專(zhuān)利名稱(chēng)：防濫用控制釋放制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及一種用來(lái)輸送至少一種藥用活性劑的控制釋放制劑；更特別是， 本發(fā)明涉及一種防濫用控制釋放制劑，甚至當(dāng)該制劑被對(duì)分或壓碎且曝露至不同媒介時(shí)， 其維持至少一種藥用活性劑的控制釋放性質(zhì)。
背景技術(shù)：
雖然已在藥物輸送領(lǐng)域中取得明顯發(fā)展，但仍然關(guān)心將遭受到濫用的藥物(例 如，類(lèi)鴉片止痛劑)。再者，誤用(蓄意或意外)此藥物的合法患者的數(shù)目代表了嚴(yán)重的醫(yī) 療問(wèn)題。特別是，當(dāng)患者使用控制釋放制劑時(shí)，其風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增高，因?yàn)橥ǔＲ褜⑤^大量的藥用 活性劑并入這些制劑中來(lái)促進(jìn)服用頻率減低。但是，雖然控制釋放制劑可提供較大的方便 性及改良的副作用曲線，但若該控制釋放機(jī)制以任何方式(例如，意外地咀嚼或研磨該片 劑或?qū)ζ溆衅渌鼡p壞、或與醇共攝入時(shí))失去時(shí)，會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的問(wèn)題。在這些情形下，立即 釋放出藥用活性劑接著快速吸收至該藥劑的每日總劑量會(huì)具有潛在的致命結(jié)果。雖然已嘗試一些方法來(lái)對(duì)付某些藥物的濫用及誤用，但尚未有已商業(yè)化的有效方 法。至今已使用的方法包括例如遏制制劑、激動(dòng)/拮抗制劑及前藥制劑。遏制制劑為一種包含有毒物質(zhì)(諸如，辣椒素、催吐劑或煙堿酸)的制劑。其目標(biāo) 為藉由讓攝取者遭遇疼痛，或其它不愉快反應(yīng)來(lái)防止蓄意濫用，如果該制劑在攝取前被壓 碎或其它損壞。例如，美國(guó)專(zhuān)利公告號(hào)2003/0068370、2003/0068392及2007/0020188描述 出將嫌惡劑(例如，苦味劑、刺激或催吐劑)并入含類(lèi)鴉片止痛劑的藥劑中。嫌惡劑可阻礙 濫用者損壞劑型，之后吸入或注射該受損壞的藥劑。此添加劑對(duì)會(huì)意外損壞該片劑的合法 使用者的潛在風(fēng)險(xiǎn)則無(wú)法由此制劑解決。拮抗劑制劑包括治療藥物的抑制劑(拮抗劑)。當(dāng)制劑被壓碎時(shí)，該抑制劑意欲 阻止或逆轉(zhuǎn)該藥用活性劑的作用，因此減低或消除任何非醫(yī)療用途的利益。例如，結(jié)合納 洛酮與鎮(zhèn)痛新(脫穩(wěn)(Talwin) ,由賽諾菲溫速洛普(Sanofi-Winthrop)出售)，以制止 鎮(zhèn)痛新的非經(jīng)腸式濫用。納洛酮意欲阻斷鎮(zhèn)痛新與類(lèi)鴉片受體的結(jié)合。類(lèi)似地，將納洛酮 加入至含丁基原啡因(buprenorphine)的制劑(添杰西克(Temgesic) ，由瑞奇特及扣門(mén) (Reckitt &Colman)出售)。但是，要了解此方法會(huì)讓合法患者曝露至不需要的藥物，且會(huì) 潛在抑制有效治療，因?yàn)橐种苿┛稍谡Ｍㄟ^(guò)胃腸道期間被釋放。這些制劑亦假設(shè)可達(dá)成 有效抑制(即，該激動(dòng)劑與拮抗劑的生物效性、藥物動(dòng)力學(xué)及相對(duì)親和力可相稱(chēng)，以便在預(yù) 期的接受者中引起有效抑制)。例如，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)3，773，955及3，966，940描述出包含類(lèi)鴉 片激動(dòng)劑與拮抗劑的組合的制劑，其中當(dāng)該混合物經(jīng)口服給藥時(shí)該拮抗劑不會(huì)阻礙治療效 應(yīng)，但是當(dāng)由濫用者以壓碎形式非經(jīng)腸道給藥時(shí)其會(huì)阻礙止痛、欣快癥或生理依賴(lài)性。前藥制劑依賴(lài)前藥的活體內(nèi)新陳代謝藉由例如在胃腸道中所發(fā)現(xiàn)的酶轉(zhuǎn)換成活 性藥物。雖然這些制劑可經(jīng)由靜脈內(nèi)或鼻給藥該藥物來(lái)防止欣快癥，但它們無(wú)法解決口服 給藥后與潛在中毒(例如，醇中毒)相關(guān)的問(wèn)題。因?yàn)榇爽F(xiàn)存技術(shù)的限制，對(duì)可減低包含藥用活性劑的制劑的故意濫用及意外濫用的風(fēng)險(xiǎn)的抗濫用控制釋放制劑存在有持續(xù)需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明某種程度上以可產(chǎn)生一藥物輸送平臺(tái)以準(zhǔn)許甚至在制劑被切段(例如，對(duì) 分)或壓碎后亦可控制釋放配置在該制劑內(nèi)的藥用活性劑的發(fā)現(xiàn)為基礎(chǔ)。該平臺(tái)對(duì)能被濫 用和/或具有窄的治療指數(shù)的藥用活性劑的給藥特別有用。能被濫用的藥劑包括例如止痛 劑(例如，類(lèi)鴉片止痛劑)、安眠藥、抗焦慮劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)及呼吸刺激藥、及具有窄 的治療指數(shù)的藥劑。一方面，本發(fā)明提供一種控制釋放制劑，其包含(a)片芯，其包含超吸收性材料 (例如，聚卡波非)；(b)環(huán)繞該片芯的控制釋放包衣；及(c)多個(gè)控制釋放微粒，其含有配 置在其中的藥用活性劑，其中該微粒配置在該片芯、包衣或片芯與包衣二者內(nèi)。因此，該制 劑經(jīng)設(shè)計(jì)而具有二種可在完整制劑中一起作用的控制釋放機(jī)制(包衣及微粒)。但是，當(dāng)被 壓碎而失去包衣時(shí)，該微?；旧媳３滞暾煽刂漆尫旁撍幱没钚詣┘胺乐箘┝?jī)A釋。若曝露至水性環(huán)境時(shí)，至少一種藥用活性劑在一段延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)(例如，至少6小 時(shí)、至少8小時(shí)、至少12小時(shí)、至少18小時(shí)或至少24小時(shí))從該完整制劑中釋放出來(lái)。在 某些具體實(shí)例中，防止至少50%、較佳60%、更佳70%及甚至更佳80%的至少一種藥用活 性劑從該完整制劑中基本上立即釋放(例如，在30分鐘內(nèi))。若該制劑被壓碎而破壞該控制釋放包衣且曝露出該片芯，然后曝露至水性環(huán)境 時(shí)，該超吸收性材料會(huì)溶脹而產(chǎn)生能捕捉該微粒的硬質(zhì)剛性凝膠，其基本上保持完整。若該 被壓碎的制劑被噴至鼻子及吸收鼻分泌物(其其它方面將準(zhǔn)許經(jīng)由此途徑吸收)時(shí)，該硬 性凝膠會(huì)產(chǎn)生不愉快的經(jīng)驗(yàn)。再者，一旦該硬性凝膠已在曝露至萃取媒介后形成，所產(chǎn)生的 凝膠將無(wú)法推過(guò)注射器的針頭。雖然該包衣的控制釋放性質(zhì)可藉由壓碎而失去，但該微粒 仍然準(zhǔn)許該藥用活性劑的控制釋放且防止藥劑從該制劑中基本上立即釋放。在某些具體 實(shí)例中，其防止至少50 %、較佳60 %、更佳70 %及甚至更佳80 %的至少一種藥用活性劑從 該制劑中基本上立即釋放(例如，在30分鐘內(nèi))。因此，本發(fā)明的制劑減低或消除在水、醇 (例如，乙醇)及各種PH的其它媒介中的潛在劑量?jī)A釋?zhuān)词乖撝苿┮哑屏鸦虮粔核?。要了解在某些具體實(shí)例中，該控制釋放微?？膳渲迷谄净虬聝?nèi)。在其它具體 實(shí)例中，該控制釋放微粒(其可相同或不同)配置在片芯與包衣二者內(nèi)。要了解該顆粒場(chǎng) 所的選擇將依該制劑想要的釋放曲線而定。例如，若想要在8小時(shí)內(nèi)釋放，則該顆粒可位于 包衣內(nèi)。另一方面，若想要在24小時(shí)內(nèi)釋放，則該顆粒可位于片芯內(nèi)或在片芯與包衣二者 內(nèi)。在某些具體實(shí)例中，該片芯為單塊。該單塊片芯選擇性包含配置在其中的微粒。但 是，要了解在某些情況下，該片芯可包含多種不同釋放基質(zhì)，其可例如呈雙層或包括二、三 或更多層的多層形式。在一個(gè)雙層的具體實(shí)例中，第一層包括含該藥物的微粒，及第二層包 括自由態(tài)藥物(即，該藥物不存在于微粒中或與其相關(guān)連)。結(jié)果，藥物從缺乏微粒的第二 層中比從包含微粒的第一層中更快釋放。再者，經(jīng)考慮，依想要的釋放曲線而定，該雙層的 一層可包含一組具有一組釋放動(dòng)力學(xué)的微粒，及該雙層的其它層可包含第二不同組具有第 二不同組釋放動(dòng)力學(xué)的微粒。在某些具體實(shí)例中，該超吸收性材料的存在量為構(gòu)成該片芯的約10% (w/w)至約70% (w/w)。在其它具體實(shí)例中，該超吸收性材料構(gòu)成該片芯的約30% (w/w)至約50% (w/ w)。此外，在某些具體實(shí)例中，相對(duì)于該完整制劑，該片芯體積構(gòu)成該完整制劑的約5%至約 40%、該完整制劑的約10%至約30%、或該完整制劑的約15%至約20%。在某些具體實(shí)例 中，該片芯體積構(gòu)成所產(chǎn)生的完整制劑的最終體積的至少30%、至少20%或至少15%。該控制釋放微粒包含能控制釋放配置在其中的藥用活性劑的控制釋放媒 介(例如，來(lái)自加拿大拉瓦爾(Laval)的拉波訪公司(Labopharm，Inc.),以康錯(cuò)米德
(Contramid) 為商品名稱(chēng)出售的交聯(lián)高直鏈淀粉)和/或控制釋放包衣或薄膜。該微粒 具有平均直徑范圍從約Iym至約1000 μ m。該微粒由于其小尺寸及高曲率半徑而可在當(dāng) 該制劑被壓(例如，以普通的藥丸壓碎機(jī)或在湯匙間或在杵與研缽中)時(shí)阻擋被壓碎。在 一個(gè)具體實(shí)例中，該微粒具有平均直徑范圍從約200 μ m至約900 μ m,或從約300 μ m至約 SOOym0在某些情況下，該微粒具有平均直徑約700 μ m。在另一個(gè)具體實(shí)例中，該控制釋放 微粒具有平均直徑范圍從約ι μ m至約400 μ m、從約5 μ m至約300 μ m或從約10 μ m至約 200 μ m。該微?？删哂衅骄睆郊s100 μ m。此外，要了解該制劑可包括一些微粒，其包含相同的藥用活性劑或二種或更多種 藥用活性劑的相同組合。再者，該制劑可包括一些微粒，其中一群微粒包含一種藥劑及另一 群微粒包含第二種不同藥劑。另一方面，本發(fā)明提供一種對(duì)哺乳動(dòng)物(例如，人類(lèi))提供藥用活性劑的控制釋放 的方法。該方法包括將一種或多種描述于本文的控制釋放制劑口服給藥至需要該藥用活性 劑的個(gè)體。


本發(fā)明的前述及其它目標(biāo)、特征及優(yōu)點(diǎn)將從下列的較佳具體實(shí)例的說(shuō)明(如在附 圖中闡明)中變明了。相同的附圖標(biāo)記在相應(yīng)的圖形中表示共同特征。圖形不需要成比例， 而是將強(qiáng)調(diào)放在本發(fā)明原理的闡明上，其中圖1顯示抗誤用控制釋放制劑的示意圖，其中包含有興趣的藥劑的控制釋放微粒 配置在包衣(圖IA和1D)、片芯(圖IB和1E)內(nèi)或在片芯與包衣二者(圖IC和1F)內(nèi)，其 中在圖1A-1C，中該片芯為單塊，在圖1D-1F中，該片芯為雙層；圖2為曲線圖，其顯示出于U. S. P. I型裝置中，在pH為6. 8的磷酸鹽緩沖液中，來(lái) 自本發(fā)明的完整、典型的控制釋放制劑的鹽酸曲馬多(TramadolHCl)的體外溶解曲線；圖3為曲線圖，其顯示出于U. S. P. I型裝置中，來(lái)自本發(fā)明的完整、典型的控制釋 放制劑的鹽酸曲馬多的體外溶解曲線，其中溶劑為水(_口-)、20%乙醇(-_-)、40%乙醇 (-厶_)、60%乙醇(-1^-)、80%乙醇(-〇-)或 100% 乙醇(-·_);圖4為曲線圖，其顯示出于U. S. P. I型裝置中，來(lái)自本發(fā)明的完整、典型的控制釋 放制劑的鹽酸曲馬多的體外溶解曲線，其為PH的函數(shù)，其中溶劑為水(_ ■ -)、pH為1. 2的 緩沖液(-·_)、pH為3. 0的緩沖液(-〇_)、pH為5. 0的緩沖液(-▼-)或pH為6. 8的緩 沖液(-Δ -)；圖5為曲線圖，其顯示出使用U. S. P. I型裝置與pH為6. 8磷酸鹽緩沖液，來(lái)自本 發(fā)明的完整、典型的控制釋放片劑(-·_)或來(lái)自本發(fā)明片劑的一半(對(duì)分片劑，-■_，其 中該釋放值已相對(duì)于完整片劑標(biāo)準(zhǔn)化)的鹽酸曲馬多的體外溶解曲線；
圖6為顯示出五個(gè)小玻璃瓶的相片，其中第一小玻璃瓶包含2毫升的水，第二至第 五個(gè)小玻璃瓶(倒轉(zhuǎn))包含不同的本發(fā)明的控制釋放制劑的片劑，其每種已經(jīng)在藥丸壓碎 機(jī)中壓碎且曝露至2毫升水，以產(chǎn)生甚至當(dāng)?shù)罐D(zhuǎn)時(shí)仍余留在每個(gè)小玻璃瓶的底部處的硬性 凝膠；圖7為顯示出七個(gè)倒轉(zhuǎn)小玻璃瓶的相片，其每個(gè)皆包含本發(fā)明的壓碎片劑，其已 經(jīng)曝露至10毫升的⑴水，在室溫下攪拌15分鐘(小玻璃瓶1) ； (ii)水，在50°C下攪拌 15分鐘(小玻璃瓶2) ； (iii)水，在75°C下攪拌15分鐘(小玻璃瓶3) ； (iv)水，在100°C 下攪拌15分鐘(小玻璃瓶4) ； (ν)酸性媒介(ρΗ 1. 2)，在室溫下攪拌15分鐘(小玻璃瓶 5) ； (vi)堿性媒介(ρΗ 7. 5)，在室溫下攪拌15分鐘(小玻璃瓶6)；及(vii)40%在水中的 乙醇，在室溫下攪拌15分鐘(小玻璃瓶7)；圖8為長(zhǎng)條圖，其顯示出在U. S. P. I型裝置中，于37°C下，在900毫升的萃取媒介 中溫育30分鐘后，不同乙醇濃度在從本發(fā)明的壓碎片劑(具有亮網(wǎng)點(diǎn)的長(zhǎng)條)或Ultram ER(暗網(wǎng)點(diǎn)長(zhǎng)條)中釋放出的曲馬多上的效應(yīng)；圖9為長(zhǎng)條圖，其顯示出在U. S. P. I型裝置中，于37°C下，在900毫升不同ρΗ的萃 取媒介中溫育30分鐘后，ρΗ在從本發(fā)明的壓碎片劑(具有亮網(wǎng)點(diǎn)的長(zhǎng)條)或Ultram ER(暗 網(wǎng)點(diǎn)長(zhǎng)條)中所釋放出的曲馬多上的效應(yīng)；圖IOA和IOB為曲線圖，其顯示出在禁食狀態(tài)下(圖10A)或于進(jìn)食狀態(tài)下(圖 10B)下，單一劑量給藥至成年人類(lèi)后，從典型100毫克片劑中所釋放出的曲馬多的平均血 漿濃度；圖IlA和IlB為曲線圖，其顯示出在U. S. P. I型裝置中，于IOOrpm下十二小時(shí)，在 PH 6. 8的磷酸鹽緩沖液(_ ·-)或包含40%乙醇的緩沖液(-□-)中，來(lái)自完整片劑(圖 11A)或壓碎片劑(圖11B)的包含40毫克鹽酸氧可酮(oxycodone HCl)的具體實(shí)例的體外 溶解曲線；圖12為曲線圖，其顯示出在U. S. P. I型裝置中，于IOOrpm下十二小時(shí)，來(lái)自在 PH 6. 8的磷酸鹽緩沖液中的完整片劑(_ ·-)或在ρΗ 6. 8的磷酸鹽緩沖液中的對(duì)分片劑 (-Δ -)的包含40毫克鹽酸氧可酮的具體實(shí)例的體外溶解曲線；圖13為曲線圖，其顯示出包含20毫克鹽酸氧可酮/650毫克對(duì)乙酰氨基酚的包衣 雙層具體實(shí)例的體外溶解曲線，其中在U. S. P. I型裝置中，于IOOrpm下，在ρΗ 1. 2的酸中 1小時(shí)，然后在PH 6. 8的磷酸鹽緩沖液中11小時(shí)來(lái)測(cè)量氧可酮的釋放；圖14Α和14Β為曲線圖，其顯示出在U. S. P. I型裝置中，于IOOrpm下，在ρΗ 6.8 的磷酸鹽緩沖液中，來(lái)自三個(gè)不同批號(hào)的完整片劑(圖14Α)或壓碎片劑(圖14Β)的包含 150毫克鹽酸曲馬多的具體實(shí)例的體外溶解曲線；圖15Α和15Β為曲線圖，其顯示出在U. S. P. I型裝置中，于IOOrpm下，在包含60% 乙醇的水中，來(lái)自三個(gè)不同批號(hào)的完整片劑(圖15Α)或壓碎片劑(圖15Β)的包含150毫 克鹽酸曲馬多的具體實(shí)例的體外溶解曲線；圖16Α和16Β為曲線圖，其顯示出在U. S. P. I型裝置中，于IOOrpm下，在ρΗ 6.8 的磷酸鹽緩沖液或水中，來(lái)自完整片劑(圖16Α)或壓碎片劑(圖16Β)的包含200毫克鹽 酸曲馬多的具體實(shí)例的體外溶解曲線；圖17Α和17Β為曲線圖，其顯示出在U. S. P. I型裝置中，于IOOrpm下，在ρΗ 6. 8的
9磷酸鹽緩沖液?jiǎn)为?dú)(-·_)或包含20%乙醇(-AJdO^乙醇(-·_)或60%乙醇(-▼-) 的水中，來(lái)自完整片劑(圖17A)或壓碎片劑(圖17B)的包含200毫克鹽酸曲馬多的具體 實(shí)例的體外溶解曲線；及圖18A和18B為曲線圖，其顯示出在U. S. P. I型裝置中，于IOOrpm下，在pH 6.8 的磷酸鹽緩沖液(_ · _)或PH 1.2的酸(-▲-)中，來(lái)自完整片劑(圖18A)或壓碎片劑 (圖18B)的包含30毫克二氫可待因酮的具體實(shí)例的體外溶解曲線。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明某種程度上以可產(chǎn)生控制釋放平臺(tái)的發(fā)現(xiàn)為基礎(chǔ)，其中該平臺(tái)提供一種比 其它控制釋放制劑較少受故意濫用及意外誤用影響的醫(yī)藥制劑，且其不含有毒的添加劑、 活性成份拮抗劑、前藥及其類(lèi)似物。該制劑當(dāng)發(fā)生切段(例如，對(duì)分)時(shí)(例如，當(dāng)患者將片 劑對(duì)折以使其較易吞下時(shí))亦能維持其控制釋放性質(zhì)。再者，甚至當(dāng)被壓碎時(shí)，本發(fā)明的制 劑可防止劑量?jī)A釋?zhuān)驗(yàn)榘谠撝苿﹥?nèi)的微?；旧媳３滞暾⒈３制淇刂漆尫判再|(zhì)。本發(fā)明提供一種控制釋放制劑，其包含(a)片芯，其包含超吸收性材料(例如，聚 卡波非)；(b)環(huán)繞該片芯的控制釋放包衣；及(c)多個(gè)控制釋放微粒，其含有配置在其中 的藥用活性劑，其中該微粒配置在該片芯、包衣或片芯與包衣二者內(nèi)。該制劑具有兩種控制 釋放機(jī)制(包衣及微粒)，其在完整制劑中一起作用。但是，甚至當(dāng)被壓碎而失去該包衣時(shí)， 該微粒保持基本上完整以控制釋放該藥用活性劑并防止劑量?jī)A釋。如于本文中所使用，術(shù) 語(yǔ)"劑量?jī)A釋"指非控制的藥用活性劑的釋放，其中至少80%在該制劑中的藥用活性劑于 30分鐘內(nèi)被釋放(可用來(lái)表示立即釋放制劑的特征的規(guī)格)。圖1顯示出本發(fā)明制劑的某些具體實(shí)例(圖1A-1F)。每種制劑10包含片芯20與 包衣30。在圖IA及ID中，制劑10包含位于包衣30內(nèi)的控制釋放微粒40。在圖IB及IE 中，制劑10包含位于片芯20內(nèi)的控制釋放微粒40。在圖IC及IF中，制劑10包含位于片 芯20與包衣30 二者內(nèi)的控制釋放微粒40。在圖1A-1C中，該片芯為單塊。在圖1D-1F中， 該片芯顯示為雙層，其具有第一層50與第二不同層60。但是，要了解該片芯可包含具有二 或更多(例如，三、四或更多)層不同物質(zhì)的多層。在顯示于圖1的每個(gè)具體實(shí)例中，該微 ?？刂苹钚猿煞莸尼尫?，而不管該片劑是完整或失去完整性(例如，藉由對(duì)切或壓碎)。在正常使用下，包衣30保護(hù)片芯20不曝露至溶劑，因此防止在該片芯中的超吸收 性材料溶脹。結(jié)果，該藥用活性劑從該制劑中被穩(wěn)定地釋放。若含藥物的控制釋放微粒位 于包衣30內(nèi)時(shí)，則當(dāng)溶劑滲透該包衣時(shí)，藥物將從包衣30中釋放出。若含藥物的控制釋放 微粒位于包衣30與片芯20 二者內(nèi)時(shí)，則藥物最初從在包衣中的微粒釋放出。隨者時(shí)間流 逝，當(dāng)溶劑逐漸滲透通過(guò)包衣然后進(jìn)入片芯20時(shí)，藥物從位于片芯內(nèi)的微粒釋放出。該制 劑設(shè)計(jì)成該包衣30能維持足夠的完整性(例如，該包衣作用如為剛性或半剛性的網(wǎng))，以便 防止在片芯20中的超吸收性材料溶脹并破壞該片劑的完整性。描述于本文的組合物預(yù)期可用來(lái)輸送一種或多種(例如，二、三、四或更多種)藥 用活性劑。例如，配置在片芯中的微粒可包含第一藥用活性劑，及配置在包衣中的微?？砂?含第二不同藥用活性劑。再者，配置在片芯及/或包衣中的微?？砂蚋喾N不同藥 用活性劑。而且，可以預(yù)期的是，該片芯及/或包衣可包含二或更多種不同微球群，其中每 群皆包含相同或不同的藥用活性劑。要了解存在于每層中的賦形劑可不同。再者，依想要
10的釋放動(dòng)力學(xué)而定，該藥用活性劑可配置在片芯及/或包衣中而非存在于微粒內(nèi)。例如，配 置在微粒內(nèi)的第一藥用活性劑可存在于包衣中，但是不存在于微粒中的相同或不同藥用活 性劑可存在于片芯中。相反地，不存在于微粒中的第一藥用活性劑可存在于包衣中，但是配 置在微粒中的相同或不同藥用活性劑可存在于片芯中。在某些具體實(shí)例中，該片芯為單塊(參見(jiàn)圖1A-1C)。該單塊片芯可選擇性包含配 置在其中的微粒。但是要了解的是，在某些情況下，該片芯可包含多種不同釋放基質(zhì)，其可 例如呈雙層或包含二、三或更多層的多層形式(參見(jiàn)圖1D-1F)。該些層之一可作為立即釋 放層，另一層可作為控制釋放層。再者，該些層的至少二層可具有控制釋放性質(zhì)。在一個(gè)具 體實(shí)例中，一層可釋放一種藥用活性劑，另一層可釋放不同的藥用活性劑，其可以相同或不 同速率釋放。在另一個(gè)具體實(shí)例中，一層可以一種速率釋放出一種藥用活性劑，及另一層可 以不同速率(即，比第一層快或慢)釋放出相同藥用活性劑。在一個(gè)雙層具體實(shí)例中，第一 層包括含藥物的微粒，第二層包括自由態(tài)藥物(即，不包含在微粒內(nèi)或與其相關(guān)連)。結(jié)果， 藥物從缺乏微粒的第二層中比從包含微粒的第一層中更快釋放出。再者，可以預(yù)期，依想要 的釋放曲線而定，該雙層的一層可包含具有一組第一釋放動(dòng)力學(xué)的微粒群，及該雙層的其 它層可包含第二不同的具有第二不同組釋放動(dòng)力學(xué)的微粒群。在完整制劑的實(shí)例中，當(dāng)曝露至水性環(huán)境(例如，包含至少10% (ν/ν)的水的溶 液)時(shí)，至少一種藥用活性劑在一段延長(zhǎng)的時(shí)間(例如，至少8小時(shí)、至少12小時(shí)、至少18 小時(shí)或至少24小時(shí))內(nèi)從該完整制劑釋放出。在某些具體實(shí)例中，當(dāng)曝露至萃取媒介(例 如，水、ρΗ范圍從1. 2至6. 8的水溶液、及不同乙醇媒介(例如，包含20%乙醇、40%乙醇、 60 %乙醇或80 %乙醇的水及100 %乙醇))時(shí)，可防止至少50 %、較佳60 %、更佳70 %及甚 至更佳80%的至少一種藥用活性劑從該制劑中基本上立即釋放(例如，在30分鐘內(nèi))。這 些特征例如顯示在圖2-4中，其在實(shí)施例2中更詳細(xì)地討論。當(dāng)該制劑經(jīng)對(duì)分(例如，軸向?qū)Ψ?，如?dāng)患者將片劑對(duì)折以使其較易吞下時(shí)可發(fā) 生)時(shí)，該控制釋放包衣將失去。但是，環(huán)繞片芯的殘余包衣、片芯的部分溶脹與微粒的控 制釋放性質(zhì)的組合準(zhǔn)許該制劑具有基本上與完整片劑相同的藥用活性劑釋放曲線。再者， 甚至當(dāng)對(duì)分時(shí)，本發(fā)明的制劑準(zhǔn)許該藥用活性劑在至少12小時(shí)、至少18小時(shí)或至少24小 時(shí)內(nèi)釋放。在某些具體實(shí)例中，當(dāng)曝露至萃取媒介(例如，水、PH范圍從1.2至6. 8的水溶 液、及不同的乙醇媒介(例如，包含20 %乙醇、40 %乙醇、60 %乙醇或80 %乙醇的水及100 % 乙醇))時(shí)，可防止至少50%、較佳60%、更佳70%及甚至更佳80%的至少一種藥用活性劑 從該制劑中基本上立即釋放(例如，在30分鐘內(nèi))。這些特征例如顯示在圖5及圖12中。當(dāng)該制劑被壓碎(例如，以商業(yè)可購(gòu)得藥丸壓碎機(jī)將該制劑破裂成至少10顆顆粒 或更多)而打破該控制釋放包衣且曝露出片芯，然后曝露至水性環(huán)境時(shí)，該超吸收性材料 會(huì)快速(例如，在約30秒內(nèi))溶脹以產(chǎn)生會(huì)捕捉微粒的硬性凝膠。某種程度上基于該微粒 的小尺寸(高曲率半徑)，其可抵抗該壓碎加工且基本上保持完整。若該壓碎制劑被噴至鼻 孔且在鼻孔內(nèi)發(fā)生凝膠形成時(shí)，該硬性凝膠會(huì)提供不愉快的經(jīng)驗(yàn)。此方法具有用來(lái)讓活性 成份吸收進(jìn)入血流中所需要的鼻分泌物會(huì)由該超吸收性材料吸收而防止經(jīng)由此途徑中毒 的優(yōu)點(diǎn)。類(lèi)似地，若該制劑被壓碎且曝露至水性環(huán)境以萃取出該藥用活性劑時(shí)，在該片芯中 的超吸收性材料可吸收該萃取媒介而遺留些微或無(wú)萃取媒介至給藥者(參見(jiàn)圖6及7，其在 實(shí)施例4中討論)。此外，在此過(guò)程期間所形成的硬性凝膠難以透過(guò)注射器針頭抽入或推出ο雖然該包衣的控制釋放性質(zhì)因壓碎而失去，該微粒仍然準(zhǔn)許控制釋放該藥用活性 劑并防止該藥劑基本上立即從該制劑中釋放(即，該微粒提供藥用活性劑的控制釋放)。例 如，其防止可至少50%、較佳60%、更佳70%及甚至更佳80%的至少一種藥用活性劑從該 制劑中基本上立即釋放(例如，在30分鐘內(nèi))(參見(jiàn)圖8，其在實(shí)施例4中討論)。結(jié)果，本 發(fā)明的制劑可防止在水、20%乙醇、40%乙醇及60%乙醇中劑量?jī)A釋?zhuān)词乖撝苿┮哑屏鸦?被壓碎。在某些具體實(shí)例中，本發(fā)明的制劑當(dāng)被壓碎及在37 °C下，于U. S. P. I型裝置中(伴 隨著在IOOrpm下攪拌)曝露至900毫升的水30分鐘時(shí)，在其被壓碎破裂前原始存在于該 制劑中的至少一種藥用活性劑的少于約50 %、少于約45 %、少于約40 %、少于約35 %、少于 約30%、少于約25%或少于約20重量％被釋放進(jìn)入水中。在某些其它具體實(shí)例中，當(dāng)本發(fā) 明制劑被壓碎及在37°C下，于U. S. P. I型裝置中(伴隨著在IOOrpm下攪拌)曝露至900毫 升包含60% (ν/ν)乙醇的水溶液30分鐘時(shí)，在其破裂前原始存在于該制劑中的至少一種藥 用活性劑的少于約50 %、少于約45 %、少于約40 %、少于約35 %、少于約30 %、少于約25 % 或少于約20重量％被釋放進(jìn)入該水溶液中。在下列節(jié)中討論本發(fā)明制劑的每種組分。Α.片芯需要考虎的事該片芯包含超吸收性材料，其構(gòu)成本發(fā)明的重要特征。如于本文中所使用，術(shù)語(yǔ) “超吸收性材料”指任何可吸收溶劑的物質(zhì)(例如，1克物質(zhì)吸收至少30毫升，更佳50毫升 的溶劑)，其在吸收溶劑后會(huì)溶脹而產(chǎn)生水合凝膠(水凝膠)。通常來(lái)說(shuō)，有用的超吸收性 材料當(dāng)曝露至水性媒質(zhì)(例如，水)時(shí)可吸收超過(guò)10-15倍(諸如至少大于30倍，更佳50 倍)的水，以其自身的重量為準(zhǔn)。在某些具體實(shí)例中，該超吸收性材料為聚合物。該超吸收性材料可從多糖衍生物或交聯(lián)的聚電解質(zhì)來(lái)制造。多糖超吸收劑包括 (但不限于)淀粉接枝共聚物、交聯(lián)的羧甲基纖維素衍生物、交聯(lián)的羥丙基雙淀粉磷酸酯、 水解的淀粉_丙烯腈接枝共聚物及中和的淀粉_丙烯酸接枝共聚物。交聯(lián)的聚電解質(zhì)可包 含諸如羧基、磺酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、磷酸鹽、胺、亞胺、酰胺、季銨或其混合物的官能基。 聚電解質(zhì)聚合物的實(shí)例包括(但不限于)聚丙烯酸、聚丙烯酰胺基甲基丙烷磺酸、聚乙烯醋 酸、聚乙烯膦酸、聚乙烯磺酸、異丁烯_馬來(lái)酸酐共聚物、羧甲基纖維素、藻酸、角叉菜膠、聚 天冬胺酸、聚谷氨酸、聚乙烯胺、聚氫氧化二烯丙基二甲基銨、聚氫氧化丙烯酰胺基丙基三 甲基銨、聚胺基丙醇乙烯基醚、聚烯丙胺、聚甲殼糖、聚賴(lài)氨酸、聚麩酰胺酸及其共聚物的鹽 或部分鹽，或這些物質(zhì)的混合物。典型的超吸收性材料可選自下組聚合物聚卡波非、聚卡波非鈣、聚甲基丙烯酸、 聚丙烯酸及其混合物。聚卡波非為一種能吸收及保留大量水的超吸收性聚合物。聚卡波非 為一種與二乙烯基二醇交聯(lián)的高分子量丙烯酸聚合物，由美國(guó)OH的路布里若股份(有限) 公司(Lubrizol Corporation)以商品名稱(chēng)諾唯昂(NOVEON) AA-1出售。要了解的是， 1克的聚卡波非可吸收約62克的水。聚卡波非在正常條件下穩(wěn)定且不進(jìn)行水解或氧化?？?使用聚卡波非的鈣鹽(聚卡波非鈣)，且其可從美國(guó)OH的路布里若股份(有限)公司以商 品名稱(chēng)NOVEON CA-1或CA-2商業(yè)購(gòu)得。其它典型的超吸收性材料包括例如可從美國(guó)OH的路布里若股份(有限)公司購(gòu)得的Carbopol 7lG、Carbopol 97lP、Carbopol 974。該超吸收性材料提供二種功能。第一，當(dāng)包含該超吸收性材料(例如，聚卡波非) 的制劑被壓碎且與用于非經(jīng)腸式注射的溶劑(例如，水)結(jié)合時(shí)，該超吸收性材料會(huì)快速吸 收水、溶脹并形成硬性凝膠，從而防止注射。此外，依所加入的溶劑量而定，全部的溶劑可被 吸收而不遺留可給藥的殘余溶劑。第二，若該制劑被壓碎及噴入鼻孔中時(shí)，該超吸收性材料 會(huì)吸收在鼻孔中的液體，使得該超吸收性材料溶脹。該膨脹不僅會(huì)造成不舒服，而且亦可防 止配置在該制劑內(nèi)的藥物快速釋放(例如，在少于30分鐘內(nèi))。通常來(lái)說(shuō)，該超吸收性材料在片芯中的比例從該片芯的約10% (w/w改變至約 70% (w/w)，從該片芯的約30% (w/w)至約50% (w/w)更佳。再者，在該片芯中的超吸收性 材料從該最終完整制劑的約2% (w/w)改變至約20% (w/w)，從該最終完整制劑的約4%至 約14%更佳，從該最終完整制劑的約6%至約12%更佳。此外，相對(duì)于該完整制劑，該片芯的體積構(gòu)成該完整制劑的約5%至約40%，該完 整制劑的約10%至約30%，或該完整制劑的約15%至約20%。在某些具體實(shí)例中，該片芯 體積構(gòu)成所產(chǎn)生的完整制劑的最終體積的至少30%、至少20%或至少15%。除了該超吸收性材料外，該片芯可包含其它賦形劑及制造輔助劑，包括例如一或 多種粒化輔助劑(例如，黃原膠、聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯基吡咯酮、纖維素及蔗糖衍生物、及其 混合物)、潤(rùn)滑劑(例如，反丁烯二酸硬脂基鎂、硬脂酸鎂及硬脂酸)、助流劑(例如，膠體二 氧化硅及滑石)、染料(例如，氧化鐵)、及填充劑(例如，微晶淀粉)。此外，該片芯可包括包含有興趣的藥用活性劑的控制釋放微粒。典型的控制釋放 微粒的組合物及其制造方法描述在下列C節(jié)中。在某些具體實(shí)例中，該片芯為單塊，且選擇性包含配置在其中的微粒。但是要了解 的是，在某些情況下，該片芯可包含多種不同的釋放基質(zhì)，其可例如呈雙層或包含二、三或 更多層的多層形式。該等層之一可作為立即釋放層，另一層可作為控制釋放層。再者，該等 層的至少二層可具有控制釋放性質(zhì)。在一個(gè)具體實(shí)例中，一層可釋放出一種藥用活性劑，另 一層可釋放出不同的藥用活性劑(其可以相同或不同速率釋放)。在另一個(gè)具體實(shí)例中，一 層可以一種速率釋放出一種藥用活性劑，及另一層可以不同速率(即，比第一層快或慢)釋 放出相同的藥用活性劑。B.包衣需要考慮的事當(dāng)該包衣存在時(shí)，其在本發(fā)明制劑的操作中執(zhí)行重要的功能。該包衣提供一種硬 質(zhì)外殼，其(i)可阻擋因壓碎或咀嚼而損傷；(ii)當(dāng)萃取媒介的PH改變(例如，當(dāng)該制劑 與常規(guī)的含二氧化碳飲料結(jié)合)時(shí)，可阻擋藥物釋放；(iii)可阻擋于醇存在下藥物釋放在 萃取媒介中，甚至在超過(guò)含酒精飲料的醇含量的程度下；及(iv)準(zhǔn)許藉由溶劑滲透，以準(zhǔn) 許配置在位于該片芯及/或包衣中的微粒內(nèi)的藥物釋放。在正常使用下，該包衣仍然提供 一種剛性的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，其包住片芯及防止在片芯中的超吸收性材料溶脹。在某些具體實(shí)例中，該包衣包含控制釋放試劑。再者或此外，該包衣為一種控制 釋放包衣。典型的控制釋放試劑及包衣可選自下組醋酸酯琥珀酸酯、聚乙烯衍生物(例 如，聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、聚醋酸乙烯酯酞酸酯、醋酸乙烯酯與乙烯基吡咯烷酮的共聚 物、醋酸乙烯酯與巴豆酸的共聚物、聚乙烯基吡咯酮)、聚環(huán)氧乙烷、聚丙烯酸、多糖類(lèi)(例如，改性淀粉、交聯(lián)的高直鏈淀粉、羥丙基淀粉、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、纖維素及纖維素 衍生物(例如，微晶纖維素、羧甲基乙基纖維素、纖維素醋酸酯、甲基纖維素、乙基纖維素、 羥丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、纖維素酞酸酯、纖維素醋酸酯、醋酞纖維素、醋酸丙酸 纖維素、纖維素_醋酸酯琥珀酸酯、纖維素醋酸酯丁酸酯、纖維素_醋酸酯苯三甲酸酯)、波 洛沙莫(poloxamer)、聚維酮、藻酸、藻酸鈉、聚乙二醇、聚藻酸乙二醇酯、膠類(lèi)(例如，黃原 膠)、聚甲基丙烯酸酯類(lèi)(包括例如甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的共聚物，及甲基丙烯酸 與丙烯酸乙酯的共聚物)、甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯的共聚物、聚甲基乙烯基醚與丙二酸酐 的共聚物、聚甲基乙烯基醚與丙二酸或其乙基、異丙基、正丁基酯的共聚物、玉黍蜀蛋白及 前述的混合物。該控制釋放薄膜包衣聚合物的進(jìn)一步實(shí)施例包括(但不限于)甲基纖維素、乙 基纖維素(例如，來(lái)自FMC公司(FMC Corp.)的阿夸扣特(Aquacoat) 型式)、甲基羥 乙基纖維素、甲基羥基丙基纖維素(例如，來(lái)自信越公司(ShinEtsu Corp.)的法瑪扣特 (Pharmacoat) 型式)、乙基羥乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羧甲基纖維 素或甲基羧甲基纖維素、丙烯酸聚合物、聚醋酸乙烯酯類(lèi)、聚氯乙烯類(lèi)、聚甲基丙烯酸甲酯 類(lèi)或氯乙烯、乙烯醇與醋酸乙烯酯的三元共聚物、羥丙基甲基纖維素酞酸酯(例如，來(lái)自信 越的HP型式)、羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯(例如，來(lái)自信越的阿擴(kuò)特(Aqoat))、醋 酞纖維素(例如，來(lái)自FMC股份(有限)公司的阿夸扣特CPD或來(lái)自伊士特曼化學(xué)(Eastman Chemical)的C_A_P NF)、聚醋酸乙烯酯酞酸酯(例如，來(lái)自卡樂(lè)康(Colorcon)的蘇雷泰瑞 克(Sureteric))、羧甲基乙基纖維素、及共聚合的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲基酯(例如， 來(lái)自德固賽/贏創(chuàng)工業(yè)(Degussa/Evonik Industries)的尤追吉特(Eudragit)，或來(lái)自巴 斯夫(BASF)的扣麗扣特(Kollicoat)，或來(lái)自卡樂(lè)康的阿克羅-伊日(Acryl-Eze)，或來(lái)自 伊士特曼化學(xué)的伊勢(shì)塔克羅(Eastacryl))。在一個(gè)具體實(shí)例中，使用扣麗東(Kollidon) SR( —種由聚醋酸乙烯酯(8份，w/ w)與聚乙烯吡咯烷酮(2份，w/w)所組成的粉末)與黃原膠的組合。Kollidon SR可購(gòu) 自加拿大ON的BASF。在另一個(gè)具體實(shí)例中，該包衣可例如為Eudragit L30D 55，其可從 美國(guó)NJ的Degussa/Evonik購(gòu)得。再者要了解的是，依想要的釋放動(dòng)力學(xué)而定，相同的控制 釋放試劑及包衣可配置在描述于下列C節(jié)中的微粒內(nèi)或可包衣微粒。此外，該包衣可包含一種或多種增粘劑(例如，黃原膠、聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯基吡 咯酮、纖維素及蔗糖衍生物)、潤(rùn)滑劑(例如，反丁烯二酸硬脂基鈉、硬脂酸鎂及硬脂酸)、助 流劑(例如，膠體二氧化硅及滑石)及染料(例如，氧化鐵)。在某些具體實(shí)例中，該包衣可包含增塑劑。該增塑劑的實(shí)施例包括(但不限于) 鯨蠟醇、三醋精、檸檬酸酯類(lèi)、酞酸酯類(lèi)、琥珀酸二丁酯、乙酰化的單甘油酯、乙?；』?、 檸檬酸乙酰基三丁酯、檸檬酸乙?；阴ァ⒈郊姿崞S酯、硬脂酸鈣、蓖麻油、鯨蠟醇、氯丁 醇、膠體二氧化硅、酞酸二丁酯、癸二酸二丁酯、草酸二乙酯、蘋(píng)果酸二乙酯、順丁烯二酸二 乙酯、丙二酸二乙酯、反丁烯二酸二乙酯、酞酸二乙酯、癸二酸二乙酯、琥珀酸二乙酯、酞酸 二甲酯、酞酸二辛酯、甘油、三丁酸甘油醇酯、三醋酸甘油醇酯、二十二酸甘油酯、單硬脂酸 甘油酯、氫化植物油、卵磷脂、亮氨酸、硅酸鎂、硬脂酸鎂、聚乙二醇、丙二醇、聚山梨酸酯、硅 氧烷、硬脂酸、滑石、二氧化鈦、三醋精、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、硬脂酸鋅、PEG(聚乙 二醇)及其類(lèi)似物。
在一個(gè)具體實(shí)例中，該包衣包含Kollidon SR及黃原膠作為釋放控制試劑、膠體 二氧化硅作為助流劑、及硬脂富馬酸鈉作為潤(rùn)滑劑。將Kollidon SR及黃原膠并入包衣 中幫助提供該藥用活性劑(例如，鹽酸曲馬多)的控制釋放，并明顯增加所產(chǎn)生制劑的機(jī)械 強(qiáng)度使得其較難以被壓碎。此外，該包衣可包括包含有興趣的藥用活性劑的控制釋放微粒。典型的控制釋放 微粒的組合物及其制造方法描述在下列節(jié)中。C.控制釋放微粒需要考虎的事如顯示在第1圖中，本發(fā)明制劑包含配置在包衣內(nèi)(圖IA和1D)、在片芯內(nèi)(圖 IB和1E)、或在片芯與包衣二者內(nèi)(圖IC和1F)的控制釋放微粒。該控制釋放微粒包含藥 用活性劑且可促進(jìn)配置在其中的藥用活性劑的控制釋放。依所選擇的構(gòu)造而定，該制劑可 在一段延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)釋放出該藥用活性劑，例如，至少6小時(shí)、至少8小時(shí)、至少12小時(shí)、至 少18小時(shí)或至少24小時(shí)。雖然該控制釋放顆?？刹捎枚喾N形式，它們具有一些共同的特征，其包括(i)它 們具有控制釋放性質(zhì)；及(ii)它們具有甚至當(dāng)該制劑以常用的藥丸壓碎機(jī)來(lái)壓碎時(shí)亦難 以被壓碎的尺寸。該微?？删哂衅炯鞍?，其中任一種或二者可提供控制釋放性質(zhì)。該微粒的片芯可包含該藥用活性劑及多種賦形劑，其包括例如球形化劑、增塑劑 及控制釋放試劑的一種或多種。典型的球形化劑包括例如微晶纖維素、乙基纖維素、低取代 的羥丙基纖維素及磷酸氫二鈣二水合物。微晶纖維素較佳，其可從美國(guó)DE的FMC生物聚 合物(FMC BioPolymer)以阿維梭(Avicel) PH 101的商品名稱(chēng)商業(yè)購(gòu)得。微晶纖維素在 潤(rùn)濕后形成可塑及粘性團(tuán)塊，這是成功制造出球形顆粒所需要的。微晶纖維素藉由吸收水 (如分子海綿般)而視為輔助該球形化過(guò)程，且?guī)椭撆獫竦姆勰﹫F(tuán)塊在擠壓期間黏結(jié)及 潤(rùn)滑。在球形化過(guò)程期間，捕捉在微晶纖維素微纖維中的水分對(duì)擠出物加入可塑性，并幫助 藉由擠壓所獲得的短圓擠出物轉(zhuǎn)換成球形丸粒。商業(yè)上可購(gòu)得不同等級(jí)的微晶纖維素，且 合適于擠壓球形化的較佳等級(jí)為Avicel PH 101，因?yàn)槠湫〉念w粒尺寸、低填充密度及高 保水量。此外，該微粒的片芯可包含增塑劑。典型的增塑劑包括例如可從美國(guó)PA的艾美科 技(IMTech)購(gòu)得的普拉薩克羅(Plasacryl)；及可從美國(guó)NC的莫夫雷克斯(Morflex)購(gòu) 得的檸檬酸三乙酯。此外，該微粒的片芯可選擇性包含可控制藥用活性劑釋放的控制釋放試劑。典型 的控制釋放試劑可選自于由下列所組成的群組淀粉、淀粉衍生物、纖維素衍生物、黃原膠、 聚乙二醇、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醇及其混合物。在較佳的具體實(shí)例中，該控制釋放賦形劑 包括淀粉衍生物，其為交聯(lián)的高直鏈淀粉、其提供該藥用活性劑至少12小時(shí)、至少18小時(shí) 或至少24小時(shí)的控制釋放。該交聯(lián)的高直鏈淀粉可與氯氧化磷交聯(lián)及/或可包含羥丙基側(cè) 鏈。在某些具體實(shí)例中，合適的控制釋放試劑可從加拿大拉瓦爾的拉波訪公司(Labopharm Inc.)以CONTRAMID 的商標(biāo)商業(yè)購(gòu)得。CONTRAMID 賦形劑的合成描述在 美國(guó)專(zhuān)利6，607，748中。包含藥用活性劑的微粒的片芯可藉由多種方法來(lái)制備，包括例如濕式制粒法及擠 壓球形化法。在濕式制粒期間，使用例如流化床轉(zhuǎn)片制粒機(jī)來(lái)制備微粒。濕式制粒方法包 括例如⑴潤(rùn)濕該粉末以形成潮濕顆粒；(ii)曝露該濕顆粒以便翻滾或球形化；及(iii)干燥步驟(ii)的產(chǎn)物。再者，該丸?？山逵蓴D壓球形化法來(lái)制造，其中該方法具有高度再 現(xiàn)性、容易放大規(guī)模、成本有效及可制造出基本上完美的球形微粒的優(yōu)點(diǎn)。擠壓球形化包括 例如(i)以通常包含粘合劑的水性或有機(jī)溶液來(lái)潤(rùn)濕該粉末混合物，以形成合適于濕式 擠壓的潮濕均勻團(tuán)塊；(ii)擠壓該潮濕團(tuán)塊，以形成均勻的形狀及尺寸的圓柱狀擠出物； 及(iii)使用擠出搓圓機(jī)來(lái)球形化該潮濕擠出物，其中例如使用快速旋轉(zhuǎn)盤(pán)將該擠出物斷 裂成較小的微粒及圓化其以形成球形。該微粒的片芯可包上控制釋放包衣，其足夠可撓而可在片劑型成期間于壓縮下 變形沒(méi)有經(jīng)歷破裂。合適的控制釋放試劑描述在先前節(jié)中。在一個(gè)具體實(shí)例中，該控 制釋放包衣包含聚甲基丙烯酸酯(例如，可從美國(guó)NJ的Degussa/Evonik工業(yè)購(gòu)得的 Eudragit RS )。特別有用的Eudragit RS30D等級(jí)為一種丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲 酯及甲基丙烯酸三甲基銨基乙酯呈比率1 2 0. 1 (w/w)的聚合體混合物的水性分散體 (30重量％ w/w)。Eudragit RS等級(jí)經(jīng)設(shè)計(jì)以形成用于持續(xù)釋放制劑的水不溶薄膜包衣。 Eudragit RS等級(jí)形成具有低滲透性的高可撓性薄膜包衣。另一種有用的包衣材料包括 可從美國(guó)NJ的Degussa/Evonik工業(yè)購(gòu)得的Eudagrit L30D 55。另一種控制釋放包衣 包括以Surelease 的商標(biāo)出售的乙基纖維素。另一種控制釋放包衣包括可從BASF精細(xì) 化學(xué)(BASF Fine Chemicals)購(gòu)得的KollicoatSR。在一種方法中，該微粒的片芯使用配備 有底部噴灑器的流化床包衣機(jī)來(lái)包衣。所產(chǎn)生的顆粒依其組成物及制造方法而具有平均直徑范圍從約1微米至約1000 微米。在某些具體實(shí)例中，該微粒具有平均直徑從約200微米至約900微米，或從約300微 米至約800微米。在某些具體實(shí)例中，所產(chǎn)生的微粒具有平均直徑約700微米。在某些其它 具體實(shí)例中，該微粒具有平均直徑從約1微米至約400微米、從約5微米至約300微米、或 從約10微米至約200微米。在某些具體實(shí)例中，所產(chǎn)生的微粒具有平均直徑約100微米。P.藥用活性劑要了解可使用描述于本文的組合物來(lái)輸送一種或多種藥用活性劑。在某些具體實(shí) 例中，該控制釋放微?？砂环N或多種藥用活性劑。此外，要了解本發(fā)明制劑可包含一 些不同的微粒，其中一群微粒包含一種藥用活性劑及另一群微粒包含第二不同的藥用活性 劑。許多藥用活性劑可通過(guò)使用描述于本文的制劑來(lái)輸送而獲利?？刂莆镔|(zhì)作用 (Controlled Substances Act) (CSA) (1970綜合性藥物濫用防止及控制作用的標(biāo)題II)放 置有全部物質(zhì)，其在現(xiàn)存的聯(lián)邦法律下，以該物質(zhì)的藥用價(jià)值、有害的事及濫用或成癮的可 能性為基礎(chǔ)來(lái)?xiàng)l理化成五個(gè)清單之一。本發(fā)明制劑用來(lái)輸送分類(lèi)為清單II、III、IV及V藥 物的那些藥物較佳。類(lèi)似地，雖然可將任何具有藥物控制釋放利益的藥物并入本發(fā)明制劑 中，描述于本文的制劑在輸送例如CNS及呼吸刺激藥、止痛劑(例如，類(lèi)鴉片止痛劑)、安眠 藥、抗焦慮劑及具有窄的治療指數(shù)的藥劑上特別有用。對(duì)本發(fā)明的目的來(lái)說(shuō)，藥用活性劑意 欲包括該藥用活性劑的鹽、酯及前藥。典型的類(lèi)鴉片止痛劑包括例如阿芬太尼(alfentanil)、丁基原啡因 (buprenorphine)、布托啡諾(butorphanol)、甲氧基芬太尼(carefentanil)、可待 因(codeine)、地佐辛(dezocine)、二乙酰嗎啡、二氫可待因、二氫嗎啡、二丙諾啡 (diprenorphine)、羥戊甲嗎啡、芬太尼(fentanyl)、二氫可待因酮、氫化嗎啡酮、β-羥基-3-甲基芬太尼(methylfentanyl)、左α -乙酰美沙多(acetylmethadol)、左啡諾 (Ievorphanol)、洛芬太尼(Iofentanil)、嘜啶、美沙酮、嗎啡、納布啡(nalbuphine)、氧可 酮、氧化嗎啡酮、鎮(zhèn)痛新、哌替啶(pethidine)、丙氧吩、瑞芬太尼(remifentanil)、舒芬太 尼(sufentanil)、替利定(tilidine)、鹽酸曲馬多或其混合物。典型的催眠藥包括例如苯二氮卓類(lèi)及非苯二氮卓類(lèi)。典型的苯二氮卓類(lèi)包括 (但不限于)阿普唑侖(alprazolam)、安定、氟胺安定、氯普唑侖(Ioprazolam)、美沙唑侖 (mexazolam)、耐妥眠(nitraz印am)及其類(lèi)似物。典型的非苯二氮卓類(lèi)包括(但不限于) 巴比妥酸鹽類(lèi)(例如，正丁巴比妥(butobarbitone)、苯巴比妥(phenobarbitone)或異戊巴 比妥(amylobarbitone))、氯美噻唑(chlormethiazole)、右佐匹克隆(eszopiclone)、拉米 替隆(ramelteon)、扎來(lái)普隆(zal印Ion)、佐匹克隆(zopiclone)、佐沛眠(Zolpidem)及其 類(lèi)似物。典型的抗焦慮劑包括(但不限于)安非他命、丁螺環(huán)酮(buspirone)、巴比 妥酸鹽類(lèi)、苯二氮卓類(lèi)(例如，阿普唑蘭(alprazolan)、布馬平(bromaz印am)、伯替 唑他(brotizolam)、卡氮平(camaz印am)、氯二氮平、可洛巴寧(clobazam)、氯硝西泮 (clonaz印am)、脫烷基氟胺安定、安定、氟耐妥眠(flunitraz印am)、氟胺安定、氯羥安定、 羅美塔安定(lometaz印am)、美達(dá)氮平(medaz印am)、美他西泮(metaclaz印am)、咪達(dá)唑 侖(midazolam)、耐妥眠、去甲氮平(nordaz印am)、去甲羥基安定、戊烯四唑、環(huán)丙氮平 (praz印am)、羥基安定、四氫二氮平(tetraz印am)及阿若南(triazolam))及其類(lèi)似物。典型的CNS及呼吸刺激藥包括(但不限于)黃嘌呤類(lèi)(例如，咖啡因及茶堿)、安 非他命類(lèi)(例如，安非他命、鹽酸芐非他命(benzphetamine)、右旋安非他命、硫酸右旋安非 他命、左旋安非他命、鹽酸左旋安非他命、甲基安非他命(methamphetamine)及鹽酸甲基安 非他命)；及各種各樣的刺激藥，諸如哌醋甲酯、鹽酸哌醋甲酯、莫達(dá)非尼(modafinil)、苯 異妥英(pemoline)、西布曲明(sibutramine)及鹽酸西布曲明。具有窄的治療指數(shù)的藥用活性劑包括例如乙胺碘呋酮、兩性霉素、卡馬西平 (cabamazepine)、氯氮平(clozapine)、地谷新、丙吡胺(disopyramide)、碳酸鋰、米諾 地爾(minoxidil)、苯妥英(phenytoin)、普里米酮(primidone)、普魯卡因酰胺、奎尼丁 (quinidine)、茶堿、丙戊酸及華法林(warfarin)。將要察知的是，存在于該抗濫用制劑中的藥用活性劑的量依在常用片劑中所需要 的治療劑量而定。通常來(lái)說(shuō)，每種藥用活性劑的存在量的范圍從約0. 5毫克至約900毫克 (以重量計(jì))、從約1毫克至約700毫克(以重量計(jì))、從約1毫克至約600毫克(以重量 計(jì))、從約1毫克至約500毫克、從約1毫克至約400毫克、從約1毫克至約300毫克、從約 1毫克至約200毫克及從約10毫克至約200毫克。但是，要了解實(shí)際劑量將依特別的藥用 活性成份及其建議的用途而定。本發(fā)明亦提供一種用于控制釋放出配置在其中的藥用活性劑的固體劑型。該固體 劑型包含超吸收性材料(例如，聚卡波非)與多個(gè)具有藥用活性劑配置在其中的控制釋放 微粒的混合物。當(dāng)該固體劑型完整曝露至水性環(huán)境時(shí)，該藥用活性劑在一段延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi) 從該固體劑型中釋放出。但是，當(dāng)該固體劑型被壓碎而曝露出片芯內(nèi)部且曝露至水性環(huán)境 時(shí)，該超吸收性材料會(huì)溶脹而產(chǎn)生捕捉該微粒的硬性凝膠，且該微粒提供該藥用活性劑的 控制釋放。該固體劑型可包衣或不包衣。因此，要了解于上述所描述的包衣制劑的特征及組分亦可應(yīng)用至該固體劑型。要了解描述于本文的完整組合物可使用由技術(shù)人員已知的技術(shù)來(lái)制造。典型用來(lái) 制造控制釋放片劑的方法描述在實(shí)施例1中。但是，要了解可使用其它方法來(lái)制得本發(fā)明 制劑。本發(fā)明制劑優(yōu)選具有硬度范圍從約100牛頓至約500牛頓，或從約150牛頓至約400 牛頓，或從約200牛頓至約400牛頓，或從約300牛頓至約400牛頓，且標(biāo)的硬度至少200 牛頓。再者，本發(fā)明制劑可采用膠囊、囊片、片劑或藥丸形式。本發(fā)明制劑可使用來(lái)將藥用活性劑給藥至需要該藥用活性劑(例如，用于疼痛管 理的類(lèi)鴉片止痛劑)的哺乳動(dòng)物(例如，人類(lèi))。要了解精確劑量將依癥狀、年齡、體重、欲 治療的疾病的嚴(yán)重性而變化，且可透過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)實(shí)驗(yàn)最佳化。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的實(shí)行將從前述實(shí)施例中更完全地了解，其中顯現(xiàn)在本文的實(shí)施例僅用于 闡明目的且應(yīng)該不以任何方式推斷為本發(fā)明的限制。實(shí)施例1-典型的含曲馬多的控制釋放制劑的制備此實(shí)施例描述出一種典型的抗誤用片劑及其如何制得。該制劑包含曲馬多，一種 用來(lái)治療中度至適度劇烈疼痛的類(lèi)鴉片藥物，其能被濫用并經(jīng)由誤用過(guò)度曝露而導(dǎo)致有害 的副作用。在此實(shí)施例中所描述的抗誤用片劑包含100毫克鹽酸曲馬多，其可在24小時(shí)內(nèi) 從該完整片劑中釋放出，如可從實(shí)施例2看見(jiàn)。該完整片劑的配方列在表1中，該制劑的每 種組分的制造顯露在此實(shí)施例的下列節(jié)中。表 權(quán)利要求
一種控制釋放制劑，其包含(a)片芯，其包含超吸收性材料；(b)環(huán)繞該片芯的控制釋放包衣；和(c)多個(gè)控制釋放微粒，其含有配置在其中的藥用活性劑；其中該微粒顆粒配置在該片芯、包衣或該片芯與包衣二者內(nèi)，且該制劑(i)當(dāng)完整且曝露至水性環(huán)境時(shí)，該藥用活性藥劑在一段延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)從該制劑中釋放出來(lái)；和(ii)當(dāng)被壓碎而讓該控制釋放包衣破裂且曝露出片芯，并曝露至水性環(huán)境時(shí)，該超吸收性材料會(huì)溶脹而產(chǎn)生捕捉微粒的硬性凝膠，且該微粒提供該藥用活性劑的控制釋放。
2.如權(quán)利要求1的制劑，其中該微粒配置在該片芯內(nèi)。
3.如權(quán)利要求1的制劑，其中該微粒配置在該包衣內(nèi)。
4.如權(quán)利要求1的制劑，其中該微粒配置在該片芯與包衣二者內(nèi)。
5.如權(quán)利要求1-4的制劑，其中該片芯為單塊。
6.如權(quán)利要求1-4的制劑，其中該片芯包含第一層、第二層及可選擇的第三層。
7.如權(quán)利要求6的制劑，其中該第一層包含該微粒。
8.如權(quán)利要求1-7中任何一項(xiàng)的制劑，其中該藥用活性劑在至少12小時(shí)內(nèi)釋放。
9.如權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)的制劑，其中該藥用活性劑在至少24小時(shí)內(nèi)釋放。
10.如權(quán)利要求1-9中任何一項(xiàng)的制劑，其中該超吸收性材料為多糖衍生物，選自下 組淀粉接枝共聚物、交聯(lián)的羧甲基纖維素衍生物、水解的淀粉_丙烯腈接枝共聚物及中和 的淀粉_丙烯酸接枝共聚物。
11.如權(quán)利要求1-9中任何一項(xiàng)的制劑，其中該超吸收性材料為交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物， 選自下組聚丙烯酸、聚丙烯酰胺基甲基丙烷磺酸、聚乙烯醋酸、聚乙烯膦酸、聚乙烯磺酸、 異丁烯_馬來(lái)酸酐共聚物、羧甲基纖維素、褐藻酸、角叉菜膠、聚天冬胺酸、聚谷氨酸、聚乙 烯胺、聚氫氧化二烯丙基二甲基銨、聚氫氧化丙烯酰胺基丙基三甲基銨、聚胺基丙醇乙烯基 醚、聚烯丙胺、聚甲殼糖、聚賴(lài)氨酸、聚麩酰胺酸及其混合物。
12.如權(quán)利要求1-9中任何一項(xiàng)的制劑，其中該超吸收性材料為聚合物。
13.如權(quán)利要求12的制劑，其中該聚合物選自下組聚卡波非、聚卡波非鈣、聚甲基丙 烯酸、聚丙烯酸及其混合物。
14.如權(quán)利要求10-13中任何一項(xiàng)的制劑，其中該超吸收性材料以該片芯的約10%至 約70% (w/w)存在。
15.如權(quán)利要求14的制劑，其中該超吸收性材料以該片芯的約30%至約50%(w/w)存在。
16.如權(quán)利要求1-15中任何一項(xiàng)的制劑，其中該片芯還包含制粒劑。
17.如權(quán)利要求16的制劑，其中該制粒劑選自下組黃原膠、聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯基吡 咯酮、纖維素及蔗糖衍生物、及其混合物。
18.如權(quán)利要求1-17中任何一項(xiàng)的制劑，其中該包衣包含控制釋放試劑。
19.如權(quán)利要求18的制劑，其中該控制釋放試劑選自下組醋酸酯琥珀酸酯、聚乙烯衍 生物、聚環(huán)氧乙烷、聚丙烯酸、改性淀粉、交聯(lián)的高直鏈淀粉、羥丙基淀粉、羥丙基甲基纖維 素酞酸酯、纖維素、微晶纖維素、羧甲基乙基纖維素、纖維素醋酸酯、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、纖維素酞酸酯、纖維素醋酸酯、醋酞纖維素、纖維素 醋酸酯丙酸酯、纖維素醋酸酯琥珀酸酯、纖維素醋酸酯丁酸酯、纖維素醋酸酯苯三甲酸酯、 波洛沙莫、聚維酮、藻酸、藻酸鈉、聚乙二醇、聚藻酸乙二醇酯、膠類(lèi)、聚甲基丙烯酸鹽、甲基 丙烯酸與丙烯酸乙酯的共聚物、聚甲基乙烯基醚與丙二酸酐的共聚物、聚甲基乙烯基醚與 丙二酸或其乙基、異丙基、正丁基酯的共聚物、玉黍蜀蛋白及任何前述的混合物。
20.如權(quán)利要求18或19的制劑，其中該包衣還包含增粘劑。
21.如權(quán)利要求20的制劑，其中該增粘劑選自下組黃原膠、聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯基吡 咯酮、纖維素及蔗糖衍生物。
22.如權(quán)利要求1-21中任何一項(xiàng)的制劑，其中該微粒包含控制釋放試劑。
23.如權(quán)利要求22的制劑，其中該控制釋放試劑選自下組醋酸酯琥珀酸酯、聚乙烯衍 生物、聚環(huán)氧乙烷、聚丙烯酸、改性淀粉、交聯(lián)的高直鏈淀粉、羥丙基淀粉、羥丙基甲基纖維 素酞酸酯、纖維素、微晶纖維素、羧甲基乙基纖維素、纖維素醋酸酯、甲基纖維素、乙基纖維 素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、纖維素酞酸酯、纖維素醋酸酯、醋酞纖維素、纖維素 醋酸酯丙酸酯、纖維素醋酸酯琥珀酸酯、纖維素醋酸酯丁酸酯、纖維素醋酸酯苯三甲酸酯、 波洛沙莫、聚維酮、藻酸、藻酸鈉、聚乙二醇、聚藻酸乙二醇酯、膠類(lèi)、聚甲基丙烯酸酯、甲基 丙烯酸與丙烯酸乙酯的共聚物、聚甲基乙烯基醚與丙二酸酐的共聚物、聚甲基乙烯基醚與 丙二酸或其乙基、異丙基、正丁基酯的共聚物、玉黍蜀蛋白及任何前述的混合物。
24.如權(quán)利要求1-23中任何一項(xiàng)的制劑，其中該微粒包有控制釋放包衣。
25.如權(quán)利要求24的制劑，其中該控制釋放薄膜選自下組聚甲基丙烯酸酯、纖維素、 纖維素衍生物、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮及其混合物。
26.如權(quán)利要求25的制劑，其中該纖維素衍生物選自由乙基纖維素及羥丙基纖維素所 組成的組。
27.如權(quán)利要求25的制劑，其中該聚甲基丙烯酸酯包括丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯 及甲基丙烯酸三甲基銨基乙酯的聚合混合物。
28.如權(quán)利要求1-27中任何一項(xiàng)的制劑，其中該微粒的平均直徑范圍從約1微米至約 1000微米。
29.如權(quán)利要求28的制劑，其中該微粒的平均直徑范圍從約200微米至約900微米。
30.如權(quán)利要求29的制劑，其中該微粒的平均直徑范圍從約300微米至約800微米。
31.如權(quán)利要求30的制劑，其中該微粒的平均直徑為約700微米。
32.如權(quán)利要求28的制劑，其中該微粒的平均直徑范圍從約1微米至約400微米。
33.如權(quán)利要求32的制劑，其中該微粒的平均直徑范圍從約5微米至約300微米。
34.如權(quán)利要求33的制劑，其中該微粒的平均直徑范圍從約10微米至約200微米。
35.如權(quán)利要求34的制劑，其中該微粒的平均直徑為約100微米。
36.一種控制釋放制劑，其包含(a)片芯，其包含聚卡波非；(b)環(huán)繞該片芯的控制釋放包衣；及(c)多個(gè)控制釋放微粒，其含有配置在其中的藥用活性劑；其中該微粒顆粒配置在該片芯、包衣或該片芯與包衣二者內(nèi)，且其中該制劑(i)當(dāng)完整且曝露至水性環(huán)境時(shí)，該藥用活性劑在一段延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)從該制劑中釋放出；及( )當(dāng)被壓碎而讓該控制釋放包衣破裂且曝露出片芯，并曝露至水性環(huán)境時(shí)，該超吸 收性材料會(huì)溶脹而產(chǎn)生捕捉微粒的硬性凝膠，且該微粒提供該藥用活性劑的控制釋放。
37.如權(quán)利要求36的制劑，還包含多個(gè)配置在該片芯與包衣二者內(nèi)的控制釋放微粒。
38.如權(quán)利要求37的制劑，其中配置在該片芯內(nèi)的控制釋放微粒與配置在該包衣內(nèi)的 控制釋放微粒相同。
39.如權(quán)利要求1-38中任何一項(xiàng)的制劑，其中當(dāng)該制劑被壓碎且在U.S. P. I型裝置中 曝露至900毫升的水且于37°C下以IOOrpm攪拌30分鐘時(shí)，在其被壓碎破裂前原始存在于 該制劑中的藥用活性劑的少于約50重量％被釋放進(jìn)入水中。
40.如權(quán)利要求39的制劑，其中原始存在于該制劑中的藥用活性劑的少于約25重量％ 被釋放進(jìn)入水中。
41.如權(quán)利要求1-40中任何一項(xiàng)的制劑，其中當(dāng)該制劑被壓碎且在U.S. P. I型裝置中 曝露至900毫升包含60% (ν/ν)乙醇的水溶液且于37°C下以IOOrpm攪拌30分鐘時(shí)，在其 破裂前原始存在于該制劑中的藥用活性劑的少于約50重量％被釋放進(jìn)入該水溶液中。
42.如權(quán)利要求41的制劑，其中原始存在于該制劑中的藥用活性劑的少于約25重量％ 被釋放進(jìn)入該水溶液中。
43.如權(quán)利要求1-42中任何一項(xiàng)的制劑，其中該制劑呈膠囊、囊片、藥丸或壓緊片劑的 形式。
44.如權(quán)利要求1-43中任何一項(xiàng)的制劑，其中該藥用活性劑為能濫用藥物。
45.如權(quán)利要求44的制劑，其中該藥物為類(lèi)鴉片止痛劑、催眠藥、抗焦慮劑或呼吸刺激藥。
46.如權(quán)利要求45的制劑，其中該類(lèi)鴉片止痛劑選自下組阿芬太尼、丁基原啡因、布 托啡諾、甲氧基芬太尼、可待因、地佐辛、二乙酰嗎啡、二氫可待因、二氫嗎啡、二丙諾啡、羥 戊甲嗎啡、芬太尼、二氫可待因酮、氫化嗎啡酮、羥基-3-甲基芬太尼、左α-乙酰美沙 多、羥甲左嗎喃、洛芬太尼、嘜啶、美沙酮、嗎啡、納布啡、氧可酮、氧化嗎啡酮、鎮(zhèn)痛新、哌替 啶、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲馬多及其醫(yī)藥上可接受的鹽、酯及前藥。
47.如權(quán)利要求45的制劑，其中該催眠藥選自下組阿普唑侖、安定、氟胺安定、氯普唑 侖、美沙唑侖、耐妥眠、巴必妥酸鹽、氯美噻唑、右佐匹克隆、拉米替隆、扎來(lái)普隆、佐匹克隆、 佐沛眠、及其醫(yī)藥上可接受的鹽、酯及前藥。
48.如權(quán)利要求47的制劑，其中該抗焦慮劑選自下組安非他命、阿普唑蘭、安定、氯羥 安定、美達(dá)氮平、去甲羥基安定、戊烯四唑、及其醫(yī)藥上可接受的鹽、酯及前藥。
49.如權(quán)利要求47的制劑，其中該呼吸刺激藥選自下組咖啡因、茶堿、安非他命、鹽酸 芐非他命、右旋安非他命、硫酸右旋安非他命、左旋安非他命、鹽酸左旋安非他命、甲基安非 他命、鹽酸甲基安非他命、哌醋甲酯、鹽酸哌醋甲酯、莫達(dá)非尼、苯異妥英、西部曲明、及鹽酸 西布曲明、及其醫(yī)藥上可接受的鹽、酯及前藥。
50.一種用來(lái)控制釋放配置在其中的藥用活性劑的固體劑型，其包含超吸收性材料與多個(gè)具有藥用活性劑配置在其中的控制釋放微粒的混合物，其中該固 體劑型(i)當(dāng)完整曝露至水性環(huán)境時(shí)，該藥用活性劑在一段延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)從該制劑釋放出；及(ii)當(dāng)被壓碎且曝露至水性環(huán)境時(shí)，該超吸收性材料會(huì)溶脹而產(chǎn)生捕捉微粒的硬性凝 膠，且該微粒提供該藥用活性劑的控制釋放。
51.權(quán)利要求1-50中任何一項(xiàng)的控制釋放制劑的用途，用于為需要藥用活性劑的個(gè)體 提供該藥用活性劑的控制釋放。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)一種抗誤用控制釋放制劑，其包括包含超吸收性材料(例如，聚卡波非(polycarbophil))的片芯、環(huán)繞該片芯的控制釋放包衣及多個(gè)控制釋放微粒，其含有藥用活性劑(例如，類(lèi)鴉片止痛劑)，所述微粒配置在該片芯、包衣或該片芯與包衣二者內(nèi)。當(dāng)被壓碎(故意或意外)且曝露至水性媒介時(shí)，存在于該片芯中的超吸收性材料會(huì)溶脹以包住該微粒，其基本上保持完整，因此阻礙該藥用活性劑從該制劑中釋放出。本發(fā)明還公開(kāi)一種使用該抗誤用控制釋放制劑來(lái)將藥用活性劑輸送至需要其的哺乳動(dòng)物(例如，人類(lèi))的方法。
文檔編號(hào)A61K47/38GK101969930SQ200880124100
公開(kāi)日2011年2月9日 申請(qǐng)日期2008年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月17日
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