逆。在犬中的靶器官包括淋巴組織(脾、淋巴集結(jié)、淋巴結(jié)和胸腺(2周研究))、雄性 生殖組織(睪丸和附睪)和胰。在這些靶器官中觀察到的微觀改變包括在淋巴組織中減少 尺寸的濾泡、皮質(zhì)和/或生發(fā)中心；在淋巴組織的外套區(qū)、生發(fā)中心和/或?yàn)V泡間區(qū)域中減 少的細(xì)胞構(gòu)成；精原細(xì)胞、精母細(xì)胞和/或精子細(xì)胞(圓形和伸長(zhǎng)的)耗盡；和胰腺腺泡細(xì) 胞單細(xì)胞壞死。除胰腺腺泡細(xì)胞單細(xì)胞壞死外，這些微觀改變?cè)?周無(wú)劑量恢復(fù)時(shí)間段后 也是顯著的。在ΑΒΤ-263施用于犬4周后的NOAEL是lmg/kg/天。在小鼠、大鼠和犬中的循環(huán)血小板中的減少的初步毒理學(xué)發(fā)現(xiàn)是濃度依賴性的， 并且預(yù)期是在人中關(guān)于ΑΒΤ-263的劑量限制性毒性。血小板減少癥在單劑施用后可見(jiàn)，并 且在Cmax時(shí)存在。在單劑后，血小板計(jì)數(shù)經(jīng)過(guò)約1周回到正常值，伴隨平均血小板體積中的 伴隨增加。盡管存在血小板中的顯著減少，但這種毒性在大鼠和犬中耐受最高達(dá)28天。非何杰金淋巴瘤(NHL)NHL是美國(guó)第6大類型的新癌癥并且主要在60_70歲的患者中發(fā)生。NHL是相關(guān) 疾病家族，其基于多種特征包括臨床屬性和組織學(xué)進(jìn)行分類。一種分類方法基于疾病的自 然史將不同組織學(xué)亞型置于2個(gè)主要類別內(nèi)無(wú)痛和攻擊性的。一般而言，無(wú)痛亞型緩慢生 長(zhǎng)并且一般是不能治愈的，而攻擊性亞型快速生長(zhǎng)并且是潛在可治愈的。濾泡性淋巴瘤是 最常見(jiàn)的無(wú)痛亞型，并且彌漫性大細(xì)胞淋巴瘤構(gòu)成最常見(jiàn)的攻擊性亞型。癌蛋白質(zhì)Bcl-2 最初在非何杰金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤中得到描述。濾泡性淋巴瘤的治療一般由基于生物學(xué)的化學(xué) 治療或聯(lián)合化療組成。常規(guī)使用用利妥希瑪、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿和潑尼松的治療 (R-CHOP)，以及利妥?，?、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿和潑尼松(RCVP)。還使用單一試劑利妥希瑪 (靶向均一表達(dá)的⑶20)和氟達(dá)拉濱；利妥希瑪(Rituxan)加入化學(xué)治療方案已顯示改善 的應(yīng)答率和增加的無(wú)進(jìn)行性存活(PFS)。放射免疫治療試劑和干細(xì)胞移植可以用于治療難 治疾病。然而，因?yàn)橹斡脴?biāo)準(zhǔn)治療是罕見(jiàn)的，所以目前指導(dǎo)推薦患者在臨床試驗(yàn)的背景下 進(jìn)行治療，即使在第一線環(huán)境(first line settings)中。具有攻擊性大B細(xì)胞淋巴瘤的 患者的第一線治療一般由利妥希瑪、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿和潑尼松(R-CHOP)，或依 托泊苷、潑尼松、長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺和阿霉素(DA-EPOCH-R)組成。高劑量化學(xué)治療和干細(xì) 胞移植也可以用于治療復(fù)發(fā)或難治疾病。目前，不存在產(chǎn)生治愈的經(jīng)批準(zhǔn)的治療方案，并且 目前指導(dǎo)推薦患者在臨床試驗(yàn)的背景下進(jìn)行治療，即使在第一線環(huán)境中。大多數(shù)淋巴瘤起初對(duì)這些治療中的任何一種應(yīng)答，但腫瘤一般復(fù)發(fā)并且最終變得 難治。隨著患者接受的方案數(shù)目增加，疾病變得更加有化學(xué)治療抵抗力。對(duì)第一線治療的 平均應(yīng)答是約75 %，對(duì)第二線是60 %，對(duì)第三線是50 %，并且對(duì)第四線是 35-40 %。在多 次復(fù)發(fā)環(huán)境中用單一試劑約20%的應(yīng)答率被視為陽(yáng)性的并且保證進(jìn)一步研究。目前化學(xué)治 療劑通過(guò)經(jīng)由多種機(jī)制誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來(lái)引發(fā)其抗腫瘤應(yīng)答。然而，許多腫瘤最終變得對(duì)這 些試劑有抵抗力。Bcl-2和Bcl-XL已顯示在體外和最近體內(nèi)短期存活測(cè)定中賦予化學(xué)治療 抗性。這暗示旨在抑制Bcl-2和Bcl-XL功能的治療可能成功克服這種化學(xué)治療抗性。由于Bcl-2在高百分比的患者中的超表達(dá)，淋巴樣惡性腫瘤是關(guān)于ΑΒΤ-263的有
5吸引力的靶。因此，開(kāi)始了在具有復(fù)發(fā)或難治淋巴樣惡性腫瘤的受試者中，評(píng)估經(jīng)口施用的 Bcl-2家族蛋白質(zhì)抑制劑ABT-263的安全、藥物代謝動(dòng)力學(xué)和初步功效的l/2a期研究。1 期是研究的劑量逐步增加部分，并且2a期是在推薦的2期劑量下研究的安全擴(kuò)展部分。研究由2個(gè)不同部分組成。研究的1期部分評(píng)估在劑量逐步增加后在約30-40個(gè) 受試者中ABT-263的藥物代謝動(dòng)力學(xué)概況和安全，目的是限定劑量限制性毒性(DLT)和最 高耐受劑量(MTD)。食物對(duì)生物利用率的作用也在1期中進(jìn)行評(píng)價(jià)。受試者在約8個(gè)研究 場(chǎng)所加入用于研究的1期部分。研究的2a期部分評(píng)估在具有濾泡性淋巴瘤的約40個(gè)受 試者和具有攻擊性大B細(xì)胞淋巴瘤的20個(gè)受試者中在限定的推薦2期劑量(RPTD)下的 ABT-263，以獲得如部分中限定的另外安全信息和功效的初步評(píng)價(jià)。Arm A具有患有復(fù)發(fā)或 難治濾泡性淋巴瘤的約20個(gè)受試者。Arm B具有患有已變得對(duì)利妥?，斢锌剐缘臑V泡性淋 巴瘤(在先前利妥希瑪治療后6個(gè)月內(nèi)進(jìn)展)的約20個(gè)受試者。Arm C具有患有攻擊性大 B細(xì)胞淋巴瘤的約20個(gè)受試者。研究的2a期部分中的受試者在約20個(gè)研究場(chǎng)所加入。1 期包括標(biāo)準(zhǔn)受試者對(duì)于研究參與是合格的，如果他/她約18歲；具有如世界衛(wèi)生組織(WHO) 分類方案中限定的淋巴樣惡性腫瘤的組織學(xué)證明的診斷；已接受用于淋巴樣惡性腫瘤的 至少1次先前化學(xué)治療治療方案，并且其疾病是難治的或受試者在治療后已經(jīng)歷進(jìn)行性疾 ??；如果超過(guò)70歲，那么已證明在研究藥物的第一劑前28天內(nèi)對(duì)于硬膜下或硬膜外血腫 腦成像(MRI 或 CT)陰性；具有約 1 的 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)表現(xiàn) 得分；如果接受選擇性5羥色胺重?cái)z取抑制劑抗抑郁藥(例如Prozac)，那么必須已接受在 研究藥物的第一劑前至少21天的穩(wěn)定劑量；具有如下根據(jù)當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室參考范圍足夠的骨 髓、腎和肝功能骨髓約1，000/il的絕對(duì)嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(ANC)；約100，000/mm3的血 小板；和約9. 0g/dL的血紅蛋白；腎功能約2. 0mg/dL的血清肌酸酐或約50的計(jì)算肌酸 酐清除率；肝功能和酶約3. Ox研究所正常范圍正常上限(ULN)的AST和ALT;膽紅素 1. 5xULN?；加蠫ilbert氏綜合征的受試者必須具有膽紅素> 1. 5xULN ；凝結(jié)aPTT，PT不 超過(guò)1. 2xULN。女性受試者必須是經(jīng)外科手術(shù)不育的、絕經(jīng)后至少1年或?qū)τ谌焉餃y(cè)試具有 陰性結(jié)果，并且未切除輸精管的男性受試者必須已進(jìn)行節(jié)育。ABT-263 施用對(duì)于1期的第一個(gè)周期，ABT-263在第_3天(在周期1的第1天前3天的單天給 藥)和第1天到第14天時(shí)施用，隨后為7天脫離藥物，以完成24天周期(僅周期1)。所有 受試者在第_3天時(shí)在禁食條件下接受ABT-263，并且在第1天時(shí)在非禁食條件下(在標(biāo)準(zhǔn) 早餐后)接受ABT-263，以研究食物對(duì)ABT-263藥物代謝動(dòng)力學(xué)概況的作用。在第一個(gè)周 期的第一劑(第_3天)后不施用藥物共72小時(shí)，以評(píng)價(jià)單劑藥物代謝動(dòng)力學(xué)和毒性。對(duì) 于所有后續(xù)周期，ABT-263施用連續(xù)14天，隨后為7天脫離藥物(21天周期)。除第一個(gè)周 期的第_3天和第1天外，受試者得到指示在1期中在給藥日時(shí)在早餐后約30分鐘時(shí)經(jīng)口 每天一次(QD)自施用ABT-263。評(píng)估食物對(duì)藥物代謝動(dòng)力學(xué)的作用，并且如果禁食條件更 佳，那么起始改變。ABT-263 給藥用ABT-263的給藥以IOmg開(kāi)始，并且對(duì)于每個(gè)群(cohort)中最低限度3個(gè)受試者逐步增加至MTD。研究藥物劑量用劑量倍增逐步增加，直至發(fā)生1次級(jí)別3或2次級(jí)別2 毒性，這之后劑量逐步增加以標(biāo)準(zhǔn)25% -40%增量繼續(xù)。這個(gè)范圍允許經(jīng)口劑量從所需注 射器中的精確分配。在每個(gè)群后的血小板水平由研究者和Medical Monitor檢查，并且告 知所有劑量逐步增加決定。預(yù)測(cè)的ABT-263有效濃度預(yù)期在200mg至350mg范圍內(nèi)發(fā)生。在另外的受試者可以加入前，每個(gè)劑量群中的第一個(gè)受試者必須完成2周給藥。 當(dāng)安全信息通過(guò)研究者和Medical Monitor從早期群中檢查，并且確定無(wú)受試者加入中的 錯(cuò)開(kāi)時(shí)劑量逐步增加可以安全進(jìn)展時(shí)，這個(gè)規(guī)定可以放棄。如果在給定群中的所有指定受 試者完成周期而不經(jīng)歷劑量限制性毒性(DLT)，那么將進(jìn)行ABT-263至下一個(gè)劑量水平的 逐步增加。如果任何劑量水平內(nèi)的一個(gè)受試者經(jīng)歷DLT，那么總共6個(gè)受試者在那個(gè)劑量水 平下加入。如果6個(gè)受試者中彡2個(gè)經(jīng)歷DLT，那么先前劑量被視為MTD或劑量逐步減少可 以如下發(fā)生如果群中的2個(gè)或更多個(gè)受試者在先前劑量倍增后的任何劑量水平下經(jīng)歷DLT， 那么下一個(gè)劑量水平從目前劑量減少20-25%。如果6個(gè)受試者中小于2個(gè)在這個(gè)減少水 平下經(jīng)歷DLT，那么這個(gè)劑量被宣布為MTD。如果群中的2個(gè)或更多個(gè)受試者仍經(jīng)歷DLT，那 么可能需要另外的20-25%劑量減少。如果所測(cè)試的20-25%劑量減少被視為良好耐受的 (0/3 DLTs)，那么可以隨發(fā)起人和研究者的意思起始10-15%增加。MTD定義為在其下6個(gè)受試者中小于2個(gè)經(jīng)歷DLT的最高劑量水平。表2劑量逐步增加指導(dǎo)
具有DLT的受試者數(shù)目劑量逐步增加3個(gè)中的0個(gè)在下一個(gè)劑量水平中開(kāi)始加入3個(gè)中的1個(gè)3在目前劑量水平中加入總共6個(gè)受試者6個(gè)中的1個(gè)&在下一個(gè)劑量水平中開(kāi)始加入6個(gè)中22個(gè)具有DLT先前劑量測(cè)定為MTD或劑量逐步減少a.回復(fù)標(biāo)準(zhǔn)25%-40%劑量逐步增加關(guān)于安全和臨床進(jìn)展的受試者評(píng)價(jià)每周繼續(xù)直到前2個(gè)周期。隨后，關(guān)于安全和 臨床進(jìn)展的受試者評(píng)價(jià)每個(gè)周期執(zhí)行1次(每3周)。1期中的受試者內(nèi)(intra-subject)劑量逐步增加和連續(xù)給藥為了收集關(guān)于用ABT-263的交替給藥方案的信息，受試者可以變成在其目前指定 劑量水平下共21天周期的連續(xù)給藥方案。受試者需要在給藥14天隨后為7天脫離藥物的 最初給藥方案下完成2個(gè)周期。受試者可以被視為對(duì)于連續(xù)給藥方案合格的，如果他們耐 受藥物的前2個(gè)周期并且Medical Monitor同意其合格的話。一旦受試者變成連續(xù)給藥方案，受試者就保持那個(gè)方案(即使受試者后期劑量逐 步增加)，除非基于研究者的判斷，由于毒性改變被認(rèn)為是正當(dāng)?shù)?。此外，為了使在相關(guān)劑量下的信息收集達(dá)到最大，并且使個(gè)體暴露于亞最佳劑量 降到最低，受試者可以通過(guò)ABT-263施用的2個(gè)周期使其目前劑量漸進(jìn)地逐步增加至耐受的最高劑量水平。在任何劑量逐步增加前，個(gè)體將需要完成在其最初指定劑量水平以及后 續(xù)劑量水平下的至少2個(gè)周期。所有受試者內(nèi)劑量逐步增加和連續(xù)給藥決定都基于研究者與Abbott Medical Monitor配合的判斷。一旦宣布MTD且測(cè)定RPTD，就保持在研究中且繼續(xù)耐受藥物的受試 者可以逐步增加至測(cè)定為RPTD的劑量水平或在連續(xù)給藥方案下低于RPTD的劑量水平。通 過(guò)觀察到的DLTs和MTD的測(cè)定來(lái)限定RPTD。關(guān)于安全的受試者評(píng)價(jià)(體格檢查、生命體征、化學(xué)、血液學(xué)、尿分析和不利事件 評(píng)價(jià))在新逐步增加劑量或新劑量方案下的第一個(gè)周期過(guò)程中每周執(zhí)行，并且隨后恢復(fù)至 每個(gè)周期一次。所有其他程序(血小板計(jì)數(shù)、超聲心動(dòng)圖和ECG)根據(jù)評(píng)價(jià)方案執(zhí)行。從1期部分到2a期部分的ABT-263給藥過(guò)渡一旦達(dá)到MTD，就終止加入研究的1期部分并且執(zhí)行安全分析。在加入研究的2a 期部分開(kāi)始前，將安全分析結(jié)果以及推薦的2期劑量傳達(dá)給所有參與的研究場(chǎng)所。1期受試 者對(duì)于研究2a期部分的加入不合格，但可以繼續(xù)接受ABT-263最高達(dá)1年，條件是他們繼 續(xù)耐受藥物，沒(méi)有疾病進(jìn)展的證據(jù)，并且不滿足關(guān)于受試者停藥的任何標(biāo)準(zhǔn)。2a 期包括標(biāo)準(zhǔn)受試者對(duì)于研究參與是合格的，如果他/她18歲；具有濾泡性淋巴瘤的組織 學(xué)證明的診斷(加入Arm C的受試者必須具有攻擊性大B細(xì)胞淋巴瘤的組織學(xué)證明的診 斷)；具有通過(guò) International Working Group (IWG) Criteria for Tumor Response"^] 的疾??；已滿足下述標(biāo)準(zhǔn)之一已接受至少1次且不超過(guò)4次先前常規(guī)化學(xué)治療方案的濾 泡性淋巴瘤(Arm A)，并且其疾病是難治的，或受試者在治療后已經(jīng)歷進(jìn)行性疾??；已變得 對(duì)利妥?，斢锌剐缘臑V泡性淋巴瘤(即在先前利妥?，斨委熀?個(gè)月內(nèi)進(jìn)展)(Arm B)；已 接受至少1次且不超過(guò)4次先前常規(guī)化學(xué)治療方案后的攻擊性大B細(xì)胞淋巴瘤(Arm C)，并 且其疾病是難治的，或受試者在治療后已經(jīng)歷進(jìn)行性疾??；如果在臨床上需要(例如超過(guò) 70歲的受試者)，那么已證明在研究藥物的第一劑前28天內(nèi)對(duì)于硬膜下或硬膜外血腫腦成 像(MRI或CT)陰性；已編檔保存可用于評(píng)價(jià)Bcl-2家族蛋白質(zhì)表達(dá)的診斷組織；具有可用 于藥物動(dòng)力學(xué)分析的下述之一在篩選時(shí)獲得的惡性淋巴結(jié)的粗針(core needle)活組織 檢查；在篩選時(shí)獲得的骨髓抽吸物或核心，對(duì)于淋巴瘤陽(yáng)性；在活組織檢查后無(wú)介入治療 的編檔保存的腫瘤組織(例如來(lái)自減積(debulking)、在復(fù)發(fā)時(shí)獲得的組織或骨髓樣品)； 具有約IWEastern Cooperative Oncology Group表現(xiàn)得分；對(duì)于接受選擇性5羥色胺重 攝取抑制劑(SSRI)抗抑郁藥(例如Prozac)的受試者，必須已具有在研究藥物的第一劑前 至少21天的穩(wěn)定劑量；具有如下根據(jù)當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室參考范圍足夠的骨髓、腎和肝功能骨髓 約1，000/il的絕對(duì)嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(ANC)；約100，000/mm3的血小板；約9. 0g/dL的血 紅蛋白；腎功能約2. 0mg/dL的血清肌酸酐或約50的計(jì)算肌酸酐清除率；肝功能和酶約 3. Ox研究所正常范圍正常上限(ULN)的AST和ALT ；約1. 5xULN的膽紅素?；加蠫ilbert 氏綜合征的受試者可具有> 1. 5XULN的膽紅素；凝結(jié)aPTT，PT不超過(guò)1. 2xULN。女性受 試者必須是經(jīng)外科手術(shù)不育的、絕經(jīng)后至少1年或?qū)τ谌焉餃y(cè)試具有陰性結(jié)果，并且未切 除輸精管的男性受試者必須已進(jìn)行節(jié)育。ABT-263 給藥
對(duì)于研究的2a期部分，ABT-263施用連續(xù)14天，隨后為7天脫離藥物。Arm A將 在具有復(fù)發(fā)或難治的濾泡性淋巴瘤的受試者中評(píng)估ABT-263，Arm B將在具有利妥?，斂剐?濾泡性淋巴瘤的受試者中評(píng)估ABT-263，并且Arm C將在具有攻擊性大B細(xì)胞淋巴瘤的受試 者中評(píng)估ABT-263。所有受試者將在早餐后約30分鐘時(shí)自施用ABT-263，除非來(lái)自1期食 物效應(yīng)研究的結(jié)果指出禁食條件較好。如果在2a期過(guò)程中，在高于MTD( > 33% )定義的 頻率下觀察到劑量限制性毒性，那么研究者檢查數(shù)據(jù)，并且決定給藥應(yīng)繼續(xù)還是限定新的、 更低的推薦2期劑量。體格檢杳在篩選、周期1第_3天(1期)或周期1第1天(2a期)、每個(gè)后續(xù)周期的第1天 (或在前72小時(shí)內(nèi))、最后一次就診和安全隨訪就診時(shí)執(zhí)行體格檢查(包括重量)。直到前 2個(gè)周期和必要時(shí)每周執(zhí)行癥狀指導(dǎo)的體格檢查。高度僅在篩選時(shí)進(jìn)行測(cè)量。在篩選時(shí)執(zhí) 行的體格檢查將充當(dāng)用于臨床評(píng)價(jià)的基線體格檢查。在給藥后的任何臨床上顯著的體格檢 查發(fā)現(xiàn)記錄為不利事件。牛侖體征在篩選、周期1第-3天(1期)或周期1第1天(2a期)、每周直到前2個(gè)周期、 每個(gè)后續(xù)周期的第1天(或在前72小時(shí)內(nèi))、最后的就診和安全隨訪就診時(shí)測(cè)量體溫(口 腔)、血壓和脈搏。在篩選時(shí)的生命體征測(cè)量將充當(dāng)用于臨床評(píng)價(jià)的基線測(cè)量。在研究藥物施用后30至60分鐘和受試者已坐下至少5分鐘后測(cè)量血壓和脈搏率。血小板計(jì)數(shù)立即(stat)執(zhí)行血小板計(jì)數(shù)，并且如下在研究藥物施用前通過(guò)研究者或副研究 者進(jìn)行評(píng)價(jià)1 期篩選周期1 ·第-3天到第2天〇在第-3天到第2天時(shí)在所有藥物代謝動(dòng)力學(xué)取樣時(shí)間點(diǎn)時(shí)得出血小板計(jì)數(shù)。 第 3、4、5、6 和 8 天〇如果在第8天時(shí)血小板計(jì)數(shù)低于50，000/mm3,那么在第9天和第10天時(shí)每天得 出血小板計(jì)數(shù)。 第 11 天〇如果在第11天時(shí)血小板計(jì)數(shù)低于50，000/mm3，那么在第12天和第13天時(shí)每天 得出血小板計(jì)數(shù)。 第 14 天〇在第14天時(shí)在所有藥物代謝動(dòng)力學(xué)取樣時(shí)間點(diǎn)時(shí)得出血小板計(jì)數(shù)，如表5中指 出的。 第 I6 天·需要時(shí)隨后的周期
第 1、3、5、8 和 16 天·需要時(shí)最后的就診和安全隨訪就診21/21天連續(xù)給藥方案——Ib期篩選引入期(lead-in period)引入第1、2、3、5和7天如果引入期延長(zhǎng)超過(guò)7天，那么血小板計(jì)數(shù)將在每個(gè)另外引入日時(shí)(引入第8-14 天)給藥前得出。周期1 第 1 天〇血小板計(jì)數(shù)將在第1天時(shí)在所有藥物代謝動(dòng)力學(xué)取樣時(shí)間點(diǎn)時(shí)得出。 第 2、3、5 和 8 天 第 14 天〇血小板計(jì)數(shù)將在第1天時(shí)在所有藥物代謝動(dòng)力學(xué)取樣時(shí)間點(diǎn)時(shí)得出。 第 16 天·需要時(shí)隨后的周期·每周〇如果在任何給定日時(shí)的血小板計(jì)數(shù)低于50，000/mm3,那么應(yīng)每天或隨研究者的 意思執(zhí)行另外的血小板計(jì)數(shù)。〇需要時(shí)最后的就診和安全隨訪就診2a 期篩選周期1 第 1、2、3、5、8、14 和 16 天·需要時(shí)隨后的周期〇每周和需要時(shí)〇如果研究者和Abbott Medical Monitor共同同意血小板計(jì)數(shù)直到周期4已穩(wěn) 定，那么周期5和之后的血小板計(jì)數(shù)頻率可以降低至每個(gè)周期的第1天和需要時(shí)。最后的就診和安全隨訪就診Ia 期、Ib 期和 2a 期如果在任何給定日時(shí)的血小板計(jì)數(shù)低于50，000/mm3，那么應(yīng)每天或隨研究者的意 思執(zhí)行另外的血小板計(jì)數(shù)。如果需要血小板輸液，那么輸液后血小板計(jì)數(shù)應(yīng)在輸液完成10-60分鐘內(nèi)獲得。在周期1第-3天時(shí)(給藥前)獲得的血小板計(jì)數(shù)測(cè)量將充當(dāng)研究的Ia期部分中 用于臨床評(píng)價(jià)的基線。在引入第1天時(shí)(給藥前)獲得的血小板計(jì)數(shù)測(cè)量將充當(dāng)研究的Ib期部分中用于臨床評(píng)價(jià)的基線。在周期1第1天時(shí)(給藥前)獲得的血小板計(jì)數(shù)測(cè)量將充當(dāng)研究的2a期部分中 用于臨床評(píng)價(jià)的基線。來(lái)自自動(dòng)化讀數(shù)的血小板計(jì)數(shù)小于25，000/mm3應(yīng)在同一天通過(guò)手工讀數(shù)和分開(kāi) 的外周抽取加以證實(shí)。如果根據(jù)管理指導(dǎo)保持或中斷ABT-263，那么應(yīng)從受試者獲得另外的 血小板計(jì)數(shù)。在Ia期和Ib期中直到周期4獲得的所有血小板計(jì)數(shù)測(cè)量將經(jīng)由部分6. 5中提供 的聯(lián)系資料在24小時(shí)內(nèi)傳真給Oncology Group Safety Desk。當(dāng)獲得關(guān)于響應(yīng)研究藥物施用的血小板中的預(yù)期減少的信息時(shí)，可以修改評(píng)價(jià)的 血小板計(jì)數(shù)時(shí)間表。這將依據(jù)研究者和Abbott Medical Monitor之間的討論。來(lái)自篩選的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)結(jié)果將充當(dāng)用于臨床評(píng)價(jià)的基線。對(duì)于每個(gè)受試者，在篩選、周期1第14天時(shí)、在周期4后和在最后的就診時(shí)執(zhí)行 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，以鑒定B和T細(xì)胞淋巴細(xì)胞亞群。在研究的Ia期和Ib期部分中獲得的所 有淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)結(jié)果將經(jīng)由部分6. 5中提供的聯(lián)系資料一獲得就傳真給Oncology Group Safety Desk。^^如下在篩選、周期1第_3天(la期)或周期1第1天(lb期和2a期)、每周直到 前2個(gè)周期、每個(gè)隨后周期的第1天(或在前72小時(shí)內(nèi))、最后的就診和安全隨訪就診時(shí)評(píng) 價(jià)ECOG體力狀態(tài)級(jí)別 描述0完全活動(dòng)，能夠無(wú)限制地從事所有疾病前行為。1在身體上的費(fèi)力活動(dòng)方面受限制，但能走動(dòng)并且能夠從事輕或久坐性質(zhì)的工作，例如輕家務(wù)勞動(dòng)、辦公室工作。2能走動(dòng)并且能夠完全自理但不能執(zhí)行任何工作活動(dòng)。最高達(dá)且約超過(guò)50%的清醒小時(shí)。3僅能夠有限自理，局限于床或椅子超過(guò)50%的清醒小時(shí)。4完全殘廢。不能從事任何自理。完全局限于床或椅子。所有ECOG體力狀態(tài)也在引入第1天(lb期)時(shí)進(jìn)行評(píng)價(jià)。在篩選時(shí)評(píng)價(jià)的ECOG 體力狀態(tài)將充當(dāng)用于臨床評(píng)價(jià)的基線。12-導(dǎo)聯(lián)心電圖(ECG) (1期)在篩選、周期1第-3天、周期1第14天、每個(gè)隨后周期的第1天和最后的就診時(shí)， 對(duì)于前2群中的所有受試者執(zhí)行12-導(dǎo)聯(lián)靜止ECG。對(duì)于隨后的群，在篩選、周期1第_3天 和第14天、周期3第1天和第14天以及最后的就診時(shí)執(zhí)行ECG。對(duì)于加入Ib期的受試者，應(yīng)在篩選、周期1第1天、周期1第14天、周期3第1 天、周期3第14天和最后的就診時(shí)執(zhí)行Eggs。在引入期過(guò)程中在引入第1天時(shí)也將執(zhí)行 ECG。在正在進(jìn)行的基礎(chǔ)上評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)，并且依賴于任何臨床上顯著的發(fā)現(xiàn)的觀察，可以調(diào)整 ECG監(jiān)控。所有ECGs應(yīng)在給藥后約6-8小時(shí)獲得(給藥后2_8小時(shí)是可接受時(shí)間范圍)，以 及若可能則在每天大約同時(shí)時(shí)。如果藥物代謝動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)指出母體藥物或主要代謝物的
11Cmax在不同于這個(gè)指定范圍的時(shí)間發(fā)生，那么修改ECG的時(shí)間選擇。有資格的醫(yī)生將署名且 記錄ECGs的日期，測(cè)定超出正常生理學(xué)變異的任何發(fā)現(xiàn)是否有臨床意義(若必要，則咨詢 心臟病學(xué)家)，并且將這記錄在合適的CRF上。具有醫(yī)生評(píng)價(jià)的原始ECG描圖保留在研究場(chǎng) 所受試者的記錄中，并且拷貝經(jīng)由聯(lián)系資料傳真給Oncology Group Safety Desk。在篩選 時(shí)獲得的ECG測(cè)量用于證明受試者的基線狀態(tài)，從而使得若必要?jiǎng)t可以進(jìn)行安全比較。每 當(dāng)臨床上必要時(shí)，執(zhí)行重復(fù)ECGs。12-導(dǎo)聯(lián)心電圖(ECG) (2a期)在篩選、周期1第14天、周期3第14天和最后的就診時(shí)，對(duì)于研究的2a期部分的 所有受試者執(zhí)行12-導(dǎo)聯(lián)靜止ECG。所有ECGs應(yīng)在給藥后約6_8小時(shí)獲得(給藥后2_8小 時(shí)是可接受時(shí)間范圍)，以及在每天大約同時(shí)時(shí)。如果藥物代謝動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)指出母體藥物或 主要代謝物的Cmax在不同于這個(gè)指定范圍的時(shí)間發(fā)生，那么可以修改ECG的時(shí)間選擇。有資 格的醫(yī)生將署名且記錄ECGs的日期，測(cè)定超出正常生理學(xué)變異的任何發(fā)現(xiàn)是否有臨床意 義(若必要，則咨詢心臟病學(xué)家)，并且將這記錄在合適的CRF上。原始ECG描圖保留在研 究場(chǎng)所受試者的記錄中，并且拷貝經(jīng)由部分6. 5中提供的聯(lián)系資料傳真給Oncology Group Safety Desk。在篩選時(shí)獲得的ECG測(cè)量用于證明受試者的基線狀態(tài)，從而使得若必要?jiǎng)t可 以進(jìn)行安全比較。每當(dāng)臨床上必要時(shí)，執(zhí)行重復(fù)ECGs。含多普勒的2D軺聲心動(dòng)圖(la其月和Ib其月)在Ia期中，在篩選、周期1第-3天和第14天、每個(gè)隨后周期的第1天和最后的就 診時(shí)，對(duì)于前2個(gè)群的所有受試者執(zhí)行含多普勒的2D超聲心動(dòng)圖。對(duì)于Ia期中的隨后群， 在篩選、周期1第_3天和第14天、周期3第1天和第14天以及最后的就診時(shí)，執(zhí)行含多普 勒的超聲心動(dòng)圖。對(duì)于加入Ib期的受試者，在篩選、周期1第1天、周期1第14天、周期3 第1天周期3第14天以及最后的就診時(shí)，執(zhí)行含多普勒的超聲心動(dòng)圖。在引入期過(guò)程中的 引入第1天時(shí)將執(zhí)行超聲心動(dòng)圖。若必要，則周期1第14天和周期3第14天超聲心動(dòng)圖可以在第14天前的3天內(nèi) 執(zhí)行。也將在引入期過(guò)程中的引入第1天時(shí)執(zhí)行超聲心動(dòng)圖。在正在進(jìn)行的基礎(chǔ)上評(píng)價(jià)測(cè) 試結(jié)果，并且依賴于任何臨床上顯著的發(fā)現(xiàn)的觀察，可以調(diào)整監(jiān)控。所有超聲心動(dòng)圖應(yīng)在給藥后約6-8小時(shí)獲得(給藥后2-8小時(shí)是可接受耐間范 圍)，以及若可能則在每天大約同時(shí)時(shí)。如果藥物代謝動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)指出母體藥物或主要代 謝物的Cmax在不同于這個(gè)指定范圍的時(shí)間發(fā)生，那么修改超聲心動(dòng)圖的時(shí)間選擇。有資格 的醫(yī)生將署名且記錄超聲心動(dòng)圖報(bào)告的日期，測(cè)定超出正常生理學(xué)變異的任何發(fā)現(xiàn)是否有 臨床意義，并且將這記錄在合適的CRF上。具有醫(yī)生評(píng)價(jià)的原始超聲心動(dòng)圖報(bào)告保留在研 究場(chǎng)所受試者的記錄中，并且拷貝經(jīng)由部分6. 5中提供的聯(lián)系資料傳真給Oncology Group Safety Desk。另外，必要時(shí)，Abbott將要求訪問(wèn)超聲心動(dòng)圖的記錄。在篩選時(shí)獲得的超聲 心動(dòng)圖結(jié)果用于證明受試者的基線狀態(tài)，從而使得若必要?jiǎng)t可以進(jìn)行安全比較。每當(dāng)臨床 上必要時(shí)，執(zhí)行重復(fù)超聲心動(dòng)圖。骨髓活組織檢杳在篩選時(shí)(在研究藥物的第一次給藥前21天內(nèi))對(duì)于所有受試者執(zhí)行骨髓活組 織檢查，以測(cè)定骨髓中的疾病累及且用于藥物動(dòng)力學(xué)分析。用于藥物動(dòng)力學(xué)分析的骨髓活組織檢查在部分5. 3. 7中描述。在篩選時(shí)的骨髓活組織檢查應(yīng)在所有其他合格標(biāo)準(zhǔn)已滿足后執(zhí)行，除非以其他方式通過(guò)護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)獲得。對(duì)于 在研究登記時(shí)具有骨髓累及的受試者，如果受試者對(duì)ABT-263的最佳應(yīng)答測(cè)定為完全應(yīng)答 (CR)，那么應(yīng)獲得重復(fù)的骨髓活組織檢查。這應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)(CR)第一次滿足后8-12周內(nèi)執(zhí)行。用于NCI-WG標(biāo)準(zhǔn)的骨髓抽吸物和活組織檢杳在篩選時(shí)(在研究藥物的第一次給藥前21天內(nèi))將執(zhí)行骨髓活組織檢查，除非在 無(wú)介入治療起動(dòng)研究藥物的12周內(nèi)獲得骨髓抽吸物和活組織檢查，并且代表受試者的現(xiàn) 有CLL。骨髓抽吸物和活組織檢查應(yīng)在所有合格標(biāo)準(zhǔn)已滿足后執(zhí)行，除非以其他方式通過(guò)護(hù) 理標(biāo)準(zhǔn)獲得。如果受試者滿足關(guān)于完全應(yīng)答(CR)的所有臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)(除血小板計(jì)數(shù)外， 由于潛在的藥物相關(guān)毒性)，那么骨髓抽吸物和活組織檢查應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)第一次滿足后3個(gè)月 執(zhí)行，以證實(shí)CR。研究自始至終作為護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行的骨髓抽吸物和活組織檢查也應(yīng)在病例報(bào)告表 上記錄。用于IWG標(biāo)準(zhǔn)的腫瘤評(píng)價(jià)在篩選、周期2和周期4結(jié)束時(shí)、其后的每第3個(gè)周期和最后的就診時(shí)，在所有受 試者的評(píng)估中使用累及的解剖區(qū)的計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)(CT)、磁共振成像(MRI，如果醫(yī)學(xué)上 需要)和骨髓活組織檢查(如果醫(yī)學(xué)上需要)，其中使用用于腫瘤應(yīng)答的IWG標(biāo)準(zhǔn)。受試者 將繼續(xù)通過(guò)相同方法進(jìn)行監(jiān)控，除非腫瘤轉(zhuǎn)移的證據(jù)證明的是另一回事。在篩選時(shí)執(zhí)行的 腫瘤評(píng)價(jià)將充當(dāng)用于臨床評(píng)價(jià)的基線。應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)定義在部分5. 3. 3. 1中概述。對(duì)于加入2a期具有彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(Arm C)的所有受試者，使用氟脫氧葡 萄糖(FDG)的PET掃描將用于區(qū)分未經(jīng)證實(shí)的完全應(yīng)答(Cru)和完全應(yīng)答(CR)。用于完全 應(yīng)答的下述IWG標(biāo)準(zhǔn)將用于這個(gè)群體〇一般的攝取FDG(FDG-avid)的淋巴瘤在無(wú)預(yù)處理PET掃描的患者中或當(dāng)治療 前的PET掃描陽(yáng)性時(shí)，允許治療后任何大小的殘留團(tuán)塊，只要它是PET陰性的。〇可變地?cái)z取FDG的淋巴瘤/FDG抗體親抗原性未知在無(wú)預(yù)處理PET掃描的患者 中，或如果預(yù)處理PET掃描是陰性的，那么所有淋巴結(jié)和結(jié)節(jié)團(tuán)塊在CT上必須消退至正常 大小(小于或等于1. 5cm，在治療前其關(guān)于結(jié)節(jié)的最大直徑> 1. 5cm)。在治療前在其長(zhǎng)軸 中為1. 1-1. 5cm和在其短軸中超過(guò)1. Ocm的先前累及的結(jié)節(jié)在治療后在其短軸中必須已減 少至彡1. 0cm。受試者將繼續(xù)通過(guò)相同方法進(jìn)行監(jiān)控，除非腫瘤轉(zhuǎn)移的證據(jù)證明的是另一回事。 在篩選時(shí)執(zhí)行的腫瘤評(píng)價(jià)將充當(dāng)用于臨床評(píng)價(jià)的基線。用于NCI-WG標(biāo)準(zhǔn)的腫瘤評(píng)價(jià)將使用外周血分析、體格檢查、骨髓抽吸物和活組織檢查、累及的解剖區(qū)的CT掃 描和MRI (如果醫(yī)學(xué)上需要)。在周期2結(jié)束時(shí)、周期4結(jié)束時(shí)、其后的每第3個(gè)周期結(jié)束時(shí)和最后的就診時(shí)，受 試者將針對(duì)NCI-WG標(biāo)準(zhǔn)21 (體格檢查/CT/MRI)進(jìn)行評(píng)估。在后面周期的第1天時(shí)(給藥 前)，外周血分析將針對(duì)用于腫瘤應(yīng)答評(píng)價(jià)的NCI-WG標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估。例如，當(dāng)受試者完成周 期2時(shí)，來(lái)自周期3的第1天(給藥前)的實(shí)驗(yàn)室值將用于評(píng)價(jià)腫瘤應(yīng)答。在篩選時(shí)(在研究藥物的第一次給藥前21天內(nèi))將完成累及的解剖區(qū)的CT掃描(或MRI，如果醫(yī)學(xué)上需要)。在篩選時(shí)執(zhí)行的腫瘤評(píng)價(jià)將充當(dāng)用于臨床評(píng)價(jià)的基線。如果 受試者滿足關(guān)于完全應(yīng)答(CR)或部分應(yīng)答(PR)的所有臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)(除血小板計(jì)數(shù) 外，由于潛在的藥物相關(guān)毒性)，那么在標(biāo)準(zhǔn)第一次滿足后3個(gè)月或2個(gè)月應(yīng)分別執(zhí)行CT掃 描，以證實(shí)CR或ra。研究自始至終作為護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行的CT掃描和MRIs也應(yīng)在病例報(bào)告表上記錄。妊娠測(cè)試對(duì)于具有分娩可能性的女性受試者，當(dāng)?shù)貐⒖紝?shí)驗(yàn)室將在篩選時(shí)執(zhí)行血清妊娠測(cè) 試，和在給藥前在周期1的第_3天(1期)或在周期1的第1天(2a期)時(shí)執(zhí)行尿妊娠測(cè) 試。測(cè)試結(jié)果必須在給藥前檢查且測(cè)定為陰性。被視為無(wú)分娩可能性的受試者必須記錄為經(jīng)外科手術(shù)不育或絕經(jīng)后的(至少1 年)。臨床實(shí)驗(yàn)室測(cè)試在Ia期和Ib期中，當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室將用于加工且提供關(guān)于臨床實(shí)驗(yàn)室測(cè)試的結(jié)果。主 要研究者或副研究者將檢查、起始且記錄所有實(shí)驗(yàn)室結(jié)果的日期。實(shí)驗(yàn)室測(cè)試結(jié)果將收集 在病例報(bào)告表上。在Ia期和Ib期中直到周期2的第1天獲得的所有實(shí)驗(yàn)室測(cè)量將經(jīng)由部分6. 5中 提供的聯(lián)系資料在24小時(shí)內(nèi)傳真給Oncology Group Safety Desk。la 期血液學(xué)、化學(xué)和尿分析將在下述時(shí)間收集·篩選 周期1第_3天 周期1第1天、第2天和第3天(僅化學(xué)和血液學(xué)) 每周直到周期2·隨后的周期的第1天(或72小時(shí)內(nèi)) 最后的就診 安全隨訪就診在篩選、周期1第-3天(1期)或周期1第1天(2a期)、周期1第 2天(1期)或周期1第3天(2a期)(僅化學(xué)和血液學(xué))、每周直到前2個(gè)周期、每個(gè)隨后 周期的第1天(或前72小時(shí)內(nèi))、最后的就診和安全隨訪就診時(shí)，收集血液學(xué)、化學(xué)和尿分 析樣品。結(jié)果必須在給藥前獲得且檢查。來(lái)自篩選的實(shí)驗(yàn)室測(cè)試結(jié)果(除血小板計(jì)數(shù)外) 將充當(dāng)用于臨床評(píng)價(jià)的基線?！と绻赡埽敲椿瘜W(xué)測(cè)試應(yīng)在禁食條件下獲得?！じ视腿H在篩選和最后的就診時(shí)收集。·當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室將用于加工且提供關(guān)于臨床實(shí)驗(yàn)室測(cè)試的結(jié)果。主要研究者或副研 究者將檢查、起始且記錄所有實(shí)驗(yàn)室結(jié)果的日期。實(shí)驗(yàn)室測(cè)試結(jié)果將收集在病例報(bào)告表上。表6.臨床實(shí)驗(yàn)室測(cè)試
權(quán)利要求
一種用于經(jīng)口施用的組合物，其包括N (4 (4 ((2 (4 氯苯基) 5，5 二甲基 1 環(huán)己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲?；? 4 (((1R) 3 (嗎啉 4 基) 1 ((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基) 3 ((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺、Phosal53M中鏈甘油三酯和脫水乙醇。
全文摘要
公開(kāi)了使用N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲?；?-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺治療癌癥的方法。
文檔編號(hào)A61K31/5377GK101939008SQ200880126095
公開(kāi)日2011年1月5日 申請(qǐng)日期2008年12月5日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月6日
發(fā)明者A·克里沃?？?申請(qǐng)人:雅培制藥有限公司