專利名稱：作為crth2拮抗劑的2-s-芐基取代的嘧啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了具有CRTH2(G蛋白偶聯(lián)的趨化劑受體，在Th2細(xì)胞上表達(dá))拮抗劑 活性、可用于預(yù)防和治療與CRTH2活性相關(guān)的疾病(包括治療過敏性疾病、嗜酸性粒細(xì)胞相 關(guān)的疾病和嗜堿性粒細(xì)胞相關(guān)的疾病)的2-S-芐基嘧啶化合物。
背景技術(shù)：
CRTH2是一種G蛋白偶聯(lián)的趨化劑受體，在Th2細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞以及嗜堿性粒 細(xì)胞上表達(dá)(Nagata等人，J. Immunol, 162 1278-1286，1999 ；Hirai 等人，J. Exp. Med.，193 255-261,2001)。已在過敏性疾病如哮喘、過敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎以及過敏性結(jié)膜炎中觀察到 Th2 極化(Romagnani，S.，Immunology Today, 18 :263_266，1997 ；Hammad 等人，Blood, 98 1135-1141,2001)。Th2細(xì)胞通過產(chǎn)生Th2細(xì)胞因子(如IL_4、IL_5和IL-13)來調(diào)節(jié)過敏性 疾病(Oriss 等人，J. Immunol.，162 :1999_2007，1999 ；Viola 等人，Blood, 91 -.2223-2230, 1998 ；Webb 等人，J. Immunol.，165 108—113，2000 ；Dumont, F. J.，Exp. Opin. Ther. Pat.，12 341-367,2002)。這些Th2細(xì)胞因子在過敏性疾病中直接或間接地誘導(dǎo)效應(yīng)細(xì)胞(如嗜酸 性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞)的遷移、活化、初敏和延長的存活(Sanz等人，J. Immunol. , 160 5637-5645,1998 ；Pope 等人，J. Allergy Clin. Immunol.，108 :594_601，2001 ；Teran, L. M.， Clin. Exp. Allergy, 29 :287_290，1999)。前列腺素D2(POT2)是由過敏性疾病中的肥大細(xì)胞以及其他重要效應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)生的 CRTH2 配體(Nagata 等人，F(xiàn)EBSLett.，459 195-199，1999 ；Hirai 等人，J. Exp. Med.，193 255-261,2001)。POT2對(duì)CRTH2的活化誘導(dǎo)Th2細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的遷移和活化，表明 CRTH2在過敏性疾病中可能起到前炎性作用(Hirai等人，J.Exp. Med.，193 =255-261,2001 ； Gervais 等人，J. Allergy Clin. Immunol.，108 :982_988，2001)。因此，抑制 CRTH2 禾口 PGD2 結(jié)合的拮抗劑應(yīng)可用于治療過敏性疾病，如哮喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性哮喘、過敏性鼻炎、特應(yīng)性皮 炎和過敏性結(jié)膜炎。此外，實(shí)驗(yàn)證據(jù)已證明了嗜酸性粒細(xì)胞在鼻竇炎(Hamilos等人，Am. J. Respir. Cell and Mol. Biol. , 15 443-450,1996 ；Fan 等人，J Allergy Clin. Immunol. , 106 551-558，2000)和 Churg-Strauss 綜合征(Coffin 等人，J AllergyClin. Immunol.，101 116-123,1998)中的作用。在這些患者的組織里，可觀察到肥大細(xì)胞與嗜酸性粒細(xì)胞共同定 位(Khan 等人，J Allergy Clin. Immunol. ,106 1096 =1101,2000) 有建議稱從肥大細(xì)胞中產(chǎn)生的PGD2誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞的募集。因此，CRTH2拮抗劑也有助于治療其他與嗜酸性 粒細(xì)胞相關(guān)的疾病，如Churg-Strauss綜合征和鼻竇炎。由于CRTH2在嗜堿性粒細(xì)胞上的 高水平表達(dá)，CRTH2拮抗劑也可用于治療一些與嗜堿性粒細(xì)胞相關(guān)的疾病，如嗜堿細(xì)胞性白 血病、慢性蕁麻疹和嗜堿性白細(xì)胞增多。因此，需要開發(fā)出能用于治療CRTH2-介導(dǎo)的紊亂或疾病的具有CRTH2拮抗劑活性 的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了作為CRTH2拮抗劑的2-S-芐基嘧啶化合物、包含所述化合物的藥物 組合物和它們的使用方法。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的組合物和方法中使用的化合 物具有下式 或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，其中各變量 選擇成使得得到的化合物顯示出作為CRTH2拮抗劑的活性。本發(fā)明提供了含有上式的化合物和藥學(xué)可接受的載體或賦形劑的藥物組合物。本 發(fā)明還提供了通過施用本發(fā)明提供的化合物和組合物治療CRTH2介導(dǎo)的疾病或其癥狀的 方法。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了調(diào)節(jié)CRTH2受體作用的方法，該方法包括使受 體與本發(fā)明提供的化合物或組合物接觸。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了拮抗CRTH2受 體作用的方法，該方法通過使受體與本發(fā)明提供的化合物或組合物接觸來實(shí)施。在另一個(gè) 實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療與CRTH2受體活性相關(guān)的疾病或病癥的一種或多種癥狀 的方法，包括但不限于過敏性疾病、與嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)的疾病、與嗜堿性粒細(xì)胞相關(guān)的 疾病或炎性疾病。在其他實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療疾病或病癥或其癥狀的方法，其 中所述疾病或病癥選自哮喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性哮喘、過敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、過敏性結(jié)膜炎、 Churg-Strauss綜合征、鼻竇炎、嗜堿細(xì)胞性白血病、慢性蕁麻疹、嗜堿性白細(xì)胞增多、牛皮 癬、濕疹、炎性腸疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、COPD (慢性阻塞性肺病)和關(guān)節(jié)炎。詳細(xì)說明定義除非另有規(guī)定，本文所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員 的通常理解相同的含義。所有專利、申請(qǐng)、公開的申請(qǐng)和其他出版物均通過參考完整并入本 文。倘若本文所用的術(shù)語有多個(gè)定義，除非另有說明，以本節(jié)中的定義為準(zhǔn)。當(dāng)在本文使用時(shí)，化合物的藥學(xué)可接受的衍生物包括該化合物的鹽、酯、烯醇醚、 烯醇酯、縮醛、縮酮、原酸酯、半縮醛、半縮酮、溶劑化物、水合物或前藥。這些衍生物可以由 本領(lǐng)域技術(shù)人員使用已知的衍生化方法方便地制備。可將生成的化合物施用于動(dòng)物或人，
15而沒有明顯的毒性作用，且所述化合物是有藥學(xué)活性的或者是前藥。藥學(xué)可接受的鹽包括但不限于胺鹽，例如但不限于N，N’ _ 二芐基乙二胺、氯普魯 卡因、膽堿、氨水、二乙醇胺和其他羥基烷基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普魯卡因、N-芐基 苯乙胺、1-對(duì)-氯芐基-2-吡咯啉-1-基甲基1-苯并咪唑、二乙胺和其他烷基胺、哌嗪和三 (羥基甲基)氨基甲烷；堿金屬鹽，如但不限于鋰、鉀和鈉；堿土金屬鹽，如但不限于鋇、鈣和 鎂；過渡金屬鹽，如但不限于鋅；和其他金屬鹽，如但不限于磷酸氫鈉和磷酸氫二鈉；還包 括但不限于礦物酸的鹽，如但不限于鹽酸鹽和硫酸鹽；有機(jī)酸的鹽，如但不限于醋酸鹽、乳 酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、丁酸鹽、戊酸鹽和富馬酸鹽。本發(fā)明提供的化合物的藥學(xué)可接受的鹽還包括其酸式鹽和堿式鹽。
合適的酸式鹽由可以形成非毒性鹽的酸形成。所述鹽的例子包括但不限于醋酸 鹽、己二酸鹽、天門冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、二苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸 鹽、硼酸鹽、右旋樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)己基氨基磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸 鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、羥苯酰苯酸鹽、鹽酸鹽/氯 化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙 二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕 櫚酸鹽、羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦谷氨酸鹽、蔗糖鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸 鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟醋酸鹽和萘甲酸鹽。合適的堿式鹽由可以形成非毒性鹽的堿形成。其例子包括鋁鹽、精氨酸鹽、芐星 鹽、鈣鹽、膽堿鹽、二乙胺鹽、二醇胺鹽、甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、鎂鹽、甲葡胺鹽、醇胺鹽、鉀鹽、 鈉鹽、氨丁三醇鹽和鋅鹽。關(guān)于合適的鹽的綜述，參見Stahl 和 Wermuth 的 Handbook ofPharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use (ffiley-VCH,2002)。藥學(xué)可接受的酯包括但不限于酸性基團(tuán)的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基和環(huán)烷 基酯，所述酸性基團(tuán)包括但不限于羧酸、磷酸、膦酸、磺酸、亞磺酸和硼酸。藥學(xué)可接受的烯 醇醚包括但不限式C = C(OR)的衍生物，其中R是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷 基，雜芳烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)基。藥學(xué)可接受的烯醇酯包括但不限于式C = C(OC(O)R)的衍 生物，其中R是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基或環(huán)烷基。藥學(xué)可接受的溶劑化物和水合 物是化合物與一個(gè)或更多個(gè)溶劑分子或水分子，或與1至約100個(gè)、或1至約10個(gè)、或1至 約2、3或4個(gè)溶劑分子或水分子形成的復(fù)合物。當(dāng)在本文使用時(shí)，術(shù)語“溶劑化物”指包含本發(fā)明的化合物和一個(gè)或多個(gè)藥學(xué)可接 受的溶劑分子(例如乙醇)的分子復(fù)合物。當(dāng)所述溶劑為水時(shí)，使用術(shù)語“水合物”。當(dāng)在本文使用時(shí)，治療指使疾病或紊亂的一種或多種癥狀被減輕或以其他方式有 益地改變的任何方式。治療還包括本發(fā)明公開的組合物的任何藥物用途，如用于治療CTRH2 介導(dǎo)的疾病或紊亂或CRTH2活性相關(guān)的疾病或紊亂。當(dāng)在本文使用時(shí)，IC5tl指在測(cè)量應(yīng)答的實(shí)驗(yàn)中實(shí)現(xiàn)對(duì)最大應(yīng)答(CRTH2活性的調(diào) 節(jié))的50%抑制的具體測(cè)試化合物的量、濃度或劑量。應(yīng)該理解，本發(fā)明提供的化合物可以含有手性中心。手性中心可以是(R)或(S)構(gòu) 型的，或可以是其混合物。因此，本發(fā)明提供的化合物可以是對(duì)映體純的，或可以是立體異 構(gòu)體或非對(duì)映體的混合物。對(duì)于氨基酸殘基，這些殘基可以是L-或D-型。天然存在的氨基酸殘基的構(gòu)型一般是L-型。如果沒有指定，殘基是L-型。當(dāng)在本文使用時(shí)，術(shù)語“氨基 酸”指外消旋的α-氨基酸、或者是D-或L-型的α-氨基酸。氨基酸名稱之前的“d”(例 如，dAla、dSer、dVal等)指該氨基酸的D-異構(gòu)體。氨基酸名稱之前的“dl ”(例如，dlPip) 指該氨基酸的D-和L-異構(gòu)體的混合物。應(yīng)該理解，本發(fā)明提供的化合物的手性中心可以 在體內(nèi)發(fā)生差向異構(gòu)化。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，對(duì)于在體內(nèi)發(fā)生差向異構(gòu)化的化 合物而言，施用(R)型的化合物等效于施用(S)型的化合物。當(dāng)在本文使用時(shí)，基本上純的是指根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員用來分析純度的標(biāo)準(zhǔn)分析 方法(如薄層色譜(TLC)、凝膠電泳、高效液相色譜(HPLC)和質(zhì)譜(MS))的測(cè)定，足夠同質(zhì) 而似乎沒有可輕易檢測(cè)出的雜質(zhì)；或者足夠純，以至于進(jìn)一步純化不會(huì)可檢測(cè)地改變物質(zhì) 的物理和化學(xué)性質(zhì)，例如酶和生物活性。純化化合物以產(chǎn)生基本上化學(xué)純的化合物的方法 是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。然而，基本上化學(xué)純的化合物可以是立體異構(gòu)體的混合物。在 這種情況下，進(jìn)一步的純化可能會(huì)增加化合物的比活性。當(dāng)在本文使用時(shí)，術(shù)語“聯(lián)合”指將本發(fā)明提供的化合物與一種或多種治療劑同時(shí) 施用或沒有具體時(shí)間限制地相繼施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的化合物和額外的 試劑同時(shí)存在于細(xì)胞或個(gè)體的身體中，或同時(shí)發(fā)揮生物或治療效果。在一個(gè)實(shí)施方案中，本 發(fā)明提供的化合物和額外的試劑在同一組合物或單位劑型中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā) 明提供的化合物和額外的試劑在不同的組合物或單位劑型中。在一些實(shí)施方案中，可以在 施用第二化合物或試劑之前(例如，5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、4小 時(shí)、6小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)、72小時(shí)、96小時(shí)、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周 或12周)、同時(shí)或之后(例如，5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、6 小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)、72小時(shí)、96小時(shí)、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12 周)施用第一化合物或試劑。當(dāng)在本文使用時(shí)，“同位素組成”指對(duì)于給定原子存在的各同位素的量，“天然同位 素組成”指給定原子的天然同位素組成或豐度。含有天然同位素組成的原子在本文中也可 被稱作“未富集的”原子。除非另行指定，本文提及的化合物的原子代表該原子的任何穩(wěn)定 的同位素。例如，除非另有說明，當(dāng)某一位置被具體指定為“H”或“氫”時(shí)，該位置被理解為 具有天然同位素組成的氫。當(dāng)在本文使用時(shí)，“同位素富集的”指原子具有的同位素組成不同于該原子的天然 同位素組成?！巴凰馗患摹币仓富衔锖械闹辽僖粋€(gè)原子的同位素組成不同于該原子 的天然同位素組成。當(dāng)在本文使用時(shí)，“同位素富集度”指代替原子的天然同位素豐度，在分子中的給 定原子處摻入特定同位素的量的百分比。例如，在給定位置的氘富集度指給定樣品中 1 %的分子在該指定位置含有氘。由于氘的天然分布為約0. 0156%，因此在使用非富集原料 合成的化合物中的任何位置的氘富集度為約0.0156%。本發(fā)明提供的化合物的同位素富集 度可以通過使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的常規(guī)分析方法測(cè)定，包括質(zhì)譜和核磁共振譜。當(dāng)在本文使用時(shí)，烷基、烯基和炔基碳鏈，如果未明確的話，含有1至20個(gè)碳，或含 有1或2至16個(gè)碳，并且是直鏈或支鏈的。在某些實(shí)施方案中，2至20個(gè)碳的烯基碳鏈含 有1至8個(gè)雙鍵；且在某些實(shí)施方案中，2至16個(gè)碳的烯基碳鏈含有1至5個(gè)雙鍵。在某些 實(shí)施方案中，2至20個(gè)碳的炔基碳鏈含有1至8個(gè)三鍵；且在某些實(shí)施方案中，2至16個(gè)碳
17的炔基碳鏈含有1至5個(gè)三鍵。本文中的示例性烷基、烯基和炔基基團(tuán)包括但不限于甲基、 乙基、丙基、異丙基、異丁基、正丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、新戊基、叔戊基、異己基、烯丙 基(丙烯基)和炔丙基(丙炔基)。當(dāng)在本文使用時(shí)，低級(jí)烷基、低級(jí)烯基和低級(jí)炔基指具 有約1或約2個(gè)碳至約6個(gè)碳的碳鏈。當(dāng)在本文使用時(shí)，“烯炔基”指含有至少一個(gè)雙鍵和 至少一個(gè)三鍵的烷基。當(dāng)在本文使用時(shí)，“環(huán)烷基”指飽和的單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，在某些實(shí)施方案中具有3至 10個(gè)碳原子，在其他實(shí)施方案中具有3至6個(gè)碳原子；環(huán)烯基和環(huán)炔基指單環(huán)或多環(huán)環(huán)系， 其分別包括至少一個(gè)雙鍵和至少一個(gè)三鍵。在某些實(shí)施方案中，環(huán)烯基和環(huán)炔基基團(tuán)可含 有3至10個(gè)碳原子，且在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，環(huán)烯基含有4至7個(gè)碳原子，在進(jìn)一步的實(shí) 施方案中，環(huán)炔基含有8至10個(gè)碳原子。環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)炔基基團(tuán)的環(huán)系可以由一個(gè) 環(huán)或以稠合、橋聯(lián)或螺環(huán)方式結(jié)合在一起的兩個(gè)或多個(gè)環(huán)構(gòu)成。“環(huán)烯炔基”指含有至少一 個(gè)雙鍵和至少一個(gè)三鍵的環(huán)烷基。當(dāng)在本文使用時(shí)，“芳基”指含有6至19個(gè)碳原子的芳香族單環(huán)或多環(huán)基團(tuán)。芳基 基團(tuán)包括但不限于諸如未取代或取代的芴基、未取代或取代的苯基、和未取代或取代的萘
基等ο當(dāng)在本文使用時(shí)，“雜芳基”指單環(huán)或多環(huán)芳香族環(huán)系，在某些實(shí)施方案中是約5至 約15元環(huán)，且該環(huán)系中的一個(gè)或多個(gè)原子(在一實(shí)施方案中為1至3個(gè)原子)是雜原子，即 碳之外的元素，包括但不限于氮、氧或硫。雜芳基基團(tuán)可以任選地與苯環(huán)稠合。雜芳基基團(tuán) 包括但不限于呋喃基、咪唑基、嘧啶基、四唑基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、 噁唑基、異噁唑基、三唑基、喹啉基和異喹啉基。當(dāng)在本文使用時(shí)，“雜環(huán)基”指單環(huán)或多環(huán)非芳香族環(huán)系，在一實(shí)施方案中為3至 10元環(huán)，在另一實(shí)施方案中為4至7元環(huán)，在又一實(shí)施方案中為5至6元環(huán)，并且在該環(huán)系 中一個(gè)或多個(gè)原子(在一實(shí)施方案中為1至3個(gè)原子)是雜原子，即碳之外的元素，包括但 不限于氮、氧或硫。在雜原子是氮的實(shí)施方案中，氮任選被烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、 芳烷基、雜芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、酰基、胍基取代，或者氮可以 被季銨化形成銨基，其中取代基如上選擇。當(dāng)在本文使用時(shí)，“芳烷基”指烷基中的一個(gè)氫原子被芳基取代的烷基基團(tuán)。當(dāng)在本文使用時(shí)，“雜芳烷基”指烷基中的一個(gè)氫原子被雜芳基取代的烷基基團(tuán)。當(dāng)在本文使用時(shí)，“鹵代”、“鹵素”或“鹵化物”指F、Cl、Br或I。當(dāng)在本文使用時(shí)，“鹵代烷基”指其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被鹵素取代的烷基基團(tuán)。 這些基團(tuán)包括但不限于氯甲基、三氟甲基和1-氯-2-氟乙基。當(dāng)在本文使用時(shí)，“鹵代烷氧基”指R0-，其中R是鹵代烷基基團(tuán)。當(dāng)在本文使用時(shí)，“亞磺?；被颉皝喠蝓；敝?S (0) _。當(dāng)在本文使用時(shí)，“磺酰基”指-S (0) 2_。當(dāng)在本文使用時(shí)，“氨磺?；敝?S (O)2NR2，其中每個(gè)R獨(dú)立地是氫、芳基或烷基 (包括低級(jí)烷基)。當(dāng)在本文使用時(shí)，“羧基”指-C (0) 0H。當(dāng)在本文使用時(shí)，“氨基羰基”或“氨基甲?；敝?C(O)NH2。當(dāng)在本文使用時(shí)，“烷基氨基羰基”或“烷基氨基甲酰基”指—C (0) NHR，其中R是烷基(包括低級(jí)烷基)。當(dāng)在本文使用時(shí)，“二烷基氨基羰基”或“二烷基氨基甲酰基”指-C (0) NR' R，其中 R’和R獨(dú)立地是烷基(包括低級(jí)烷基)；“甲酰胺”指具有式-NR’ COR的基團(tuán)，其中R’和R 獨(dú)立地是烷基(包括低級(jí)烷基)。當(dāng)在本文使用時(shí)，“環(huán)烷基氨基羰基”或“環(huán)烷基氨基甲?；敝?C (0) NHR，其中R 是環(huán)烷基。 當(dāng)在本文使用時(shí)，“雜環(huán)基氨基羰基”或“雜環(huán)基氨基甲?；敝?C (0) NHR，其中R 是雜環(huán)基。當(dāng)在本文使用時(shí)，“烷氧基”和“烷硫基”指RO-和RS-，其中R是烷基(包括低級(jí)
焼基)ο當(dāng)在本文使用時(shí)，“芳氧基”和“芳硫基”指RO-和RS-，其中R是芳基，包括低級(jí)芳
基(如苯基)。當(dāng)在本文使用時(shí)，“亞烴基”指直鏈、支鏈或環(huán)狀的(在某些實(shí)施方案中是直鏈或支 鏈的)二價(jià)脂肪族烴基，在一實(shí)施方案中，其具有1至約20個(gè)碳原子，在另一實(shí)施方案中， 其具有1至12個(gè)碳原子。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，亞烴基包括低級(jí)亞烴基。在亞烴基上可 以任選地插入一個(gè)或多個(gè)氧、硫，包括S( = 0)和S( = 0)2基團(tuán)；或取代或未取代的氮原子， 包括-NR-和-N+RR-基團(tuán)，其中氮的取代基是烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或C0R’， 其中R’是烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、-OY或-NYY，其中Y是氫、烷基、芳基、雜芳 基、環(huán)烷基或雜環(huán)基。亞烴基基團(tuán)包括但不限于亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、亞丙基 (-(CH2)3-)、亞甲二氧基(-O-CH2-O-)和亞乙二氧基(-0-(CH2)2-0_)。術(shù)語“低級(jí)亞烴基”指 具有1至6個(gè)碳的亞烴基基團(tuán)。在某些實(shí)施方案中，亞烴基基團(tuán)是低級(jí)亞烴基，包括1至3 個(gè)碳原子的亞烴基。當(dāng)在本文使用時(shí)，“酰氨基”指二價(jià)基團(tuán)-C (0)ΝΗ-?！傲虼０被敝付r(jià)基團(tuán)-C⑶ NH-?！把醮０被敝付r(jià)基團(tuán)-0C(0)NH-?！傲螂s酰氨基(thiaamido) ”指二價(jià)基團(tuán)-SC(O) NH-。“二硫雜酰氨基(dithiaamido) ”指二價(jià)基團(tuán)-SC⑶NH-?！磅ｋ寤敝付r(jià)基團(tuán)-HNC (0) NH-。“硫代酰脲基”指二價(jià)基團(tuán)-HNC (S) NH-。如果對(duì)任何給定取代基的數(shù)目沒有明確(例如，鹵代烷基)，那么可以存在一個(gè)或 更多的取代基。例如，“鹵代烷基”可以包括一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素。作為另一個(gè)例 子，"(V3烷氧基苯基”可以包括一個(gè)或多個(gè)相同或不同的含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)碳原子的烷氧基。當(dāng)在本文使用時(shí)，“烷基”、“烯基”、“炔基”、“環(huán)烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“雜環(huán)基”、
“芳烷基”、“雜芳烷基”、“商代烷基”、“商代烷氧基”、“羧基”、“氨基羰基”、“氨基甲?；薄ⅰ巴?基氨基羰基”、“烷基氨基甲?；?、“二烷基氨基羰基”、“二烷基氨基甲?；?、“環(huán)烷基氨基羰 基”、“環(huán)烷基氨基甲?；?、“雜環(huán)基氨基羰基”、“雜環(huán)基氨基甲?；薄ⅰ巴檠趸?、“烷硫基”、 “芳氧基”、“芳硫基”、“亞烴基”、“酰氨基”、“硫代酰氨基”、“氧代酰氨基”、“硫雜酰氨基”、“二 硫雜酰氨基”、“酰脲基”和“硫代酰脲基”基團(tuán)任選地在一個(gè)或多個(gè)存在氫原子的位置上包 含氘，并且其中原子的氘組成不同于天然同位素組成。當(dāng)在本文使用時(shí)，“烷基”、“烯基”、“炔基”、“環(huán)烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“雜環(huán)基”、 “烷基”、“烯基”、“炔基”、“環(huán)烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“雜環(huán)基”、“芳烷基”、“雜芳烷基”、“鹵代烷基”、“商代烷氧基”、“羧基”、“氨基羰基”、“氨基甲?；薄ⅰ巴榛被驶?、“烷基氨基甲 酰基”、“二烷基氨基羰基”、“二烷基氨基甲?；?、“環(huán)烷基氨基羰基”、“環(huán)烷基氨基甲?；薄?“雜環(huán)基氨基羰基”、“雜環(huán)基氨基甲酰基”、“烷氧基”、“烷硫基”、“芳氧基”、“芳硫基”、“亞烴 基”、“酰氨基”、“硫代酰氨基”、“氧代酰氨基”、“硫雜酰氨基”、“二硫雜酰氨基”、“酰脲基”和 “硫代酰脲基”基團(tuán)任選地包含其量不同于天然同位素組成的碳-13。當(dāng)在本文使用時(shí)，對(duì)于任何保護(hù)基團(tuán)、氨基酸和其他化合物的縮寫，除非另有說 明，依據(jù)其通常用法、公認(rèn)縮寫、或IUPAC-IUB生物化學(xué)命名委員會(huì)的規(guī)則(參見，(1972) Biochem. 11 :942_944)?；衔镌谀承?shí)施方案中，本發(fā)明提供的組合物和方法中使用的化合物具有式I 或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，其中R1 是-CO2R9、-C (0) NR8aR8b、腈或四唑基；R4a和R4b各自獨(dú)立地是氫或(C1-C6)烷基；在每種情況下，W、R2、R3、R5、R5\R6、R7、R8a、R8b、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、m 和 η 獨(dú) 立地選自以下的(I)或(II)(I)W 是單鍵、-(CH2) m_、-0-、-S (0) n_、-NR7-、-C (0) -、-C (0) 0_、-C (0) NR7-、-NR7C (0) NR7-或-NR7C (0) 0-；在每種情況下，R2和R3獨(dú)立地選自以下的⑴或(ii)(i) R2和 R3各自獨(dú)立地是(a)氫；(b) F ； (c) Br ； (d) I ； (e) (C1-C6)烷基；(f)被芳基、 羥基、羧基、烷氧基、氨基甲?；?C1-C6)烷基氨基甲?；?、二((C1-C6)烷基)氨基甲?；?、 (C3-C7)環(huán)烷基氨基甲?；?C3-C7)雜環(huán)基氨基甲?；〈?C1-C6)烷基；(g)被單-、 雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；(h) (C3-C7)環(huán)烷基；⑴-SR9 ； (j) -NR10R11 ；或(k)任選 被單_、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷氧基；或(ii)R2和R3各自獨(dú)立地是(a)氫；(b)Cl ； (c) (C1-C6)烷基；(d)被芳基、羥基、羧 基、烷氧基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二((C1-C6)烷基)氨基甲?；?、(C3-C7) 環(huán)烷基氨基甲?；?C3-C7)雜環(huán)基氨基甲?；〈?C1-C6)烷基；(e)被單_、雙-或 三_鹵素取代的(C1-C6)烷基；(f) (C3-C7)環(huán)烷基；(g) -SR9 ； (h) -NR12R13 ；或⑴任選被單_、 雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷氧基；R5是(a)氫；(b)鹵素；(c)氰基；(d)硝基；(e)羥 基；(f)苯基； (g)苯氧基；(h)芐基；⑴芐氧基；(j)胍基；(k)雜環(huán)基；(1) -NR14R15 ；(m)氨磺?；?；(n) (C1-C6)烷基磺?；?；(o) (C1-C6)烷基氨基磺?；?；(ρ) 二 ((C1-C6)烷基)氨基磺酰基；(q) -C (0) R9 ； (r) -C (0) OR9 ； (s)-C (0) NR8aR8b ； (t) -NR7C (0) R9 ； (u) -OC (0) NR8aR8b ； (v) -NR7C (0) OR9 ；
(w) (C2-C6)烯基；(χ)任選被單_、雙-或三-鹵素取代的(C「C6)烷基；(y)任選被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷氧基；或(Z)任選被單_、雙_或三-鹵素取代的 (C1-C6)烷硫基；R6 是(a)氫；(b) (C1-C6)烷基；(c) (C2-C6)烯基；(d) (C2-C6)炔基；(e) (C3-C7)環(huán) 烷基；(f)被芳基或雜芳基取代的(C1-C6)烷基；(g)被芳基或雜芳基取代的(C2-C4)烯基； (h)被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；(i)被-C (O)R6a取代的(C1-C6)烷基；(j) 被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷氧基；(k)被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6) 烷硫基；(1)芳基；或(m)雜芳基，其中所述芳基和雜芳基任選在可取代位置上被選自以 下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代(a)鹵素；(b)氰基；(c)硝基；(d)羥基；(e)胍基；(f)雜環(huán) 基；(g)苯基；(h)苯氧基；⑴芐基；(j)芐氧基；(k) -NR8aR8b ； (1) -C (0) R9 ； (m) -C (0) NR8aR8b ； (n) -OC (0) NR8aR8b ； (o) -C (0) OR9 ； (p) -NR7C (0) OR9 ； (q) -NR7C (0) R9 ； (r)氨磺?；?；(s) (C1-C6) 烷基磺?；?；(t) (C1-C6)烷基氨基磺?；?；(u) 二((C1-C6)烷基)氨基磺?；?；(ν)任選被 單_、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；(w)任選被單_、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6) 烷氧基；和(χ)任選被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷硫基；R6a 是(a)氫；(b) (C1-C6)烷基；(c) (C2-C6)烯基；(d) (C2-C6)炔基；(e) (C3-C7)環(huán)烷 基；(f)被芳基或雜芳基取代的(C1-C6)烷基；(g)被芳基或雜芳基取代的(C2-C4)烯基；(h) 被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；⑴被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷 氧基；(j)被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷硫基；(k)芳基；或⑴雜芳基，其中所 述芳基和雜芳基任選在可取代位置上被選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代(a)鹵素；(b) 氰基；(c)硝基；(d)羥基；(e)胍基；(f)雜環(huán)基；(g)苯基；(h)苯氧基；⑴芐基；(g)芐氧 基；(k) -NR8aR8b ； (I)-C (O)R9 ； (m) -C (0) NR8aR8b ； (n) -OC (0) NR8aR8b ； (o) -C (0) OR9 ； (p) -NR7C (0) OR9 ； (Q)-NR7C(O)R9 ； (r)氨磺酰基；(s) (C1-C6)烷基磺?；?t) (C1-C6)烷基氨基磺?；?(u) 二((C1-C6)烷基)氨基磺?；?；(ν)任選被單_、雙_或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基； (w)任選被單_、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷氧基；和(χ)任選被單_、雙-或三-鹵 素取代的(C1-C6)烷硫基；R7是(a)氫；(b) (C1-C6)烷基；(C)苯基；(d)被芳基、羥基、羧基、烷氧基、氨基甲酰 基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二((C1-C6)烷基)氨基甲酰基、(C3-C7)環(huán)烷基氨基甲酰基或 (C3-C7)雜環(huán)基氨基甲?；〈?C1-C6)燒基；(e)被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6) 烷基；或(f) (C3-C7)環(huán)烷基；在每種情況下，R8a和R8b獨(dú)立地選自以下的⑴或(ii)⑴R8IPR8b各自獨(dú)立地選自(a)氫；(b) (C1-C6)烷基；(c)苯基；(d)被芳基、羥基、 羧基、烷氧基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二((C1-C6)烷基)氨基甲?；?、(C3-C7) 環(huán)烷基氨基甲?；?C3-C7)雜環(huán)基氨基甲?；〈?C1-C6)烷基；(e)被單_、雙-或 三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；或(f) (C3-C7)環(huán)烷基；或(ii)各R8a和R8b以及它們鍵合的N —起可獨(dú)立地形成3至8元飽和或不飽和環(huán)， 在所述環(huán)中任選地包含一個(gè)或多個(gè)O或S原子，或者一個(gè)或多個(gè)額外的N原子；各R9獨(dú)立地是(a)氫；(b) (C「C6)烷基；苯基；或(c)被芳基、烷氧基或單_、雙-或 三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；在每種情況下，R10和R11獨(dú)立地選自以下的⑴或(ii)
(i) Rltl和R11各自獨(dú)立地選自(a)氫；(b) (C1-C6)烷基；(c)苯基；(d)被芳基、羥基、 羧基、烷氧基、氨基甲?；?、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二((C1-C6)烷基)氨基甲?；?、(C3-C7) 環(huán)烷基氨基甲?；?C3-C7)雜環(huán)基氨基甲?；〈?C1-C6)烷基；(e)被單_、雙-或 三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；或(f) (C3-C7)環(huán)烷基；或(ii)各Rw和R11與它們鍵合的N —起可獨(dú)立地形成3至8元飽和或不飽和環(huán)，在 所述環(huán)中任選地包含一個(gè)或多個(gè)0或S原子，或者一個(gè)或多個(gè)額外的N原子；在每種情況下，R12和R13獨(dú)立地選自以下的(i)、(ii)、(iii)或(iv)(i)R12和R13各自獨(dú)立地選自(a)氫；(b) (C1-C6)烷基；(c)苯基；(d)被芳基、羥 基、羧基或烷氧基取代的(C1-C6)烷基；(e)被單_、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；或 (f) (C3-C7)環(huán)烷基；(ii) R12和R13與它們鍵合的N —起形成5元飽和環(huán)，在所述環(huán)中包含至少一個(gè)0或 S原子，或者至少一個(gè)額外的N原子；(iii) R12和R13與它們鍵合的N—起形成5元不飽和環(huán)，在所述環(huán)中任選含有一個(gè) 或多個(gè)0或S原子，或者一個(gè)或多個(gè)額外的N原子；或(iv)R12和R13與它們結(jié)合的N—起形成3、4、6、7或8元飽和或不飽和環(huán)，在所述 環(huán)中任選地包含一個(gè)或多個(gè)0或S原子，或者一個(gè)或多個(gè)額外的N原子；在每種情況下，R14和R15獨(dú)立地選自以下的⑴或(ii)⑴R14和R15各自獨(dú)立地選自(a)氫；(b) (C1-C6)烷基；(c)苯基；(d)被芳基、羥基、 羧基、烷氧基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲?；⒍?(C1-C6)烷基)氨基甲?；?、(C3-C7) 環(huán)烷基氨基甲?；?C3-C7)雜環(huán)基氨基甲?；〈?C1-C6)烷基；(e)被單_、雙-或 三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；或(f) (C3-C7)環(huán)烷基；或(ii)各R14和R15與它們鍵合的N —起可獨(dú)立地形成3至8元飽和或不飽和環(huán)，在 所述環(huán)中任選地包含一個(gè)或多個(gè)0或S原子，或者一個(gè)或多個(gè)額外的N原子；k 是 0、1 或 2;m 是 1、2、3 或 4;η 是 0、1 或 2;或(II)R5和W-R6與它們結(jié)合的原子一起可形成4至8元不飽和環(huán)，在所述環(huán)中任選 地包含一個(gè)或多個(gè)N、0或S原子，其中所述環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)R5a基團(tuán)取代；R2 和 R3 各自獨(dú)立地是(a)氫；(b) F ； (c) Cl ； (d) Br ； (e) I ； (f) (C1-C6)烷基；(g)被 芳基、羥基、羧基、烷氧基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲?；⒍?(C1-C6)烷基)氨基甲 ?；?C3-C7)環(huán)烷基氨基甲?；?C3-C7)雜環(huán)基氨基甲酰基取代的(C1-C6)烷基；(h)被 單_、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；⑴(C3-C7)環(huán)烷基；(J)-SR9 ； GO-NR10R11 ；或(1) 任選被單_、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷氧基；R5和R5a各自獨(dú)立地是(a)氫；(b)鹵素；(c)氰基；(d)硝基；(e)羥基；(f)苯 基；(g)苯氧基；(h)芐基；⑴芐氧基；(j)胍基；(k)雜環(huán)基；(I)-NR14R15 ； (m)氨磺?；?(n) (C1-C6)烷基磺?；?；(Q) (C1-C6)烷基氨基磺酰基；(ρ) 二 (C1-C6)烷基氨基磺?；?(q) -C (0) R9 ； (r) -C (0) OR9 ； (s) -C (0) NR8aR8b ； (t) -NR7C (0) R9 ； (u) -OC (0) NR8aR8b ； (v) -NR7C (0) OR9 ； (w) (C2-C6)烯基；(χ)任選被單_、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；(y)任選被單_、 雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷氧基；或(ζ)任選被單_、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷硫基；R6 是(a)氫；(b) (C1-C6)烷基；(c) (C2-C6)烯基；(d) (C2-C6)炔基；(e) (C3-C7)環(huán)烷基；(f)被芳基或雜芳基取代的(C1-C6)烷基；(g)被芳基或雜芳基取代的(C2-C4)烯基； (h)被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；(i)被-C (O)R6a取代的(C1-C6)烷基；(j) 被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷氧基；(k)被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6) 烷硫基；(1)芳基；或(m)雜芳基，其中所述芳基和雜芳基任選在可取代位置上被選自以 下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代(a)鹵素；(b)氰基；(c)硝基；(d)羥基；(e)胍基；(f)雜環(huán) 基；(g)苯基；(h)苯氧基；⑴芐基；(j)芐氧基；(k) -NR8aR8b ； (1) -C (0) R9 ； (m) -C (0) NR8aR8b ； (n) -OC (0) NR8aR8b ； (o) -C (0) OR9 ； (p) -NR7C (0) OR9 ； (q) -NR7C (0) R9 ； (r)氨磺?；?；(s) (C1-C6) 烷基磺?；?；(t) (C1-C6)烷基氨基磺?；?；(u) 二(C1-C6)烷基氨基磺?；?；(ν)任選被單_、 雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；(w)任選被單_、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷氧 基；和(x)任選被單_、雙_或三-鹵素取代的(C1-C6)烷硫基；R6a 是(a)氫；(b) (C1-C6)烷基；(c) (C2-C6)烯基；(d) (C2-C6)炔基；(e) (C3-C7)環(huán)烷 基；(f)被芳基或雜芳基取代的(C1-C6)烷基；(g)被芳基或雜芳基取代的(C2-C4)烯基；(h) 被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；⑴被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷 氧基；(j)被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷硫基；(k)芳基；或⑴雜芳基，其中所 述芳基和雜芳基任選在可取代位置上被選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代(a)鹵素；(b) 氰基；(c)硝基；(d)羥基；(e)胍基；(f)雜環(huán)基；(g)苯基；(h)苯氧基；⑴芐基；(j)芐氧 基；(k) -NR8aR8b ； (I)-C (O)R9 ； (m) -C (0) NR8aR8b ； (n) -OC (0) NR8aR8b ； (o) -C (0) OR9 ； (p) -NR7C (0) OR9 ； (Q)-NR7C(O)R9 ； (r)氨磺?；?s) (C1-C6)烷基磺?；?；(t) (C1-C6)烷基氨基磺?；?； (u) 二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；(ν)任選被單_、雙_或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；(w) 任選被單_、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷氧基；和(χ)任選被單_、雙-或三-鹵素取 代的(C1-C6)烷硫基；R7是(a)氫；(b) (C1-C6)烷基；(C)苯基；(d)被芳基、羥基、羧基、烷氧基、氨基甲酰 基、(C1-C6)烷基氨基甲?；⒍?(C1-C6)烷基)氨基甲酰基、(C3-C7)環(huán)烷基氨基甲?；?(C3-C7)雜環(huán)基氨基甲酰基取代的(C1-C6)燒基；(e)被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6) 烷基；或(f) (C3-C7)環(huán)烷基；在每種情況下，R8a和R8b獨(dú)立地選自以下的⑴或(ii)⑴R8IPR8b各自獨(dú)立地選自(a)氫；(b) (C1-C6)烷基；(c)苯基；(d)被芳基、羥基、 羧基、烷氧基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二((C1-C6)烷基)氨基甲酰基、(C3-C7) 環(huán)烷基氨基甲?；?C3-C7)雜環(huán)基氨基甲?；〈?C1-C6)烷基；(e)被單_、雙-或 三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；或(f) (C3-C7)環(huán)烷基；或(ii)各R8a和R8b與它們鍵合的N —起可獨(dú)立地形成3至8元飽和或不飽和環(huán)，在 所述環(huán)中任選地包含一個(gè)或多個(gè)O或S原子，或者一個(gè)或多個(gè)額外的N原子；各R9獨(dú)立地是(a)氫；(b) (C「C6)烷基；苯基；或(c)被芳基、烷氧基或單_、雙-或 三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；在每種情況下，Rltl和R11獨(dú)立地選自以下的⑴或( )(i) Rltl和R11各自獨(dú)立地選自(a)氫；(b) (C1-C6)烷基；(c)苯基；(d)被芳基、羥基、 羧基、烷氧基、氨基甲?；?、(C1-C6)烷基氨基甲?；?、二((C1-C6)烷基)氨基甲?；?、(C3-C7)環(huán)烷基氨基甲?；?C3-C7)雜環(huán)基氨基甲?；〈?C1-C6)烷基；(e)被單_、雙-或 三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；或(f) (C3-C7)環(huán)烷基；或(ii)各Rw和R11與它們鍵合的N —起可獨(dú)立地形成3至8元飽和或不飽和環(huán)，在 所述環(huán)中任選地包含一個(gè)或多個(gè)O或S原子，或者一個(gè)或多個(gè)額外的N原子；k 是 0、1 或 2;m 是 1、2、3 或 4;禾口η 是 0、1 或 2。在一個(gè)實(shí)施方案中，在每種情況下，Rltl和R11獨(dú)立地選自以下的⑴或(ii)⑴R10和R11各自獨(dú)立地選自(a)氫；(b) (C1-C6)烷基；(c)苯基；(d)被未取代的苯基、羥基、羧基、烷氧基、氨基甲?；?C1-C6)烷基氨基甲?；?二((C1-C6)烷基)氨基甲?；?C3-C7)環(huán)烷基氨基甲?；?C3-C7)雜環(huán)基氨基甲酰基取 代的(C1-C6)烷基；(e)被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；或(f) (C3-C7)環(huán)烷基； 或(ii)各Rki和R11與它們鍵合的N —起可獨(dú)立地形成3至8元飽和或不飽和環(huán)，在 所述環(huán)中任選地包含一個(gè)或多個(gè)O或S原子，或者一個(gè)或多個(gè)額外的N原子；且在每種情況下，R12和R13獨(dú)立地選自以下的⑴、(ii)、(iii)或(iv)⑴R12和R13各自獨(dú)立地選自(a)氧；(b) (CrC6)烷基；(c)苯基；(d)被未取代的 苯基、羥基、羧基或烷氧基取代的(C1-C6)烷基；(e)被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6) 烷基；或(f) (C3-C7)環(huán)烷基；(ii) R12和R13與它們鍵合的N —起形成5元飽和環(huán)，在所述環(huán)中包含至少一個(gè)0或 S原子，或者至少一個(gè)額外的N原子；(iii) R12和R13與它們鍵合的N—起形成5元不飽和環(huán)，在所述環(huán)中任選地包含一 個(gè)或多個(gè)0或S原子，或者一個(gè)或多個(gè)額外的N原子；或(iv)R12和R13與它們鍵合的N—起形成3、4、6、7或8元飽和或不飽和環(huán)，在所述 環(huán)中任選地包含一個(gè)或多個(gè)0或S原子，或者一個(gè)或多個(gè)額外的N原子。在另一實(shí)施方案中，在每種情況下，Rltl和R11獨(dú)立地選自以下的⑴或(ii)(i) R10和R11各自獨(dú)立地選自(a)氫；(b) (C1-C6)烷基；(c)苯基；(d)被羥基、羧基、烷氧基、氨基甲?；?C1-C6)烷基氨基甲?；⒍?(C1-C6)烷 基)氨基甲?；?、(C3-C7)環(huán)烷基氨基甲?；?C3-C7)雜環(huán)基氨基甲?；〈?C1-C6)烷 基；(e)被單_、雙_或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；或(f) (C3-C7)環(huán)烷基；或(ii)各Rw和R11與它們鍵合的N —起可獨(dú)立地形成3至8元飽和或不飽和環(huán)，在 所述環(huán)中任選地包含一個(gè)或多個(gè)0或S原子，或者一個(gè)或多個(gè)額外的N原子；且在每種情況下，R12和R13獨(dú)立地選自以下的⑴、(ii)、(iii)或(iv)(i)R12和R13各自獨(dú)立地選自(a)氫；(b) (C1-C6)烷基；(c)苯基；(d)被羥基、羧 基或烷氧基取代的(c「c6)烷基；(e)被單_、雙_或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；或(f) (C3-C7)環(huán)烷基；(ii) R12和R13與它們鍵合的N —起形成5元飽和環(huán)，在所述環(huán)中包含至少一個(gè)0或 S原子，或者至少一個(gè)額外的N原子；(iii) R12和R13與它們鍵合的N—起形成5元不飽和環(huán)，在所述環(huán)中任選地包含一個(gè)或多個(gè)O或S原子，或者一個(gè)或多個(gè)額外的N原子；或(iv) R12和R13與它們鍵合的N —起形成3、4、6、7或8元飽和或不飽和環(huán)，在所述 環(huán)中任選地包含一個(gè)或多個(gè)0或S原子，或者一個(gè)或多個(gè)額外的N原子。
在另一實(shí)施方案中，在每種情況下，Rltl和R11獨(dú)立地選自以下的⑴或(ii)(i) Rltl和R11各自獨(dú)立地選自(a)氫；(b) (C1-C6)烷基；(c)苯基；(d)被單_、雙-或 三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；或(e) (C3-C7)環(huán)烷基；或(ii)各Rw和R11與它們鍵合的N —起可獨(dú)立地形成3至8元飽和或不飽和環(huán)，在 所述環(huán)中任選地包含一個(gè)或多個(gè)0或S原子，或者一個(gè)或多個(gè)額外的N原子；且在每種情況下，R12和R13獨(dú)立地選自以下的⑴、(ii)、(iii)或(iv)⑴R12和R13各自獨(dú)立地選自(a)氫；(b) (C1-C6)烷基；(c)苯基；(d)被單_、雙-或 三“鹵素取代的(C1-C6)烷基；或(e) (C3-C7)環(huán)烷基；(ii) R12和R13與它們鍵合的N —起形成5元飽和環(huán)，在所述環(huán)中包含至少一個(gè)0或 S原子，或者至少一個(gè)額外的N原子；(iii) R12和R13與它們鍵合的N—起形成5元不飽和環(huán)，在所述環(huán)中任選地包含一 個(gè)或多個(gè)0或S原子，或者一個(gè)或多個(gè)額外的N原子；或(iv) R12和R13與它們鍵合的N —起形成3、4、6、7或8元飽和或不飽和環(huán)，在所述 環(huán)中任選地包含一個(gè)或多個(gè)0或S原子，或者一個(gè)或多個(gè)額外的N原子。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1是-C02H。在另一實(shí)施方案中，R4a和R4b各自獨(dú)立地是氫。在另一實(shí)施方案中，所述化合物具有式II 或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，其中X 是單鍵、-0 (CH2) p-或-NR9 (CH2) p-；R9是氫或(C1-C6)烷基；和ρ 是 1、2、3、4、5 或 6。在某些實(shí)施方案中，R2是鹵素。在某些實(shí)施方案中，R4a和R4b各自獨(dú)立地是氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R6是芳基或雜芳基，其中所述芳基和雜芳基任選地在可取 代位置上被選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代(a)鹵素；(b)氰基；(c)硝基；(d)羥基； (e) -NR14R15 ； (f) -C (0) R9 ； (g) -C (0) NR8aR8b ； (h) -NR7C (0) R9 ； (i) -OC (0) NR8aR8b ； (j) -NR7C (0) OR9 ； (k) -C (0) OR9 ； (1)胍基；(m)雜環(huán)基；(η)苯基；(ο)苯氧基；(ρ)芐基；(q)芐氧基；(r) 氨磺?；?；(s) (C1-C6)烷基磺酰基；(t) (C1-C6)烷基氨基磺?；?；(u) 二(C1-C6)烷基氨基磺 酰基；(ν)任選被單_、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；(w)任選被單_、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷氧基；和(χ)任選被單_、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷硫基；R7 是氫或(C1-C6)烷基；在每種情況下，R8a和R8b獨(dú)立地選自以下的⑴或(ii)⑴滬和R8b各自獨(dú)立地選自氫或(C1-C6)烷基；或(ii)各R8a和R8b與它們鍵合的N —起可獨(dú)立地形成3至8元飽和或不飽和環(huán)，在 所述環(huán)中任選地包含一個(gè)或多個(gè)O或S原子，或者一個(gè)或多個(gè)額外的N原子；在每種情況下，R14和R15獨(dú)立地選自以下的⑴或(ii)(i)R14和R15各自獨(dú)立地選自(a)氫；(b) (C1-C6)烷基；(c)苯基；(d)被芳基、羥 基、羧基或烷氧基取代的(C1-C6)烷基；(e)被單_、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；或 (f) (C3-C7)環(huán)烷基；或(ii)各R14和R15與它們鍵合的N —起可獨(dú)立地形成3至8元飽和或不飽和環(huán)，在 所述環(huán)中任選地包含一個(gè)或多個(gè)0或S原子，或者一個(gè)或多個(gè)額外的N原子。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的組合物和方法中使用的化合物具有式III 或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，其中R9是氫。在另一實(shí)施方案中，R6是芳基或雜芳基，其中所述芳基和雜芳基任選地在可取 代位置上被選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代(a)鹵素；(b)氰基；(c)硝基；(d)羥基；
(e)-NR14R15 ； (f) -C (0) R9 ； (g) -C (0) NR8aR8b ； (h) -NR7C (0) R9 ； (i) -OC (0) NR8aR8b ； (j) -NR7C (0) OR9 ； (k) -C (0) OR9 ； (1)胍基；(m)雜環(huán)基；(η)苯基；(ο)苯氧基；(ρ)芐基；(q)芐氧基；(r) 氨磺?；?s) (C1-C6)烷基磺?；?t) (C1-C6)烷基氨基磺?；?；(u) 二(C1-C6)烷基氨基磺 ?；?；(ν)任選被單_、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；(w)任選被單_、雙-或三-鹵 素取代的(C1-C6)烷氧基；和(χ)任選被單_、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷硫基；R7 是氫或(C1-C6)烷基；在每種情況下，R8IPR8b獨(dú)立地選自以下的⑴或(ii)⑴滬和R8b各自獨(dú)立地選自氫或(C1-C6)烷基；或(ii)各R8a和R8b與它們鍵合的N —起可獨(dú)立地形成3至8元飽和或不飽和環(huán)，在 所述環(huán)中任選地包含一個(gè)或多個(gè)O或S原子，或者一個(gè)或多個(gè)額外的N原子；在每種情況下，R14和R15獨(dú)立地選自以下的⑴或(ii)(i)R14和R15各自獨(dú)立地選自(a)氫；(b) (C1-C6)烷基；(c)苯基；(d)被芳基、羥 基、羧基或烷氧基取代的(C1-C6)烷基；(e)被單_、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；或
(f)(C3-C7)環(huán)烷基；或(ii)各R14和R15與它們鍵合的N —起可獨(dú)立地形成3至8元飽和或不飽和環(huán)，在所述環(huán)中任選地包含一個(gè)或多個(gè)O或S原子，或者一個(gè)或多個(gè)額外的N原子。在某些實(shí)施方案中，R2和R3各自是-N (CH3) 2。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的組合物和方法中使用的化合物具有式IV 或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，其中R2是鹵素;各R16獨(dú)立地是(a)氫；(b)鹵素；(c)氰基；(d)硝基；(e)羥基；(f)-NR14R15 ； (g) -C (0) R9 ； (h) -C (0) NR8aR8b ； (i) -NR7C (0) R9 ； (j) -OC (0) NR8aR8b ； (k) -NR7C (0) OR9 ； (1) -C (0) OR9 ； (m)胍基；(η)雜環(huán)基；(ο)苯基；(ρ)苯氧基；(q)芐基；(r)芐氧基；(s)氨磺?；虎?(C1-C6)烷基磺?；?；(u) (C1-C6)烷基氨基磺?；?ν) 二(C1-C6)烷基氨基磺?；?；(w)任選 被單_、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；(χ)任選被單_、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6) 烷氧基；和(y)任選被單_、雙_或三-鹵素取代的(C「C6)烷硫基；和q 是 0、1、2、3、4 或 5。在某些實(shí)施方案中，各R16獨(dú)立地是(a)氫；(b)鹵素；(C)氰基；(d)硝基；(e) 羥基；(f)_NH2 ； (g)-NH(Q-C6)烷基；(h)-N((C「C6)烷基)2 ；⑴-NHC(O) (C「C6)烷基； (j)-C(O) (C1-C6)烷基；GO-CO2H ；⑴-C (0)0 (C1-C6)烷基；(m)苯基；(η)苯氧基；(ο)芐基； (ρ)芐氧基；(q)氨磺?；?；(r) (C1-C6)烷基磺?；?s) (C1-C6)烷基氨基磺?；?；⑴二 ((C1-C6)烷基)氨基磺?；?u)任選被單_、雙_或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；(ν)任 選被單_、雙_或三-鹵素取代的(C「C6)烷氧基；或(w)任選被單_、雙_或三-鹵素取代 的(C1-C6)烷硫基。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的組合物和方法中使用的化合物具有式V 或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。在某些實(shí)施方案中，R2是鹵素。在某些實(shí)施方案中，R2是鹵素和R3是-N (CH3) 2。
在另一實(shí)施方案中，R2和R3各自獨(dú)立地是-N (CH3) 2。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物具有下式 在另一實(shí)施方案中，所述化合物具有下式 在另一實(shí)施方案中，所述化合物具有下式 在另一實(shí)施方案中，所述化合物具有下式 在另一實(shí)施方案中，所述化合物具有下式
在另一實(shí)施方案中，所述化合物具有下式
在另一實(shí)施方案中，所述化合物具有下式
在另一實(shí)施方案中，所述化合物具有下式
在另一實(shí)施方案中，所述化合物具有下式 在另一實(shí)施方案中，所述化合物具有下式 在另一實(shí)施方案中，所述化合物具有式 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的組合物和方法中使用的化合物具有式VI 或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，其中Y 是 NH、0 或 S ；禾口R6a 是(a)氫；(b) (C1-C6)烷基；(c) (C2-C6)烯基；(d) (C2-C6)炔基；(e) (C3-C7)環(huán)烷 基；(f)被芳基或雜芳基取代的(C1-C6)烷基；(g)被芳基或雜芳基取代的(C2-C4)烯基；(h) 被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；⑴被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷 氧基；(j)被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷硫基；(k)芳基；或⑴雜芳基，其中所述芳基和雜芳基任選地在可取代位置上被選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代(a)鹵素；(b) 氰基；(c)硝基；(d)羥基；(e)胍基；(f)雜環(huán)基；(g)苯基；(h)苯氧基；⑴芐基；(j)芐氧 基；(k) -NR14R15 ； (I)-C (O) R9 ； (m) -C (0) NR8aR8b ； (n) -OC (0) NR8aR8b ； (m) -NR7C (0) R9 ； (n) -C (0) OR9 ； (O)-NR7C(O)OR9 ； (ρ)氨磺?；?；(q) (C1-C6)烷基磺?；?；(r) (C1-C6)烷基氨基磺酰基； (s) 二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；(t)任選地被單_、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；(u) 任選地被單_、雙_或三-鹵素取代的(C1-C6)烷氧基；和(ν)任選地被單_、雙-或三-鹵 素取代的(C1-C6)烷硫基。本發(fā)明提供的化合物可以以完全無定形至完全結(jié)晶的連續(xù)固體狀態(tài)存在。術(shù)語 ‘無定形’是指其中材料在分子水平上缺乏長程有序且依賴于溫度可呈現(xiàn)出固體或液體物 理性 質(zhì)的狀態(tài)。通常這些材料不會(huì)產(chǎn)生獨(dú)特的X-射線衍射圖，且雖然表現(xiàn)出固體性質(zhì)，但 其更常被描述為液體。加熱時(shí)，發(fā)生自固體到液體性質(zhì)的變化，該變化被表征為通常是二階 的狀態(tài)變化(‘玻璃轉(zhuǎn)變’)。術(shù)語‘結(jié)晶’指固相，其中材料在分子水平上具有規(guī)律有序的 內(nèi)部結(jié)構(gòu)并產(chǎn)生獨(dú)特的具有確定的峰的χ-射線衍射圖。當(dāng)充分加熱時(shí)，此類材料還將呈現(xiàn) 出液體性質(zhì)，但是從固體到液體的變化被表征為通常是一階的相變(‘熔點(diǎn)’)。本發(fā)明提供的化合物也可以以非溶劑化和溶劑化形式存在。本發(fā)明提供的 溶劑化物形式，例如，包括水合物。當(dāng)前接受的對(duì)有機(jī)水合物的分類系統(tǒng)定義了孤立 位點(diǎn)(isolated site)水合物、通道(channel)水合物或金屬離子配位水合物，參見， K. R. Morris 的 Polymorphism in Pharmaceutical Solids(Ed. H. G. Brittain, CRC,1999)。 孤立位點(diǎn)水合物中的水分子由于干預(yù)的有機(jī)分子而彼此孤立不發(fā)生直接接觸。在通道水合 物中，水分子位于晶格通道中與其他水分子相鄰。在金屬離子配位水合物中，水分子與金屬
宦羊抄么 閑丁纟口 口。當(dāng)溶劑或水被緊密結(jié)合時(shí)，復(fù)合物將具有明確的化學(xué)計(jì)量，與濕度無關(guān)。然而，當(dāng) 溶劑或水被弱結(jié)合時(shí)，例如在通道溶劑化物和吸濕性化合物中，水/溶劑含量將取決于濕 度和干燥條件。在這種情況下，非化學(xué)計(jì)量將成為常態(tài)。本發(fā)明的范圍還包括本發(fā)明提供的化合物的代謝物，S卩，在施用本發(fā)明提供的化 合物后在體內(nèi)形成的化合物。本發(fā)明提供的代謝物的一些例子包括(i)如果化合物含有甲基基團(tuán)，該化合物的羥基甲基衍生物(-CH3- > -CH2OH)(ii)如果化合物含有烷氧基基團(tuán)，該化合物的羥基衍生物(-0R- > -0H)；(iii)如果化合物含有叔氨基基團(tuán)，該化合物的仲氨基衍生物(-NR1R2- > -NHR1 或-NHR2)；(iv)如果化合物含有仲氨基基團(tuán)，該化合物的伯氨基衍生物(-NHR1- > -NH2)；(ν)如果化合物含有苯基部分，該化合物的苯酚衍生物(-Ph- > -PhOH)；和(vi)如果化合物含有酰胺基團(tuán)，該化合物的羧酸衍生物(-CONH2- > C00H)。本發(fā)明提供的化合物還可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子，并且可以作為兩個(gè)或 多個(gè)立體異構(gòu)體存在。當(dāng)本發(fā)明提供的化合物含有烯基或亞烯基基團(tuán)時(shí)，可以是幾何順式/ 反式(或Ζ/Ε)異構(gòu)體。如果結(jié)構(gòu)異構(gòu)體可通過低的能壘相互轉(zhuǎn)換，可以發(fā)生互變異構(gòu)?；?變異構(gòu)在含有例如亞氨基、酮基或肟基基團(tuán)的化合物中可以是質(zhì)子互變異構(gòu)的形式，或者 在含有芳香族部分的化合物中可以是所謂的價(jià)態(tài)互變異構(gòu)的形式。因此，單個(gè)化合物可以 表現(xiàn)出超過一種的異構(gòu)體形式。
本發(fā)明的范圍包括本發(fā)明提供的化合物的所有立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和互變異 構(gòu)體形式，包括表現(xiàn)出超過一種異構(gòu)類型的化合物和它們一種或多種的混合物。還包括酸 式鹽或堿式鹽，其中反荷離子是光學(xué)活性的，例如，d-乳酸或1-賴氨酸，或者是外消旋的， 例如，dl-酒石酸或dl-精氨酸。順/反異構(gòu)體可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)技術(shù)分離，例如，色譜法和分
級(jí)結(jié)晶。制備/分離對(duì)映體的常規(guī)技術(shù)包括從合適的光學(xué)純前體手性合成或使用例如手 性高效液相色譜法(HPLC)拆分外消旋體(或者鹽或衍生物的外消旋體)?；蛘?，外消旋體(或外消旋前體)可以與合適的光學(xué)活性化合物(例如醇)反應(yīng)， 或者，在式I的化合物含有酸性或堿性部分的情況下，與堿或酸(如1-苯基乙基胺或酒石 酸)反應(yīng)。得到的非對(duì)映體混合物可以通過色譜法和/或分級(jí)結(jié)晶分離，并且一種或兩種 非對(duì)映體可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方式轉(zhuǎn)化相應(yīng)的純對(duì)映體?？梢栽诓粚?duì)稱樹脂上通過使用色譜法(通常為HPLC)獲得對(duì)映體富集形式的本發(fā) 明提供的手性化合物(及其手性前體)，所述色譜法使用由烴(包括庚烷或己烷)組成的移 動(dòng)相，在一個(gè)實(shí)施方案中含有0至50體積％異丙醇、在另一實(shí)施方案中含有2%至20%的 異丙醇，以及含有0至5體積％的烷基胺，在一實(shí)施方案中含有0. 二乙胺。濃縮洗脫液 得到富集的混合物。當(dāng)任何外消旋體結(jié)晶時(shí)，可以形成兩種不同類型的晶體。第一類是上文提到的外 消旋化合物(真正的外消旋體)，其中生成了含有等摩爾量的兩種對(duì)映體的同質(zhì)形式的晶 體。第二類是外消旋混合物或凝集物，其中生成了等摩爾量的兩種形式的晶體，每一種晶體 形式包含單一對(duì)映體。雖然外消旋混合物中存在的兩種晶體形式具有相同的物理性質(zhì)，但是與真正的外 消旋體相比，它們可能具有不同的物理性質(zhì)。外消旋混合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知 的常規(guī)技術(shù)分離，參見，例如，E. L. Eliel 和 S. H. Wilen 的 Stereochemistry of Organic Compounds(Wiley,1994)。本發(fā)明還提供了同位素富集的2-S-芐基嘧啶化合物。此前已在一些類別的藥物中證明，藥物的同位素富集(例如氘化)可以改善藥代 動(dòng)力學(xué)(“PK”)、藥效學(xué)(“PD”)和毒性特征。參見，例如，Lijinsky等人，F(xiàn)ood Cosmet. Toxicol. ,20 393(1982) ；Lijinsky 等人，J. Nat. CancerInst. ,69 1127(1982) ；Mangold ^A, Mutation Res. 308 33(1994) ；Gordon ^A, Drug Metab. Dispos. , 15 589 (1987)； Zello 等人，Metabolism，43 :487 (1994) ；Gately 等人，J. Nucl. Med.，27 :388 (1986) ；Wade D, Chem. Biol. Interact. 117 191 (1999)。藥物的同位素富集可用于例如(1)減少或消除不需要的代謝物，(2)提高母體藥 物的半衰期，(3)減少實(shí)現(xiàn)預(yù)期效果所需的給藥次數(shù)，(4)減少實(shí)現(xiàn)預(yù)期效果所需的劑量， (5)增加活性代謝物的形成，如果形成的話，和/或(6)減少特定組織中有害代謝物的產(chǎn)生 和/或產(chǎn)生更有效藥物和/或更安全藥物用于聯(lián)合治療，不管聯(lián)合療法是否是故意的。用其同位素取代原子常會(huì)導(dǎo)致化學(xué)反應(yīng)中反應(yīng)速率的變化。這種現(xiàn)象被稱為動(dòng)力 學(xué)同位素效應(yīng)(“KIE”)。例如，如果C-H鍵在化學(xué)反應(yīng)的限速步驟(即，具有最高過渡態(tài) 能量的步驟)中斷裂，則用氘取代該氫原子將導(dǎo)致反應(yīng)速率下降，且反應(yīng)過程將變緩。這種現(xiàn)象被稱為氘動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)(“DKIE”)。(參見，例如，F(xiàn)oster等人，Adv. Drug Res.， 第 14 卷，第 1-36 頁(1985) ；Kushner 等人，Can. J. Physiol. Pharmacol.，第 77 卷，第 79-88 頁(1999))。DKIE的程度可以表示為其中C-H鍵斷裂的給定反應(yīng)的速率與其中用氘取代了氫 的相同反應(yīng)的速率之間的比率。DKIE可以為從約1(沒有同位素效應(yīng))到非常大的數(shù)字，如 50或更大，這意味著當(dāng)用氘取代氫時(shí)，反應(yīng)可以變慢50倍或更大。高DKIE值可能部分歸因 于被稱為隧道效應(yīng)的現(xiàn)象，該現(xiàn)象是不確定性原則的結(jié)果。隧道效應(yīng)歸因于氫原子的小質(zhì) 量，由于涉及質(zhì)子的過渡態(tài)有時(shí)可在缺少所需活化能的情況下形成，因而發(fā)生隧道效應(yīng)。由 于氘具有大于氫的質(zhì)量，因此從統(tǒng)計(jì)學(xué)上講，其發(fā)生這種現(xiàn)象的可能性要低得多。氚(“T”)是氫的放射性同位素，用于研究、聚變堆、中子發(fā)生器和放射性藥物。氚 是在核中具有2個(gè)中子且原子量接近3的氫原子。氚在環(huán)境中以非常低的濃度天然存在， 最 常見的是T20。氚衰變緩慢(半衰期=12. 3年)，并發(fā)出不能穿透人體皮膚外層的低能量 β粒子。內(nèi)照射是與該同位素相關(guān)的主要危害，但該同位素必須被大量攝取才構(gòu)成嚴(yán)重的 健康風(fēng)險(xiǎn)。與氘相比，需要消耗更少量的氚以達(dá)到危險(xiǎn)水平。用氚(“Τ”)取代氫導(dǎo)致比氘 更強(qiáng)的鍵合，并產(chǎn)生數(shù)值上更大的同位素效應(yīng)。同樣，對(duì)其他元素的同位素取代可導(dǎo)致類似 的動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)，包括但不限于，用13C或14C取代碳、用33S、34S或36S取代硫、用15N取 代氮、以及用取代17O或18O氧。例如，使用DKIE通過(推定地)限制反應(yīng)活性物質(zhì)如三氟乙酰氯的生成來減少氟 烷的肝中毒。然而，這種方法可能并不適用于所有的藥物類型。例如，摻入氘可能會(huì)導(dǎo)致代 謝轉(zhuǎn)換。代謝轉(zhuǎn)換的概念認(rèn)為，當(dāng)由第一階段酶螯合時(shí)，結(jié)合物(xenogens)可在化學(xué)反應(yīng) (例如，氧化)之前瞬時(shí)結(jié)合并以各種構(gòu)象重新結(jié)合。很多第一階段酶中相對(duì)大尺寸的結(jié)合 口袋和許多代謝反應(yīng)的混雜性質(zhì)支持該假設(shè)。代謝轉(zhuǎn)換有可能導(dǎo)致已知代謝物以及所有新 代謝物的不同比例。這種新的代謝特征會(huì)帶來更多或更少的毒性。動(dòng)物體表達(dá)各種酶用于消除其循環(huán)系統(tǒng)中的外來物質(zhì)如治療藥物。這些酶的例子 包括細(xì)胞色素P450酶(“CYP”)、酯酶、蛋白酶、還原酶、脫氫酶和單胺氧化酶，以與這些外來 物質(zhì)反應(yīng)并將它們轉(zhuǎn)換成適于腎臟排泄的更具極性的中間體或代謝物。藥物化合物的一些 最常見的代謝反應(yīng)涉及將碳-氫(C-H)鍵氧化成碳-氧(C-O)鍵或碳-碳(C-C) π鍵。生 成的代謝物在生理?xiàng)l件下可能是穩(wěn)定或不穩(wěn)定的，且可具有相對(duì)于母體化合物明顯不同的 藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)以及急性和長期毒性特征。對(duì)于許多藥物而言，這種氧化反應(yīng)很迅速。 因此，這些藥物常常需要施用多個(gè)日劑量或很高的日劑量。因此，在本發(fā)明提供的化合物的某些位置的同位素富集將產(chǎn)生可檢測(cè)的ΚΙΕ，與具 有天然同位素組成的相似化合物相比，其將影響本發(fā)明提供的化合物的藥代動(dòng)力學(xué)、藥理 學(xué)和/或毒性特征?；衔锏闹苽浔景l(fā)明提供的化合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)化學(xué)反應(yīng)制備。以下說 明了制備示例性化合物的一般方案方案1 制備4-氯-6-氨基-2-S-芐基取代的嘧啶 方案2 制備4，6- 二-氨基-2-S-芐基取代的嘧啶 方案3 制備4-氨基-2-S-芐基和4-氨基_6_烷基_2_S_芐基嘧啶 方案4 制備4-氨基-6-氯-2-S-苯并噁唑基嘧啶 方案5 制備4，6- 二-氨基-2-S-苯并噁唑基嘧啶 方案6 制備4-氨基-2-S-苯并噁唑基和4_氨基_6_烷基_2_S_苯并噁唑基嘧 啶 方案7 制備4-氨基-6-氯-苯并咪唑基和4，6- 二-氨基_2_S_苯并咪唑基嘧 啶 方案8 制備4-氨基-2-S-苯并咪唑基和4-氨基_6_烷基_2_S_苯并咪唑基嘧 啶 本發(fā)明提供的化合物的同位素富集的類似物一般可以根據(jù)上面顯示的步驟制備， 其中用同位素富集的試劑代替一種或多種所用的試劑。同位素富集的試劑是市售的，或可 以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)化學(xué)反應(yīng)制備。以下說明了制備示例性同位素富集的化合物的一般方案。方案9 制備氘類似物 以上方案9的氘代試劑，2，2-二氘代乙烷-1，1，2-三羧酸三乙酯，例如，可以從市
售溴乙酸-d3制備，如下所示。
方案10 氘類似物的其他制備 以上方案10的氘代試劑，二甲基胺-d6是市售的。其他氘代胺也可購得或通過本 領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)化學(xué)反應(yīng)制備。方案11 制備碳-13類似物 以上方案11的碳-13富集的試劑，乙烷-1，1，2-三羧酸三乙酯-2_13C，可以從市 售溴乙酸-2-13C制備，如下所示。溴乙酸_1」3C和溴乙酸」3C2也是市售的，從其可以通過 本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)化學(xué)反應(yīng)制備其他的碳-13類似物。 藥物組合物本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含作為活性藥物成分的本發(fā)明提供的化合物或其 藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體以及一種或多種藥學(xué)可接受 的賦形劑或載體。賦形劑的選擇在很大程度上取決于各種因素，如具體的施用模式、賦形劑 對(duì)活性成分的溶解性和穩(wěn)定性的影響以及劑型的性質(zhì)。本發(fā)明提供的藥物組合物可以以單位劑量形式或多劑量形式提供。本文中所用 的單位劑量形式指適于施用至人和動(dòng)物個(gè)體、并如本領(lǐng)域已知獨(dú)立包裝的物理上離散的單 位。各單位劑量含有足以產(chǎn)生所需治療效果的預(yù)定量的活性成分以及所需的藥物載體或賦 形劑。單位劑量形式的例子包括安瓿、注射器和獨(dú)立包裝的片劑和膠囊。單位劑量形式可 以分次或多次施用。多劑量形式是包裝在一個(gè)容器中的多個(gè)相同的單位劑量形式，以分開 的單位劑量形式施用。多劑量形式的例子包括小瓶、片劑或膠囊瓶、或者品脫或加侖瓶。本發(fā)明提供的化合物可以單獨(dú)施用，或與本發(fā)明提供的一種或多種其他化合物、 一種或多種其他活性成分組合施用。包括本發(fā)明提供的化合物的藥物組合物可以配制成 各種劑型，用于口服、胃腸外和局部施用。藥物組合物也可以配制成為改良釋放的劑型， 包括延時(shí)_、延展_、延長_、持續(xù)_、脈沖_、受控_、加速和快速_、靶向_、程控-釋放劑 型和胃滯留劑型。這些劑型可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法和技術(shù)制備(參 見，Remington :The Scienceand Practice of Pharmacy，同上；Modified-Release Drug Deliver Technology，Rathbone 等人編，Drugs and the Pharmaceutical ScienceiMarcel Dekker, Inc. :New York, NY, 2002 ；第 126 卷)。
本發(fā)明提供的藥物組合物可以一次施用，或在時(shí)間間隔多次施用。應(yīng)當(dāng)理解，治療的精確劑量和持續(xù)時(shí)間可根據(jù)正接受治療的患者的年齡、體重和病情而變化，并且可利用 已知的測(cè)試方案或通過從體內(nèi)或體外試驗(yàn)或診斷數(shù)據(jù)外推來憑經(jīng)驗(yàn)確定。應(yīng)進(jìn)一步理解， 對(duì)于任何特定的個(gè)人，具體給藥方案應(yīng)該根據(jù)個(gè)人的需要和施用或監(jiān)督制劑施用的人員的 專業(yè)判斷隨時(shí)間調(diào)整。A. 口服施用本發(fā)明提供的藥物組合物可以以固體、半固體或液體的口服施用劑型提供。本文 中的口服施用還包括口腔、舌和舌下施用。合適的口服劑型包括但不限于片劑、膠囊劑、丸 齊 、含片、錠劑、軟錠劑、藥包、小藥丸、藥用口香糖、顆粒劑、散裝粉劑、泡騰或非泡騰粉末或 顆粒、溶液、乳劑、懸浮劑、圓片劑、噴灑劑、酏劑和糖漿。除了活性成分之外，藥物組合物可 以含有一種或多種藥學(xué)可接受的載體或賦形劑，包括但不限于粘結(jié)劑、填料、稀釋劑、崩解 劑、潤濕劑、潤滑劑、助流劑、著色劑、染料遷移抑制劑、甜味劑和調(diào)味劑。粘結(jié)劑或制粒劑賦予片劑粘合力，以確保片劑在壓制后保持完整。合適的粘結(jié) 劑或制粒劑包括但不限于淀粉，如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉和預(yù)糊化淀粉(例如，STARCH 1500)；明膠；糖，如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖；天然和合成樹膠，如阿拉伯樹膠、海 藻酸、藻酸鹽、愛爾蘭苔提取物、潘瓦爾膠、蓋提膠、依莎貝果殼的粘液、羧甲基纖維素、甲基 纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP膠)、硅酸鎂鋁、落葉松阿拉伯半乳聚糖、粉狀黃芪膠和瓜爾 豆膠；纖維素類，如乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維 素、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)；微晶纖維素，如 VICEL-PH-10UAVICEL-PH-103,AVICEL RC-58UAVICEL-PH-105(FMC Corp. , Marcus Hook, PA)；及其混合物。合適的填料包括但不限于滑石粉、碳酸鈣、微晶纖維素、粉狀纖維素、葡萄 糖結(jié)合劑、高嶺土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、預(yù)糊化淀粉，及其混合物。粘結(jié)劑或填料在 本發(fā)明提供的藥物組合物中可以以約50至約99重量％存在。合適的稀釋劑包括但不限于磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、山梨醇、蔗糖、肌醇、纖維素、 高嶺土、甘露醇、氯化鈉、干淀粉和粉狀糖。某些稀釋劑，如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖和肌 醇，當(dāng)以足夠量存在時(shí)，可以賦予一些壓制片劑某些性質(zhì)使其可在嘴中通過咀嚼崩解。這種 壓制片劑可以用作咀嚼片。合適的崩解劑包括但不限于瓊脂；膨潤土 ；纖維素類，如甲基纖維素和羧甲基纖 維素；木制品；天然海綿；陽離子交換樹脂；海藻酸；樹膠，如瓜爾豆膠和硅酸鎂鋁HV ；柑橘 果漿；交聯(lián)纖維素類，如交聯(lián)羧甲基纖維素；交聯(lián)聚合物，如交聯(lián)吡咯烷酮；交聯(lián)淀粉；碳酸 鈣；微晶纖維素，如羥甲基淀粉鈉；波拉克林鉀；淀粉，如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、木薯淀粉 和預(yù)糊化淀粉；粘土 ；aligns ；及其混合物。本發(fā)明提供的藥物組合物中的崩解劑的量隨制 劑類型變化，并可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定。本發(fā)明提供的藥物組合物可以含有約 0. 5至約15重量％或約1至約5重量％的崩解劑。合適的潤滑劑包括但不限于硬脂酸鈣；硬脂酸鎂；礦物油；輕質(zhì)礦物油；甘油；山 梨醇；甘露醇；二醇類，如山崳酸甘油酯和聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；十二烷基硫酸鈉；滑 石；氫化植物油；包括花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和豆油；硬脂酸 鋅；油酸乙酯；月桂酸乙酯；瓊脂；淀粉；石松；二氧化硅或硅膠，如AEROSIL 200(W. R. Grace Co.，Baltimore,MD)禾口CAB-O-SIL (Cabot Co. ofBoston,MA)；及其、混合物。本發(fā)明提供的藥物組合物可以含有約0. 1至約5重量％的潤滑劑.合適的助流劑包括膠體二氧化硅、CAB-O-SIL (Cabot Co. of Boston,ΜΑ)和無 石棉滑石粉。著色劑包括任何經(jīng)批準(zhǔn)認(rèn)證的水溶性FD&C染料、懸浮于氧化鋁水合物中的水 不溶性FD&C染料、色淀，及其混合物。色淀是通過將水溶性染料吸附到重金屬水合氧化物 上從而生成染料的不溶形式的組合物。調(diào)味劑包括從諸如水果等植物中提取的天然香料， 以及產(chǎn)生愉快味覺的化合物(如辣椒薄荷和水楊酸甲酯)的合成混合物。甜味劑包括蔗糖、 乳糖、甘露醇、糖漿、甘油和人造甜味劑，如糖精和阿斯巴甜等。合適的乳化劑包括明膠、阿 拉伯膠、黃芪膠、膨潤土和表面活性劑，如聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯(TWEEN 20)、 聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯80 ( TWEEN 80)和三乙醇胺油酸酯。懸浮和分散劑包括 羧甲基纖維素鈉、果膠、黃芪膠、硅酸鎂鋁、阿拉伯膠、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素 和聚乙烯吡咯烷酮。防腐劑包括甘油、對(duì)羥苯甲酸甲酯和對(duì)羥苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸 鈉和醇。潤濕劑包括丙二醇單硬脂酸酯、失水山梨醇單油酸酯、二乙二醇單月桂酸酯和月桂 醇聚氧乙烯醚。溶劑包括甘油、山梨醇、乙醇和糖漿。乳液中使用的非水性液體的例子包括 礦物油和棉籽油。有機(jī)酸包括檸檬酸和酒石酸。二氧化碳的來源包括碳酸氫鈉和碳酸鈉。應(yīng)當(dāng)理解，許多載體和賦形劑可以實(shí)現(xiàn)多種功能，即使是在同一制劑中。本發(fā)明提供的藥物組合物可以作為壓制片劑、模印片、可咀嚼錠劑、速溶片劑、多 層壓制片劑、腸溶包衣片劑、糖衣或膜衣片劑提供。腸溶包衣片劑是用能抵抗胃酸作用但在 腸道中溶解或崩解的物質(zhì)包涂的壓制片劑，從而保護(hù)活性成分不受胃部酸性環(huán)境的影響。 腸溶包衣包括但不限于脂肪酸、脂肪、水楊酸苯酯、蠟、蟲膠、氨化蟲膠和鄰苯二甲酸醋酸纖 維素。糖衣片劑是用糖衣包被的壓制片劑，該糖衣有助于蓋住令人討厭的味道或氣味并保 護(hù)片劑不被氧化。膜衣片劑是用水溶性材料的薄層或薄膜覆蓋的壓制片劑。膜衣包括但不 限于羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000、和鄰苯二甲酸醋酸纖維素。膜衣與糖 衣賦予相同的一般特性。多層壓制片劑是由多于一個(gè)的壓制循環(huán)形成的壓制片劑，包括分 層片劑和壓制包衣或干法包衣的片劑。片劑劑型可以從粉末、結(jié)晶或顆粒狀形式的活性成分單獨(dú)或與一種或多種本發(fā)明 所述的載體或賦形劑(包括粘結(jié)劑、崩解劑、控釋聚合物、潤滑劑、稀釋劑和/或著色劑)組 合來制備。調(diào)味劑和甜味劑特別適用于形成咀嚼片和錠劑。本發(fā)明提供的藥物組合物可作為軟膠囊或硬膠囊提供，所述膠囊可由明膠、甲基 纖維素、淀粉或藻酸鈣制造。硬明膠膠囊，也被稱作干填充膠囊(DFC)，由兩部分組成，一部 分插入另一部分，從而完全封裝活性成分。軟彈性膠囊(SEC)是一種柔軟的球狀殼(如明膠 殼)，其通過加入甘油、山梨醇或類似的多元醇塑化。軟明膠殼可以含有防腐劑以防止微生 物生長。合適的防腐劑是如本文所述的那些，包括對(duì)羥苯甲酸甲酯和對(duì)羥苯甲酸丙酯和山 梨酸。本發(fā)明提供的液體、半固體、固體劑型可以封裝在膠囊中。合適的液體和半固體劑型 包括在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液和懸浮液。含有此類溶液的膠囊可以如美 國專利號(hào)4，328，245,4, 409，239和4，410，545所述進(jìn)行制備。如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的， 膠囊也可以被包被，從而改變或維持活性成分的溶解。本發(fā)明提供的藥物組合物可以以液體和半固體劑型提供，包括乳劑、溶液、懸浮 劑、酏劑和糖漿。乳劑是兩相體系，其中一種液體以小球的形式分散在另一種液體中，可以 是水包油型或油包水型。乳劑可以包括藥學(xué)可接受的非水液體或溶劑、乳化劑和防腐劑。懸浮劑可以包括藥學(xué)可接受的懸浮劑和防腐劑。水性醇溶液可以包括藥學(xué)可接受的縮醛，如低級(jí)烷基醛的二(低級(jí)烷基)縮醛，例如，乙醛二乙基縮醛；和具有一個(gè)或多個(gè)羥基基團(tuán) 的水混溶性溶劑，如丙二醇和乙醇。酏劑是澄清的、有甜味的水醇溶液。糖漿是糖(例如蔗 糖)的濃縮水溶液，也可含有防腐劑。對(duì)于液體劑型，例如，聚乙二醇中的溶液可以用足量 的藥學(xué)可接受的液體載體(例如水)稀釋以方便量取施用。其他有用的液體和半固體劑型包括但不限于含有本發(fā)明提供的活性成分和二烷 基化的單_或聚_烷撐二醇的劑型，該二烷基化的單_或聚_烷撐二醇包括1，2- 二甲 氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二 醇-550- 二甲醚、聚乙二醇-750- 二甲醚，其中350、550和750指聚乙二醇的近似平均分子 量。這些制劑可以進(jìn)一步包括一種或多種抗氧化劑，如丁基化的羥基甲苯(BHT)、丁基化的 羥基茴香醚(BHA)、沒食子酸、維生素E、對(duì)苯二酚、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗 壞血酸、蘋果酸、山梨糖醇、磷酸、酸性亞硫酸鹽、偏亞硫酸氫鈉、硫代二丙酸及其酯、和二硫 代氨基甲酸酯。供口服施用的本發(fā)明提供的藥物組合物也可以以脂質(zhì)體、膠束、微球或納米系統(tǒng) 的形式提供。膠束劑型可以如美國專利No. 6，350，458所述進(jìn)行制備。本發(fā)明提供的藥物組合物可以作為非泡騰或泡騰的顆粒和粉末提供以重新形成 液體劑型。在非泡騰顆粒或粉末中使用的藥學(xué)可接受的載體和賦形劑可包括稀釋劑、甜味 劑和潤濕劑。在泡騰顆?；蚍勰┲惺褂玫乃帉W(xué)可接受的載體和賦形劑可包括有機(jī)酸和二氧 化碳源。著色劑和調(diào)味劑可用于上述所有劑型中。本發(fā)明提供的藥物組合物可被配制為即刻釋放劑型或改良釋放劑型，包括延遲_、 持續(xù)_、脈沖_、受控_、靶向-和程控_釋放形式。本發(fā)明提供的藥物組合物可以與不損害所需治療作用的其他活性成分或與補(bǔ)充 所需作用的物質(zhì)(如抗酸劑、質(zhì)子泵抑制劑和H2-受體拮抗劑)一起配制。B.胃腸外施用本發(fā)明提供的藥物組合物可通過注射、輸液或植入而進(jìn)行胃腸外施用，從而進(jìn)行 局部或全身施用。本文中的胃腸外施用包括靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腹腔內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、尿道內(nèi)、 胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌肉內(nèi)、滑膜內(nèi)和皮下施用。本發(fā)明提供的藥物組合物可以配制成適合于胃腸外施用的任何劑型，包括溶液、 懸浮劑、乳劑、膠束、脂質(zhì)體、微球體、納米系統(tǒng)以及適于在注射前在液體中形成溶液或懸 浮液的固體形式。這種劑型可以根據(jù)藥物科學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法制備(參見， Remington :The Science and Practice of Pharmacy,同上)0用于胃腸外施用的藥物組合物可以包括一種或多種藥學(xué)可接受的載體和賦形劑， 包括但不限于水性運(yùn)載體、水混溶性運(yùn)載體、非水性運(yùn)載體、抵抗微生物生長的抗菌劑或防 腐齊 、穩(wěn)定劑、溶解增強(qiáng)劑、等滲劑、緩沖劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮和分散劑、潤濕或 乳化劑、絡(luò)合劑、掩蔽或螯合劑、抗凍劑、凍干保護(hù)劑、增稠劑、PH調(diào)節(jié)劑和惰性氣體。合適的水性運(yùn)載體包括但不限于水、鹽水、生理鹽水或磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)、氯 化鈉注射液、林格氏注射液、等滲右旋糖注射液、無菌水注射液、右旋糖和乳酸化林格氏注 射液。非水性運(yùn)載體包括但不限于蔬菜源的非揮發(fā)性油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄欖油、花生油、辣椒薄荷油、紅花油、芝麻油、大豆油、氫化植物油、氫化大豆油、椰子油的中鏈甘油三酯和棕櫚籽油。水混溶性運(yùn)載體包括但不限于乙醇、1，3_ 丁二醇、液體聚乙二醇(例如， 聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲 亞砜。合適的抗菌劑或防腐劑包括但不限于苯酚、甲酚、汞制劑、苯甲醇、氯丁醇、對(duì)羥基 苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯、噻汞撒、苯扎氯銨、氯化芐索、對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥 基苯甲酸丙酯、和山梨酸。合適的等滲劑包括但不限于氯化鈉、甘油和右旋糖。合適的緩沖 劑包括但不限于磷酸鹽和檸檬酸鹽。合適的抗氧化劑是如本文所述的那些，包括酸性亞硫 酸鹽和偏亞硫酸氫鈉。合適的局部麻醉劑包括但不限于鹽酸普魯卡因。合適的懸浮和分散 劑是如本文所述的那些，包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。合適 的乳化劑包括如本文所述的那些，包括聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯失水山 梨醇單油酸酯80和三乙醇胺油酸酯。合適的螯合劑包括但不限于EDTA。合適的pH調(diào)節(jié) 劑包括但不限于氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸和乳酸。合適的絡(luò)合劑包括但不限于環(huán)糊精，包括 α -環(huán)糊精、β -環(huán)糊精、羥丙基_ β _環(huán)糊精、磺丁基醚_ β _環(huán)糊精和磺丁基醚7- β -環(huán)糊 精(CAPTISOL ，CyDex，Lenexa, KS)。本發(fā)明提供的藥物組合物可經(jīng)配制用于單劑量或多劑量施用。單劑量制劑包裝在 安瓿、小瓶或注射器中。多劑量胃腸外制劑必須含有抑菌或抑真菌濃度的抗菌劑。所有胃 腸外制劑必須消毒，這是本領(lǐng)域中已知的并實(shí)踐的。在一個(gè)實(shí)施方案，藥物組合物作為易于使用的無菌溶液提供。在另一種實(shí)施方案 中，藥物組合物作為無菌干燥的可溶性產(chǎn)品提供，包括凍干粉和皮下注射片劑，以在使用之 前用運(yùn)載體進(jìn)行重配。在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物作為易于使用的無菌懸浮液提供。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物作為無菌干燥的不可溶性產(chǎn)品提供，以在使用之前用運(yùn) 載體進(jìn)行重配。在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物作為易于使用的無菌乳液提供。本發(fā)明提供的藥物組合物可被配制為即刻釋放劑型或改良釋放的劑型，包括延 遲_、持續(xù)_、脈沖_、受控_、靶向_、和程控_釋放形式。藥物組合物可被配制為懸浮液、固體、半固體或觸變液體，以作為植入的儲(chǔ)庫施 用。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的藥物組合物分散在固體內(nèi)部基質(zhì)中，該基質(zhì)被不溶于 體液但允許藥物組合物中的活性成分通過其擴(kuò)散的外部聚合膜包圍。合適的內(nèi)部基質(zhì)包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或未塑化的聚 氯乙烯、塑化的尼龍、塑化的聚對(duì)苯二甲酸乙二酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁 二烯、聚乙烯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、硅橡膠、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、親水 性聚合物(如丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的水凝膠)、膠原、交聯(lián)的聚乙烯醇和交聯(lián)的部分水 解的聚乙酸乙烯酯。合適的外部聚合物膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯 共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅橡膠、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯 乙烯、氯乙烯和乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、離聚物聚對(duì)苯二甲酸乙二 酯、丁基橡膠表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物、和 乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。C.表面施用
本發(fā)明提供的藥物組合物可被表面施用至皮膚、孔或粘膜。本文中的表面施用包 括真皮(內(nèi))、結(jié)膜、角膜內(nèi)、眼內(nèi)、眼、耳、透皮、鼻、陰道、尿道、呼吸系統(tǒng)和直腸施用。本發(fā)明提供的藥物組合物可被配制成適用于表面施用以產(chǎn)生局部或全身效果的 任何劑型，包括乳劑、溶液、懸浮劑、霜?jiǎng)⒛z、水凝膠、軟膏、噴粉、敷料、酏劑、洗劑、懸浮 齊U、酊劑、糊齊 、泡沫、膜、氣霧齊 、灌注齊 、噴霧齊 、栓劑、繃帶、真皮貼。本發(fā)明提供的藥物組 合物的表面制劑還可以包括脂質(zhì)體、膠束、微球、納米系統(tǒng)，和其混合物。適用于本發(fā)明提供的局部制劑的藥學(xué)可接受的載體和賦形劑包括但不限于水性 運(yùn)載體、水混溶性運(yùn)載體、非水性運(yùn)載體、抵抗微生物生長的抗菌劑或防腐劑、穩(wěn)定劑、溶解 增強(qiáng)劑、等滲劑、緩沖劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮和分散劑、潤濕或乳化劑、絡(luò)合劑、掩 蔽或螯合劑、滲透增強(qiáng)劑、抗凍劑、凍干保護(hù)劑、增稠劑、和惰性氣體。藥物組合物也可以通過電穿孔、離子導(dǎo)入、聲透入、超音波導(dǎo)入、微針或無針 注射而表面施用，所述無針注射例如POWDERJECT (Chiron Corp.，Emeryville, CA)和 BI0JECT (Bioject Medical Technologies Inc. , Tualatin, OR)。本發(fā)明提供的藥物組合物可以以軟膏、霜?jiǎng)┖湍z的形式提供。合適的軟膏運(yùn) 載體包括油脂性基質(zhì)或烴基質(zhì)，包括豬油、安息香化豬油、橄欖油、棉籽油、白凡士林和液 體石臘與聚乙烯的復(fù)合軟膏基質(zhì)(plastibase)；可乳化或吸收的基質(zhì)，如親水性凡士林、 羥基硬脂硫酸酯和無水羊毛脂；可除水的基質(zhì)，如親水性軟膏；水溶性軟膏基質(zhì)，包括不同 分子量的聚乙二醇；乳液基質(zhì)，油包水(W/0型)乳劑或水包油(0/W型)乳液，包括十六 烷醇、單硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸(參見，Remington =The Science and Practice ofPharmacy,同上)。這些運(yùn)載體是潤膚劑，但一般需要加入抗氧化劑和防腐劑。合適的霜基質(zhì)可以是水包油或油包水。霜?jiǎng)┻\(yùn)載體可以是可水洗的，并含有油相 (乳化劑)和水相。油相也被稱為“內(nèi)部”相，一般由凡士林和諸如十六烷基醇或硬脂基醇 等脂肪醇構(gòu)成。水相在體積上通常但非必須超過油相，并一般含有保溫劑。霜?jiǎng)┲械娜榛?劑可以是非離子的、陰離子的、陽離子的或兩性的表面活性劑。凝膠是半固體的懸浮型系統(tǒng)。單相凝膠包含基本上均勻分布在液體載體內(nèi)的有 機(jī)大分子。合適的膠凝劑包括交聯(lián)的丙烯酸聚合物，如卡波姆、羧基聚烯、Carbopol 丨親水 性聚合物，如聚環(huán)氧乙烷、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、和聚乙烯醇；纖維素聚合物，如羥丙 基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和甲基纖維 素；樹膠，如黃芪膠和黃原膠；藻酸鈉；和明膠。為了制備均勻的凝膠，可以加入諸如醇或甘 油等的分散劑，或可以通過滴定、機(jī)械混合和/或攪拌分散膠凝劑。本發(fā)明提供的藥物組合物可以以栓劑、陰道栓劑、桿劑、敷劑或糊劑、貼劑、粉劑、 敷料、霜?jiǎng)?、石膏劑、避孕劑、軟膏、溶液、乳劑、懸浮劑、止血墊、凝膠、泡沫、噴霧劑或灌腸劑 的形式直腸、尿道、陰道、或陰道前庭施用。這些制劑可以使用Remington :The Science and Practice of Pharmacy (同上)中所述的常規(guī)方法制造。直腸、尿道和陰道栓劑是用于插入身體孔腔的固體，其在常溫下是固體但在體溫 下熔化或軟化以在孔內(nèi)釋放活性成分。用于直腸和陰道栓劑的藥學(xué)可接受的載體包括運(yùn) 載體，如硬化劑，當(dāng)配制成本發(fā)明提供的藥物組合物時(shí)，所述運(yùn)載體產(chǎn)生接近體溫的熔點(diǎn)； 和本文所述的抗氧化劑，包括酸性亞硫酸鹽和偏亞硫酸氫鈉。合適的運(yùn)載體包括但不限于 可可脂(可可油)，甘油-明膠，聚乙二醇(聚氧乙二醇)，鯨蠟，石蠟，白蠟和黃蠟，以及脂肪酸的單甘酯、甘油二酯和甘油三酯的適宜混合物，水凝膠如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羥乙酯、聚丙烯酸；甘油酯化的明膠。可以使用各種運(yùn)載體的組合。直腸和陰道栓劑可以通過壓制 法或模制法來制備。直腸和陰道栓劑的典型重量為約2至3g。本發(fā)明提供的藥物組合物可以以溶液、懸浮液、軟膏、乳液、成凝膠溶液、溶液用粉 末、凝膠、眼插入物和植入物的形式眼內(nèi)施用。本發(fā)明提供的藥物組合物可以鼻內(nèi)或通過吸入呼吸道施用。藥物組合物可以以氣 溶膠或溶液的形式提供，用于用壓力容器、泵、噴射器、霧化器(如使用電水動(dòng)力學(xué)以產(chǎn)生 細(xì)霧的霧化器)或噴霧器單獨(dú)或與合適的推進(jìn)劑(諸如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3， 3，3_七氟丙烷等)組合遞送。藥物組合物還可以作為噴射用干粉單獨(dú)或與惰性載體(如乳 糖或磷脂)組合和作為滴鼻液提供。對(duì)于鼻內(nèi)使用，粉末可以含有生物粘附劑，包括殼聚糖 或環(huán)糊精。壓力容器、泵、噴射器、霧化器或噴霧器中使用的溶液或懸浮液可經(jīng)配制以包含乙 醇、水性乙醇、或合適的用于分散、溶解或延長本發(fā)明提供的活性成分釋放的替代試劑、推 進(jìn)劑(作為溶劑)；和/或表面活性劑，如失水山梨醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸?？蓪⒈景l(fā)明提供的藥物組合物微粉化至適于吸入遞送的尺寸，如50微米或更小， 或10微米或更小。可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的粉碎方法制備這類粒徑的粒子，如螺旋 氣流磨、流化床氣流磨、超臨界流體加工形成納米粒子、高壓均質(zhì)化或噴霧干燥。吸入器或吹入器中使用的膠囊、泡罩和藥筒可經(jīng)配制以包含本發(fā)明提供的藥物組 合物的混合粉末；合適的粉末基質(zhì)，如乳糖或淀粉；及性能改善劑，如L-亮氨酸、甘露醇或 硬脂酸鎂。乳糖可以是無水或一水合物的形式。其他合適的賦形劑包括右旋糖酐、葡萄糖、 麥芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖、和藻糖。吸入/鼻內(nèi)施用的本發(fā)明提供的藥物組合物 可以進(jìn)一步包含合適的風(fēng)味劑，如薄荷醇和左旋薄荷腦，或甜味劑，如糖精或糖精鈉。本發(fā)明提供的用于表面施用的藥物組合物可以配制為即刻釋放劑型或改良釋放 劑型，包括延遲_、持續(xù)_、脈沖_、受控_、靶向_、和程控_釋放形式。D.改良釋放本發(fā)明提供的藥物組合物可以配制為改良釋放劑型。本文中使用的術(shù)語“改良釋 放”指當(dāng)通過相同的路徑施用時(shí)，其活性成分的釋放速率和位置不同于即刻釋放劑型的劑 型。改良釋放劑型包括延遲_、延展_、延長_、持續(xù)_、脈沖_、受控_、加速和快速_、靶向_、 程控-釋放劑型和胃滯留劑型。可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種改良釋放的裝置和方 法制備改良釋放劑型的藥物組合物，所述裝置和方法包括但不限于基質(zhì)控釋裝置、滲透控 釋裝置、多粒子控釋裝置、離子交換樹脂、腸溶包衣、多層包衣、微球、脂質(zhì)體，以及它們的組 合。活性成分的釋放速率也可以通過改變活性成分的粒子大小和多態(tài)性來改變。改良釋放的例子包括但不限于美國專利號(hào)=3,845, 770 ；3，916，899 ；3, 536,809 ； 3，598，123 ；4，008，719 ；5，674，533 ；5，059，595 ；5，591，767 ；5，120，548 ；5，073，543 ； 5，639，476 ；5，354，556 ；5，639，480 ；5，733，566 ；5，739，108 ；5，891，474 ；5，922，356 ； 5，972，891 ；5，980，945 ；5，993，855 ；6，045，830 ；6，087，324 ；6，113，943 ；6，197，350 ； 6，248，363 ；6，264，970 ；6，267，981 ；6，376，461 ；6，419，961 ；6，589，548 ；6，613，358 ；和 6，699，500中所述的那些。1.基質(zhì)控釋裝置
改良釋放劑型的本發(fā)明提供的藥物組合物可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的基質(zhì) 控釋裝置制造(參見，Takada 等人，“Encyclopedia of Controlled DrugDelivery”，第 2 卷，Mathiowitz 編，Wiley, 1999)。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用易蝕基質(zhì)裝置配制改良釋放劑型中的本發(fā)明提供的藥物 組合物，所述裝置是水可溶脹的、易蝕的、或可溶解的聚合物，包括合成聚合物和天然聚合 物及其衍生物，如多糖和蛋白質(zhì)?？捎糜谛纬梢孜g基質(zhì)的材料包括但不限于甲殼素、殼聚糖、右旋糖苷和普魯蘭多 糖；瓊脂膠、阿拉伯樹膠、刺梧桐膠、刺槐豆膠、黃芪膠、卡拉膠、蓋提膠、瓜爾豆膠、黃原膠 和硬葡聚糖；淀粉，如糊精和麥芽糊精；親水性膠體，如果膠；磷脂，如卵磷脂；藻酸鹽；藻 酸丙二醇酯；明膠；膠原；和纖維素，如乙基纖維素(EC)、甲基乙基纖維素(MEC)、羧甲基纖 維素(CMC)、CMEC、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、醋酸纖維素(CA)、丙酸纖維 素(CP)、丁酸纖維素(CB)、醋酸丁酸纖維素(CAB)、CAP、CAT、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、 HPMCP、HPMCAS、羥丙基甲基纖維素醋酸偏苯三酸(HPMCAT)和乙基羥基乙基纖維素(EHEC)； 聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯；甘油脂肪酸酯；聚丙烯酰胺；聚丙烯酸；乙基 丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物(EUDRAGIT ，Rohm America, Inc. , Piscataway, NJ)；聚 (2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)；聚乳酸；L-谷氨酸和乙基-L-谷氨酸的共聚物；可降解的乳 酸-乙醇酸共聚物；聚D-(-)-3-羥丁酸；和其他丙烯酸衍生物，如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙 烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯和(三甲基 氨基乙基)甲基丙烯酸氯化物均聚物和共聚物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，使用非易蝕性基質(zhì)裝置配制藥物組合物?；钚猿煞秩芙饣?分散在惰性基質(zhì)中，并在施用后主要通過擴(kuò)散經(jīng)過惰性基質(zhì)而釋放。適于用作非易蝕性基 質(zhì)裝置的材料包括但不限于不溶性塑料，如聚乙烯、聚丙烯、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二 烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化的聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯_甲基丙 烯酸甲酯共聚物、乙烯_乙酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、 氯乙烯與乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、離聚物聚對(duì)苯二甲酸乙二酯、丁 基橡膠表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物、和乙烯 /乙烯氧乙醇共聚物、聚氯乙烯、塑化的尼龍、塑化的聚對(duì)苯二甲酸乙二酯、天然橡膠、硅橡 膠、聚二甲基硅氧烷、和硅樹脂碳酸酯共聚物；親水性聚合物，如乙基纖維素、醋酸纖維素、 交聚維酮和交聯(lián)的部分水解的聚乙酸乙烯酯；和脂肪化合物，如巴西棕櫚蠟、微晶蠟和甘油 三酸酯。在基質(zhì)控釋系統(tǒng)中，可以控制所需的釋放動(dòng)力學(xué)，例如，通過采用的聚合物類型、 聚合物粘度、聚合物和/或活性成分的粒子大小、活性成分與聚合物的比例以及組合物中 的其他賦形劑。改良釋放劑型中的本發(fā)明提供的藥物組合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方 法制備，包括直接壓制、干法或濕法造粒后壓制、熔化_造粒后壓制。2.滲透控釋裝置可以使用滲透控釋裝置制造改良釋放劑型中的本發(fā)明提供的藥物組合物，該滲透 控釋裝置包括一室系統(tǒng)、二室系統(tǒng)、非對(duì)稱膜技術(shù)(AMT)和擠出芯系統(tǒng)(ECS)。一般來說，這 種裝置具有至少兩個(gè)組成部分(a)含有活性成分的芯；和(b)帶有至少一個(gè)輸送端口的半透膜，該半透膜封裝所述芯。半透膜控制水從使用的水性環(huán)境向芯的流入，從而通過輸送端 口擠出而實(shí)現(xiàn)藥物釋放。除了活性成分之外，滲透裝置的芯任選地包括滲透劑，其產(chǎn)生了使水從所用環(huán)境 輸送進(jìn)裝置的芯的驅(qū)動(dòng)力。一類滲透劑是水可溶脹的親水性聚合物，也被稱為“滲透聚合 物”和“水凝膠”，包括但不限于親水性乙烯和丙烯酸聚合物、多糖(例如藻酸鈣)、聚環(huán)氧乙 烷(ΡΕ0)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯)、聚丙烯酸、聚甲基 丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交聯(lián)的PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、PVA/PVP與 疏水性單體(如甲基丙烯酸甲酯和乙酸乙烯酯)的共聚物、含有大的PEO嵌段的聚氨酯、交 聯(lián)羧甲基纖維素鈉、卡拉膠、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素 (HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)和羧乙基纖維素(CEC)、藻酸鈉、聚卡波非、明膠、黃原膠和淀 粉乙醇酸鈉。另一類滲透劑是酶原(osmogen)，其能夠吸收水而影響跨越周圍包衣屏障的滲透 壓梯度。合適的酶原包括但不限于無機(jī)鹽，如硫酸鎂、氯化鎂、氯化鈣、氯化鈉、氯化鋰、硫酸 鉀、磷酸鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鋰、氯化鉀、和硫酸鈉；糖類，如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌 醇、乳糖、麥芽糖、甘露醇、棉子糖、山梨醇、蔗糖、藻糖和木糖醇；有機(jī)酸，如抗壞血酸、苯甲 酸、富馬酸、檸檬酸、馬來酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸、谷氨酸、對(duì)甲苯磺酸、琥珀酸 和酒石酸；脲；和其混合物?？墒褂貌煌艹龆鹊臐B透劑來影響活性成分最初自劑型中遞送的速度。例如，無 定形糖如Mannogem EZ (SPI Pharma，Lewes，DE)可用于在最初幾個(gè)小時(shí)中提供更快速的遞 送，以迅速產(chǎn)生所需的治療效果，并逐步和連續(xù)釋放余量以在較長時(shí)期內(nèi)保持治療或預(yù)防 效果的理想水平。在這種情況下，活性成分以一定的速率釋放以代替被代謝和排泄的活性 成分的量。芯還可以包括如本文所述的各種其他賦形劑和載體，以提高劑型的性能或改善穩(wěn) 定性或加工?？捎糜谛纬砂胪改さ牟牧习ǜ鞣N等級(jí)的丙烯酸酯類、乙烯類、醚類、聚酰胺類、 聚酯類和纖維素衍生物，它們?cè)谏硐嚓P(guān)PH下是水可滲透的和不溶于水的，或容易通過化 學(xué)改變(如交聯(lián))變成水不溶性的?？捎糜谛纬砂碌暮线m聚合物的例子包括塑化的、未塑 化的和加強(qiáng)的醋酸纖維素(CA)、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、CA丙酸酯、硝酸纖維素、醋 酸丁酸纖維素(CAB)、CA乙基氨基甲酸酯、CAP、CA甲基氨基甲酸酯、CA琥珀酸酯、醋酸纖維 素偏苯三酸酯(CAT)、CA 二甲基氨基醋酸酯、CA乙基碳酸酯、CA氯乙酸酯、CA乙基草酸酯、 CA甲基磺酸酯、CA 丁基磺酸酯、CA對(duì)甲苯磺酸酯、醋酸瓊脂、直鏈淀粉三醋酸酯、β -葡聚糖 醋酸酯、β "葡聚糖三醋酸酯、乙醛二甲基醋酸酯、刺槐豆膠的三醋酸酯、羥基化的乙烯_乙 酸乙烯酉旨、EC、PEG、PPG、PEG/PPG 共聚物、PVP、HEC, HPC, CMC、CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT、聚丙烯酸和聚丙烯酯及聚甲基丙烯酸和聚甲基丙烯酯及其共聚物、淀粉、右旋糖 苷、糊精、殼聚糖、膠原、明膠、聚烯烴、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯鹵化物、聚乙烯 酯和醚、天然蠟和合成蠟。半透膜也可以是疏水性微孔膜，其中孔基本上充滿了氣體，且沒有被水性介質(zhì)浸 濕，但水蒸汽可透過，如美國專利號(hào)5，798，119中所披露的。這種疏水性但水蒸汽可透過 的膜通常由疏水性聚合物構(gòu)成，如聚烯烴、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯商化物、聚偏二氟乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蠟和合成蠟。半透膜上的遞送端口可以通過機(jī)械或激光鉆孔在包被后形成。遞送端口也可以通 過侵蝕水溶性材料的塞子或通過破壞芯的凹痕上膜的較薄部分而原位形成。此外，遞送端 口可以在包被過程中形成，如美國專利號(hào)5，612，059和5，698，220披露的非對(duì)稱膜包衣類型?；钚猿煞值尼尫趴偭亢歪尫潘俾屎艽蟪潭壬峡梢酝ㄟ^半透膜的厚度和孔隙度、芯 的組成以及遞送端口的數(shù)量、大小和位置來調(diào)節(jié)。滲透控釋劑型中的藥物組合物可進(jìn)一步包含本文所述的額外的常規(guī)賦形劑，以改 善制劑的性能或加工。滲透控釋劑型可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法和技術(shù)制備(參 見，Remington :The Science and Practice of Pharmacy, 同 上；Santus 禾口 Baker, J.Controlled Release 1995,35,1-21 ;Verma 等人，Drug Development andlndustrial Pharmacy 2000，26，695-708 ；Verma 等人，J. Controlled Release 2002，79，7-27)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的藥物組合物被配制為AMT控釋劑型，其包括包 裹芯的非對(duì)稱滲透膜，所述芯包含活性成分和其他藥學(xué)可接受的賦形劑。參見，美國專利號(hào) 5，612，059和WO 2002/17918。AMT控釋劑型可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法和技 術(shù)制備，包括直接壓制法、干法造粒法、濕法造粒法以及浸涂法。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的藥物組合物被配制為ESC控釋劑型，其包括包 裹芯的滲透膜，所述芯包含活性成分、羥乙基纖維素和其他藥學(xué)可接受的賦形劑。3.多粒子控釋裝置改良釋放劑型中的本發(fā)明提供的藥物組合物可被制成多粒子控釋裝置，其包括多 個(gè)粒子、顆?；蛐∏颍渲睆綖榧s10 μ m至約3mm、約50 μ m至約2. 5mm、或約IOOym至1mm。 可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備這些多粒子，包括濕法和干法造粒法、擠出/滾 圓造粒法、輥-壓實(shí)法、熔融-凝固法和噴涂種芯法。參見，例如，Multiparticulate Oral Drug Delivery ；MarcelDekker 1994 ；禾口 Pharmaceutical Pelletization Technology ； Marcel Dekker :1989。本文所述的其他賦形劑可以與藥物組合物共混，以幫助加工和形成多粒子。生成 的粒子本身可以構(gòu)成多粒子裝置或可以由各種成膜材料(如腸溶衣聚合物、水可溶脹的和 水溶性聚合物)包衣。多粒子可被進(jìn)一步加工成膠囊或片劑。4.靶向遞送本發(fā)明提供的藥物組合物可被配制成靶向待治療個(gè)體的特定組織、受體或身體其 他區(qū)域，包括基于脂質(zhì)體、重新包封的紅細(xì)胞及抗體的遞送系統(tǒng)。例子包括但不限于美國專 利號(hào) 6，316，652 ；6，274，552 ；6，271，359 ；6，253，872 ；6，139，865 ；6，131，570 ；6，120，751 ； 6，071，495 ；6，060，082 ；6，048，736 ；6，039，975 ；6，004，534 ；5，985，307 ；5，972，366 ； 5，900，252 ；5，840，674 ；5，759，542 ；和 5，709，874。使用方法在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種治療、預(yù)防或緩解與CRTH2和/或一種或多種其他 PGD2受體相關(guān)的紊亂或疾病的一種或多種癥狀的方法，該方法通過向患有或疑似患有此類病癥或疾病的個(gè)體施用治療有效量的本發(fā)明提供的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化 物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體；或其藥物組合物來進(jìn)行。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種治療、預(yù)防或緩解對(duì)CRTH2和/或一種或多種其 他PGD2受體的調(diào)控有應(yīng)答的紊亂或疾病的一種或多種癥狀的方法，該方法包括向患有或疑 似患有此類病癥或疾病的個(gè)體施用治療有效量的一種或多種本發(fā)明提供的化合物或組合 物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種治療、預(yù)防或緩解由CRTH2和/或一種或多種其 他PGD2受體介導(dǎo)的的紊亂或疾病的一種或多種癥狀的方法，該方法包括向患有或疑似患有 此類病癥或疾病的個(gè)體施用治療有效量的一種或多種本發(fā)明提供的化合物或組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種治療、預(yù)防或緩解嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)疾病的一 種或多種癥狀的方法，該方法包括向個(gè)體施用治療有效量的本發(fā)明提供的化合物，或其藥 學(xué)可接受的鹽、溶 劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體；或其藥物組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種治療、預(yù)防或緩解嗜堿性粒細(xì)胞相關(guān)疾病的一 種或多種癥狀的方法，包括向個(gè)體施用治療有效量的本發(fā)明提供的化合物，或其藥學(xué)可接 受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體；或其藥物組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種治療、預(yù)防或緩解炎性疾病的一種或多種癥狀 的方法，包括向個(gè)體施用治療有效量的本發(fā)明提供的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化 物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體；或其藥物組合物?？捎靡环N或多種本發(fā)明提供的化合物治療的紊亂和疾病包括但不限于(1)炎性 或過敏性疾病，包括全身過敏性反應(yīng)和超敏性紊亂、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、藥物過敏、昆蟲叮 咬過敏、食物過敏(包括腹腔疾病等)和肥大細(xì)胞增多癥；(2)炎性腸疾病，包括克羅恩病、 潰瘍性結(jié)腸炎、回腸炎和腸炎；(3)血管炎和白塞氏綜合征；(4)牛皮癬和炎性皮膚病，包括 皮炎、濕疹、特應(yīng)性皮炎、過敏性接觸皮炎、蕁麻疹、病毒性皮膚病(包括人乳突病毒引起的 那些)、HIV或RLV感染、細(xì)菌性/真菌性和其他寄生蟲引起的皮膚病和皮膚紅斑性狼瘡； (5)哮喘和呼吸道過敏性疾病，包括過敏性哮喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性哮喘、過敏性鼻炎、中耳炎、過 敏性結(jié)膜炎、超敏性肺疾病和慢性阻塞性肺部疾病；(6)自身免疫性疾病，包括關(guān)節(jié)炎(包 括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和銀屑病)、全身性紅斑狼瘡、I型糖尿病、重癥肌無力、多發(fā)性硬化癥、 葛瑞夫茲病和腎小球腎炎；(7)移植排斥(包括同種異體移植排斥和移植物抗宿主疾病)， 例如，皮膚移植排斥、實(shí)體器官移植排斥、骨髓移植排斥；(8)發(fā)熱；(9)心血管紊亂，包括 急性心衰竭、低血壓、高血壓、心絞痛、心肌梗塞、心肌病、充血性心衰竭、動(dòng)脈硬化癥、冠狀 動(dòng)脈疾病、再狹窄和血管狹窄；(10)腦血管紊亂，包括腦外傷、中風(fēng)、缺血再灌注損傷和動(dòng) 脈瘤；(11)乳腺癌、皮膚癌、前列腺癌、子宮頸癌、子宮癌、卵巢癌、睪丸癌、膀胱癌、肺癌、肝 癌、喉癌、口腔癌、結(jié)腸和胃腸道癌(例如，食道癌、胃癌、胰腺癌)、腦癌、甲狀腺癌、血液癌 和淋巴系統(tǒng)癌；(12)纖維化、結(jié)締組織疾病和肉狀瘤病；(13)生殖器官和生殖病癥，包括勃 起功能障礙；(14)胃腸道紊亂，包括胃炎、潰瘍、惡心、胰腺炎和嘔吐；(15)神經(jīng)系統(tǒng)紊亂， 包括阿爾茨海默??；(16)睡眠紊亂，包括失眠、嗜睡、睡眠呼吸暫停綜合征和Pickwick綜合 征；(17)疼痛；(18)腎功能紊亂；(19)眼障礙，包括青光眼；和(20)傳染性疾病，包括HIV。在某些實(shí)施方案中，所述疾病選自哮喘、過敏性哮喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性哮喘、過敏性鼻 炎、常年性過敏性鼻炎、季節(jié)性過敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、接觸超敏、接觸性皮炎、結(jié)膜炎、過敏性結(jié)膜炎、嗜酸性粒細(xì)胞支氣管炎、食物過敏、嗜酸細(xì)胞性胃腸炎、炎性腸疾病、潰瘍性結(jié) 腸炎、克羅恩病、肥大細(xì)胞增多癥、過度IgE綜合征、全身性紅斑狼瘡、牛皮癬、痤瘡、多發(fā)性 硬化癥、同種異體移植排斥、再灌注損傷、慢性阻塞性肺部疾病、Churg-Strauss綜合征、鼻 竇炎、嗜堿細(xì)胞性白血病、慢性蕁麻疹、嗜堿性白血球增多、牛皮癬、濕疹、COPD (慢性阻塞性 肺病)、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎。在某些實(shí)施方案中，所述疾病是哮喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性哮喘、過敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、 慢性阻塞性肺病和過敏性結(jié)膜炎。在某些實(shí)施方案中，所述疾病是Churg-Strauss綜合征或鼻竇炎。根據(jù)待治療的疾病和個(gè)體的狀況，本發(fā)明提供的化合物或組合物可以通過口服、 胃腸外(例如，肌肉內(nèi)、腹腔內(nèi)、靜脈內(nèi)、ICV、腦池內(nèi)注射或輸液、皮下注射或植入)、吸入、 鼻、陰道、直腸、舌下或表面(例如，透皮或局部)的施用途徑施用，并可以單獨(dú)地或與適于 各種施用途徑的藥學(xué)可接受的載體、輔料和運(yùn)載體組合配制成合適的劑量單位。本發(fā)明還 提供了以貯庫制劑形式施用本發(fā)明提供的化合物，其中活性成分在預(yù)定時(shí)間段釋放。在治療、預(yù)防或緩解哮喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性哮喘、過敏性鼻炎、濕疹、牛皮癬、特應(yīng)性皮 炎、發(fā)燒、敗血癥、全身性紅斑狼瘡、糖尿病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、動(dòng)脈硬化癥、移 植排斥、炎性腸疾病、癌癥或與CRTH2和/或一種或多種其他PGD2受體相關(guān)的其他病癥、 紊亂或疾病的一種或多種癥狀時(shí)，合適的劑量水平一般為約0. 001至100mg/kg患者體重/ 天(mg/kg/ 天)、約 0. 01 至約 75mg/kg/ 天、約 0. 1 至約 50mg/kg/ 天、約 0. 5 至約 25mg/kg/ 天、或約1至約20mg/kg/天，其可以以單次劑量或多次劑量施用。在該范圍內(nèi)，劑量可以為 0. 005 至 0. 05,0. 05 至 0. 5、或 0. 5 至 5. 0、1 至 15、1 至 20、或 1 至 50mg/kg/ 天。在某些實(shí) 施方案中，劑量水平為約0. 001至100mg/kg/天。在某些實(shí)施方案中，劑量水平為約0. 01至 約75mg/kg/天。在某些實(shí)施方案中，劑量水平為約0. 1至約50mg/kg/天。在某些實(shí)施方 案中，劑量水平為約0. 5至約25mg/kg/天。在某些實(shí)施方案中，劑量水平為約1至約20mg/ kg/ 天。對(duì)于口服施用，藥物組合物可以以片劑形式提供，其包含1. 0至1，OOOmg活性成 分，特別是約1、約5、約10、約15、約20、約25、約50、約75、約100、約150、約200、約250、 約300、約400、約500、約600、約750、約800、約900和約1，OOOmg的活性成分，以根據(jù)癥狀
調(diào)節(jié)給予待治療患者的劑量。組合物可以以每天1至4次的方案施用，包括每天1次、2次、 3次和4次。然而，可以理解，任何特定患者的具體劑量水平和給藥頻率可以變化并取決于各 種因素，包括使用的具體化合物的活性、化合物的代謝穩(wěn)定性和作用持續(xù)時(shí)間、年齡、體重、 總體健康、性別、飲食、施用方式和時(shí)間、排泄率、藥物組合、特定病癥的嚴(yán)重程度和接受治 療的主體。聯(lián)合治療本發(fā)明還提供了調(diào)節(jié)CRTH2和/或一種或多種其他PGD2受體的方法，該方法包括 使所述受體與一種或多種的本發(fā)明提供的化合物或組合物接觸。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述 受體被細(xì)胞表達(dá)。本發(fā)明提供的化合物還可以與可用于治療、預(yù)防或緩解同樣疾病或病癥的一種或 多種癥狀的其他試劑組合或聯(lián)合使用，所述癥狀包括哮喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性哮喘、過敏性鼻炎、濕疹、牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、發(fā)燒、敗血癥、全身性紅斑狼瘡、糖尿病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、動(dòng)脈硬化癥、移植排斥、炎性腸疾病、癌癥和上面提到的那些病癥。
可以與本發(fā)明提供的化合物聯(lián)合使用的其他活性成分包括但不限于白介素(例 如，IL-4和IL-5(例如參見Leckie等人，2000Lancet 356:2144))的失活抗體(例如，單 克隆或多克隆)；可溶性趨化因子受體(例如，重組可溶性IL-4受體(Steinke和Borish 2001Respiratory Research 2:66))；趨化因子受體調(diào)節(jié)劑，包括但不限于CCRl (例如， CP-481，715 (Gladue 等人，J BiolChem 278 :40473) )、CCR3 (例如，UCB35625 (Sabroe 等人， J Biol Chem 2000275 25985)和CCR5的拮抗劑；組胺Hl受體拮抗劑/抗組胺劑(即，能 夠阻斷、抑制、減少或以其他方式中斷組胺和其受體之間的相互作用的任何化合物)，包括 但不限于阿司咪唑、阿伐斯汀、安他唑啉、阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、溴苯那敏、卡比 沙明、卡巴斯汀、西替利嗪、氯非那敏、氯馬斯汀、賽克利辛、賽庚啶、地洛他定、右氯苯那敏、 二甲茚定、苯海拉明、二苯拉林、多西拉敏、依巴斯汀、乙氟利嗪、依匹斯汀、非索非那定、羥 嗪、酮替芬、左卡巴斯汀、左西替利、左西替利、氯雷他定、氯苯甲嗪、美喹他嗪、甲地嗪、米安 色林、咪唑斯汀、諾柏斯汀、諾司咪唑、諾司咪唑、非尼拉敏、哌香豆司特、異丙嗪、比拉明、替 美斯汀、特非那丁、阿利馬嗪、曲吡那敏和曲普利啶；白三烯D4受體拮抗劑/白三烯拮抗劑 /LTD4拮抗劑(S卩，能夠阻斷、抑制、減少或以其他方式中斷白三烯和Cys LTI受體之間的相 互作用的任何化合物)，包括但不限于扎魯司特、孟魯司特、孟魯司特鈉(Singulair )、 普魯司特、伊拉司特和泊比司特；PGD2受體拮抗劑，包括但不限于具有PGD2拮抗活性的化 合物；VLA-4拮抗劑；皮質(zhì)類固醇，如倍氯米松、甲基潑尼松、倍他米松、潑尼松、潑尼松龍、 去炎松、地塞米松、氟替卡松、氟尼縮松和氫化可的松，和皮質(zhì)類固醇類似物，如布地奈德； 免疫抑制劑，如環(huán)孢霉素(環(huán)孢霉素A、Sandimmune Neoral )、他克莫司(冊(cè)-506， Prograf )、雷帕霉素(西羅莫司、Rapamune )和其他Π(-506型免疫抑制劑，和霉酚 酸酯，例如，嗎替麥考酚酯(CellCept )；非留體類抗哮喘藥，如β 2-激動(dòng)劑(例如，特布 他林、異丙喘寧、非諾特羅、異他林、沙丁胺醇、沙美特羅、比托特羅和吡布特羅)和β 2-激 動(dòng)劑-皮質(zhì)類固醇組合(例如，沙美特羅-氟替卡松(Advair )、福莫特羅-布地奈德 (Symbicort ))、茶堿、色甘酸、色甘酸鈉、奈多羅米、阿托品、異丙托、異丙托溴銨、白三 烯生物合成抑制劑(齊留通、BAY 1005)；非甾體抗炎劑(NSAID)，如丙酸衍生物(例如， 阿明洛芬、苯噁洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非諾洛芬、氟洛芬、比洛芬、布洛芬、吲哚洛 芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、奧沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫噁洛芬)、 乙酸衍生物(例如，消炎痛、阿西美、阿氯芬酸、環(huán)氯茚酸、雙氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬 替酸、呋羅芬酸、異丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美汀、齊多美辛和佐美 酸)、芬那酸衍生物(例如，氟滅酸、甲氯芬那酸、甲滅酸、尼氟酸和托芬那酸)、聯(lián)苯基羧 酸衍生物(例如，二氟尼柳和氟苯柳)、昔康(例如，伊索昔康、吡羅昔康、舒多昔康和替 諾昔康)、水楊酸鹽(例如，乙?；畻钏岷土前愤拎?和吡唑酮(例如，阿扎丙宗、 bezpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、羥基保泰松和保泰松)；環(huán)氧酶_2 (C0X-2)抑制劑，例 如塞來昔布(Celebrex )、羅非昔布(Vioxx )、伐地昔布、依托昔布、帕瑞昔布和魯米 昔布；IV型磷酸二酯酶抑制劑(PDE-I)；阿片類鎮(zhèn)痛藥，例如可待因、芬太尼、氫嗎啡酮、左 啡諾、度冷丁、美沙酮、嗎啡、羥考酮、羥嗎啡酮、丙氧芬、丁丙諾啡、布托啡諾、地佐辛、納布 啡和鎮(zhèn)痛新；抗凝血?jiǎng)缛芩ㄋ幬?例如，鏈激酶、阿替普酶、阿尼普酶和瑞替普酶)、肝素、華法林和水蛭素衍生物、β “阻滯劑(例如，阿替洛爾)、β _腎上腺素能激動(dòng)劑(例如， 異丙去甲腎上腺素)、ACE抑制劑和血管擴(kuò)張劑(例如，硝普鈉、鹽酸尼卡地平、硝酸甘油和 enaloprilat)；抗糖尿病藥物，如胰島素和胰島素模擬物、胰島素衍生物，例如，LantUS 、 磺酰脲(例如，格列苯脲、meg "natide,甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲)、雙 胍類(例如，福明二甲雙胍(Glucophage ))、meglitinide (例如，瑞格列奈)、噁二唑啉 二酮、葡萄糖苷酶抑制劑(例如，米格列醇或阿卡波糖)、胰島素增敏劑(包括但不限于噻 唑啉酮化合物(例如，羅格列酮(Avandia )、曲格列酮(Rezulin )、格列酮、吡格列 酮(ActOS )和恩格列酮))；胰高血糖素拮抗劑；GLP-I激動(dòng)劑；exendin-4 ；exenatine ； 鉀通道開放劑；HMGCoA還原酶抑制劑(例如，辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、 阿托伐他汀和西立伐他)；膽固醇吸收抑制劑(例如，依替米貝、替奎安和帕馬苷)；貝特 類，例如，非諾貝特、安妥明和苯扎貝特；干擾素β的羅伐他汀制劑(干擾素β-I α、干 擾素β-ι β)；金化合物，如金諾芬和葡萄糖金；TNF抑制劑，例如，依那西普(Enbrel )、抗體治療劑，如orthoclone(0KT3)、賽尼哌(Zenapax )、巴利昔單抗(Simulec ))、infliximab( Remicade⑧)和D2E6TNF抗體；潤滑劑或潤膚劑，如凡士林和羊毛脂、 角質(zhì)劑、維生素03衍生物(例如，卡泊三醇和鈣泊三醇(Dovonex ))、PUVA、地蒽酚 (Drithrocreme )、阿維α酯(Tegison )和異維A酸；多發(fā)性硬化癥治療劑，如干擾素 β- β (Betaseron )、干擾素 β -I α (Avonex )、硫唑嘌呤(Imurek , Imuran )、醋酸格拉默(Capoxone )、糖皮質(zhì)激素(例如，潑尼松龍)和環(huán)磷酸酰胺；和其他化合 物，如5-氨基水楊酸和其前藥、DNA烷基化劑(例如，環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺)、抗代謝藥物 (例如，硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤、葉酸拮抗劑和5-氟尿嘧啶，一種嘧啶拮抗劑)、 微管干擾劑(例如，長春新堿、長春堿、紫杉醇、秋水仙堿、諾考達(dá)唑和長春瑞賓)、DNA插入 劑(例如，阿霉素、道諾霉素和順鉬)、DNA合成抑制劑(如羥基脲)、DNA交聯(lián)劑(例如絲 裂霉素C)、激素治療劑(例如，它莫西芬和氟他米特)、和細(xì)胞生長抑制劑(例如，伊馬替尼 (STl57l，Gleevec )和利妥昔(Rituxan ))。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的化合物可以與MTP抑制劑組合施用，例如， implitapide、BMS-201038、R-103757。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的化合物可以 與以下藥劑聯(lián)合施用膽酸吸收抑制劑(參見，例如，美國專利號(hào)6，245，744或美國專利 號(hào)6，221，897)，例如，HMR 1741 ；CETP抑制劑，例如，JTF-705 ；聚合物膽酸吸附劑，例如， 考來烯胺、考來維侖；LDL受體誘導(dǎo)劑(參見，美國專利號(hào)6，342，512)，例如，HMR1171、 HMR1586 ；ACAT抑制劑，例如，阿伐麥布；抗氧化劑，例如，0PC-14117 ；脂蛋白脂肪酶抑制 劑，例如，N0-1886 ；ATP-檸檬酸裂解酶抑制劑，例如，SB-204990 ；角鯊烯合成酶抑制劑， 例如，BMS-188494;脂蛋白(a)拮抗劑，例如，CI-1027 ；煙酸；脂酶抑制劑，例如，奧利司 他(Xenical ，Alli)；免疫抑制藥物，例如，環(huán)孢素Α、取代的黃嘌呤(例如，甲基黃嘌 呤，如己酮可可堿)、他克莫司、雷帕霉素(和其衍生物)、來氟米特(或其主要活性代謝物 A771726或其所謂的丙二腈酰胺類似物)、霉酚酸和其鹽(包括以商品名Mofetil 銷售的 鈉鹽)、腎上腺皮質(zhì)類固醇(例如，地塞米松、甲基潑尼松、甲氨蝶呤、強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍、曲 安縮松和其藥學(xué)可接受的鹽)、硫唑嘌呤、布喹那、胍立莫司、6-巰基嘌呤、咪唑立賓、氯喹、 羥基氯喹和具有免疫抑制性的單克隆抗體；免疫調(diào)節(jié)劑，例如，乙?；事毒厶?、氨普立糖、 布西拉明、二硫卡鈉、咪喹莫特、異丙肌苷(Isoprinosine 、Imunovir 、Delimmun )、干擾素β、干擾素Y、香菇多糖、左旋咪唑、匹多莫德、羅莫肽、platonin、丙考達(dá)唑、丙帕 鍺、thymomodulin、胸腺五肽和烏苯美司。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的化合物可以與用于治療哮喘或 運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性哮喘的藥劑聯(lián)合施用，包括但不限于沙丁胺醇(Accuneb 、 ProAir HFA ，Proventil 、Ventolin 、Vospire )、氯地米松(Qvar )、
布地奈德(Pulmicort )、可瑪林(Intal )、特布他林(Brethine )、異丙喘寧 (Alupent )、茶堿(Quibron-T 、 Elixophyllin 、 Uniphyl )、茶堿 乙二胺(Aminophylline )、麻黃素、腎上腺素、氟尼縮松(Aerobid )、氟替卡松 (Flovent )、左旋沙丁胺醇(Xopenex )、糖酸莫米松(Asmanex )、孟魯司特鈉 (Singulair )、奈多羅米(Tilade )、曲安縮松(Azmacort )、非諾特羅、異他林、沙 美特羅、比托特羅、甘油茶堿(Dilor 、Dylix 、Lufyllin )、甘油茶堿/愈創(chuàng)甘 油醚 (COPD 、Lufyllin-GG 、Ed-BronG )、Primatene Asthma 、批布特羅(Maxair )、扎魯司特(Accolate )或齊留通(Zyflo )。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的化合物可以與用于治療多發(fā)性硬 化癥的藥劑聯(lián)合施用，包括但不限于倍他米松(Celestone )、氫化可的松 (A-Hydrocort 、Cortef )、氫化可的松琥珀酸鈉(Solu-Cortef :)、促腎 上腺皮質(zhì)激素(Acthar )、甲基強(qiáng)的松龍(A-Methapred 、Medrol 、 Depo-Medrol 、Meprolone )、甲基潑尼松龍琥珀酸鈉(Solu-Medrol :)、地 塞米松(DexPak 、Dexacort )、曲安縮松(Kenalog )、去炎松縮丙酮、潑尼 松(Prelone 、Orapred 、Sterapred 、Pediapred )、干擾素 β -la( Avonex 、 Rebif )、干擾素 β -lb (Betaseron )、巴氯芬(Kemstro 、Lioresal )、格拉默 (Copaxone )、丹曲林鈉(Dantrium )、米托蒽醌、米托蒽醌鹽酸鹽(Novantrone )、那他珠單抗(Tysabri )、替扎尼定(Zanaflex 、Sirdalud )、金剛烷胺、肉毒桿菌 毒素(Botox )、環(huán)磷酰胺(Neosar 、Cytoxan )或得賽庚定。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的化合物可以與用于治療炎性腸 疾病的藥劑聯(lián)合施用，包括但不限于阿達(dá)木單抗(Humria )、洛哌丁胺 ( Diamode 、Immodium 、Kaopectate 1-D 、Maalox 、Imperim 、 PeptoDiarrhea Control )、硫唑嘌呤(Imuran )、倍他米松(Celestone )、氫化 可的松(A-Hydrocort 、Cortef :)、促腎上腺皮質(zhì)激素(Acthar )、甲基強(qiáng)的松 龍(A-Methapred 、Medrol 、Depo-Medrol 、Meprolone )、地塞米松
(DexPak 、Dexacort )、奧沙拉嗪(Dipentum )、色甘酸(Gastrocrom )、曲 安縮松(Kenalog 、Aristocort 、Triacet )、巰基嘌呤(Purinethol :)或強(qiáng)的松 (Prelone 、Orapred 、Sterapred 、Pediapred )。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的化合物可以與用于治療移植排 斥的藥劑組合施用，包括但不限于倍他米松(Celestone )、氫化可的松 (A-Hydrocort 、Cortef :)、促腎上腺皮質(zhì)激素(Acthar )、甲基強(qiáng)的松龍(A-Methapred 、Medrol 、Depo-Medrol 、Meprolone )、地塞米松 (DexPak 、Dexacort )、曲安縮松(Kenalog 、Aristocort 、Triacet )、環(huán)孢 素( Neoral 、Sandimmune 、Gengraf )、莫羅單抗(Orthoclone OKT3 )、他克 莫司( Prograf )或強(qiáng)的松(Prelone 、Orapred 、Sterapred 、Pediapred )。這些其他試劑或藥物可以以其常用途徑和用量與本發(fā)明提供的化合物或組合物 同時(shí)或相繼施用。當(dāng)本發(fā)明提供的化合物與一種或多種其他藥物同時(shí)使用時(shí)，可以但不必 須使用包含本發(fā)明提供的化合物和所述其他藥物的藥物組合物。因此，本發(fā)明提供的藥物 組合物包括那些包含本發(fā)明提供的化合物和一種或多種其他活性成分或治療劑的藥物組 合物。本發(fā)明提供的化合物與第二種活性成分的重量比可以變化，并取決于每種成分 的有效劑量。一般來說，使用每種成分的有效劑量。因此，例如，當(dāng)本發(fā)明提供的化合物 與NSAID聯(lián)合使用時(shí)，本發(fā)明提供的化合物與NSAID的重量比可以為約1，000 1至約 1 1，000，或約200 1至約1 200。本發(fā)明提供的化合物和其他活性成分的組合一般 也在上述范圍內(nèi)，但在每種情況下，應(yīng)使用每種活性成分的有效劑量。
實(shí)施例 合成2- (4-氯-6- ( 二甲基氨基)-2- (4_ (4_ (三氟甲基)-苯甲酰氨基)芐硫基) 嘧啶-5-基)乙酸(5)和2- (4-氯-6- ( 二甲基氨基)-2- (4- (4-氟苯甲酰氨基)芐硫基) 嘧啶-5-基)乙酸(6)
通過本領(lǐng)域中已知的方法，例如在GB 2，359，078中描述的方法，制備2-(4，6_ 二 氯-2-(4-硝基芐硫基)嘧啶-5-基)乙酸甲酯(1)。制備2-(4-氯-6-( 二甲基氨基)-2-(4-硝基芐硫基)_嘧啶_5_基)乙酸甲酯
(2)。在室溫下向l(0.37g)的四氫呋喃(5.OOmL)溶液中加入碳酸鉀(0. 66g)和二甲基胺 鹽酸鹽(0. 09g)。將得到的懸浮液在室溫下攪拌16小時(shí)，過濾。用乙酸乙酯沖洗殘余物，濾 液相繼用IN HC1、水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，并真空濃縮。這樣得到的深色油 狀的粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜純化，用含有25%乙酸乙酯的乙醇洗脫，得到純化合物2，為 白色粉末(0. 20g)。制備2- (2- (4-氨基芐硫基)-4-氯_6_ ( 二甲基氨基)_嘧啶_5_基)乙酸甲酯
(3)。在室溫下向2(1.Ilg)在乙醇(25mL)中的懸浮液中加入無水氯化錫(II) (3.81g)，將 得到的混合物回流2小時(shí)。在冷卻到室溫后，通過真空濃縮將體積減少大約一半，并將剩余的澄清黃色溶液倒入冷的飽和碳酸氫鈉溶液中。用乙酸乙酯處理得到的白色懸浮液，并通 過Celite過濾。允許濾液分層，水層用EtOAc萃取3次。用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)提取 物，并用無水MgSO4干燥，過濾，真空濃縮，得到粗產(chǎn)物3，為橙色油(1. 12g)。制備2- (4-氯-6- ( 二甲基苯氨基)-2- (4_ (4_ (三氟甲基)苯甲酰氨基)芐硫基) 嘧啶-5-基)乙酸(5)。向在冰浴中冷卻的3(0. IOg)和三乙胺(0. 12mL)的二氯甲烷(2mL) 溶液中加入4-三氟甲基苯甲酰氯(0.05mL)。移開冰浴，反應(yīng)混合物升至室溫。在室溫下 攪拌1小時(shí)后，反應(yīng)混合物在二氯甲烷和IN HCl溶液之間分配。用水和鹽水洗滌分離的有 機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。用二異丙基醚研磨由此得到的白色粉末狀的粗 產(chǎn)物，并過濾以得到化合物4，為白色粉末(0. 16g)，將其溶解在四氫呋喃(4. OOmL)中，并用 IN NaOH溶液(LOOmL)處理。滴加甲醇，直到獲得均勻反應(yīng)混合物。在室溫下攪拌16小時(shí) 后，真空除去揮發(fā)物，并用水稀釋剩下的白色懸浮液，用乙醚處理，劇烈攪拌1分鐘，并允許 其分層。傾析出分離的有機(jī)層，并將剩余的水性懸浮液在冰浴中冷卻，小心酸化至PH約為 4。通過抽吸收集分離的固體，用水沖洗，干燥，得到化合物5，為白色粉末(0. Hg)。制備2-(4-氯-6-(二甲基氨基)-2-(4-(4-氟苯甲酰氨基)芐硫基)嘧啶_5_基) 乙酸(6) 在室溫下用4-氟苯甲酸(0. 06g)、三乙胺(0. 07mL)和4_二甲基氨基吡啶(0. 04g) 處理3(0. IOg)的二氯甲烷(2. OOmL)溶液。當(dāng)所有固體已溶解后，加入1_(3_ 二甲基氨基 丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0. llg)。在室溫下攪拌16小時(shí)后，反應(yīng)混合物在二氯甲 烷和IN HCl溶液之間分配，收集分離的有機(jī)層并相繼用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干 燥，過濾，真空濃縮，得到淡綠色油，通過用二氯甲烷和二異丙基醚研磨從中得到粗甲酯中 間體(0.09g)，為白色粉末。使用上述相同步驟使中間體水解，得到化合物6，為白色粉末 (0. 07g)。
權(quán)利要求
具有式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，其中R1是-CO2R9、-C(O)NR8aR8b、腈或四唑基；R4a和R4b各自獨(dú)立地是氫或(C1-C6)烷基；在每種情況下，W、R2、R3、R5、R5a、R6、R7、R8a、R8b、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、m和n獨(dú)立地選自以下的(I)或(II)(I)W是單鍵、-(CH2)m-、-O-、-S(O)n-、-NR7-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR7-、-NR7C(O)NR7-或-NR7C(O)O-；在每種情況下，R2和R3獨(dú)立地選自以下的(i)或(ii)(i)R2和R3各自獨(dú)立地是(a)氫；(b)F；(c)Br；(d)I；(e)(C1-C6)烷基；(f)被芳基、羥基、羧基、烷氧基、氨基甲?；?、(C1-C6)烷基氨基甲?；?、二((C1-C6)烷基)氨基甲?；?、(C3-C7)環(huán)烷基氨基甲?；?C3-C7)雜環(huán)基氨基甲酰基取代的(C1-C6)烷基；(g)被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；(h)(C3-C7)環(huán)烷基；(i)-SR9；(j)-NR10R11；或(k)任選被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷氧基；或(ii)R2和R3各自獨(dú)立地是(a)氫；(b)Cl；(c)(C1-C6)烷基；(d)被芳基、羥基、羧基、烷氧基、氨基甲?；?C1-C6)烷基氨基甲?；?、二((C1-C6)烷基)氨基甲?；?C3-C7)環(huán)烷基氨基甲?；?C3-C7)雜環(huán)基氨基甲?；〈?C1-C6)烷基；(e)被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；(f)(C3-C7)環(huán)烷基；(g)-SR9；(h)-NR12R13；或(i)任選被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷氧基；R5是(a)氫；(b)鹵素；(c)氰基；(d)硝基；(e)羥基；(f)苯基；(g)苯氧基；(h)芐基；(i)芐氧基；(j)胍基；(k)雜環(huán)基；(l)-NR14R15；(m)氨磺?；?；(n)(C1-C6)烷基磺酰基；(o)(C1-C6)烷基氨基磺?；?；(p)二(C1-C6)烷基氨基磺?；?q)-C(O)R9；(r)-C(O)OR9；(s)-C(O)NR8aR8b；(t)-NR7C(O)R9；(u)-OC(O)NR8aR8b；(v)-NR7C(O)OR9；(w)(C2-C6)烯基；(x)任選被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；(y)任選被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷氧基；或(z)任選被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷硫基；R6是(a)氫；(b)(C1-C6)烷基；(c)(C2-C6)烯基；(d)(C2-C6)炔基；(e)(C3-C7)環(huán)烷基；(f)被芳基或雜芳基取代的(C1-C6)烷基；(g)被芳基或雜芳基取代的(C2-C4)烯基；(h)被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；(i)被-C(O)R6a取代的(C1-C6)烷基；(j)被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷氧基；(k)被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷硫基；(l)芳基；或(m)雜芳基，其中所述芳基和雜芳基任選在可取代位置上被選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代(a)鹵素；(b)氰基；(c)硝基；(d)羥基；(e)胍基；(f)雜環(huán)基；(g)苯基；(h)苯氧基；(i)芐基；(j)芐氧基；(k)-NR8aR8b；(l)-C(O)R9；(m)-C(O)NR8aR8b；(n)-OC(O)NR8aR8b；(o)-C(O)OR9；(p)-NR7C(O)OR9；(q)-NR7C(O)R9；(r)氨磺酰基；(s)(C1-C6)烷基磺酰基；(t)(C1-C6)烷基氨基磺?；?；(u)二(C1-C6)烷基氨基磺?；?v)任選被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；(w)任選被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷氧基；和(x)任選被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷硫基；R6a是(a)氫；(b)(C1-C6)烷基；(c)(C2-C6)烯基；(d)(C2-C6)炔基；(e)(C3-C7)環(huán)烷基；(f)被芳基或雜芳基取代的(C1-C6)烷基；(g)被芳基或雜芳基取代的(C2-C4)烯基；(h)被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；(i)被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷氧基；(j)被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷硫基；(k)芳基；或(l)雜芳基，其中所述芳基和雜芳基任選在可取代位置上被選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代(a)鹵素；(b)氰基；(c)硝基；(d)羥基；(e)胍基；(f)雜環(huán)基；(g)苯基；(h)苯氧基；(i)芐基；(g)芐氧基；(k)-NR8aR8b；(l)-C(O)R9；(m)-C(O)NR8aR8b；(n)-OC(O)NR8aR8b；(o)-C(O)OR9；(p)-NR7C(O)OR9；(q)-NR7C(O)R9；(r)氨磺?；?；(s)(C1-C6)烷基磺酰基；(t)(C1-C6)烷基氨基磺?；?；(u)二(C1-C6)烷基氨基磺?；?v)任選被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；(w)任選被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷氧基；和(x)任選被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷硫基；R7是(a)氫；(b)(C1-C6)烷基；(c)苯基；(d)被芳基、羥基、羧基、烷氧基、氨基甲?；?、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二((C1-C6)烷基)氨基甲?；?C3-C7)環(huán)烷基氨基甲?；?C3-C7)雜環(huán)基氨基甲酰基取代的(C1-C6)烷基；(e)被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；或(f)(C3-C7)環(huán)烷基；在每種情況下，R8a和R8b獨(dú)立地選自以下的(i)或(ii)(i)R8a和R8b各自獨(dú)立地選自(a)氫；(b)(C1-C6)烷基；(c)苯基；(d)被芳基、羥基、羧基、烷氧基、氨基甲?；?、(C1-C6)烷基氨基甲?；⒍?(C1-C6)烷基)氨基甲?；?、(C3-C7)環(huán)烷基氨基甲酰基或(C3-C7)雜環(huán)基氨基甲?；〈?C1-C6)烷基；(e)被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；或(f)(C3-C7)環(huán)烷基；或(ii)各R8a和R8b與它們鍵合的N一起獨(dú)立地可形成3至8元飽和或不飽和環(huán)，在所述環(huán)中任選地包含一個(gè)或多個(gè)O或S原子、或者一個(gè)或多個(gè)額外的N原子；每個(gè)R9獨(dú)立地是(a)氫；(b)(C1-C6)烷基；苯基；或(c)被芳基、烷氧基或單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；在每種情況下R10和R11獨(dú)立地選自以下的(i)或(ii)(i)R10和R11各自獨(dú)立地選自(a)氫；(b)(C1-C6)烷基；(c)苯基；(d)被芳基、羥基、羧基、烷氧基、氨基甲?；?、(C1-C6)烷基氨基甲?；?、二((C1-C6)烷基)氨基甲?；?、(C3-C7)環(huán)烷基氨基甲?；?C3-C7)雜環(huán)基氨基甲?；〈?C1-C6)烷基；(e)被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；或(f)(C3-C7)環(huán)烷基；或(ii)各R10和R11與它們鍵合的N一起獨(dú)立地可形成3至8元飽和或不飽和環(huán)，在所述環(huán)中任選地包含一個(gè)或多個(gè)O或S原子、或者一個(gè)或多個(gè)額外的N原子；在每種情況下，R12和R13獨(dú)立地選自以下的(i)、(ii)、(iii)或(iv)(i)R12和R13各自獨(dú)立地選自(a)氫；(b)(C1-C6)烷基；(c)苯基；(d)被芳基、羥基、羧基或烷氧基取代的(C1-C6)烷基；(e)被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；或(f)(C3-C7)環(huán)烷基；(ii)R12和R13與它們鍵合的N一起形成5元飽和環(huán)，在所述環(huán)中包含至少一個(gè)O或S原子、或者至少一個(gè)額外的N原子；(iii)R12和R13與它們鍵合的N一起形成5元不飽和環(huán)，在所述環(huán)中任選地包含一個(gè)或多個(gè)O或S原子、或者一個(gè)或多個(gè)額外的N原子；或(iv)R12和R13與它們鍵合的N一起形成3、4、6、7或8元飽和或不飽和環(huán)，在所述環(huán)中任選地包含一個(gè)或多個(gè)O或S原子、或者一個(gè)或多個(gè)額外的N原子；在每種情況下，R14和R15獨(dú)立地選自以下的(i)或(ii)(i)R14和R15各自獨(dú)立地選自(a)氫；(b)(C1-C6)烷基；(c)苯基；(d)被芳基、羥基、羧基、烷氧基、氨基甲?；?、(C1-C6)烷基氨基甲?；?、二((C1-C6)烷基)氨基甲酰基、(C3-C7)環(huán)烷基氨基甲?；?C3-C7)雜環(huán)基氨基甲?；〈?C1-C6)烷基；(e)被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；或(f)(C3-C7)環(huán)烷基；或(ii)各R14和R15與它們鍵合的N一起獨(dú)立地可形成3至8元飽和或不飽和環(huán)，在所述環(huán)中任選地包含一個(gè)或多個(gè)O或S原子、或者一個(gè)或多個(gè)額外的N原子；k是0、1或2；m是1、2、3或4；n是0、1或2；或(II)R5和W-R6與它們結(jié)合的原子一起可形成4至8元不飽和環(huán)，在所述環(huán)中任選地包含一個(gè)或多個(gè)N、O或S原子，其中所述環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)R5a基團(tuán)取代；R2和R3各自獨(dú)立地是(a)氫；(b)F；(c)Cl；(d)Br；(e)I；(f)(C1-C6)烷基；(g)被芳基、羥基、羧基、烷氧基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲?；?、二((C1-C6)烷基)氨基甲酰基、(C3-C7)環(huán)烷基氨基甲?；?C3-C7)雜環(huán)基氨基甲?；〈?C1-C6)烷基；(h)被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；(i)(C3-C7)環(huán)烷基；(j)-SR9；(k)-NR10R11；或(l)任選被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷氧基；R5和R5a各自獨(dú)立地是(a)氫；(b)鹵素；(c)氰基；(d)硝基；(e)羥基；(f)苯基；(g)苯氧基；(h)芐基；(i)芐氧基；(j)胍基；(k)雜環(huán)基；(l)-NR14R15；(m)氨磺?；?；(n)(C1-C6)烷基磺?；?o)(C1-C6)烷基氨基磺?；?；(p)二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；(q)-C(O)R9；(r)-C(O)OR9；(s)-C(O)NR8aR8b；(t)-NR7C(O)R9；(u)-OC(O)NR8aR8b；(v)-NR7C(O)OR9；(w)(C2-C6)烯基；(x)任選被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；(y)任選被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷氧基；或(z)任選被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷硫基；R6是(a)氫；(b)(C1-C6)烷基；(c)(C2-C6)烯基；(d)(C2-C6)炔基；(e)(C3-C7)環(huán)烷基；(f)被芳基或雜芳基取代的(C1-C6)烷基；(g)被芳基或雜芳基取代的(C2-C4)烯基；(h)被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；(i)被-C(O)R6a取代的(C1-C6)烷基；(j)被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷氧基；(k)被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷硫基；(l)芳基；或(m)雜芳基，其中所述芳基和雜芳基任選在可取代位置上被選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代(a)鹵素；(b)氰基；(c)硝基；(d)羥基；(e)胍基；(f)雜環(huán)基；(g)苯基；(h)苯氧基；(i)芐基；(j)芐氧基；(k)-NR8aR8b；(l)-C(O)R9；(m)-C(O)NR8aR8b；(n)-OC(O)NR8aR8b；(o)-C(O)OR9；(p)-NR7C(O)OR9；(q)-NR7C(O)R9；(r)氨磺?；?；(s)(C1-C6)烷基磺酰基；(t)(C1-C6)烷基氨基磺酰基；(u)二(C1-C6)烷基氨基磺?；?；(v)任選被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；(w)任選被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷氧基；和(x)任選被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷硫基；R6a是(a)氫；(b)(C1-C6)烷基；(c)(C2-C6)烯基；(d)(C2-C6)炔基；(e)(C3-C7)環(huán)烷基；(f)被芳基或雜芳基取代的(C1-C6)烷基；(g)被芳基或雜芳基取代的(C2-C4)烯基；(h)被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；(i)被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷氧基；(j)被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷硫基；(k)芳基；或(l)雜芳基，其中所述芳基和雜芳基任選在可取代位置上被選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代(a)鹵素；(b)氰基；(c)硝基；(d)羥基；(e)胍基；(f)雜環(huán)基；(g)苯基；(h)苯氧基；(l)芐基；(j)芐氧基；(k)-NR8aR8b；(l)-C(O)R9；(m)-C(O)NR8aR8b；(n)-OC(O)NR8aR8b；(o)-C(O)OR9；(p)-NR7C(O)OR9；(q)-NR7C(O)R9；(r)氨磺?；?；(s)(C1-C6)烷基磺?；?；(t)(C1-C6)烷基氨基磺?；?u)二(C1-C6)烷基氨基磺?；?v)任選被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；(w)任選被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷氧基；和(x)任選被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷硫基；R7是(a)氫；(b)(C1-C6)烷基；(c)苯基；(d)被芳基、羥基、羧基、烷氧基、氨基甲?；?、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二((C1-C6)烷基)氨基甲?；?、(C3-C7)環(huán)烷基氨基甲?；?C3-C7)雜環(huán)基氨基甲酰基取代的(C1-C6)烷基；(e)被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；或(f)(C3-C7)環(huán)烷基；在每種情況下，R8a和R8b獨(dú)立地選自以下的(i)或(ii)(i)R8a和R8b各自獨(dú)立地選自(a)氫；(b)(C1-C6)烷基；(c)苯基；(d)被芳基、羥基、羧基、烷氧基、氨基甲?；?、(C1-C6)烷基氨基甲?；?、二((C1-C6)烷基)氨基甲?；?、(C3-C7)環(huán)烷基氨基甲?；?C3-C7)雜環(huán)基氨基甲?；〈?C1-C6)烷基；(e)被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；或(f)(C3-C7)環(huán)烷基；或(ii)各R8a和R8b與它們鍵合的N一起獨(dú)立地可形成3至8元飽和或不飽和環(huán)，在所述環(huán)中任選地包含一個(gè)或多個(gè)O或S原子、或者一個(gè)或多個(gè)額外的N原子；各R9獨(dú)立地是(a)氫；(b)(C1-C6)烷基；苯基；或(c)被芳基、烷氧基或單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；在每種情況下，R10和R11獨(dú)立地選自以下的(i)或(ii)(i)R10和R11各自獨(dú)立地選自(a)氫；(b)(C1-C6)烷基；(c)苯基；(d)被芳基、羥基、羧基、烷氧基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二((C1-C6)烷基)氨基甲?；?、(C3-C7)環(huán)烷基氨基甲?；?C3-C7)雜環(huán)基氨基甲酰基取代的(C1-C6)烷基；(e)被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；或(f)(C3-C7)環(huán)烷基；或(ii)各R10和R11與它們鍵合的N一起獨(dú)立地可形成3至8元飽和或不飽和環(huán)，在所述環(huán)中任選地包含一個(gè)或多個(gè)O或S原子、或者一個(gè)或多個(gè)額外的N原子；k是0、1或2；m是1、2、3或4；和n是0、1或2。FPA00001141130200011.tif
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，在每種情況下，R1(l和R11獨(dú)立地選自以下的(i) 或(ii)(i)R1Q和R11各自獨(dú)立地選自(a)氧；(b)(C「C6)烷基；(c)苯基；(d)被未取代的苯 基、羥基、羧基、烷氧基、氨基甲?；?、(Ci-Q)烷基氨基甲?；?(Ci-Q)烷基氨基甲?；?、(C3-C7)環(huán)烷基氨基甲?；?C3-C7)雜環(huán)基氨基甲?；〈?C1-C6)燒基；(e)被單_、 雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；或(f) (C3-C7)環(huán)烷基；或(ii)各Rki和R11與它們鍵合的N —起獨(dú)立地可形成3至8元飽和或不飽和環(huán)，在所述 環(huán)中任選地包含一個(gè)或多個(gè)O或S原子、或者一個(gè)或多個(gè)額外的N原子；和 在每種情況下，R12和R13獨(dú)立地選自以下的(i)、(ii)、(iii)或(iv)(i)R12和R13各自獨(dú)立地選自(a)氫；(b) (C1-C6)烷基；(c)苯基；(d)被未取代的苯基、 羥基、羧基或烷氧基取代的(C1-C6)烷基；(e)被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基； 或(f) (C3-C7)環(huán)烷基；(ii)R12和R13與它們鍵合的N —起形成5元飽和環(huán)，在所述環(huán)中包含至少一個(gè) O或S 原子、或者至少一個(gè)額外的N原子；(iii)R12和R13與它們鍵合的N —起形成5元不飽和環(huán)，在所述環(huán)中任選地包含一個(gè)或 多個(gè)O或S原子、或者一個(gè)或多個(gè)額外的N原子；或(iv)R12和R13與它們鍵合的N—起形成3、4、6、7或8元飽和或不飽和環(huán)，在所述環(huán)中 任選地包含一個(gè)或多個(gè)O或S原子、或者一個(gè)或多個(gè)額外的N原子。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，在每種情況下，Rltl和R11獨(dú)立地選自以下的(i) 或( )(i)Rltl和R11各自獨(dú)立地選自(a)氧；(W(C1-C6)烷基；(c)苯基；(d)被羥基、羧基、烷 氧基、氨基甲?；?C1-C6)烷基氨基甲?；⒍?(C1-C6)烷基)氨基甲?；?、(C3-C7)環(huán)烷基 氨基甲酰基或(C3-C7)雜環(huán)基氨基甲?；〈?C1-C6)烷基；(e)被單-、雙-或三-鹵素 取代的(C1-C6)烷基；或(f) (C3-C7)環(huán)烷基；或(ii)各Rki和R11與它們鍵合的N—起獨(dú)立地可形成3至8元飽和或不飽和環(huán)，在所述 環(huán)中任選地包含一個(gè)或多個(gè)O或S原子、或者一個(gè)或多個(gè)額外的N原子；和在每種情況下，R12和R13獨(dú)立地選自以下的⑴、(ii)、(iii)或(iv)(i)R12和R13各自獨(dú)立地選自(a)氫；(b) (C1-C6)烷基；(c)苯基；(d)被羥基、羧基或烷 氧基取代的(C1-C6)烷基；(e)被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；或(f) (C3-C7) 環(huán)烷基；(ii)R12和R13與它們鍵合的N —起形成5元飽和環(huán)，在所述環(huán)中包含至少一個(gè)O或S 原子、或者至少一個(gè)額外的N原子；(iii)R12和R13與它們鍵合的N —起形成5元不飽和環(huán)，在所述環(huán)中任選地包含一個(gè)或 多個(gè)O或S原子、或者一個(gè)或多個(gè)額外的N原子；或(iv)R12和R13與它們鍵合的N—起形成3、4、6、7或8元飽和或不飽和環(huán)，在所述環(huán)中 任選地包含一個(gè)或多個(gè)O或S原子、或者一個(gè)或多個(gè)額外的N原子。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，在每種情況下，Rltl和R11獨(dú)立地選自以下的(i) 或( )(i)R10和Rn各自獨(dú)立地選自(a)氫；(b)(C1-C6)烷基；(c)苯基；(d)被單_、雙-或 三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；或(e) (C3-C7)環(huán)烷基；或(ii)各Rki和R11與它們鍵合的N—起獨(dú)立地可形成3至8元飽和或不飽和環(huán)，在所述 環(huán)中任選地包含一個(gè)或多個(gè)O或S原子、或者一個(gè)或多個(gè)額外的N原子；和在每種情況下，R12和R13獨(dú)立地選自以下的(i)、(ii)、(iii)或(iv)(i)R12和R13各自獨(dú)立地選自(a)氫；(b) (C1-C6)烷基；(c)苯基；(d)被單_、雙-或 三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；或(e) (C3-C7)環(huán)烷基；(ii)R12和R13與它們鍵合的N —起形成5元飽和環(huán)，在所述環(huán)中包含至少一個(gè)O或S 原子、或者至少一個(gè)額外的N原子；(iii)R12和R13與它們鍵合的N—起形成5元不飽和環(huán)，在所述環(huán)中任選地包含一個(gè)或 多個(gè)O或S原子、或者一個(gè)或多個(gè)額外的N原子；或(iv)R12和R13與它們鍵合的N—起形成3、4、6、7或8元飽和或不飽和環(huán)，在所述環(huán)中 任選地包含一個(gè)或多個(gè)O或S原子、或者一個(gè)或多個(gè)額外的N原子。
5.如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是-C02H。
6.如權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4a和R4b各自獨(dú)立地是氫。
7.如權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物具有式II 或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，其中 X 是單鍵、-O (CH2) p-或-NR9 (CH2) p-； R9是氫或(C1-C6)烷基；和 P 是 1、2、3、4、5 或 6。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中R2是鹵素。
9.如權(quán)利要求7或8所述的化合物，其中R4a和R4b各自獨(dú)立地是氫。
10.如權(quán)利要求7-9任一項(xiàng)所述的化合物，其中R6是芳基或雜芳基，其中所述芳基和雜芳基任選在可取代位置上被選自以下的一個(gè) 或多個(gè)取代基取代(a)鹵素；(b)氰基；(c)硝基；(d)羥基；(e)-NR14R15 ;(f)-C (O)R9; (g) -C (0) NR8aR8b ； (h) -NR7C (O)R9 ;(i) -OC (0) NR8aR8b ； (j) -NR7C (0) OR9 ； (k) -C (0) OR9 ； (1)胍 基；(m)雜環(huán)基；(η)苯基；(ο)苯氧基；(ρ)芐基；(q)芐氧基；(r)氨磺?；?s) (C1-C6)烷 基磺?；?t) (C1-C6)烷基氨基磺?；?；(u) 二((C1-C6)烷基)氨基磺?；?ν)任選被單_、 雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；(w)任選被單_、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷氧 基；和(x)任選被單_、雙_或三-鹵素取代的(C1-C6)烷硫基； R7是氫或(C1-C6)烷基；在每種情況下，R8IPR8b獨(dú)立地選自以下的⑴或( ) ⑴R8IPR8b各自獨(dú)立地選自氫或(C1-C6)烷基；或(ii)各R8a和R8b與它們鍵合的N —起獨(dú)立地可形成3至8元飽和或不飽和環(huán)，在所述 環(huán)中任選地包含一個(gè)或多個(gè)0或S原子、或者一個(gè)或多個(gè)額外的N原子； 在每種情況下，R14和R15獨(dú)立地選自以下的⑴或( )⑴R14和R15各自獨(dú)立地選自(a)氧；(W(C1-C6)烷基；(c)苯基；(d)被芳基、羥基、羧基或烷氧基取代的(C「C6)烷基；(e)被單_、雙-或三-鹵素取代的和-(6)烷基；或(f) (c3-c7)環(huán)烷基；或(ii)各R14和R15與它們鍵合的N —起獨(dú)立地可形成3至8元飽和或不飽和環(huán)，在所述 環(huán)中任選地包含一個(gè)或多個(gè)0或S原子、或者一個(gè)或多個(gè)額外的N原子。
11.如權(quán)利要求7所述的化合物，所述化合物具有式III 或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，其中R9是氫。
12.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中R6是芳基或雜芳基，其中所述芳基和雜芳基任選在可取代位置上被選自以下的一個(gè) 或多個(gè)取代基取代(a)鹵素；(b)氰基；(c)硝基；(d)羥基；(e)-NR14R15;(f)-C(0)R9; (g) -C (0) NR8aR8b ； (h) -NR7C (0)R9 ;(i) -0C (0) NR8aR8b ； (j) _NR7C (0) OR9 ； (k) _C (0) OR9 ； (1)胍 基；(m)雜環(huán)基；(n)苯基；(0)苯氧基；(p)芐基；(q)芐氧基；(r)氨磺?；?s) (C「C6)烷 基磺?；?；(t) (C「C6)烷基氨基磺?；?；(u) 二 (C「C6)烷基氨基磺酰基；(v)任選被單_、 雙-或三-鹵素取代的(Q-Q)烷基；(w)任選被單_、雙-或三-鹵素取代的(CrC6)烷氧 基；和(x)任選被單_、雙_或三-鹵素取代的(Q-Q)烷硫基；R7是氫或(C「C6)烷基；在每種情況下獨(dú)立地，R8lPR8b選自以下的⑴或(ii)⑴滬和儼各自獨(dú)立地選自氫或(Q-Q烷基；或(ii)各R8a和R8b與它們鍵合的N —起獨(dú)立地可形成3至8元飽和或不飽和環(huán)，在所述 環(huán)中任選地包含一個(gè)或多個(gè)0或S原子、或者一個(gè)或多個(gè)額外的N原子；在每種情況下，R14和R15獨(dú)立地選自以下的⑴或(ii)(i)R14和R15各自獨(dú)立地選自(a)^ ； (b) (CrC6)烷基；(c)苯基；(d)被芳基、羥基、羧 基或烷氧基取代的(C「C6)烷基；(e)被單-、雙-或三-鹵素取代的和-(6)烷基；或(f) (c3-c7)環(huán)烷基；或(ii)各R14和R15與它們鍵合的N—起獨(dú)立地可形成3至8元飽和或不飽和環(huán)，在所述 環(huán)中任選地包含一個(gè)或多個(gè)0或S原子、或者一個(gè)或多個(gè)額外的N原子。
13.如權(quán)利要求7-12任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R2和R3各自是_N(CH3)2。
14.如權(quán)利要求7所述的化合物，所述化合物具有式IV 或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，其中R2是鹵素;各 R16 獨(dú)立地是(a)氫；(b)鹵素；(c)氰基；(d)硝基；(e)羥基；(f) -NR14R15 ； (g) -C (O) R9 ； (h) -C (0) NR8aR8b ； (i) -NR7C (0) R9 ； (j) -OC (0) NR8aR8b ； (k) -NR7C (0) OR9 ； (I)-C (0) OR9 ； (m) 胍基；(η)雜環(huán)基；(ο)苯基；(ρ)苯氧基；(q)芐基；(r)芐氧基；(s)氨磺?；?；(t) (C1-C6) 烷基磺酰基；(u) (C1-C6)烷基氨基磺?；?；(ν) 二(C1-C6)烷基氨基磺?；?；(w)任選被單_、 雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；(χ)任選被單_、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷氧 基；和(y)任選被單_、雙_或三-鹵素取代的(C「C6)烷硫基；和q 是 0、1、2、3、4 或 5。
15.如權(quán)利要求14所述的化合物，其中各 R16 獨(dú)立地是(a)氫；(b)鹵素；(c)氰基；(d)硝基；(e)羥基；(f)-NH2 ； (g)-NH(CfC6) 烷基；(h) -N ((C1-C6)烷基)2 ；⑴-NHC (0) (C1-C6)烷基；(j) -C (0) (C1-C6)烷基；(k) -CO2H ； ⑴-C (0)0 (C1-C6)烷基；(m)苯基；(η)苯氧基；(ο)芐基；(ρ)芐氧基；(q)氨磺?；?r) (C1-C6)烷基磺?；?；(s) (C1-C6)烷基氨基磺酰基；⑴二 ((C1-C6)烷基)氨基磺?；?u) 任選被單_、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；(ν)任選被單_、雙-或三-鹵素取代的 (C「C6)烷氧基；或(w)任選被單_、雙-或三-鹵素取代的(C「C6)烷硫基。
16.如權(quán)利要求7所述的化合物，所述化合物具有式V 或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。
17.如權(quán)利要求16所述的化合物，其中R2是鹵素。
18.如權(quán)利要求16所述的化合物，其中R2是鹵素；且R3是_N(CH3)2。
19.如權(quán)利要求16所述的化合物，其中R2和R3各自獨(dú)立地是_N(CH3)2。
20.如權(quán)利要求1-12、14-15或17-18任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物具有下式 或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。
21.如權(quán)利要求1-12或14-18任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物具有下式 或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。
22.如權(quán)利要求1-10或13-18任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物具有下式 或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。
23.如權(quán)利要求1-7、9-13、16或19任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物具有下式 或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。
24.如權(quán)利要求1-7或9-11任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物具有下式 或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。
25.如權(quán)利要求1-7或9-11任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物具有下式 或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。
26.如權(quán)利要求1-7或9-10任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物具有下式 或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。
27.如權(quán)利要求1-7或9-10任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物具有下式 或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。
28.如權(quán)利要求1-7或9-10任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物具有下式 或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。
29.如權(quán)利要求1-7或9-11任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物具有下式 或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。
30.如權(quán)利要求1-7或9-11任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物具有下式 或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。
31.如權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物具有式VI 或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，其中 Y是ΝΗ、0或S ；和R6a 是(a)氫；(b) (C1-C6)烷基；(c) (C2-C6)烯基；(d) (C2-C6)炔基；(e) (C3-C7)環(huán)烷基； (f)被芳基或雜芳基取代的(C1-C6)烷基；(g)被芳基或雜芳基取代的(C2-C4)烯基；(h)被 單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；⑴被單-、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷 氧基；(j)被單_、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷硫基；(k)芳基；或⑴雜芳基，其中所述芳基和雜芳基任選在可取代位置上被選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代(a)鹵素；(b) 氰基；(c)硝基；(d)羥基；(e)胍基；(f)雜環(huán)基；(g)苯基；(h)苯氧基；⑴芐基；(j)芐氧 基；(k) -NR14R15 ； (I)-C (O) R9 ； (m) -C (0) NR8aR8b ； (n) -OC (0) NR8aR8b ； (m) -NR7C (0) R9 ； (n) -C (0) OR9 ； (O)-NR7C(O)OR9 ； (ρ)氨磺?；?；(q) (C1-C6)烷基磺酰基；(r) (C1-C6)烷基氨基磺?；?(s) 二 (C1-C6)烷基氨基磺?；?t)任選被單_、雙_或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；(u) 任選被單_、雙-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷氧基；和(ν)任選被單_、雙-或三-鹵素取 代的(C1-C6)烷硫基。
32.一種藥物組合物，包含如權(quán)利要求1至31任一項(xiàng)所述的化合物和一種或多種藥學(xué) 可接受的載體或賦形劑。
33.一種治療過敏性疾病或其癥狀的方法，所述方法包括施用如權(quán)利要求1至31任一 項(xiàng)所述的化合物。
34.一種治療嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)的疾病或其癥狀的方法，所述方法包括施用如權(quán)利要 求1至31任一項(xiàng)所述的化合物。
35.一種治療嗜堿性粒細(xì)胞相關(guān)的疾病或其癥狀的方法，所述方法包括施用如權(quán)利要 求1至31任一項(xiàng)所述的化合物。
36.一種治療炎性疾病或其癥狀的方法，包括施用如權(quán)利要求1至31任一項(xiàng)所述的化 合物。
37.一種治療疾病或病癥或其癥狀的方法，其中所述疾病或病癥選自哮喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性 哮喘、過敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、過敏性結(jié)膜炎、Churg-Strauss綜合征、鼻竇炎、嗜堿細(xì)胞性 白血病、慢性蕁麻疹、嗜堿性白細(xì)胞增多、牛皮癬、濕疹、炎性腸疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩 病、COPD(慢性阻塞性肺病)和關(guān)節(jié)炎，所述方法包括向有此需要的個(gè)體施用治療有效量的 如權(quán)利要求1至30任一項(xiàng)所述的化合物。
38.如權(quán)利要求37所述的方法，其中所述疾病或病癥選自哮喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性哮喘、過敏 性鼻炎、特應(yīng)性皮炎和過敏性結(jié)膜炎。
39.如權(quán)利要求37所述的方法，其中所述疾病或病癥選自Churg-Strauss綜合征和鼻 竇炎。
40.如權(quán)利要求37所述的方法，其中所述疾病或病癥選自嗜堿細(xì)胞性白血病、慢性蕁 麻疹和嗜堿性白細(xì)胞增多。
41.如權(quán)利要求37所述的方法、其中所述疾病或病癥選自牛皮癬、濕疹、炎性腸疾病、 潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、COPD (慢性阻塞性肺病)和關(guān)節(jié)炎。
42.如權(quán)利要求33至41中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物被口服、胃腸外或表面 施用。
43.如權(quán)利要求33至42中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物與第二治療劑聯(lián)合施用。
44.如權(quán)利要求43所述的方法，其中所述第二治療劑可用于治療哮喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性哮 喘、過敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、過敏性結(jié)膜炎、Churg-Strauss綜合征、鼻竇炎、嗜堿細(xì)胞性 白血病、慢性蕁麻疹、嗜堿性白細(xì)胞增多、牛皮癬、濕疹、炎性腸疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩 病、COPD (慢性阻塞性肺病)、關(guān)節(jié)炎或其癥狀。
全文摘要
本發(fā)明提供具有CRTH2(G蛋白偶聯(lián)的趨化劑受體，在Th2細(xì)胞上表達(dá))拮抗劑活性的2-S-芐基嘧啶化合物，其可用于預(yù)防和治療與CRTH2活性相關(guān)的疾病，包括治療過敏性疾病、嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)的疾病和嗜堿性粒細(xì)胞相關(guān)的疾病。
文檔編號(hào)A61P11/06GK101874024SQ200880117655
公開日2010年10月27日 申請(qǐng)日期2008年9月24日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月25日
發(fā)明者加勒特·T·波特, 泰·緯·利, 瑪麗·尚塔爾·S·-Y·特蘭 申請(qǐng)人:艾克提麥斯醫(yī)藥品有限公司