專利名稱：：胡椒堿及其衍生物治療神經(jīng)疾病的用途的制作方法胡椒堿及其衍生物治療神經(jīng)疾病的用途本發(fā)明涉及胡椒堿及其衍生物在制備治療和/或預防神經(jīng)學和/或精神病學疾病的藥物方面的用途。本發(fā)明進一步涉及胡椒堿及其衍生物在神經(jīng)干細胞的體外分化方面的用途和這類經(jīng)預處理細胞在干細胞治療von神經(jīng)疾病方面的用途。神經(jīng)疾病是包括影響神經(jīng)系統(tǒng)的疾病或障礙的醫(yī)學病癥。神經(jīng)疾病可能伴有，例如，由于疾病或障礙的神經(jīng)系統(tǒng)的病理學損傷功能，或者可能僅僅需要，例如，通過為了改善學習和記憶力而提高認知能力所達到的神經(jīng)學功能的改善。這類神經(jīng)疾病的實例是具有大腦缺血或缺氧的病理生理學機理的疾病，包括中風(以及出血性腦中風)、腦微血管病(小血管病變)、分娩期內(nèi)的(intrapartal)大腦缺血、心臟停搏或復蘇期間/之后的大腦缺血、由于術(shù)中問題導致的大腦缺血、頸動脈手術(shù)期間的大腦缺血、大腦供血動脈的狹窄導致的慢性大腦缺血、竇血栓形成或腦靜脈的血栓形成、腦血管畸形和糖尿病性視網(wǎng)膜病變。這些神經(jīng)疾病的其它實例包括肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、亨廷頓氏舞蹈病、威爾遜氏病、多系統(tǒng)性萎縮、阿爾茨海默氏病、青光眼、皮克病(Pick，sdisease)、路易體病(Lewy-bodydisease)、哈-施病(Hallervorden-Spatzdisease)、變形性肌張力障礙、遺傳感覺運動神經(jīng)病變(HMSN)、格-施-沙病(Gerstmann-Struss1er-Schankerdisease)、克-雅病(creutzfeld-Jakobdisease)、馬-約病(Machado-Josephrdisease)、M^#^濟失調(diào)、非-弗里德賴希共濟失調(diào)、抽動穢語綜合征、家族性震顫、橄欖體腦橋小腦變性(olivopontocerebellardegenerations)、伴腦癌綜合征(paraneoplasticcerebralsyndromes)、遺傳性痙攣性截癱、遺傳性視神經(jīng)病變(Leber)、視網(wǎng)膜色素變性、斯特格氏病(Stargardtdisease)和卡恩斯-賽爾綜合征(Kearns_Sayresyndrome)和感染性休克、腦內(nèi)出血、蛛網(wǎng)膜下出血、多梗死性癡呆、炎性疾病(諸如脈管炎、多發(fā)性硬化，和吉_巴綜合征(Guillain-Barre-syndrome))、神經(jīng)外傷(諸如脊髓損傷，和腦外傷)、周圍神經(jīng)病變、多發(fā)性神經(jīng)病、精神分裂癥、抑郁癥、代謝性腦病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染(病毒、細菌、真菌)。對大腦缺血的大部分研究和藥理學物質(zhì)的體內(nèi)試驗僅關注藥物或研究的范式(paradigm)的即時作用(即引起中風后24h的梗死面積)。然而，特定物質(zhì)的真實療效的更有效的參數(shù)是對功能恢復的長期作用，這也反映在人的中風研究中，其中的臨床評分(例如，斯堪的納維亞(Scandinavian)中風評分、NIH評分、Barthel指數(shù))也反映履行日常生活活動的能力。病灶后最初幾天的康復可能由于水腫的消退或缺血半影帶(penumbra)的再灌注。隨著鄰近的腦皮層區(qū)域接替原先由被損傷區(qū)域所履行的功能，急性期后大量的功能恢復可能歸因于腦可塑性(Chen等，Neuroscience2002;111:761-773)。為解釋重組而提出的兩個主要機理揭示出先前存在的、但是功能失活的連接和新連接諸如側(cè)枝發(fā)芽的生長(Chen等，Neuroscience2002;111:761-773)。通過對興奮性突觸除去抑制介導短期塑性變化，這可能是由于減少的GABA能抑制所致(Kaas，AnnuRevNeurosci.1991；14137-167Jones,CerebCortex.1993；3:361_372)。除了揭示潛在突觸諸如長期增強(LTP)外，出現(xiàn)較長時間的塑性變化涉及一些機理，這需要NMDA受體活化和增加的細胞內(nèi)鈣濃度(Hess&Donoghue,Neurophysiol.1994；71=2543-2547)。長期變化還涉及隨著突觸形狀、數(shù)量、大小和類型的變化的軸突再生和發(fā)芽(Kaas,AnnuRevNeurosci.1991；14:137_167)。近來的研究表明，大腦缺血之后的神經(jīng)再生過程的增強改善了結(jié)果(Fisher等.Stroke2006；37:1129-1136)。迫切需要開發(fā)在中風超急性期后將采用的細胞和藥理學治療方法。因此，被設計用于減少中風后神經(jīng)學缺陷的成功的未來中風療法除了血管再生成外，同時還應預防細胞死亡、刺激神經(jīng)再生和可塑性。大腦缺血可能源自減少腦血流(CBF)和導致氧和葡萄糖缺乏的多種原因。另一方面，創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)涉及通常導致顱骨骨折并伴隨著剪切和撕裂血管和腦組織的突然破壞腦軟組織的原發(fā)性機械碰撞。這依次引發(fā)一系列以分子激活和細胞響應為特征的導致繼發(fā)性損害的后果。這類繼發(fā)性損害的發(fā)展是活動的過程，其中涉及許多生物化學途徑(Leker&Shohami,BrainRes.Rev.2002；3955-73)。已經(jīng)鑒別出在缺血半影區(qū)和在暴露于繼發(fā)性外傷后損害的區(qū)域?qū)е吕^發(fā)性細胞死亡的損害途徑之間的許多類似性(例如，過量谷氨酸釋放導致的興奮毒性、氧化氮、活性氧類、炎癥和細胞凋亡(Leker&Shohami，BrainRes.Rev.2002；39:55_73))。此外，據(jù)報道，早期的缺血事件發(fā)生在創(chuàng)傷性腦損傷之后，增加了原發(fā)性機械損傷的缺血部分。在西方世界，中風是死亡的第三大主要死因，殘疾的主要原因。這表現(xiàn)出大量的社會經(jīng)濟重負。病因?qū)W可能是或者缺血(在大多數(shù)情況下)或者出血。缺血性中風的原因往往是栓塞或血栓形成。迄今為止，仍未有對大多數(shù)中風患者的有效治療。而且，對已經(jīng)患有中風的患者沒有有效的治療，以允許功能性神經(jīng)元的神經(jīng)發(fā)生。迄今為止，僅有的經(jīng)臨床驗證的藥物是組織纖溶酶原激活劑(TPA)和阿司匹林。由于阿司匹林的血小板聚集的抑制作用，僅能實現(xiàn)血栓形成風險的降低。這種作用并不適于在急性缺血性中風的情況下溶解已經(jīng)存在的血栓。因此，僅僅抑制血小板聚集的藥物只能適應于預防缺血性中風，卻不能治療急性缺血性中風。而且，在出血性中風的病例中，明確禁忌阿司匹林以及TPA。在由于缺乏葡萄糖和氧的即時梗死核心中的大量細胞死亡后，由于繼發(fā)性機理，諸如谷氨酸興奮毒性、細胞凋亡機理和自由基的產(chǎn)生，梗死區(qū)域隨后擴大。在西方工業(yè)化國家，心血管疾病是主要死因。在美國，每年有約1百萬患者死亡，其中近50%的患者突然發(fā)病并發(fā)生在醫(yī)院外(Zheng等，Circulation2001；1042158-2163)。每年100，000居民中的40-90位嘗試心肺復蘇(CPR)，這些患者中的25-50%得以自主循環(huán)恢復(R0SC)。然而，成功R0SC后的出院率僅為2-10%(Bottiger等，Heart1999;82:674-679)。因此，每年美國的絕大多數(shù)心臟停搏受害者并未成功地醫(yī)治。成功的(PR后的低存活率，即，對停博后住院死亡率的主要原因，是持續(xù)性腦損傷。心循環(huán)停止后的腦損傷既涉及對低氧應激的短期耐受性，又涉及特定的再灌注障礙(Safar，Circulation1986；74:UV138-153,Hossmann,Resuscitation1993；26:225_235)。最初，心循環(huán)停止后，可在血液動力學上穩(wěn)定較大量的患者；然而，他們中的許多人死于中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。心臟停搏后腦損傷的個人、社會和經(jīng)濟后果是毀滅性的。因此，心臟停搏和復蘇(“全身缺血和再灌注")研究中最重要的問題之一是大腦復蘇和停博后大創(chuàng)傷性腦損傷(Safar，Circulation1986；74:UV138_153，Safar等，CritCareMed2002；30140-144)。目前，用停博后任何治療措施減少因心臟停搏期間的缺氧造成的神經(jīng)元原發(fā)性損傷是不可能的。主要的病理生理學問題包括缺氧和隨后的壞死、伴隨著自由基形成和細胞的鈣流入的再灌注損傷、興奮性氨基酸的釋放、腦微循環(huán)再灌注障礙和程序化神經(jīng)元死亡或細胞凋亡(Safar，Circulation1986；74:UV138_153，Safar等，CritCareMed2002；30140-144)。肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS；洛蓋赫里格病(Lou-Gehrig'sdisease)；夏科氏病(Charcot‘sdisease))是每100.000人群0.4-1.76人的年發(fā)病率的神經(jīng)退行性疾病(Adams等，神經(jīng)病學原理，6.sup.thed.，NewYork,1090-1095頁)。具有泛化性肌束震顫、進行性萎縮和骨骼肌衰弱、痙攣和錐體束體征、構(gòu)音障礙、吞咽困難和呼吸困難的典型表現(xiàn)的運動神經(jīng)元病是最常見的。病理學主要由脊髓前角和低位腦干運動核中的神經(jīng)細胞的損失組成，但也可包括皮層中的一級運動神經(jīng)元。這種毀滅性疾病的發(fā)病機制在很大程度上仍然未知，盡管已經(jīng)相當好地解答超氧化物歧化酶(S0D1)突變體在家族病例中的作用，它援引了氧化應激假說。迄今為止，已經(jīng)描述S0D1蛋白中可產(chǎn)生ALS的超過90個突變體(Cleveland&Rothstein，NatRevNeurosci.2001;2:806_819)。還顯示了在該疾病中神經(jīng)絲蛋白的作用。興奮毒性(一種過量谷氨酸刺激引起的機制)也是重要的因素，可通過利魯唑?qū)θ嘶颊叩挠幸孀饔门e例說明。S0D1突變體中所示的最令人信服的是，胱天蛋白酶(caspases)的激活和細胞凋亡似乎是ALS中的普通的最終途徑(Ishigaki等，JNeurochem.2002；82576-584.，Li等，Science2000；288:335_339)。因此，ALS似乎也落入其它神經(jīng)退行性疾病和中風中也起作用的相同的普通致病模式中，即谷氨酸參與、氧化應激和細胞程序性死亡。在美國，青光眼是可預防性失明的首要原因。青光眼是一組病癥，其中的視神經(jīng)(視覺神經(jīng))被損壞，通常是因為升高的眼內(nèi)壓，但青光眼也可在正?；蛏踔恋陀谡Ｑ蹓合掳l(fā)生。視乳頭(0NH)的篩板(LC)區(qū)域是受傷的青光眼視神經(jīng)病變中的主要部位。視覺的部分損失是永久的，但如果足夠早的檢測出來并開始治療可使病癥的發(fā)展最小化。然而，如果不予治療，青光眼可能最終導致失明。在年長人群中，青光眼是最常見的眼疾之一。估計全世界有約66.8百萬人患有青光眼帶來的視覺損害，其中的6.7百萬患有失明。有多種不同類型的青光眼。最常見的形式是原發(fā)性開角型青光眼；正常眼壓型青光眼；閉角型青光眼；急性青光眼；色素性青光眼；剝脫綜合征或與創(chuàng)傷有關的青光眼?？捎醚鬯幩⑺幫?、激光手術(shù)、眼手術(shù)或多種方法的組合治療青光眼。治療的全部目的是預防視力進一步喪失。這是必要的，因為由于青光眼而喪失視力是不可逆轉(zhuǎn)的。始終控制I0P是預防因青光眼所致視力喪失的關鍵。近來的開發(fā)強調(diào)為治療青光眼需要神經(jīng)保護作用和神經(jīng)再生(Levin,OphthalmolClinNorthAm.2005；18:585_596，vii；Schwartz等，JGlaucoma.1996；5:427_432)。阿爾茨海默氏病(AD)是以伴有日常生活活動下降和神經(jīng)精神性癥狀或行為改變的進行性認知功能退化為特征的神經(jīng)退行性疾病。它是最常見類型的癡呆。最顯著的早期癥狀是失憶，這通常表現(xiàn)為輕微的健忘，隨著疾病的發(fā)展，健忘不斷地變得更加顯著，而相對保存著更老的記憶。病理學過程主要由，與對淀粉樣斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)的沉積的炎癥反應一起的主要在顳頂皮質(zhì)但也在額葉皮質(zhì)的神經(jīng)元損失或萎縮組成。未知該病的根本原因。有三種主要的競爭假說解釋該病的原因。目前最有效的藥物治療理論所基于的最老的假說稱為"膽堿能假說"，且認為AD是由于神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的生物合成減少。AD患者的腦組織中的乙酰膽堿水平降低，而谷氨酸水平通常升高。治療乙酰膽堿缺乏的藥物只用來治療疾病的癥狀，既不能停止也不能逆轉(zhuǎn)它(Walker&Rosen，AgeAgeing2006；35332-335)。2000年后的研究包括集中于錯折疊和聚集蛋白、0和t淀粉樣蛋白的作用的假說。兩種假說的區(qū)別在于，一種提出τ蛋白異常引發(fā)疾病系列(cascade)，而另一種假說認為β淀粉樣蛋白沉積是該疾病的致病因素(Mudher&Lovestone，TrendsNeurosci.2002；2522-26)。目前無法治愈AD。當前可用的藥物提供給一些患者相對少的對癥治療益處，卻不能減緩疾病發(fā)展。它對記憶有少許幫助(Lyketsos等，AmJGeriatrPsychiatry.2006；14:561-572)。乙酰膽堿脂酶(AChE)抑制作用被認為是重要的，因為降低了膽堿能神經(jīng)元的活性。乙酰膽堿脂酶抑制劑似乎適度地緩解癥狀但不改變根本的癡呆進展的過程。關于膽堿脂酶抑制劑的有效性存在顯著的疑問。已在AD中得到驗證的天然提取物之一是銀杏(銀杏白果)。美國正在進行大規(guī)模的、隨機臨床研究，并檢驗銀杏預防癡呆的作用(DeKosky等，ContempClinTrials2006，27:238_253)。谷氨酸能神經(jīng)元興奮毒性引起AD所涉及的最近證據(jù)導致美盧君(一種新的NMDA受體拮抗劑)的開發(fā)和引入，其已經(jīng)顯示在臨床上是適度有效的(Areosa-Sastre等，CochraneDatabaseSystRev.2004；18:CD003154)。近來對神經(jīng)形成過程中的研究和內(nèi)生神經(jīng)前體(progenitors)的廣泛存在的觀察帶來了希望，即這些細胞的潛力可被利用來恢復神經(jīng)退行性疾病，諸如AD(Elder等，MtSinaiJMed.2006；73931-940；Brinton&ffang,CurrAlzheimerRes.2006；3185-190；Kelleher-Andersson,CurrAlzheimerRes.2006；3:55_62；Greenberg&Jin,CurrAlzheimerRes.2006；3:25_8)。一組神經(jīng)退行性疾病以三核苷酸的擴增為特征。這些神經(jīng)退行性三核苷酸重復障礙是慢性和進行性的，其特征為在運動、感覺或認知系統(tǒng)中神經(jīng)元是選擇性和對稱性損失。癥狀往往是共濟失調(diào)、癡呆或運動功能障礙。最著名的三核苷酸重復障礙是亨廷頓氏舞蹈病，其它是脊髓和延髓性肌萎縮(肯尼迪氏病(Kennedydisease)、常染色體顯性脊髓小腦共濟失調(diào)病1型SCAl、2型SCA2、3型(馬-約病)SCA3/MJD、6型SCA6、7型SCA7、8型SCA8、弗里德賴希共濟失調(diào)(FriedreichAtaxis)和齒狀核紅核蒼白球路易氏體(Dentatorubralpallidoluysian)萎縮癥DRPLA/Haw-River綜合征(Hardy&Gwinn-Hardy，Science1998；2821075-1079；Martin,NEnglJled.1999；3401970-1980；Schols等，AnnNeurol.1997；42924-932)。亨廷頓氏舞蹈病(HD)是常染色體顯性遺傳性神經(jīng)精神性疾病，它引起進行性運動、認知和行為癥狀。HD的過程的特征是四肢、軀干和臉部的抽搐失控運動(舞蹈病)；心理能力的進行性損失；和精神問題的發(fā)展。HD發(fā)展而不緩解超過10-25年且通常出現(xiàn)在中年(30-50歲)。青少年HD(也稱為Westphal變異或運動不能-強直HD)在20歲前發(fā)展，快速加重并造成肌肉強直，患者極少運動，甚或根本不能運動(運動不能)。估計每10，000人中有1人-在美國有近30，000人-患有HD。全部病例中的約16%為青少年HD。其核心病理學涉及基底神經(jīng)節(jié)特別是尾核(caudate)和殼核(putamen)的變性，并由三核苷酸CAG的不穩(wěn)定擴增、在染色體4上的單一常染色體基因IT-15中對谷氨酰胺的編碼、對亨廷頓蛋白的突變形式的編碼引起。不完全清楚基因IT-15突變?nèi)绾胃淖冊摰鞍椎墓δ堋D的治療致力于減少癥狀、預防并發(fā)癥和為患者提供支持和幫助。目前有幾種可利用的治療舞蹈病的物質(zhì)?？芍委熎渌窠?jīng)病學癥狀，諸如肌張力障礙，但治療與高風險的不利事件有關。另一方面，精神病癥狀往往可接受治療，這些癥狀的緩解可提供生活質(zhì)量的顯著改善(Bonelli&Hofmann,ExpertOpinPharmacother.2004；5:767_776)。用來治療HD癥狀的大部分藥物都有副作用，諸如疲勞、躁動或興奮過度。對于患HD基因突變的小鼠，胱胺(=脫羧胱氨酸)緩解震顫并延長生命。藥物似乎通過增加保護神經(jīng)細胞或神經(jīng)元免于變性的蛋白的活性起作用。研究表明，類似治療或神經(jīng)再生治療總有一天可用于患有HD和相關障礙的人(Karpuj等，NatMed.2002；8143-149)。溶酶體貯積病(LSD)是一組約有40種的不同疾病，各自的特點是在多個組織中的特定溶酶體酶缺乏。它們在5，000例活產(chǎn)中共出現(xiàn)約1例，并顯示相當大的臨床和生物化學異質(zhì)性。盡管有兩種(Hunter病和Fabry病)是X-連鎖的(linker)，它們大多數(shù)仍作為常染色體退行性疾病而遺傳。它們包括Tay-Sachs病、神經(jīng)節(jié)苷脂沉積癥和Gaucher's病和Niemarm-Pick's病，它們是脂質(zhì)沉積障礙。大部分這些疾病影響腦且是致命的(Brooks等，ProcNatlAcadSciUSA2002；99:6216_6221)。僅在治療這些疾病的癥狀方面取得有限的成功。將正?；蚍湃塍w內(nèi)的一個途徑是替換酶，這可通過骨髓或干細胞移植或基因療法產(chǎn)生酶。骨髓移植(BMT)已經(jīng)在幾種LSDs中成功并帶來很少嚴重癥狀的長期存活。已可利用酶替代療法(ERT)用于Gaucher病患者超過10年并產(chǎn)生巨大的益處。然而，在許多情況下，即使挨著細胞放置時，神經(jīng)元也不能有效接受大型酶，所以治療仍然無效。希望刺激神經(jīng)再生和保護神經(jīng)元免于細胞凋亡至少可緩解神經(jīng)元癥狀和這類溶酶體貯積病的發(fā)展或具有預防作用。多發(fā)性硬化(MS)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的原型炎性自身性免疫障礙，有400分之一的生命危險，是青壯年神經(jīng)病學殘疾潛在的最常見的病因。全世界有約2-5百萬的該病患者(Compston&Coles,Lancet2002；359:1221_1231)。與所有復雜特質(zhì)一樣，該障礙由至今還無法識別的環(huán)境因素和易感基因之間的相互作用引起。這些因素一起引發(fā)一連串事件，包括免疫系統(tǒng)的銜接、軸突和神經(jīng)膠質(zhì)的急性炎性損傷、功能和結(jié)構(gòu)修復的復原、發(fā)炎后神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)變性。這些過程相繼涉及引起以恢復性發(fā)作、導致持久缺失的發(fā)作和繼發(fā)性發(fā)展為特征的臨床過程。治療的目標是減少復發(fā)的次數(shù)、限制復發(fā)的持續(xù)作用、緩解癥狀、預防因病情發(fā)展引起的殘疾和促進組織修復。近來，神經(jīng)保護作用已經(jīng)被宣布為MS療法的重要目標。擴展神經(jīng)保護作用范圍的基礎是證明神經(jīng)元和軸突損傷是MS損傷的關鍵特征。軸突喪失最可能支配進行性MS中的持續(xù)的神經(jīng)學缺陷。近來的研究指出，軸突損傷出現(xiàn)在疾病的早期和損害的發(fā)展期間。軸突變性以兩個不同階段為特征，第一階段出現(xiàn)在活性髓鞘質(zhì)損壞期間，而第二個階段出現(xiàn)在裸露的軸突似乎更易受到進一步損傷的慢性脫髓鞘斑中。然而，與退行性和缺血性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷相比，MS中的神經(jīng)變性似乎由炎癥、假定的自身免疫過程引起。因此，對MS中神經(jīng)保護作用的挑戰(zhàn)大于退行性和缺血性疾病中的挑戰(zhàn)，因為MS需要神經(jīng)保護作用療法和有效免疫調(diào)節(jié)的組合。然而，軸索變性的確切機制和效應分子仍未確定，軸突保護療法仍未建立(Bruck&StadeImann，NeurolSci.2003；24:S265_S267；Hohlfeld,IntMSJ2003；10103-105)。當損傷事件導致脊髓內(nèi)的細胞損傷或切斷傳遞脊髓上下信號的神經(jīng)束時，就出現(xiàn)脊髓損傷(SCI)。SCI的最常見的類型包括挫傷(擦傷脊髓)和擠壓(對脊髓施壓引起)。其它類型的損傷包括裂傷(切割或撕開某些神經(jīng)纖維，諸如槍傷引起的損傷)和中央索綜合征(centralcord)(對脊髓頸區(qū)域的皮質(zhì)脊髓束的特定傷害)。嚴重的SCI往往引起麻痹(不能控制隨意運動和身體肌肉)和受傷點以下的感覺和反射能力，包括自主活動，諸如呼吸和其它活動，諸如腸和膀胱控制的喪失。其它癥狀，諸如疼痛或?qū)Υ碳さ拿舾行?、肌肉痙攣和性功能障礙可能隨時間的推移而出現(xiàn)。SCI患者還易于發(fā)生繼發(fā)性的醫(yī)學問題，諸如膀胱感染、肺感染和褥瘡。盡管近來在緊急救護和康復方面的進展令許多SCI患者幸存，但減少損傷程度和恢復功能的方法仍然有限。急性SCI的即刻治療包括緩解束壓力、迅速(在受傷的8小時內(nèi))采用皮質(zhì)類固醇，諸如，甲潑尼龍的藥物療法異最大限度地減少細胞損傷，和穩(wěn)定脊椎骨以避免進一步損傷。SCI相關的殘疾的類型的變化在很大程度上取決于損傷的嚴重性、發(fā)生損傷脊髓節(jié)和哪些神經(jīng)纖維受傷。長期以來認為，成年哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)在SCI后不會再生。然而，近來已經(jīng)在靈長類動物脊髓中觀察到作為有助于神經(jīng)修復的廣泛的天然補償性響應的細胞替換，這種替換是治療強化的潛在目標(Yang等，JNeurosci.2006；26:2157_2166)。干細胞生物學包括鑒別神經(jīng)干細胞領域的進展已經(jīng)為開發(fā)新的治療策略提供了新見解，這些策略針對介導受損中樞神經(jīng)系統(tǒng)的再生，即激活這些內(nèi)源性神經(jīng)干細胞(Okano,ErnstScheringResFoundWorkshop.2006;60:215_228)。癡呆是由于大創(chuàng)傷性腦損傷或疾病而超出正常衰老可能預計的認知功能的進行性衰退。特別受影響的方面可能是記憶、注意力、語言和問題解決。尤其在疾病的后期，受影響的人可能對時間、方位和人無判斷力。對大多數(shù)癡呆亞型而言，無治療這種疾病的方法，盡管科學家們正在制備可減緩該進程的一類藥物。膽堿脂酶抑制劑往往用于該疾病過程的早期。認知和行為干預也可能是適當?shù)?。稱為N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)阻斷劑的類別中的美盧君已經(jīng)FDA批準用來治療中度至重度癡呆。受損的神經(jīng)發(fā)生在癡呆期間對認知功能，例如記憶的衰退起重要作用。已經(jīng)表明，神經(jīng)元細胞生成的恢復與獲取痕量記憶的能力有關。結(jié)果表明，成人新生成的神經(jīng)元參與海馬依賴的記憶的形成(Shors等，Nature2001;410:372-376)。神經(jīng)科學已經(jīng)表明，存在認知生物學和神經(jīng)形成和細胞凋亡在大腦中長期對抗。目前的藥理學目標針對神經(jīng)元和認知能力的衰減(Allain等，PsycholNeuropsychiatrVieil.2003；1:151_156)。精神分裂癥是最常見的精神疾病之一。每100人中約1(1%人群)受精神分裂癥影響。全世界的所有種族和有文化的人中都發(fā)現(xiàn)這種障礙。精神分裂癥以相同的數(shù)量影響男性和女性，盡管平均起來，男性似乎比女性更早發(fā)生精神分裂癥。一般說來，男性在其中年的20年(mid20s)表現(xiàn)出精神分裂癥的最初的體征，而女性在其老年的20年中表現(xiàn)出最初的體征。精神分裂癥給社會帶來巨大的代價，估計美國每年為$325億。精神分裂癥的特點有如下數(shù)種癥狀妄想、幻覺、混亂思維和語言、消極癥狀(社交退縮、情感和表達缺失、減少的能量、動力和活動)、緊張癥。精神分裂癥的主要療法基于神經(jīng)松馳劑，諸如氯丙嗪、氟哌啶醇、奧氮平、氯氮平、甲硫噠嗪及其它。然而，安定(neuroleptic)治療通常不會減輕精神分裂癥的所有癥狀。而且，抗精神病藥治療可能具有嚴重的副作用，諸如遲發(fā)性運動障礙。精神分裂癥的病因?qū)W仍不清楚，盡管似乎有強烈的遺傳影響。最近，已經(jīng)明確，精神分裂癥具有至少神經(jīng)退行性疾病的某些方面。特別地，MR研究已經(jīng)顯示精神分裂癥患者的快速皮質(zhì)灰質(zhì)缺失(Thompson等，ProcNatlAcadSciUSA2001；9811650-11655；Cannon等，ProcNatlAcadSciUSA2002；99:3228_3233)。因此，用神經(jīng)保護作用和/或神經(jīng)再生藥物治療精神分裂癥是可靠的。周圍神經(jīng)病變是神經(jīng)系統(tǒng)的原發(fā)性損傷或功能障礙引發(fā)或引起的疼痛。存在許多分類系統(tǒng)，但它典型地分為中央(即丘腦痛、中風后痛)和外周傳入神經(jīng)阻滯痛(即感覺異常性股痛)。神經(jīng)病可影響僅一根神經(jīng)(單神經(jīng)病)或幾根神經(jīng)(多神經(jīng)病)。它們是異常性疼痛、痛覺過敏和感覺遲鈍。常見癥狀包括灼燒、刀割所致劇烈而突然的疼痛(stabbing)、電擊或深度痛感。神經(jīng)痛的起因包括糖尿病神經(jīng)病、三叉神經(jīng)神經(jīng)痛、復雜區(qū)域疼痛綜合征和帶狀皰疹后神經(jīng)痛、尿毒癥、AIDS或營養(yǎng)缺乏。其它原因包括機械壓迫，諸如擠壓或受壓性損害(entrapment)、直接傷害、穿透性損傷、挫傷、骨折或骨脫白；涉及表皮神經(jīng)的壓迫(尺骨、橈骨或腓骨)，其可因長時間使用拐杖或保持一種姿勢太久所引起，或因腫瘤；神經(jīng)內(nèi)出血；暴露于寒冷或輻射或(罕見)某些藥品或毒性物質(zhì)；和血管或膠原疾病，諸如動脈粥樣硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、類肉瘤病、類風濕關節(jié)炎和結(jié)節(jié)性多動脈炎。受壓性神經(jīng)病的常見例子是腕管綜合征，其由于計算機應用的增加已經(jīng)變得更加常見。盡管周圍神經(jīng)病的起因不同，但它們都出現(xiàn)常見的癥狀，包括手臂、手、腿部和/或腳部的虛弱、麻木、感覺異常(異常感覺，諸如灼燒、發(fā)癢、刺痛或麻刺感)和疼痛。大量起因具有未知的原因。治療基礎病癥可緩解周圍神經(jīng)病的某些起因。在其它情況下，治療可集中于止痛。周圍神經(jīng)病變的療法根據(jù)病因而有所不同。例如，由糖尿病引起的周圍神經(jīng)病變的療法涉及對糖尿病的控制。在腫瘤或破裂的椎間盤是病因的病例中，療法可能涉及手術(shù)去除腫瘤或修復破裂的椎間盤。在擠壓性損害或壓迫性神經(jīng)病中，治療可由用夾板或手術(shù)對尺骨或中間神經(jīng)減壓構(gòu)成。腓骨和橈骨壓迫性神經(jīng)病可能需要避開壓迫。理療和/或夾板可用于預防攣縮。外周神經(jīng)本身有顯著的再生能力，采用神經(jīng)生長因子或基因療法的新治療可能提供未來甚至更好的康復機會。因此，這種用神經(jīng)再生藥物再生外周神經(jīng)的強化是可靠的。在人類中，需要增加認知能力和提高智力的方法。在現(xiàn)代理解中，"智力"并不限于純邏輯學或語義學的能力。例如，HowardGardner的多元智力(multipleintelligences)理論從進化和人類學的視角評價智力，并產(chǎn)生包括運動、音樂、藝術(shù)和移情作用能力以及更通常地與智力有關并由IQ測試測定的語言學/邏輯學能力的更廣闊的視野。這種廣義的智力還擴展到創(chuàng)造力領域。此外，還有稱為ARML(與年齡有關的失憶)或MCI(輕度認知損傷)或ARCD(與年齡有關的認知功能減退)的人的非病理學疾病，其通常開始于約40歲并不同于阿爾茨海默氏病的早期體征。整個成年期都存在神經(jīng)細胞的生理學損失，估計每天多達100，000個神經(jīng)元。整個成年期，腦重量和體積逐漸減少。這種衰退每十年約2%。與先前持有的觀點相反，50歲后的衰退不會加速，而是以與早期成年期開始的大致相同的速度繼續(xù)衰退。直到晚年，這種積聚作用通常不受到關注。盡管大腦確實在尺寸上收縮了，但它收縮得并不均一。某些構(gòu)造更易于收縮。例如，涉及記憶的兩種構(gòu)造海馬和額葉往往變得更小。這部分是由于神經(jīng)元的損失和部分地由于某些神經(jīng)元的萎縮。其它許多大腦構(gòu)造并未在大小上受到損失。心智處理的減慢可能由神經(jīng)元的退化引起，不管它們是損失、收縮還是失去連接。充分起作用的神經(jīng)元的這種缺失使得補充額外的神經(jīng)元網(wǎng)絡達成并不簡單或無意識的智力目標成為必需。因此，該過程變得緩慢。一部分額葉，稱為額葉前部皮質(zhì)，涉及監(jiān)測和控制思想和行動。出現(xiàn)在該大腦區(qū)域的萎縮可解釋許多較年長的成人經(jīng)歷過的詞匯查找困難。它也能解釋忘記車鑰匙放在何處或一般的心不在焉。認為額葉和海馬兩者的收縮是記憶困難的原因。因此，還仍然需要改善或提高個體的認知能力。這可通過促進腦的神經(jīng)保護作用和/或神經(jīng)再生過程實現(xiàn)。鑒于上述，有治療神經(jīng)學和/或精神病學疾病，諸如涉及神經(jīng)系統(tǒng)中塑性增強和功能恢復或細胞死亡的神經(jīng)病的需求。特別地，有通過尤其在急性神經(jīng)疾病期間對神經(jīng)細胞提供神經(jīng)保護作用，或者介導神經(jīng)形成以從神經(jīng)元丟失中恢復，尤其是為在中風、脊髓創(chuàng)傷或脊髓損傷后恢復來治療神經(jīng)病的需求。因此，基于本發(fā)明的技術(shù)難題可能被看作治療、改善和/或預防由神經(jīng)變性或損害或不充分的神經(jīng)發(fā)生引起的神經(jīng)學和/或精神病學疾病的手段和方法的前提。通過權(quán)利要求書和下文中描述的實施方案的特征解決所述技術(shù)難題。因此，本發(fā)明涉及具有通式(I)的化合物在制備治療和/或預防神經(jīng)元疾病的藥用組合物方面的用途其中η=0、1或2，前提是當η=0時，R2和R3表示氫原子或共同表示或者呈E或者呈Z幾何構(gòu)型的碳-碳雙鍵；當η=1或2時，R2和R3表示氫原子或共同表示或者呈E或者呈Z幾何構(gòu)型的碳碳雙鍵，及R4和R5表示氫原子或共同表示或者呈E或者呈Z幾何構(gòu)型的碳-碳雙鍵；m=0、1、2或3，前提是當m=1時，R1表示具有1_3個碳原子的烷氧基、羥基或鹵原子當m=2時，各R1獨立表示具有1_3個碳原子的烷氧基，或兩個R1共同表示3’，4’-亞甲二氧基、3’，4’-亞乙二氧基或3’，4’-亞丙二氧基；當m=3時，兩個R1共同表示3，，4，-亞甲二氧基、3，，4，-亞乙二氧基或3，，4，-亞丙二氧基和其它R1表示具有1-3個碳原子的烷氧基、羥基或鹵原子；R6表示吡咯烷-1-基(pyrrolidine))、哌啶子基(piperidino)、氮雜環(huán)庚烷基(azepano),4-甲基哌啶子基、嗎啉代、4，5_二氫-2-噻唑氨基、2-四氫化糠基氨基、2-四氫呋喃基氨基、4-6個碳原子的N-單烷基氨基、4-8個碳原子的N-單環(huán)烷基氨基、雙環(huán)[2.2.1]庚基氨基、3’，4’-亞甲二氧基取代的芐基氨基、2-苯乙基氨基或具有1-6個碳原子的烷氧基。上述鹵原子優(yōu)選為氯原子。本發(fā)明的優(yōu)選化合物具有通式(II)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中η是0或1和R6具有如上所述的意義，和m=0、1、2或3，前提是當m=1時，R1表示具有1_3個碳原子的烷氧基或鹵原子；當m=2時，各R1獨立表示具有1_3個碳原子的烷氧基，或兩個R1共同表示3’，4’-亞甲二氧基、3’，4’-亞乙二氧基或3’，4’-亞丙二氧基；當m=3時，兩個R1共同表示3’，4’-亞甲二氧基、3’，4’-亞乙二氧基或3’，4’-亞丙二氧基和其它R1表示具有1-3個碳原子的烷氧基或鹵原子。上述鹵原子優(yōu)選為氯原子。優(yōu)選地，R6表示吡咯烷-1-基、哌啶子基、氮雜環(huán)庚烷-1-基、4-甲基哌啶子基、嗎啉代、4，5-二氫-2-噻唑氨基、2-四氫化糠基氨基、2-四氫呋喃基氨基、4-6個碳原子的N-單烷基氨基、4-8個碳原子的N-單環(huán)烷基氨基、雙環(huán)[2.2.1]庚基氨基、3’，4’-亞甲二氧基取代的芐基氨基、2-苯乙基氨基。進一步地，本發(fā)明化合物優(yōu)選具有通式(III)<image>imageseeoriginaldocumentpage12</image>其中R6表示吡咯烷-1-基、哌啶子基、氮雜環(huán)庚烷-1-基、4-甲基哌啶子基、嗎啉代、4，5-二氫-2-噻唑氨基、2-四氫化糠基氨基、2-四氫呋喃基氨基、4-6個碳原子的N-單烷基氨基、4-8個碳原子的N-單環(huán)烷基氨基、雙環(huán)[2.2.1]庚基氨基、3’，4’_亞甲二氧基取代的芐基氨基、2-苯乙基氨基，和m=0、1、2或3，前提是當m=1時，R1表示具有1_3個碳原子的烷氧基或鹵原子；當m=2時，各R1獨立表示具有1-3個碳原子的烷氧基，或兩個R1共同表示3’，4’-亞甲二氧基、3’，4’-亞乙二氧基或3’，4’-亞丙二氧基；當m=3時，兩個R1共同表示3’，4’-亞甲二氧基、3’，4’-亞乙二氧基或3’，4’-亞丙二氧基和其它R1表示具有1-3個碳原子的烷氧基或鹵原子。上述鹵原子優(yōu)選為氯原子。優(yōu)選地，R6表示氮雜環(huán)庚烷-1-基、4，5-二氫-2-噻唑氨基、2-四氫化糠基氨基、2-四氫呋喃基氨基、4-6個碳原子的N-單烷基氨基、4-8個碳原子的N-單環(huán)烷基氨基或雙環(huán)[2.2.1]庚基氨基。通式I和II表示胡椒堿及其衍生物。通式III表示胡椒堿的衍生物。更優(yōu)選地，本發(fā)明化合物是胡椒堿、三中脈酰胺(Trichostachine)、蓽拔寧酰胺、5-E，E-胡椒酰(piperinoyl)甲胺、5_E，E-胡椒酰乙胺、5_E，E-胡椒酰異丙胺、5-E，E-胡椒酰環(huán)己胺、5-E，E-胡椒酰丁胺、去哌啶基(Despiperidyl)-甲氧基哌啶、5_E，E-胡椒酰嗎啉、5-E，E-胡椒酰己胺、5-E，E-胡椒酰胡椒酰胺(piperin0ylamine)、5-E，E-胡椒酸乙酯、5-E，E-胡椒酸異丙酯、5-E，E-胡椒酸丙酯、5-E，E-胡椒酸丁基酯、抗癇靈(Antiepliepsirine)U-(3-反式-苯并-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯_5_基丙烯酰)環(huán)己胺、1-(3-反式-苯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-5-基丙烯酰)環(huán)庚胺、1-(3-反式-苯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-5-基丙烯酰)環(huán)戊胺、1-(3-反式-苯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-5-基丙烯酰)吡咯烷、1-(3_反式-苯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-5-基丙烯酰)嗎啉、3-反式-苯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-5-基丙烯酸甲酯、3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-環(huán)辛基丙烯酰胺、1-[3_(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)丙烯酰]-4-甲基哌啶、3-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-N-(4，5-二氫-噻唑-2-基)_丙烯酰胺、3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-(四氫-2-呋喃基甲基)丙烯酰胺、3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基丙烯酰胺、1-氮雜環(huán)庚烷-1-基-3-(8-氯-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-6-基)-丙烯酮(1~叩甜01^)、1-氮雜環(huán)庚烷-1-基-3-(3，4-二氫-2H-苯并[b][l，4]二氧雜環(huán)庚英(diox印in)-7-基)-丙烯酮、1-氮雜環(huán)庚烷-1-基-3-(9-氯-3，4-二氫-2!1-苯并[b][l，4]二氧雜環(huán)庚英_7_基)-丙烯酮、3-(氯-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]二氧雜環(huán)庚英-7-基)N-環(huán)己基-丙烯酰胺、N-環(huán)辛基-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺、3-(4_乙氧基苯基)-N-(四氫-2-呋喃基)丙烯酰胺、N-環(huán)己基-3-(4-乙氧基苯基)丙烯酰胺、N-環(huán)戊基-3-(4-丙氧基苯基)丙烯酰胺、N-環(huán)庚基-3-(4-丙氧基苯基)丙烯酰胺、1-[3-(4_丙氧基苯基)丙烯酰]哌啶、1-[3-(4_丙氧基苯基)丙烯酰]氮雜環(huán)庚烷、(2幻-3-(4-氯苯基)-1-哌啶基丙-2-烯-1-酮、胡椒亭、香豆酰哌啶(Coumaperine)、4’-甲氧基異香豆酰哌啶、WisanineU-(4-甲氧基-肉桂酰)哌啶、1-(3_甲氧基-肉桂酰)哌啶、1-(2_甲氧基-肉桂酰)哌啶、1-肉桂酰-哌啶、1-(3,4-二甲氧基-肉桂酰)哌啶、3-苯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-5-基丙酸胡椒酯、1，2，3，4_四氫胡椒堿、胡椒新堿(Piperanine)、胡椒脂堿、異胡椒堿(Isopiperine)或異胡椒脂喊(Isochavicine)。特別地，本發(fā)明化合物是胡椒堿。這些化合物為本領域所知并列于下表1中，表明化學名稱、式(I)參數(shù)的定義和所引用的化合物的參考文獻。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>1,2,3,4-四氫胡椒堿n=l;R2,R3、R4(RV-C02)和R5表示氫原子n=l;R2和R3形胡椒新堿/3，4,-二氫胡成呈E構(gòu)型的碳碳^A-雙鍵；R4和R5表示氫原子和n=2；R2和R3形成碳-碳雙鍵；R4±,m=2；Rl表R6表TF胡椒脂堿和R5形成碳-碳雙―一、，示3’，4’-亞曱哌11足子US6,346,539鍵；各雙鍵呈Z構(gòu)^二氧基基型n=2;R2和R3形成呈Z構(gòu)型的碳-異胡椒堿碳雙鍵；R4和R5形成呈E構(gòu)型的碳碳雙鍵n=2;R2和R3形成呈E構(gòu)型的碳碳異胡椒脂堿雙鍵；R4和R5形成呈Z構(gòu)型的碳碳雙鍵如通過本文所述的體外試驗所測定的那樣，要應用于本發(fā)明的用途和方法的上述化合物優(yōu)選保留胡椒堿的至少10%，更優(yōu)選50%的神經(jīng)再生和/或神經(jīng)保護活性。胡椒堿為天然發(fā)現(xiàn)于屬于胡椒科(Piperaceae)的植物，諸如胡椒(Pipernigrum)(通常稱為黑胡椒)和蓽茇(Piperlongum)(通常稱為蓽撥)中的生物堿。胡椒堿是這些植物中主要的辛辣物質(zhì)并分離自黑胡椒和蓽撥植物的果實。術(shù)語黑胡椒既用于植物胡椒，也用于主要在植物果實中的香料。胡椒堿是基本溶解于水的固體物質(zhì)。它是起初無味卻留下強烈灼燒感(burning)回味的弱堿。胡椒堿屬于香草酸(vanilloid)家族，一個還包括辣椒素(辣椒(hotchilipeppers)中的辛辣物質(zhì)的家族的化合物。它的分子式是C17H19NO3,和其分子量是285.34道爾頓。胡椒堿是1-胡椒酰哌啶的反-反立體異構(gòu)體。它也被稱為(Ε，Ε)-ι-胡椒酰哌啶和(E，E)l-[5-(l，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1_氧代-2，4-戊二烯基]哌啶。它由以下化學結(jié)構(gòu)表示胡椒堿首先由哥本哈根的Oersted于1819年獲得，他認為它是有機堿。它可經(jīng)多種方法分離。根據(jù)Cazeneuve和Caillol(Jahresb.derPharm.，1877,68頁)，將粉末辣椒與石灰乳混合，混合物經(jīng)水浴蒸發(fā)至干，并用醚萃取。該溶劑一蒸發(fā)就留下呈不純晶體形式的胡椒堿，它最好從丙酮中結(jié)晶純化(FlUckiger，1891)。蘇門答臘胡椒平均產(chǎn)出8.10%，新加坡白胡椒平均產(chǎn)生9.15%胡椒堿。Stevenson自50g胡椒與甲醇制備萃取物，再通過碳酸鉀溶出樹脂部分(Stevenson，Amer.Jour.Pharm.，1885，p.513)。殘余的胡椒堿經(jīng)水洗滌并從醇中再結(jié)晶。美國專利號5，744，161描述從得自胡椒科的果實或植物的適用油性樹脂原料分離胡椒堿。異脲、脲或脲衍生物可用來從油性樹脂除去除胡椒堿外的有機物質(zhì)，從而得到高純度胡椒堿(US6，054，585)。采用水溶助劑水溶液萃取胡椒堿描述于美國專利號6，365，601中。黑胡椒和蓽拔已經(jīng)用于印度草藥(Ayurvedicmedicine)以治療多種疾病。一種這類制劑被稱為梵文名稱trikatu，并由黑胡椒、蓽拔和姜組成。稱為梵文名稱pippali的另一種制劑由蓽拔組成。認為胡椒堿是這些印度草藥的主要生物活性物質(zhì)之一。胡椒堿增加生熱作用并依次對代謝的營養(yǎng)需要產(chǎn)生需求。它具有公認的抗炎活性并可能具有促進消化過程的活性。胡椒堿的公認的抗炎活性的機制可由胡椒堿的可能的抗氧化活性而部分地作出解釋。胡椒堿對角叉菜膠介導的大鼠爪子水腫和炎癥的某些其它實驗模型顯示出顯著的抗炎活性。在一個動物研究中，胡椒堿減少由角叉菜膠介導的肝臟脂質(zhì)過氧化、酸性磷酸酶和水腫(Dhuley等，IndianJExpBiol.1993；31:443_445；Mujumdar等，JpnJMedSciBiol.1990；43395-100)。在大鼠腸模型中，據(jù)稱胡椒堿提供保護免于由大量化學致癌物介導的氧化變化(Khajuria等，MolCellBiochem.1998;189:113-118)。動物和人的體外研究表明，胡椒堿可顯著地提高許多藥物和某些營養(yǎng)補充劑的生物利用率(Atal等，JPharmacolExpTher.1985；232:258_262；Badmaev等NutrRes.1999；19381-388；Badmaev等JNutrBiochem.2000；11:109_113；Bano等，EurJClinPharmacol.1991；41615-617；Pattanaik等，PhytotherRes.2006；20683-686；US5616593；US5，972，382；US6,017，932；EP0650728；EP1494749)。據(jù)報道，已經(jīng)表明，除其它的之外，它還起到某些抗菌劑、抗原蟲藥、驅(qū)蠕蟲藥、抗組胺劑、非類固醇抗炎藥、肌肉松弛藥和抗癌藥的作用。它還提高輔酶Qltl、姜黃素(curcumin)、β-胡羅卜素、心得安(propanolol)和茶堿的生物利用率。該機制被認為是通過抑制受影響藥物的生物轉(zhuǎn)化所涉及的某些酶。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)胡椒堿是藥物和異物(xenobiotic)代謝的非特異性抑制劑。它似乎抑制許多不同的細胞色素P450同工型以及UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶和肝芳烴羥化酶和涉及藥物和異物代謝的其它酶。然而，仍不可能根據(jù)理論依據(jù)預測胡椒堿將對任何選定的食物或藥物產(chǎn)生的作用。除了其對生物利用率的作用外，胡椒堿還對身體具有大量不同的其它作用，諸如刺激β內(nèi)啡肽、5-羥色胺、腎上腺素、黑色素和消化酶的生成，緩解哮喘癥狀和疼痛，及減少潰瘍和產(chǎn)生胃酸。已經(jīng)表明，如通式I表示的胡椒堿及其衍生物刺激黑素細胞的增殖。因此，建議將這些化合物的藥物制劑用于治療皮膚色素沉著障礙(ΕΡ1094813)。黑胡椒也已經(jīng)用于傳統(tǒng)中藥以治療癲癇癥。已經(jīng)對具有某些抗驚厥活性的胡椒堿及其衍生物(諸如抗癇靈)提出了要求，并因此已經(jīng)在中國用來治療某些形式的癲癇(Pei，Epilepsia1983；24:177_182；Liu等，Biochemical藥理學1984；33:3883_3886)。在小鼠中，經(jīng)腹膜內(nèi)注射的胡椒堿抑制由海人草酸鹽(kainate)介導的陣攣性驚厥。它不顯著阻斷L-谷氨酸、N-甲基-D-天冬氨酸或琥珀酸胍(quanidinosuccinate)介導的的癲癇活性(D'Hooge等，Arzneimittelforschung.1996；46:557_560)。仍不完全了解胡椒堿在人中的藥物動力學。在大鼠中，胡椒堿在消化后被吸收，并已經(jīng)鑒別出某些代謝物在尿中發(fā)現(xiàn)胡椒基酸、胡椒基醇，胡椒醛和香草酸。膽汁中發(fā)現(xiàn)一種代謝物胡椒酸。從消化道快速并完全地吸收胡椒堿。對其它物質(zhì)吸收的影響在給藥后約15分鐘時開始并持續(xù)1-2小時。給藥后約1-2小時出現(xiàn)血液水平峰值，但對代謝酶的影響可持續(xù)更久。需要進一步的人藥物動力學研究。胡椒堿在結(jié)構(gòu)上與辣椒素和姜油酮有關，它們也是分別發(fā)現(xiàn)于干辣椒和姜中的天然的刺激味化合物。共同具有香草基部分的這些化合物能激動可被辣椒平抑制的香草酸類(vanilloid)受體(Liu&Simon等，JNeurophysiol.1996；76:1858_1869)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)胡椒堿顯著激活可被物質(zhì)SB-366791選擇性并有效抑制的香草酸類受體亞型TRPVl(McNamara等，BrJpharmacology2005；144781-790；Varga等，NeurosciLett.2005；385137-142；Gunthrope等，Neuropharmacology2004；46133-146)。包含變化較少的結(jié)構(gòu)式的胡椒堿衍生物通常表示出基本不變的生物學效應。因此，它們可作為胡椒堿的選擇。通過文獻知道共享其功能活性及其合成和特性的胡椒堿的各種衍生物(EP1094813；Pei,Epilepsia1983；24:177_182；Liu等，Biochemicalpharmacology1984；33:3883_3886)。通過文獻知道根據(jù)本發(fā)明采用的化合物的分離和/或合成方法(US5，744，161；US6,054,585；US6,365,601；EP1094813；US6,346,539；Pei,Epilepsia1983；24177-182；Liu等，Biochemicalpharmacology1984；33:3883_3886)。胡椒堿的較少的化學變化可潛在地改善物理和/或生物性質(zhì)，諸如穩(wěn)定性、溶解性、透過血腦屏障而不消除胡椒堿的神經(jīng)再生和/或神經(jīng)保護作用的能力。對本領域技術(shù)人員而言，例如，為改善藥物動力學或不利的副作用的模式而修飾最初的藥理學活性化合物的方法已成熟地確立。本文所述的體外和體內(nèi)試驗適于測試這類經(jīng)修飾化合物的神經(jīng)再生和神經(jīng)保護作用。胡椒堿以及共同具有香草基部分的結(jié)構(gòu)相關的化合物辣椒素和姜油酮是TRPVl受體的已知激動劑(Liu&Simon等，JNeurophysiol.1996；76:1858_1869)。然而，根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)胡椒堿的神經(jīng)再生和神經(jīng)保護作用不被該受體的激動作用介導。在本文所述的體外試驗中，未能檢測出辣椒素的神經(jīng)再生和神經(jīng)保護作用。而且，在本文所述的體外試驗中，胡椒堿的神經(jīng)再生和神經(jīng)保護作用未因特異性TRPVl受體抑制劑SB366791而減少。實施例6中給出這些發(fā)現(xiàn)的更加詳盡的說明。如本文所用的術(shù)語“神經(jīng)發(fā)生”原則上指自干細胞形成神經(jīng)元，優(yōu)選地，指自成人神經(jīng)干細胞形成神經(jīng)元。最近，已經(jīng)認識到為治療神經(jīng)病形成新的神經(jīng)細胞(神經(jīng)發(fā)生)的重要性。與其它許多組織不同，成熟大腦具有有限的再生能力，其細胞特殊化的罕有程度限制了殘余健康組織可承擔的受損大腦功能的程度。然而，腦神經(jīng)元衍生自存留在成人腦中的母體細胞，從而對成人腦中內(nèi)生神經(jīng)母體的刺激可能具有治療可能性。神經(jīng)發(fā)生基于神經(jīng)干細胞分化為新的神經(jīng)元。它發(fā)生在成人腦中的離散區(qū)域，包括側(cè)腦室室下區(qū)吻側(cè)(SVZ)和齒狀回(DG)的顆粒下層(SGZ)。尤其在特定神經(jīng)學范例-—例如，大腦缺血之后，成年動物出現(xiàn)神經(jīng)發(fā)生(Jin等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA2001；984710-4715Jiang等，Stroke2001；32:1201_1207；Kee等，Exp.Brain.Res.2001；136:313_320；Perfilieva等，J.Cereb.BloodFlowMetab.2001；21:211_217)。人也己顯示出神經(jīng)發(fā)生(Eriksson等，NatMed.1998；41313-1317)，并的確產(chǎn)生功能性神經(jīng)元(vanPraag等，Nature2002;415:1030-1034)。特別地，齒狀回和門的顆粒下層有可能由成人神經(jīng)干細胞生成新的神經(jīng)元(Gage等，JNeurobiol1998；36=249-266)。成人神經(jīng)干細胞不像胚胎干細胞那樣具有分化成有機體的所有細胞類型的能力(全能性)，但它們有可能分化成腦組織的各種細胞類型(多能性t)。在分化期間，它們經(jīng)歷重要的形態(tài)和功能變化(vanPraag等，Nature2002；415=1030-1034)神經(jīng)元細胞的再生(神經(jīng)再生)取決于神經(jīng)發(fā)生的機制并可恢復神經(jīng)再生過程。具有介導神經(jīng)發(fā)生的能力的化合物可潛在地用于不止一種疾病，因為神經(jīng)組織再生的必要性(在急性障礙和慢性神經(jīng)退行性疾病兩者中)是類似的。術(shù)語“神經(jīng)保護作用”意指神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)保護神經(jīng)元免于，例如，在創(chuàng)傷性腦損傷后或作為慢性神經(jīng)退行性疾病的結(jié)果的細胞凋亡或變性的機制。神經(jīng)保護作用的目的是限制CNS損傷后的神經(jīng)元功能障礙/死亡并試圖維持大腦中細胞相互作用的最大可能的完整性，使神經(jīng)功能不受干擾。有很多種類的神經(jīng)保護制品正在研究中(例如，自由基清除劑、細胞凋亡抑制劑、神經(jīng)營養(yǎng)因子、金屬離子螯合劑和抗興奮性毒性劑(anti-excitotoxicagents))0神經(jīng)保護制品能有效地用于不止一種疾病，因為導致神經(jīng)組織損傷的許多基本機制(在急性障礙和慢性神經(jīng)退行性疾病兩者中)是類似的。有利地，甚至在進行性神經(jīng)元丟失后的晚期，神經(jīng)再生活性化合物，諸如胡椒堿及其衍生物能治療神經(jīng)疾病。本領域一般認為，通過血塊溶解的人急性中風治療的機會窗限于數(shù)小時內(nèi)。對于重組TPA，中風發(fā)生后認可的時間窗是3小時，然而，至多4.5h治療可能是有效的(Davalos，CerebrovascDis2005；20Suppl2:135_139)。認為鑒定腦組織可被神經(jīng)保護作用挽救的患者的概念是擴散/灌注錯配概念。患者出現(xiàn)錯配的比例和錯配體積的程度隨時間下降，但是這已經(jīng)提示某些患者在24h可被檢測出來，其根據(jù)錯配理論可表示神經(jīng)保護作用的治療時間窗的終點(Baron&Moseley.JStrokeCerebrovascDis2000；915-20)。假定，恢復血液循環(huán)，從而除去缺血和缺氧情況或神經(jīng)保護作用僅在中風發(fā)作后至多4、5h或最遲不超過24h內(nèi)有效。僅僅通過神經(jīng)保護作用機制起作用的化合物只可被用來停止或減輕繼續(xù)進行的神經(jīng)元死亡過程。相比之下，神經(jīng)再生化合物能夠逆轉(zhuǎn)已經(jīng)發(fā)生的神經(jīng)元丟失并有可能不僅停止或減輕，而且還逆轉(zhuǎn)急性神經(jīng)病，諸如中風或還有慢性神經(jīng)病的作用。神經(jīng)再生化合物可有效治療中風，即使治療遲于中風發(fā)作后4、5h或甚至遲于24h。具體說來，已經(jīng)出乎意料地發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明所提及的化合物具有神經(jīng)保護作用和神經(jīng)再生作用。因此，這些化合物可單獨或聯(lián)合用來治療需要神經(jīng)保護作用和/或神經(jīng)再生的神經(jīng)學病癥或疾病。因此，本發(fā)明還構(gòu)思一種治療患有神經(jīng)疾病患者的方法，其包括給予患有所述神經(jīng)疾病的患者治療有效量的如上定義的化合物。要治療的優(yōu)選神經(jīng)學病癥或疾病是本說明書中其它地方明確提及的那些。已經(jīng)表明，根據(jù)本發(fā)明的化合物具有促進神經(jīng)發(fā)生的能力，從而，例如，改善缺血損傷后的行為結(jié)果。神經(jīng)發(fā)生是基于能導致神經(jīng)網(wǎng)絡塑性增強并能取代神經(jīng)元的逐漸丟失的機制。因此，本發(fā)明的一個實施方案是，通過根據(jù)本文用藥討論，給予個體本文所述的一種或多種組合物，提供給患有表現(xiàn)出和/或被認為有一定程度的認知功能缺損的個體提高、改善或增加的認知能力。在供選擇的實施方案中，認知功能增強甚至也可使處于非病理學狀況下的個體，例如，不存在認知功能缺損的那些個體受益。除神經(jīng)再生活性外，還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)化合物對神經(jīng)元細胞起到抗凋亡作用，從而它們可增強神經(jīng)元的活力。因此，依據(jù)本發(fā)明所提出的化合物可被當作神經(jīng)保護作用化合物。術(shù)語“神經(jīng)保護作用化合物”指對體外(細胞培養(yǎng)系統(tǒng))或體內(nèi)(缺血、缺氧和/或神經(jīng)退行性疾病，諸如中風、ALS或亨廷頓氏舞蹈病的動物模型)或人患者的神經(jīng)細胞和/或腦組織共同具有保護作用的物質(zhì)?？赏ㄟ^測定所述化合物對神經(jīng)干細胞的分化的刺激作用，體外測定依據(jù)本發(fā)明的化合物的神經(jīng)再生作用。因此，必須分離成人神經(jīng)干細胞并隨后將其于合適的培養(yǎng)基中培養(yǎng)。在體外傳代幾次后，干細胞必須被DNA構(gòu)件編碼共轉(zhuǎn)染為兩個可分辨的報道基因蛋白，其中之一在組成型啟動子的控制下，而另一個在β-πι-微管蛋白啟動子的控制下。在神經(jīng)干細胞分化過程期間，介導β-πι-微管蛋白啟動子；因此，在該啟動子控制下的報道基因蛋白用作這樣的體外雙重報道基因試驗中的干細胞分化的標記(Schneider等，JClinInvestigation2005；115=2083-2098)。本領域技術(shù)人員知道幾種適用的組成型啟動子，諸如SV40-啟動子、TK-啟動子或CMV-啟動子。作為這樣的雙重報道基因試驗的可分辯的報道基因蛋白，人們可采用可辨別的熒光素酶，諸如螢火蟲熒光素酶和Renilla熒光素酶。用試驗化合物孵化轉(zhuǎn)染細胞，并用陽性和陰性對照物進行標準化和本底校正。作為陽性對照化合物，可使用視黃酸(Guan等，CellTissueRes.2001；305171-176Jacobs等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA2006；103:3902_3907)，適用的陰性對照是細胞的假處理。試驗化合物的神經(jīng)再生活性被測定為β-πι-微管蛋白啟動子控制的報道基因蛋白的信號與組成性表達的報道基因蛋白信號之比，并被表示為對照物的倍數(shù)。該試驗適用于評價胡椒堿及其衍生物的神經(jīng)再生活性，而且還可用來篩選其它潛在的神經(jīng)再生化合物。這樣的篩選可優(yōu)選用來測試已經(jīng)知道在其毒理學、生物利用率、溶解性、穩(wěn)定性等方面適于作為藥物的化合物。實施例1和2中給出評價神經(jīng)再生作用的這類體外試驗的更詳細的說明。本發(fā)明人還可論證胡椒堿的體內(nèi)神經(jīng)原性作用。可用BrdU/NeuN雙重染色法分析因給予胡椒堿對成人腦的新生成神經(jīng)元的刺激作用(Bagley等BMCNeurosci2007；892)。該結(jié)果明顯表明，胡椒堿及其衍生物神經(jīng)原性作用的體外基評價可作為體內(nèi)情況的前兆。實施例10中給出神經(jīng)原性作用的體內(nèi)分析的更詳細說明。通過抑制受影響神經(jīng)元的細胞凋亡實現(xiàn)神經(jīng)保護作用?？赏ㄟ^測定胱天蛋白酶_3和胱天蛋白酶-7活性，體外評價胡椒堿及其衍生物的抗凋亡作用。半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶(胱天蛋白酶)家族的這些成員在哺乳動物細胞的細胞凋亡中起到關鍵效應子(effector)作用。必須分離皮質(zhì)神經(jīng)元并隨后培養(yǎng)于合適的培養(yǎng)基中。在細胞凋亡物質(zhì)諸如星性孢菌素的存在下，細胞必須與試驗化合物一起培養(yǎng)。對細胞采用單獨星性孢菌素和假處理的平行途徑用作陰性和陽性對照。該試驗評價試驗化合物是否可完全，抑或是部分補償星性孢菌素的細胞凋亡作用。該試驗不僅適于評價胡椒堿及其衍生物的神經(jīng)保護作用活性，而且還可用來篩選其它潛在的神經(jīng)保護作用化合物。這樣的篩選可優(yōu)選用來測試已知在其毒理學、生物利用率、溶解性、穩(wěn)定性等方面適于作為藥物的化合物。而且，可以表明，胡椒堿及其衍生物也能對運動神經(jīng)元細胞系起到神經(jīng)保護作用。既然運動神經(jīng)元在ALS中受影響，這明確表明根據(jù)本發(fā)明的化合物適于治療慢性神經(jīng)退行性疾病，即ALS。實施例3、4和10中給出評價對神經(jīng)元或運動神經(jīng)元的抗凋亡作用的這類體外試驗的更加詳細的說明。生存力試驗允許就其對細胞，諸如神經(jīng)元的作用進一步評價試驗化合物。因此，用報道基因構(gòu)件(例如，熒光素酶構(gòu)件)穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的細胞系(例如，SH-SY5Y細胞)必需與試驗化合物一起培養(yǎng)，并與陽性和陰性對照(例如，分別是星性孢菌素和假處理)平行進行。隨后，報道基因構(gòu)件產(chǎn)生的信號充當在試驗化合物存在下的細胞生存力的讀數(shù)。該試驗能評價試驗化合物本身的潛在神經(jīng)毒性作用。在該試驗中，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)胡椒堿及其衍生物沒有細胞毒作用。實施例5中給出評價對神經(jīng)元活力的作用的這樣的體外試驗的更加詳細的說明。用于某些神經(jīng)學病癥和疾病的動物模型可用來進一步評價試驗化合物的體內(nèi)作用。大鼠MCAO模型(大腦中動脈閉塞；肌絲模型(filamentmodel))是中風的動物模型，其中廣泛種類的不同神經(jīng)元類型因缺血/缺氧而損傷。各種神經(jīng)疾病的其它動物模型為本領域技術(shù)人員所熟知。這類動物模型有，例如，但不限于針對肌萎縮性側(cè)索硬化的S0D1G93A-轉(zhuǎn)基因小鼠(Aimer等，JNeurochem1999;72:2415_2425)、用于阿爾茨海默氏病的APP-轉(zhuǎn)基因小鼠(Janus&Westaway，PhysiolBehav2001;73:873_886)、用于亨廷頓氏舞蹈病的外顯子-Ι-huntingtin-轉(zhuǎn)基因小鼠(Sathasivam等，PhilosTransRSocLondBBiolSci.1999；354963-969)和用于弗里德賴希共濟失調(diào)的FRDA-轉(zhuǎn)基因小鼠(Al-MahdawiGenomics200688:580_590)。需要使經(jīng)試驗化合物治療的動物與假治療動物作比較。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，與假治療相比，大鼠MCAO模型動物經(jīng)胡椒堿治療導致顯然減少的梗死體積。該分析表明，胡椒堿對神經(jīng)疾病，諸如中風表現(xiàn)出體內(nèi)神經(jīng)保護作用和/或神經(jīng)再生活性。它也可用來評價胡椒堿衍生物的神經(jīng)保護和/或神經(jīng)再生活性。類似地，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，與假治療相比，用胡椒堿治療患實驗性SCI的小鼠導致明顯改善的結(jié)果，這在體內(nèi)進一步證明胡椒堿的神經(jīng)保護和/或神經(jīng)再生活性。實施例7和8中給出對中風和SCI動物模型的胡椒堿分析的更加詳盡的說明。依據(jù)本發(fā)明所提出的化合物，單獨、相互組合和/或與一種或多種其它因子組合可用來治療需要神經(jīng)保護作用和神經(jīng)再生的神經(jīng)疾病。這些神經(jīng)疾病包括大腦缺血(諸如中風、創(chuàng)傷性腦損傷或由于心循環(huán)停止的大腦缺血)、肌萎縮性側(cè)索硬化、青光眼、阿爾茨海默氏病、神經(jīng)退行性三核苷酸重復障礙(諸如亨廷頓氏舞蹈病)、神經(jīng)退行性溶酶體貯積癥、多發(fā)性硬化、脊髓損傷、脊髓創(chuàng)傷、癡呆、精神分裂癥和周圍神經(jīng)病變。另外，所述化合物，單獨、相互組合和/或與一種或多種其它因子組合可用來提高例如，在非病理學狀況，諸如與年齡有關的失憶、輕度認知障礙或與年齡有關的認知功能障礙的情況下的學習和記憶力力。在本發(fā)明的用途和方法的優(yōu)選實施方案中，如本文所定義的化合物是藥用組合物中包含的僅有的神經(jīng)原性和/或神經(jīng)保護作用化合物。因此，藥用組合物優(yōu)選不包含其它神經(jīng)原性和/或神經(jīng)保護作用化合物。然而，應理解，所述的藥用組合物可能包括如本文所定義的化合物，和因此包含胡椒堿衍生物的組合。同樣，藥用組合物，尤其是為治療患有缺血性腦中風的患者而制備的藥用組合物可包含溶栓和/或抗凝血酶原的化合物，尤其是諸如組織纖溶酶原激活劑(TPA)和阿司匹林(乙酰水楊酸)的化合物。同樣，藥用組合物優(yōu)選為給予如本文所定義患者的僅有的活性神經(jīng)原性和/或神經(jīng)保護作用化合物。在本發(fā)明的用途和方法的優(yōu)選實施方案中，如本文所定義的化合物，單獨、相互組合和/或與一種或多種其它非神經(jīng)原性和非神經(jīng)保護因子的組合，可通過為患有疾病的這些患者提供保護和再生神經(jīng)元細胞，用來治療基于神經(jīng)組織缺血和/或缺氧，諸如大腦缺血(例如，中風、創(chuàng)傷性腦損傷或由于心循環(huán)停止所致的大腦缺血)、青光眼、脊髓損傷或脊髓創(chuàng)傷的神經(jīng)疾病。普通病理學和在這些神經(jīng)疾病中起作用的保護過程表明，依據(jù)本發(fā)明的化合物的治療將是相當有效的。“治療"指緩解、中斷、阻止或停止疾病或病癥的發(fā)展，并非必然地需要完全消除所有疾病癥狀和體征。而且，術(shù)語“治療”還指改善患有如本文所提到的神經(jīng)疾病或障礙的患者的病情。而且，如本領域那些技術(shù)人員將理解的那樣，這類治療通常不指望對要治療的患者100%有效。然而，該術(shù)語需要，可有效治療統(tǒng)計上有意義部分的患者，即可改善癥狀和臨床體征。采用各種熟知的統(tǒng)計學評價工具，例如，確定置信區(qū)間、P-值確定、student'St-檢驗、Marm-Whitney檢驗等，本領域技術(shù)人員可毫不費力地確定份額在統(tǒng)計學上是否有意義。優(yōu)選的置信區(qū)間是至少90%、至少95%、至少97%、至少98%或至少99%。ρ-值優(yōu)選為0.1,0.05,0.01,0.005或0.0001?？筛鶕?jù)疾病的遺傳標記或家族性累積，確定對某些神經(jīng)病(例如，肌萎縮性側(cè)索硬化和亨廷頓氏舞蹈病)的易感受性。對于其它神經(jīng)疾病(例如，大腦缺血諸如中風)，各種風險因子，諸如吸煙、營養(yǎng)不良或某些血水平為本領域技術(shù)人員所知。當甚至在臨床癥狀發(fā)作前開始很早時，這樣的神經(jīng)疾病的治療是最有希望的(Ludolph，JNeurol2000；247VI/13-VI/18)。在疾病的那個階段，分子和細胞損傷已經(jīng)開始。顯然，當假定細胞損傷(即神經(jīng)元損失)剛開始時，盡早給予神經(jīng)再生和/或神經(jīng)保護作用化合物，可最有效地預防神經(jīng)學病癥或疾病。根據(jù)本發(fā)明，要采用的化合物(諸如胡椒堿，其即使長期應用也是可很好地耐受的)可用作預防劑，以治療處于發(fā)展這樣的神經(jīng)學病癥或疾病的風險中的那些患者。預防性用藥應該以刺激神經(jīng)發(fā)生和針對神經(jīng)保護作用的有效量建立持續(xù)水平的化合物的方式給予?！邦A防"旨在包括預防神經(jīng)疾病或病癥，其中要理解"預防"是任何程度地抑制疾病或病癥的體征或癥狀的發(fā)作次數(shù)或嚴重性，包括，但不限于，完全預防疾病或病癥。而且，如本領域那些技術(shù)人員所理解的，這樣的預防通常不期望對要經(jīng)受醫(yī)治的100%患者有效。然而，該術(shù)語需要統(tǒng)計學上有意義的部分的患者可有效地防止在將來發(fā)展本文所提及的疾病或病癥。本領域技術(shù)人員采用如本說明書其它部分所述的各種熟知的統(tǒng)計評價工具，可毫不費力地確定某部分是否具統(tǒng)計學意義。根據(jù)本發(fā)明所提及的化合物及其組合，可以各種劑型給予，所述劑型包括，但不限于，液體溶液劑或混懸劑、片劑、丸劑、粉末劑、栓劑、聚合物微囊劑或微泡劑(microvesicles)、脂質(zhì)體和可注射或難溶性溶液劑。優(yōu)選劑型取決于給藥方式和治療用途。給藥途徑可包括典型途徑，包括，例如，口服、皮下、透皮、皮內(nèi)、直腸、陰道、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、直接注射到大腦和胃腸外。藥物制劑也可適于局部用途。此外，在某些情況下，可經(jīng)肺部給藥，例如，肺噴霧劑和其它可呼吸形式。對神經(jīng)學/精神病學疾病，除肺噴霧外，鼻內(nèi)(IN)遞藥(例如，經(jīng)鼻噴霧劑)也是傳遞本發(fā)明組合物的優(yōu)選應用方式。鼻內(nèi)遞藥完全適合用作蛋白和肽的用藥模式，且使用非常方便，尤其是對長期治療。施加肽或蛋白至腦的鼻內(nèi)遞藥(鼻噴霧)的應用實例可發(fā)現(xiàn)于(Lyritis&Trovas，Bone2002；30:71S-74S,Dhillo&Bloom,CurrOpinPharmaco12001；1:651_655,Thorne&Frey,ClinPharmacokinet2001；40:907_946,Tirucherai等，ExpertOpinBiolTher2001；149-66,Jinφ,AnnNeurol2003；53=405-409,Lemere等，NeurobiolAging2002；23991-1000,Lawrence,Lancet2002；3591674,Liu等，NeurosciLett2001；308:91_94)。對于鼻內(nèi)應用，本文所述化合物可與促進滲透鼻上皮或傳遞進血管的溶劑、去污劑和物質(zhì)，諸如使鼻血管張開、增加灌注等的藥物組合。針對醫(yī)學用途，可根據(jù)本領域可利用的標準程序，例如，可加入藥學上可接受的載體(或賦形劑)，配制根據(jù)本發(fā)明的上述物質(zhì)。載體或賦形劑可為可用作活性成分的溶媒或介質(zhì)的固體、半固體或液體原料?？筛鶕?jù)所選擇的產(chǎn)物的具體特性、要治療的疾病或病癥、疾病或病癥的階段和其它相關情況，選擇合適的給藥劑型和方式(Remington'sPharmaceuticalSciences，MackPublishingCo.(1990))。通過所選擇的物質(zhì)的溶解性和化學性質(zhì)、所選定的給藥途徑和標準制藥實踐，確定藥學上可接受的載體或賦形劑的比例和性質(zhì)。局部制劑還可含有滲透促進劑，諸如油酸、丙二醇、乙醇、脲、月桂基二乙醇酰胺或氮酮、二甲亞砜、癸基甲基亞砜或吡咯烷酮衍生物。也可采用脂質(zhì)體遞藥系統(tǒng)。本發(fā)明的用途和方法中要治療的患者優(yōu)選為哺乳動物，更優(yōu)選豚鼠、狗、貓、大鼠、小鼠、馬、牛、羊、猴或黑猩猩，最優(yōu)選人。當單獨或組合采用因子時，應該以產(chǎn)生神經(jīng)保護和/或神經(jīng)再生作用的量采用治療有效量的治療神經(jīng)疾病的化合物?？捎帽疚乃龅脑囼炘u價這樣的作用。每種化合物或作為組合的用量優(yōu)選介于約0.01-約10mg/kg體重范圍內(nèi)，并可根據(jù)年齡、種族、性別、給藥方式和基于個體患者的其它因素確定。根據(jù)所治療的神經(jīng)疾病和根據(jù)給藥途徑，可作為單一大劑量給予或例如作為日劑量重復給予化合物。當組合給予化合物時，它們可在給藥前預混合、同時給藥或連續(xù)單獨給藥。在如本文所述治療神經(jīng)疾病，特別是治療急性神經(jīng)疾病，諸如中風、SCI或TBI的某些實施方案中，較高劑量的本文所述化合物可能是特別有用的，例如，可采用至少10mg/kg體重、至少50mg/kg體重或至少200mg/kg體重。優(yōu)選地，在治療急性神經(jīng)疾病的1-10天，優(yōu)選1-5天的時間期內(nèi)，以2-200mg/kg體重，更優(yōu)選5_50mg/kg體重的劑量給予本文所述化合物，尤其是胡椒堿。由于胡椒堿的神經(jīng)再生作用，隨后長時期的低劑量治療是明智的。本發(fā)明人已經(jīng)表明，10mg/kg體重(靜脈大劑量注射)的劑量是治療大鼠中風模型的有效量(實施例7)。而且，本發(fā)明人表明，為刺激神經(jīng)發(fā)生，在5天期間的5-50mg/kg體重的劑量是有效量(實施例9)。在50mg/kg大劑量的靜脈注射后，已經(jīng)在大鼠腦組織中發(fā)現(xiàn)最大濃度約4μg/ml的胡椒堿(Sunkara等.，Pharmazie2001；56640-642)。本領域技術(shù)人員知道從動物模型推斷人劑量的方法(Boxenbaum&DiLea,JClinPharmacol1995；35:957_966)。已經(jīng)報道，為提高共同給予的藥物的生物利用率，以每日約5-20mg的量的胡椒堿口服給予人患者(US5616593；US5536506；Pattanaik等，PhytotherRes.2006；20:683_686)。這個劑量的胡椒堿似乎完全可以耐受。在慢性神經(jīng)退行性過程，諸如ALS和癡呆的病例中，治療將更可能每日一次地進行，或優(yōu)選采用緩釋制劑。在另一實施方案中，本發(fā)明還提供特別適于緩釋和穩(wěn)定的長期應用的裝置，它可為植入的微型泵，優(yōu)選皮下植入(例如，如在EdithMathiowitz；(Ed.)，控制遞藥的百科全書(EncyclopediaofControlledDrugDelevery),Johnffiley&Sons1999；2:896_920中所述)。已知這類泵在胰島素療法中有用。這類泵的實例包括通過Anima^DanaDiabecare、DeltecCozm、DisetronicSwitzerland、Medtronic禾口NiproAmigo所制備/分布的那些，以及例如在美國專利號5，474，552；6，558，345；6，122，536；5，492，534；和6，551，276中所述的那些，其相關內(nèi)容通過引用結(jié)合于本文。在一個實施方案中，藥物可進一步包括一種或多種其它因子。根據(jù)本發(fā)明的"其它因子"是進一步支持藥物的有益作用的任何物質(zhì)。這種支持可以或者為累積的，或者為協(xié)同的。適用的其它因子有例如，帶炎癥調(diào)節(jié)因子的因子。向靜脈應用的任何制劑中加入緩激肽或類似物質(zhì)將支持其傳遞至大腦或脊髓(Emerich等，ClinPharmacokinet2001；40105-123；Siegal等，ClinPharmacokinet2002；41171-186)。也可采用有利于通過血腦屏障的藥物。本領域的技術(shù)人員熟悉有利于個體疾病治療的其它因子。還優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的藥物的修飾劑或藥用制劑，它們能增加其通過血腦屏障的能力，或向腦組織移動分配系數(shù)。如大鼠中風模型(實施例7)所示，單次給予大劑量的如在本發(fā)明上下文定義的化合物特別有利于治療伴有神經(jīng)學癥狀突然發(fā)作的急性神經(jīng)疾病，特別用于治療中風、脊髓損傷(SCI)、脊髓創(chuàng)傷和創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)。因此，本發(fā)明特別涉及如本文定義的化合物在制備治療選自中風、SCI、脊髓損傷和TBI的急性神經(jīng)疾病的藥用組合物中的用途，其中所述化合物，優(yōu)選胡椒堿在所述的急性神經(jīng)疾病發(fā)作后的1-10天，優(yōu)選1-5天時間期間段，以2-200mg/kg體重，更優(yōu)選地，5-50mg/kg體重的量(劑量)提供。所述的量優(yōu)選可作為全部(大劑量)、部分或連續(xù)地提供。更優(yōu)選地，以優(yōu)選至少10mg/kg體重的大劑量的所述化合物，提供所述化合物，優(yōu)選胡椒堿。上述藥用組合物特別有利于患有急性神經(jīng)疾病并從而患有功能性神經(jīng)元進行性喪失的患者的急救措施。術(shù)語“中風”優(yōu)選指出血性中風，和更優(yōu)選指缺血性腦中風。如本文所定義的化合物的給予顯著減少急性事件的影響，從而，顯著減少因所述的急性事件喪失功能的神經(jīng)元的數(shù)量。單一大劑量的胡椒堿化合物的給藥特別有利。如本文所用的術(shù)語“大劑量”優(yōu)選指作為單一劑量給予的化合物。如本文所用的術(shù)語“至少10mg/kg體重”涉及10mg/kg體重或超過10mg/kg體重。術(shù)語優(yōu)選涉及至少15mg/kg體重、至少20mg/kg體重、至少30mg/kg體重、至少40mg/kg體重或至少50mg/kg體重。在上述本發(fā)明用途的上下文中特別考慮給予每kg體重IOmg如本文定義的化合物。應理解，要給予患者的量不應對所述患者有任何毒性作用，或者只能對所述患者有適度的毒性作用。如何確定化合物的毒性作用為本領域所熟知。因此，對要給予的化合物的量而言，優(yōu)選的上限是作為大劑量的50mg/kg。因此，根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)確定針對急性神經(jīng)疾病的應用本發(fā)明化合物的最佳劑量范圍。如上所述，本發(fā)明上下文中定義的化合物令人吃驚地具有神經(jīng)原性作用。因此，包含如本文定義的化合物的藥用組合物特別有利于導致功能性神經(jīng)元損失的急性神經(jīng)疾病的病后護理。因此，本發(fā)明尤其涉及如上定義的化合物在制備用于促進表現(xiàn)出神經(jīng)元損失的患者的神經(jīng)發(fā)生的藥用組合物方面的用途。表現(xiàn)出神經(jīng)元損失的患者特別是有先前神經(jīng)元損失的患者。所述患者更優(yōu)選因如本文所提及的神經(jīng)疾病引起的功能性神經(jīng)元數(shù)量下降的患者。本文別處描述了優(yōu)選的神經(jīng)疾病。所述的神經(jīng)元損失優(yōu)選由選自肌萎縮性側(cè)索硬化、青光眼、阿爾茨海默氏病、神經(jīng)退行性三核苷酸重復障礙(諸如亨廷頓氏舞蹈病)、神經(jīng)退行性溶酶體貯積癥、多發(fā)性硬化、癡呆、精神分裂癥和周圍神經(jīng)病變的神經(jīng)退行性疾病引起。所述的神經(jīng)元損失更優(yōu)選由選自中風、TBI、因心循環(huán)停止引起的大腦缺血、SCI和脊髓損傷的先前的急性神經(jīng)疾病引起。所述的神經(jīng)元損失最優(yōu)選由選自中風、SCI、脊髓損傷和TBI的先前的急性神經(jīng)疾病引起。而且，如本文定義的化合物的用途特別有利于治療伴有晚期神經(jīng)疾病的神經(jīng)元丟失的疾病的藥物的制備。優(yōu)選所述晚期神經(jīng)疾病是晚期的中風、脊髓損傷、脊髓損傷或創(chuàng)傷性腦損傷。應用使血塊溶解的溶栓藥物治療急性神經(jīng)疾病晚期的患者可能是不充分的(參見，例如，Davalos，CerebrovascDis2005；20Suppl2:135_139)，因為該階段的血塊溶解不能逆轉(zhuǎn)尤其是缺血對神經(jīng)元細胞的影響。如本發(fā)明上下文中定義的化合物能治療伴有晚期急性事件的神經(jīng)元丟失，并因而，如果用藥的話，對所述患者的結(jié)果和康復是有益的。如果急性神經(jīng)疾病是急性中風，優(yōu)選地，術(shù)語“晚期”優(yōu)選指中風發(fā)生后3-72小時，更優(yōu)選4.5-72小時，更優(yōu)選4.5-24小時，和最優(yōu)選24-72小時的時間間隔。如果急性神經(jīng)疾病是脊髓損傷，優(yōu)選地，術(shù)語“晚期”優(yōu)選指所述的脊髓損傷已經(jīng)發(fā)生后的3-72小時，更優(yōu)選4.5-72小時，更優(yōu)選4.5-24小時，和最優(yōu)選24-72小時的時間間隔。如果急性神經(jīng)疾病是創(chuàng)傷性腦損傷，優(yōu)選地，術(shù)語“晚期”優(yōu)選指在所述的創(chuàng)傷性腦損傷已經(jīng)發(fā)生后的3-72小時，更優(yōu)選4.5-72小時，更優(yōu)選4.5-24小時，和最優(yōu)選24-72小時。在患者患有神經(jīng)疾病，且尤其是本說明書中其它地方特別指明的那些神經(jīng)疾病后，為了基本恢復或至少增強神經(jīng)學功能，通常需要康復措施。而且，已經(jīng)在構(gòu)成本發(fā)明基礎的本研究中發(fā)現(xiàn)，給予本發(fā)明化合物適于作為康復措施，因為它能誘發(fā)神經(jīng)原性作用。因此，在一個實施方案中，要用本發(fā)明化合物治療的神經(jīng)元疾病也包括從急性神經(jīng)疾病，特別是中風、脊髓損傷或創(chuàng)傷性腦損傷中康復。優(yōu)選地，采用本發(fā)明化合物的康復要在發(fā)生神經(jīng)疾病后進行至少一周，至少兩周，至少一個月，至少三個月，至少六個月，至少一年。要理解，那時的患者實際不會再患有急性神經(jīng)疾病。特別設計了如本發(fā)明上下文定義的化合物用于制備使已經(jīng)在過去患有任何上述急性神經(jīng)疾病，優(yōu)選患有中風、SCI、脊髓損傷或TBI的患者康復的藥物。已經(jīng)在本說明書(見上文)的別處描述術(shù)語“神經(jīng)發(fā)生”。如別處所述的那樣，如本發(fā)明上下文定義的化合物優(yōu)選能促進自成人神經(jīng)干細胞形成神經(jīng)元，從而改善已經(jīng)患有神經(jīng)元損失的患者的病癥。當在給予如本發(fā)明上下文定義的化合物的患者中自神經(jīng)干細胞形成神經(jīng)元細胞時，促進了神經(jīng)發(fā)生，與未給予所述化合物的患者的自神經(jīng)干細胞形成神經(jīng)元相比，優(yōu)選顯著增加。更優(yōu)選地，神經(jīng)元細胞的形成的增加是有統(tǒng)計學意義的增加。本領域的技術(shù)人員已知術(shù)語"有意義"和"有統(tǒng)計學意義"。因此，本領域技術(shù)人員可采用各種熟知的統(tǒng)計評價工具，可毫不費力地確定增加是否有意義或有統(tǒng)計學意義。根據(jù)本發(fā)明，自神經(jīng)干細胞形成神經(jīng)元的增加為至少10%，至少20%，至少30%，至少40%，至少50%和更優(yōu)選至少100%才被認為是有意義的。應理解，神經(jīng)發(fā)生的促進優(yōu)選取決于所給予的化合物的量和/或取決于用藥持續(xù)時間。為了使神經(jīng)發(fā)生，優(yōu)選在超過的時間段，按常規(guī)基礎給予如本發(fā)明上下文定義的化合物。特別構(gòu)思了每月一次、每月兩次、每周一次、每周兩次或甚至更經(jīng)常地，優(yōu)選按日給予所述化合物。有規(guī)律用藥優(yōu)選持續(xù)至少三個月、六個月和更優(yōu)選至少一年。為使神經(jīng)發(fā)生，如本文別處所述給予如本發(fā)明上下文定義的化合物。對于每日給予如本文定義的化合物，優(yōu)選胡椒堿，所給予的量優(yōu)選為治療有效量。本發(fā)明還涉及治療表現(xiàn)出神經(jīng)元損失的方法，其包括給予所述患者治療有效量的如本文定義的化合物。在本申請書中，表明上述化合物引發(fā)神經(jīng)干細胞向細胞神經(jīng)元表型分化。神經(jīng)發(fā)生的重要性推理出用依據(jù)本發(fā)明的化合物治療所有方面的神經(jīng)退行性疾病和其中神經(jīng)元死亡的所有疾病的適用性和有效性。與對大腦中內(nèi)生干細胞起作用治療神經(jīng)疾病相比，胡椒堿或其衍生物可用來體外控制干細胞，例如，分化和增殖。因此，在本發(fā)明的另一實施方案中，例如，化合物可用來促進干細胞，諸如神經(jīng)干細胞的培養(yǎng)。在該方法中，化合物可加至培養(yǎng)基中或在加到細胞之前預混合，或者可加入細胞在其中培養(yǎng)的培養(yǎng)基中。因此，而且，本發(fā)明涉及干細胞的體外分化的方法，包括至少用如上定義的化合物接觸干細胞。該方法中所用的干細胞優(yōu)選神經(jīng)干細胞。經(jīng)上述方法得到的分化的干細胞可用于制備治療如本說明書中別處特別指定的神經(jīng)元疾病的藥用組合物。因此，在本發(fā)明的一個實施方案中，涉及采用上述根據(jù)本發(fā)明的化合物刺激神經(jīng)干細胞的生長和分化，或者在移植進哺乳動物之前預處理神經(jīng)干細胞。本方法的其它實施方案是在治療如本文所述的神經(jīng)疾病的方法中，優(yōu)選在當給予所述個體神經(jīng)干細胞時提供神經(jīng)保護作用的方法中利用這些神經(jīng)干細胞?？山?jīng)靜脈注射或動脈注射給予干細胞。例如，在大腦缺血或創(chuàng)傷性腦損傷中已經(jīng)表明，靜脈注射骨髓基質(zhì)細胞使其到達腦中的靶區(qū)域(Mahmood等，Neurosurgery2001；491196-1204；Lu等，JNeurotrauma2001；18；813-819；Lu等，CellTransplant2002；11275-281；Li等，Neurology2002；59:514_523)。因此，可用胡椒堿或其衍生物體外處理干細胞，然后經(jīng)不同的途徑注入患有本文所述任何疾病的患者中。最后，針對體外分化神經(jīng)干細胞和衍生自神經(jīng)干細胞的其它細胞，本發(fā)明囊括呈適用制劑的、包含依據(jù)本發(fā)明所提出的化合物的藥劑盒。圖的簡述圖1胡椒堿以劑量依賴的方式顯著刺激神經(jīng)干細胞分化為神經(jīng)元。通過相對介導βIII微管蛋白啟動子控制的螢火蟲熒光素酶活性相對于組成性表達的Renilla熒光素酶活性，測定神經(jīng)干細胞向神經(jīng)元的分化。與經(jīng)假處理細胞相比和與經(jīng)ΙμΜ視黃酸(RA)處理的細胞相比，顯示出介于0.2μΜ-100μΜ范圍內(nèi)的胡椒堿的作用。在以SEM作為誤差棒的方法中給出各比值。圖2a1-(3-反式-苯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-5-基丙烯酰)環(huán)己胺以劑量依賴的方式顯著刺激神經(jīng)干細胞分化為神經(jīng)元。類似于圖1，與假處理的細胞和與ΙμΜ視黃酸(RA)處理的細胞相比，顯示出介于0.2μΜ-100μM范圍內(nèi)的1-(3-反式-苯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯_5_基丙烯酰)環(huán)己胺(圖Ila)的作用。在以SEM作為誤差棒的方法中給出各比值。圖2b1-(3-反式-苯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-5-基丙烯酰)環(huán)庚胺以劑量依賴的方式顯著刺激神經(jīng)干細胞分化為神經(jīng)元。類似于圖1，與假處理的細胞和與ΙμΜ視黃酸(RA)處理的細胞相比，顯示出介于0.2μΜ-100μM范圍內(nèi)的1-(3-反式-苯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯_5_基丙烯酰)環(huán)庚胺(圖lib)的作用。在以SEM作為誤差棒的方法中給出各比值。圖2c1-(3-反式-苯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-5-基丙烯酰)環(huán)戊胺以劑量依賴的方式顯著刺激神經(jīng)干細胞分化為神經(jīng)元。類似于圖1，與假處理的細胞和與ΙμΜ視黃酸(RA)處理過的細胞相比，顯示出介于0.2μΜ-100μM的1-(3-反式-苯并-ι，3-間二氧雜環(huán)戊烯_5_基丙烯酰)環(huán)戊胺(圖lie)的作用。在以SEM作為誤差棒的方法中給出各比值。圖2dl-(3-反式-苯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-5-基丙烯酰)吡咯烷以劑量依賴的方式顯著刺激神經(jīng)干細胞分化為神經(jīng)元。類似于圖1，與假處理的細胞和與1μM視黃酸(RA)處理的細胞相比，顯示出介于0.2μΜ-100μM范圍內(nèi)的1-(3-反式-苯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯_5_基丙烯酰)吡咯烷(圖lid)的作用。在以SEM作為誤差棒的方法中給出各比值。圖2e3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-環(huán)辛基丙烯酰胺以劑量依賴的方式顯著刺激神經(jīng)干細胞分化為神經(jīng)元。類似于圖1，與假處理的細胞和與1μM視黃酸(RA)處理的細胞相比，顯示出介于0.2μΜ-50μM范圍內(nèi)的3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯_5_基)-N-環(huán)辛基丙烯酰胺(圖lie)的作用。在以SEM作為誤差棒的方法中給出各比值。圖2f1-[3-(1，3_苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)丙烯酰]_4_甲基哌啶以劑量依賴的方式顯著刺激神經(jīng)干細胞分化為神經(jīng)元。類似于圖1，與假處理的細胞和與1μM視黃酸(RA)處理的細胞相比，顯示出介于0.2μΜ-50μΜ范圍內(nèi)的1-[3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)丙烯酰]_4_甲基哌啶(圖Ilf)的作用。在以SEM作為誤差棒的方法中給出各比值。圖2g:3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-N-(4，5-二氫-噻唑-2-基)_丙烯酰胺以劑量依賴的方式顯著刺激神經(jīng)干細胞分化為神經(jīng)元。類似于圖1，與假處理的細胞和與IyM視黃酸(RA)處理的細胞相比，顯示出介于0.2μΜ-25μM范圍內(nèi)的3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯_5_基_Ν_(4，5-二氫-噻唑-2-基)-丙烯酰胺(圖Ilg)的作用。在以SEM作為誤差棒的方法中給出各比值。圖2h1-氮雜環(huán)庚烷-1-基-3-(3，4_二氫-2H-苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)庚英_7_基)-丙烯酮以劑量依賴的方式顯著刺激神經(jīng)干細胞分化為神經(jīng)元。類似于圖1，與假處理的細胞和與1μM視黃酸(RA)處理的細胞相比，顯示出介于0.2μΜ-25μΜ范圍內(nèi)的1-氮雜環(huán)庚烷-1-基-3-(3，4-二氫-2Η-苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)庚英-7-基)_丙烯酮(圖Ilk)的作用。在以SEM作為誤差棒的方法中給出各比值。圖2iN-環(huán)辛基-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺以劑量依賴的方式顯著刺激神經(jīng)干細胞分化為神經(jīng)元。類似于圖1，與假處理的細胞和與1μM視黃酸(RA)處理的細胞相比，顯示出介于0.2μΜ-50μM范圍內(nèi)的N-環(huán)辛基-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(圖Iln)的作用。在以SEM作為誤差棒的方法中給出各比值。圖2jN-環(huán)戊基-3-(4-丙氧基苯基)丙烯酰胺以劑量依賴的方式顯著刺激神經(jīng)干細胞分化為神經(jīng)元。類似于圖1，與假處理的細胞和與1μM視黃酸(RA)處理的細胞相比，顯示出介于0.2μΜ-50μM范圍內(nèi)的N-環(huán)戊基-3-(4-丙氧基苯基)丙烯酰胺(圖Ilq)的作用。在以SEM作為誤差棒的方法中給出各比值。圖2kN-環(huán)庚基-3-(4-丙氧基苯基)丙烯酰胺以劑量依賴的方式顯著刺激神經(jīng)干細胞分化為神經(jīng)元。類似于圖1，與假處理的細胞和與1μM視黃酸(RA)處理的細胞相比，顯示出介于0.2μΜ-50μM范圍內(nèi)的N-環(huán)庚基-3-(4-丙氧基苯基)丙烯酰胺(圖Ilr)的作用。在以SEM作為誤差棒的方法中給出各比值。圖211-[3-(4-丙氧基苯基)丙烯酰]哌啶以劑量依賴的方式顯著刺激神經(jīng)干細胞分化為神經(jīng)元。類似于圖1，與假處理的細胞和與1μM視黃酸(RA)處理的細胞相比，顯示出介于0.211|1-2511|1范圍內(nèi)的1-[3-(4-丙氧基苯基)丙烯酰]哌啶(圖lis)的作用。在以SEM作為誤差棒的方法中給出各比值。圖2m(2E)-3-(4-氯苯基)-l-哌啶基丙_2_烯酮以劑量依賴的方式顯著刺激神經(jīng)干細胞分化為神經(jīng)元。類似于圖1，與假處理的細胞和與1μM視黃酸(RA)處理的細胞相比，顯示出介于0.2μΜ-50μΜ范圍內(nèi)的(2E)-3-(4-氯苯基)-l-哌啶基丙-2-烯-l-酮(圖Ilu)的作用。在以SEM作為誤差棒的方法中給出各比值。圖3:胡椒堿具有以劑量依賴的方式對神經(jīng)元的顯著抗凋亡作用。在單獨與星性孢菌素(0.1μΜ)或與胡椒堿(IOOpM-IOμΜ)組合培養(yǎng)SH-SY5Y神經(jīng)元細胞后，采用胱天蛋白酶-Glo3/7試驗試劑盒(Promega)測量隨后的細胞凋亡。在以SEM作為誤差棒的方法中給出試驗的任意發(fā)光計量信號作為細胞凋亡的測定。顯示作為陰性對照的經(jīng)假處理的細胞的發(fā)光計量信號。圖4:胡椒堿及其衍生物具有對神經(jīng)元的顯著抗凋亡作用。在SH-SY5Y神經(jīng)元細胞與胡椒堿(pip)及其衍生物(1_(3_反式-苯并_1，3_間二氧雜環(huán)戊烯-5-基丙烯酰)環(huán)己胺(A;圖lla)、l-(3-反式-苯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-5-基丙烯酰)環(huán)庚胺(B；圖1lb)、1-(3-反式-苯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-5-基丙烯酰)環(huán)戊胺(C;圖llc)、l-(3-反式-苯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-5-基丙烯酰)吡咯烷(D;圖lld)、3-(l，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-環(huán)辛基丙烯酰胺(E，圖lle)、3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-N-(4，5-二氫-噻唑-2-基)-丙烯酰胺(G，圖llg)、1-氮雜環(huán)庚烷-1-基-3-(3,4-二氫-2H-苯并[b][1，4]二氧雜環(huán)庚英-7-基)-丙烯酮(K，圖Ilk)、1-[3-(4-丙氧基苯基)丙烯酰]哌啶(3，圖118)、(2幻-3-(4-氯苯基)-1-哌啶基丙-2-烯-1-酮(U，圖Ilu))各IyM的濃度和星性孢菌素(SP;0.ΙμΜ)共培養(yǎng)(co-incubation)后，采用胱天蛋白酶-Glo3/7試驗試劑盒(Promega)測定隨后的細胞凋亡。細胞凋亡的程度與單獨由星性孢菌素(SP；0.1μM)介導的相比較。無星性孢菌素培養(yǎng)的假處理的細胞充當對照。胡椒堿和衍生物表現(xiàn)出顯著減少星性孢菌素介導的細胞凋亡。圖5a胡椒堿不減弱神經(jīng)元細胞的活力。已經(jīng)確定SH-SY5Y神經(jīng)元細胞在與胡椒堿(最終濃度0.ΙηΜ-100μΜ)一起培養(yǎng)后的活力。用組成性表達的熒光素酶構(gòu)件穩(wěn)定轉(zhuǎn)染試驗細胞。然后將細胞與指定濃度的胡椒堿培養(yǎng)5h。在培養(yǎng)后，通過測量熒光素酶活性評價細胞活力。在以SEM作為誤差棒的方法中給出試驗的任意發(fā)光計量信號作為剩余活力的測定。分別表示出假處理和星性孢菌素(0,1μΜ)處理的細胞的發(fā)光計量信號作為陰性和陽性對照。圖5b胡椒堿的衍生物不減弱神經(jīng)元細胞的活力。已經(jīng)測定在經(jīng)胡椒堿的衍生物(最終濃度1μΜ)培養(yǎng)后的SH-SY5Y神經(jīng)元細胞的活力。已經(jīng)測試胡椒堿的各種衍生物(1-(3-反式-苯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-5-基丙烯酰)環(huán)庚胺(B;圖llb)、3-(l，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-環(huán)辛基丙烯酰胺(E，圖lle)、3-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-N-(4，5-二氫-噻唑-2-基)-丙烯酰胺(G，圖1Ig)、1-氮雜環(huán)庚烷-1-基-3-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]二氧雜環(huán)庚英-7-基)-丙烯酮(K，圖Ilk)、1-[3-(4-丙氧基苯基)丙烯酰]哌啶(3，圖118)、(2幻-3-(4-氯苯基)-1-哌啶基丙-2-烯-1-酮(U，圖Ilu))。用組成性表達的熒光素酶構(gòu)件穩(wěn)定轉(zhuǎn)染試驗細胞。再用上述化合物培養(yǎng)細胞5h。在培養(yǎng)后，通過測量熒光素酶活性評價細胞活力。經(jīng)假處理的細胞充當規(guī)范對照而經(jīng)星性孢菌素(SP，lyM)處理的細胞充當陽性對照。作為剩余活力的測定的試驗的任意發(fā)光計量信號已經(jīng)被規(guī)范化為經(jīng)假處理的細胞的百分比。在以SEM作為誤差棒的8次重復(implicates)的方法中給出各值。圖6aTRPVl受體配體辣椒素不刺激神經(jīng)干細胞分化為神經(jīng)元。類似于圖1，顯示出與1μM視黃酸(RA)處理的細胞相比的，介于0.ΙηΜ-100μM的辣椒素的作用。在以SEM作為誤差棒的方法中給出各比值。圖6bTRPVl受體配體辣椒素對神經(jīng)元表現(xiàn)出比較弱的抗凋亡活性。在SH-SY5Y神經(jīng)元細胞或者單獨與星性孢菌素(SP；0.1μM)，或者再與辣椒素(10μΜ)組合或與胡椒堿(ΙΟμΜ)組合培養(yǎng)后，采用胱天蛋白酶-Gl03/7試驗試劑盒(Promega)測定隨后的細胞凋亡。在以SEM作為誤差棒的方法中給出試驗的任意發(fā)光計量信號作為星性孢菌素介導的細胞凋亡的測定。顯示作為陰性對照的經(jīng)假處理細胞的發(fā)光計量信號。圖6cTRPVl受體抑制劑SB366791不減少胡椒堿對神經(jīng)干細胞分化為神經(jīng)元的刺激作用。類似于圖1，與經(jīng)假處理的細胞相比和與經(jīng)IyM視黃酸(RA)處理的細胞相比，顯示出10μM胡椒堿單獨或與TRPVl受體抑制劑SB366791(10μΜ)組合的作用。在以SEM作為誤差棒的方法中給出各比值。圖6dTRPVl受體抑制劑SB366791不減少胡椒堿對神經(jīng)元細胞的抗凋亡作用。在SH-SY5Y神經(jīng)元細胞與單獨的星性孢菌素(SP；0，1μM)，與胡椒堿(pip；10μM)組合或與胡椒堿(pip；10μΜ)加SB366791(IOnM-IOOnM)—起培養(yǎng)后，類似于圖3測出隨后的細胞凋亡。在以SEM作為誤差棒的方法中給出試驗的任意發(fā)光計量信號作為細胞凋亡的測定。顯示作為陰性對照的經(jīng)假處理細胞的發(fā)光計量信號。圖7a當在缺血發(fā)生后30分鐘施用時，胡椒堿減少大鼠MCAO模型的梗死體積。經(jīng)TTC-染色確定缺血發(fā)生后24h的梗死體積。經(jīng)假處理和經(jīng)胡椒堿處理動物的TTC-染色的腦的兩個示例性截面被示出。未染色的區(qū)域表示梗死體積。圖7b當在缺血發(fā)生后30分鐘施用時，胡椒堿減少大鼠MCAO模型的皮質(zhì)和皮質(zhì)下梗死體積。顯示出經(jīng)假處理和胡椒堿處理的全部梗死的皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域的水腫校正的梗死體積，其由缺血發(fā)生后24h經(jīng)TTC-染色和測面積法確定。通過從對側(cè)半球體積扣除非梗死的同側(cè)半球體積，得到水腫校正的梗死體積。如以SEM作為誤差棒的方法那樣以mm3給出體積。圖8胡椒堿改善鼠SCI模型的后肢運動能力。所表現(xiàn)的是在實驗性SCI后的第一個5周期間經(jīng)假和胡椒堿處理的BMS值。BMS值是對SCI后后肢運動能力的測量(Basso等JNeurotrauma2006；23:635_659)。BMS值介于0(后肢無運動)和9(健康小鼠)之間。在實驗性SCI后的1、7、14、21、28和35天，如用SEM作為誤差棒的方法那樣給出BMS值(η=20用于假處理的對照組和η=20用于胡椒堿處理組)。圖9胡椒堿刺激成年動物的神經(jīng)發(fā)生。在BrdU給藥后數(shù)周，對BrdU和NeuN的腦切片進行共染色適于鑒別新生成的神經(jīng)元(Bagley等BMCNeurosci.2007；892)。每塊切片的這類神經(jīng)元的量可用作對由于神經(jīng)干細胞分化引起的神經(jīng)發(fā)生的量度。顯示每塊切片的BrdU/NeuN-陽性細胞的平均數(shù)。對于分析前6周連續(xù)5天每天用lmg/kg和用10mg/kg胡椒堿處理的大鼠，該數(shù)量明顯增加。圖10胡椒堿及其衍生物對受ALS影響的運動神經(jīng)元有顯著的抗凋亡作用。用胡椒堿(pip)及其衍生物(1-(3_反式-苯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-5-基丙烯酰)環(huán)庚胺(B;圖llb)、3-(l，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-環(huán)辛基丙烯酰胺(E，圖lle)、3-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-N-(4，5-二氫-噻唑-2-基)-丙烯酰胺(G，圖1Ig)、1-氮雜環(huán)庚烷-1-基-3-(3,4-二氫-2H-苯并[b][1，4]二氧雜環(huán)庚英-7-基)-丙烯酮(K，圖Ilk)、1-[3-(4-丙氧基苯基)丙烯酰]哌啶(3，圖118)、(2幻-3-(4-氯苯基)-1-哌啶基丙-2-烯-1-酮(U，圖1Iu))各1μM的濃度與星性孢菌素(SP；0.1μΜ)共培養(yǎng)NSC-34運動神經(jīng)元細胞系后，采用胱天蛋白酶-Glo3/7試驗試劑盒(Promega)測定隨后的細胞凋亡。將細胞凋亡的程度與單獨用星性孢菌素(SP；0.1μM)介導的相比較。胡椒堿和衍生物顯示出顯著減少星性孢菌素介導的運動神經(jīng)細胞系的細胞凋亡。圖Ila:1-(3_反式-苯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-5-基丙烯酰)環(huán)己胺的化學式(ChemBridgeCorp.)圖lib1-(3_反式-苯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-5-基丙烯酰)環(huán)庚胺的化學式(ChemBridgeCorp.)圖lie1-(3_反式-苯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-5-基丙烯酰)環(huán)戊胺的化學式(ChemBridgeCorp.)圖lid:l-(3-反式-苯并-1，3_間二氧雜環(huán)戊烯-5-基丙烯酰)吡咯烷的化學式(ChemBridgeCorp.)圖lie3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-環(huán)辛基丙烯酰胺的化學式(ChemBridgeCorp.)圖llf:1-[3-(1，3_苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)丙烯酰]_4_甲基哌啶的化學式(ChemBridgeCorp.)圖llg:3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-N-(4，5-二氫-噻唑-2-基)_丙烯酰胺的化學式(EnamineLtd.)圖llh:3_(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)_N_(四氫_2_呋喃基甲基)丙烯酰胺的化學式(ChemBridgeCorp.)圖Ili3-(1，3_苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-雙環(huán)[2.2.1]庚_2_基丙烯酰胺的化學式(ChemBridgeCorp.)圖Ilj1-氮雜環(huán)庚烷-1-基-3-(8_氯-2，3_二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯_6_基)-丙烯酮的化學式(EnamineLtd.)圖Ilk:1-氮雜環(huán)庚烷-1-基-3_(3，4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)庚英_7_基)-丙烯酮的化學式(EnamineLtd.)圖1111-氮雜環(huán)庚烷-1-基-3-(9_氯-3，4_二氫-2H-苯并[b][l，4]二氧雜環(huán)庚英-7-基)_丙烯酮的化學式(EnamineLtd.)圖11m:3_(氯-3，4_二氫-2H-苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)庚英_7_基)N_環(huán)己基-丙烯酰胺的化學式(EnamineLtd.)圖lln:N-環(huán)辛基-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的化學式(ChemBridgeCorp.)圖llo3-(4-乙氧基苯基)-N-(四氫-2-呋喃基)丙烯酰胺的化學式(ChemBridgeCorp.)圖lipN-環(huán)己基-3-(4-乙氧基苯基)丙烯酰胺的化學式(ChemBridgeCorp.)圖llq:N-環(huán)戊基-3-(4-丙氧基苯基)丙烯酰胺的化學式(ChemBridgeCorp.)圖llr:N-環(huán)庚基-3-(4-丙氧基苯基)丙烯酰胺的化學式(ChemBridgeCorp.)圖lis1-[3-(4-丙氧基苯基)丙烯酰]哌啶的化學式(ChemBridgeCorp.)圖lit1-[3-(4-丙氧基苯基)丙烯酰]氮雜環(huán)庚烷的化學式(ChemBridgeCorp.)圖llu:(2E)-3-(4-氯苯基)_1_哌啶基丙_2_烯酮的化學式(TimTecInc.)實施例本文所提供的以下實施例只用于說明的目的，并不打算作為限制，除非另有說明。實施例1對成人神經(jīng)干細胞用胡椒堿進行體外分化試驗如所述的那樣，自4周大的雄性Wistar大鼠的腦室下區(qū)域分離神經(jīng)干細胞(Maurer等，ProteomeSci.2003；1:4)。在補充有B27(Invitrogen)、2mML-谷氨酰胺、100個單位/ml青霉素、100個單位/ml鏈霉素、20ng/ml內(nèi)皮細胞生長因子(EGF)、20ng/ml成纖維細胞生長因子-2(FGF-2)和g/ml肝素的神經(jīng)基質(zhì)培養(yǎng)基(Invitrogen)中培養(yǎng)細胞。神經(jīng)干細胞每周傳代一次，4周后進行體外實驗。為DNA轉(zhuǎn)染，分離細胞，并以50.000個細胞/孔的密度平鋪到聚-L-鳥氨酸/層粘連蛋白涂布的96-孔培養(yǎng)皿。根據(jù)FuGenee轉(zhuǎn)染方案(Roche)，用pGL3-p-3III-微管蛋白載體(lOOng/孔)和pRLSV40載體(100ng/孔)進行共轉(zhuǎn)染。PRLSV40載體(Promega)用作內(nèi)部對照載體。為放大III類微管蛋白基因啟動子(片斷-450-+54)，用大鼠染色體DNA作為PCR模板(Dennis等，Gene2002;294:269-277)。經(jīng)放大片斷被插入pGL3_基本的螢火蟲熒光素酶報道載體(Promega)的Mlul/XhoI位，生成pGL3-p-0III-微管蛋白實驗載體。在培養(yǎng)過夜后，潷析培養(yǎng)皿，并給予含有胡椒堿(Sigma)或介質(zhì)的8倍復制的新鮮培養(yǎng)基。作為體外分化的陽性對照，通過向缺乏有絲分裂原的培養(yǎng)基中加入1PM視黃酸(Sigma)，處理干細胞。48小時后，按照生產(chǎn)商(Promega)的指示收獲細胞，制備熒光素酶試驗的細36胞提取物。隨著用螢火蟲和Renilla熒光素酶共轉(zhuǎn)染細胞，采用雙重熒光素酶報告試驗系統(tǒng)(Dual-LuciferaseReporterAssaySystem)(Promega)，用光度計(BertholdTechnologies,MithrasLB940)測量螢火蟲熒光素酶介導的反應的熒光信號與熒光素酶介導的反應的那些的比值。采用來自組成性表達的Renilla熒光素酶的熒光信號使轉(zhuǎn)染效率的變化正規(guī)化。采用介于0.2-100yM最終濃度范圍的胡椒堿。作為神經(jīng)干細胞分化量度的III類微管蛋白基因啟動子控制的熒光素酶信號的相對介導表示于圖1。結(jié)果表明，胡椒堿顯著刺激神經(jīng)干細胞分化為神經(jīng)元，因此，起到神經(jīng)再生作用。實施例2:用胡椒堿衍生物對成人神經(jīng)干細胞進行體外分化試驗類似于實施例1，已經(jīng)測試胡椒堿及其各種衍生物(1-(3_反式_苯并-1，3_間二氧雜環(huán)戊烯-5-基丙烯酰)環(huán)己胺(圖lla)、l_(3-反式-苯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-5-基丙烯酰)環(huán)庚胺(圖lib)、1-(3_反式-苯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-5-基丙烯酰)環(huán)戊胺(圖11c)、1-(3-反式-苯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-5-基丙烯酰)吡咯烷(圖lld)、3-(l，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-環(huán)辛基丙烯酰胺(圖lle)、l-[3-(l，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)丙烯酰]-4-甲基哌啶(圖llf)、3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-N-(4，5-二氫-噻唑-2-基)-丙烯酰胺(圖llg)、3-(l，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-(四氫-2-呋喃基甲基)丙烯酰胺(圖llh)、3-(1，3_苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基丙烯酰胺(圖lli)、l-氮雜環(huán)庚烷-1-基-3-(8-氯-2，3_二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-6-基)-丙烯酮(圖11j)、1-氮雜環(huán)庚烷-1-基-3-(3，4-二氫-2H-苯并[b][l，4]二氧雜環(huán)庚英-7-基)-丙烯酮(圖Ilk)、1_氮雜環(huán)庚烷-1-基-3-(9-氯-3，4-二氫-2H-苯并[b][l，4]二氧雜環(huán)庚英_7_基)-丙烯酮(圖111)、3-(氯-3，4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)庚英-7-基)N-環(huán)己基-丙烯酰胺(圖11m)、N-環(huán)辛基-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(圖lln)、3-(4-乙氧基苯基)_N_(四氫-2-呋喃基)丙烯酰胺(圖llo)、N-環(huán)己基-3-(4-乙氧基苯基)丙烯酰胺(圖19p)、N-環(huán)戊基-3-(4-丙氧基苯基)丙烯酰胺(圖1切)、^環(huán)庚基-3-(4-丙氧基苯基)丙烯酰胺(圖llr)、l-[3-(4-丙氧基苯基)丙烯酰]哌啶(圖lls)、l-[3-(4-丙氧基苯基)丙烯酰]氮雜環(huán)庚烷(圖111)、(2E)-3-(4-氯苯基)-1-哌啶基丙-2-烯-1-酮(圖1lu))刺激神經(jīng)干細胞分化為神經(jīng)元的能力。采用最終濃度1PM的化合物。表2概述與假處理相比，因使用這些化合物處理而促進該神經(jīng)干細胞分化的倍數(shù)。在刺激神經(jīng)干細胞的這些試驗中，用作陽性對照的視黃酸產(chǎn)生的倍數(shù)介于2-3范圍內(nèi)。而且，仍類似于實施例1，已經(jīng)分析胡椒堿的各種衍生物(1-(3_反式-苯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-5-基丙烯酰)環(huán)己胺(圖lla)、l-(3-反式-苯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-5-基丙烯酰)環(huán)庚胺(圖1lb)、1-(3-反式-苯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-5-基丙烯酰)環(huán)戊胺(圖11c)、1-(3-反式-苯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-5-基丙烯酰)吡咯烷(圖lid)、3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-環(huán)辛基丙烯酰胺(圖lie)、1-[3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)丙烯酰]-4-甲基哌啶(圖llf)、3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-N-(4，5-二氫-噻唑-2-基)-丙烯酰胺(圖1lg)、1-氮雜環(huán)庚烷-1-基-3-(3，4-二氫-2H-苯并[b][l，4]二氧雜環(huán)庚英-7-基)-丙烯酮(圖Ilk)、N-環(huán)辛基-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(圖lln)、N-環(huán)戊基-3-(4-丙氧基苯基)丙烯酰胺(圖llq)、N-環(huán)庚基-3-(4-丙氧基苯基)丙烯酰胺(圖1lr)、1-[3-(4-丙氧基苯基)丙烯酰]哌啶(圖lis)、(2幻-3-(4-氯苯基)-1-哌啶基丙-2-烯-1_酮(圖llu))的刺激神經(jīng)干細胞分化為神經(jīng)元的劑量依賴活性。所用衍生物的最終濃度介于0.2-100yM范圍內(nèi)。圖2a-m中分別表示作為這些胡椒堿衍生物的神經(jīng)干細胞分化量度的III類0-微管蛋白基因啟動子控制的熒光素酶信號的相對介導。結(jié)果表明，全部經(jīng)測試的胡椒堿衍生物顯著刺激神經(jīng)干細胞分化為神經(jīng)元，并因而起神經(jīng)再生的作用。表21iiM最終化合物濃度對神經(jīng)干細胞分化的刺激倍數(shù)。<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>實施例3用胡椒堿體外抗細胞凋亡試驗可通過測定胱天蛋白酶-3和胱天蛋白酶_7活性，對各化合物的神經(jīng)保護作用進行體外檢測。半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶(胱天蛋白酶)家族的這些成員在哺乳動物細胞凋亡中起到關鍵效應器作用。用在補充有20%FBS的含大量葡萄糖的DMEM中維持的人神經(jīng)線細胞瘤細胞系SH-SY5Y(美國典型培養(yǎng)物保藏中心(AmericanTypeCultureCollection))進行細胞凋亡檢驗。作為選擇，人們可分析可分離自E18大鼠和隨后培養(yǎng)于合適培養(yǎng)基中的原代皮質(zhì)神經(jīng)元的細胞凋亡。將2.5xl04個SH-SY5Y細胞接種于96-孔培養(yǎng)皿中，稍后在細胞凋亡介導化合物星性孢菌素(0.liiM，Calbiochem)的存在下，用胡椒堿或媒介物刺激24h。37°C下培養(yǎng)5h后，向細胞中加入含熒光素酶和產(chǎn)生發(fā)光的(luminogenic)底物的胱天蛋白酶_Glo3/7試劑(Promega)。30min后用光度計(BertholdTechnologies,MithrasLB940)檢測半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶_3和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶_7對底物的裂解。與半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶活性的量成正比的熒光用作經(jīng)處理的神經(jīng)元的細胞凋亡的量度。以介于100pM-10yM范圍內(nèi)的最終濃度測試胡椒堿。經(jīng)胡椒堿處理的細胞顯示出星性孢菌素介導的細胞凋亡的顯著減少(圖3)。結(jié)果表明，胡椒堿表現(xiàn)出對神經(jīng)元的顯著抗細胞凋亡作用，并因而起到神經(jīng)保護作用。實施例4:胡椒堿及其衍生物的體外抗細胞凋亡試驗。類似于實施例3，已經(jīng)分析胡椒堿及其各種衍生物(1-(3_反式_苯并-1，3_間二氧雜環(huán)戊烯-5-基丙烯酰)環(huán)己胺(衍生物A，圖lla)、l-(3-反式-苯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-5-基丙烯酰)環(huán)庚胺(衍生物B，圖lib)、1-(3-反式-苯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-5-基丙烯酰)環(huán)戊胺(衍生物C，圖11c)、1-(3-反式-苯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-5-基丙烯酰)吡咯烷(衍生物D，圖lid)、3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-環(huán)辛基丙烯酰胺(衍生物E，圖116)、3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-N-(4，5-二氫-噻唑-2-基)-丙烯酰胺(衍生物G，圖1lg)、1-氮雜環(huán)庚烷-1-基-3-(3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]二氧雜環(huán)庚英-7-基)-丙烯酮(衍生物K，圖Ilk)、1-[3-(4-丙氧基苯基)丙烯酰]哌啶(衍生物S，圖lis)、(2E)-3-(4-氯苯基)-l-哌啶基丙-2-烯-1-酮(衍生物U，圖llu))的抗凋亡活性。在星性孢菌素(SP；0.1uM)的存在下，用這些化合物(lyM)培養(yǎng)SH-SY5Y細胞。單獨用星性孢菌素(SP；0,1UM)培養(yǎng)用作陽性對照而用媒介物培養(yǎng)用作陰性對照。與星性孢菌素對照有關的細胞凋亡的程度表示于圖4(媒介物(假)6%;星性孢菌素(SP)100%；胡椒堿加星性孢菌素66%；衍生物A加星性孢菌素70%；衍生物B加星性孢菌素49%；衍生物C加星性孢菌素77%；衍生物D加星性孢菌素72%；衍生物E加星性孢菌素77%；衍生物G加星性孢菌素79%；衍生物K加星性孢菌素83%；衍生物S加星性孢菌素81%；衍生物U加星性孢菌素60%)。經(jīng)胡椒堿或其衍生物處理的細胞顯示出星性孢菌素介導的細胞凋亡的顯著減少(圖4)。結(jié)果表明，胡椒堿及其衍生物對神經(jīng)元表現(xiàn)出顯著的抗凋亡作用，并因而起到神經(jīng)保護作用。而且，胡椒堿或其衍生物本身都沒表現(xiàn)出細胞凋亡作用。實施例5:胡椒堿及其衍生物的體外活力試驗可通過測定經(jīng)組成型啟動子控制下的報道基因構(gòu)件轉(zhuǎn)染的神經(jīng)元細胞的存活，體外檢測化合物對神經(jīng)元細胞的活力的作用。以每孔2.5xl04個細胞的密度，將經(jīng)SV40啟動子控制下的Renilla熒光素酶構(gòu)件穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的SH-SY5Y神經(jīng)元細胞接種于96-孔培養(yǎng)皿中。在培養(yǎng)過夜后，用含有胡椒堿或媒介物的培養(yǎng)基刺激細胞。星性孢菌素(0，liiM)用作陽性對照。5h后，采用光度計(BertholdTechnologies，MithrasLB940)測定Renilla熒光素酶活性。以介于0.lnM-100yM范圍內(nèi)的最終濃度測試胡椒堿。經(jīng)胡椒堿處理的細胞未對神經(jīng)元細胞的活力顯示出任何顯著作用(圖5a)。因此，已經(jīng)分析lyM濃度下的各種胡椒堿衍生物(1-(3_反式-苯并-1，3_間二氧雜環(huán)戊烯-5-基丙烯酰)環(huán)庚胺(圖1lb)、3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-環(huán)辛基丙烯酰胺(圖lie)、3_苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-N-(4，5-二氫-噻唑-2-基)-丙烯酰胺(圖llg)、l_氮雜環(huán)庚烷-1-基-3_(3，4-二氫-2H-苯并[b][l，4]二氧雜環(huán)庚英-7-基)_丙烯酮(圖1Ik)、1-[3-(4-丙氧基苯基)丙烯酰]哌啶(圖11s)、(2E)-3-(4-氯苯基)-1_哌啶基丙-2-烯-1-酮(圖Ilu))的活力。經(jīng)處理的神經(jīng)元細胞未顯示出減少的活力(圖5b)。結(jié)果表明，胡椒堿或所測試的衍生物都未減少神經(jīng)元細胞的活力。實施例6:胡椒堿的神經(jīng)再生和神經(jīng)保護作用不被TRPVl受體介導。進行分析以查明胡椒堿的神經(jīng)再生和/或神經(jīng)保護作用是否經(jīng)TRPVl受體介導，已知該受體被胡椒堿和帶香草基部分的其它化合物如辣椒素(Sigma)激動。在類似于實施例1(但用辣椒素(0.ΙηΜ-100μM最終濃度)代替胡椒堿)的實驗中，未能檢測到對神經(jīng)干細胞分化的刺激作用(圖6a)。而且，采用如實施例3中所述的試驗，與胡椒堿(10μM)相比，辣椒素(10μΜ)僅表現(xiàn)出微小的抗凋亡作用(圖6b)。而且，當分別在實施例1和3中共培養(yǎng)時，為TRPVl受體特異性抑制劑的化合物SB366791(Sigma)未產(chǎn)生胡椒堿的對神經(jīng)退行性的任何抑制作用或神經(jīng)保護作用(分別見圖6c和圖6d)。TRPVl受體激動劑辣椒素既不表現(xiàn)出可與胡椒堿相比的神經(jīng)保護和/或神經(jīng)再生作用，TRPVl受體抑制劑SB366791也不減弱胡椒堿的神經(jīng)保護和/或神經(jīng)再生作用。因此，本發(fā)明人推斷胡椒堿的這種作用不經(jīng)TRPVl受體介導。實施例7胡椒堿改善中風動物模型的結(jié)果由于胡椒堿對培養(yǎng)中的原始神經(jīng)元表現(xiàn)出顯著的抗凋亡和神經(jīng)原性性質(zhì)(實施例1和3)并通過整個血腦屏障，本發(fā)明人試圖確定其體內(nèi)神經(jīng)保護作用活性。對于中風，本發(fā)明者選擇大鼠MCAO(大腦中動脈閉塞；肌絲模型)模型，其中大量的不同神經(jīng)元類型因缺血/缺氧受損。使雄性Wistar大鼠吸入70%N20,30%O2和氟烷進行麻醉。將導管插入右股靜脈，用來傳遞藥物。實驗期間，監(jiān)測體核溫度，并保持在37°C。用硅涂布的(ProvilNovo,HerausKulzer)4_0尼龍細絲(Ethicon)介導大腦中動脈閉塞(MCAO)，將尼龍細絲引入頸總動脈并前深入頸內(nèi)動脈。用帶定位于顳葉皮層MCA區(qū)域上的探針的Laser-Doppler血流計(Perimed4000)證實成功的MCA閉塞。在90minMCA0后，抽出細絲，允許再灌注。閉塞發(fā)作之后30分鐘，經(jīng)20min，以2μ1/min的速度靜脈注射使動物接收10mg/kg胡椒堿(Sigma-Aldrich)或媒介物。60°C下，使胡椒堿溶解于100%Solutol_HS15(BASF)，并用蒸餾水(aquadest)稀釋到最終濃度20%Solutol-HS15，生成最終濃度5mg胡椒堿/ml的最終溶液。將溶液保持于室溫下置于暗處直到需要時。在介導缺血后24h，經(jīng)TTC染色確定梗死體積。用腦基質(zhì)(HarvardApparatus,Inc.)切下2mm切片，并于37°C用氯化2，3，5-三苯基四氮唑(TTC，Sigma-Aldrich)染色lOmin。圖7a表示假治療和胡椒堿治療后的示例性TTC染色的腦切片。用彩色掃描儀在兩側(cè)掃描染色切片，并用ImageJ(http://rSb.info,nih.gov/ij)確定梗死面積。通過積分測出的梗死面積，得到“直接”梗死體積通過從對側(cè)半球扣除梗死半球的非梗死體積得到水腫校正的梗死體積。在揭盲(imblinding)前，將有蛛網(wǎng)膜下腔出血(腦室或蛛網(wǎng)膜下腔中柱體卷起(barrel-rolling)或出血)的任何跡象、因穿孔造成的任何皮質(zhì)損傷和經(jīng)TTC-染色無或極少梗死的動物從該分析中排除。所有實驗都以完全隨機和盲法進行。經(jīng)胡椒堿處理的動物表現(xiàn)出總水腫校正的梗死面積的顯著減少(媒介物210士20mm3，η=37；胡椒堿151士17mm3；η=30;ρ=0.031)。在皮質(zhì)中觀察到特別強的保護作用(媒介物124士15mm3；胡椒堿73士14mm3；ρ=0.018)，而皮質(zhì)下區(qū)域中的梗死減少不具統(tǒng)計學意義(媒介物86士7mm3；胡椒堿78士6mm3)。以平均加/減平均標準誤差(SEM)給出體積，而η表示重復數(shù)和ρ表示Student’s的T檢驗(Student’sttest)的P-值結(jié)果。結(jié)果表示于圖7b。作為本實施例的結(jié)論，在體內(nèi)動物模型中，胡椒堿起到改善實驗性中風的后果的作用?？磥恚委熞餐耆杀粍游锬褪堋嵤├?:胡椒堿改善動物模型的脊髓損傷(SCI)的結(jié)果。采用吸入麻醉劑(1%氟烷/30%N20/70%02)麻醉2月齡的雌性小鼠。如先前所述的那樣，在椎體節(jié)Th8/9處進行椎板切除術(shù)后，用細小虹膜切除術(shù)剪刀從背部橫切脊髓到約80%，令腹組織橋完整(Demjen等NatMed2004;10:389-395)。用慶大霉素每天一次(腹膜注射，lmg/kg體重)對動物進行術(shù)后處理7天。手動清空膀胱，直到自主膀胱功能恢復。在治療實驗中，在手術(shù)期間(每次10mg/kg體重)和隨后的2天(每次20mg/kg體重)，對C57BL/6野生型小鼠(η=20)經(jīng)腹膜內(nèi)注射接受胡椒堿。此外，通過滲透壓微泵(Alzet)，經(jīng)2周的連續(xù)皮下應用，小鼠接受lmg/kg體重的日劑量。照此處理對照組(假，η=20)，但只接受媒介物(20%Solutol-HS15)。如實施例7中所述，使胡椒堿溶解于20%SolUtol-HS15。所有動物實驗均被倫理機構(gòu)認可。作為結(jié)果的測定，于手術(shù)后的1、7、14、21、28禾口35天確定Basso-Mouse-Score(BMS)(Basso等JNeurotrauma2006；23635-659)。BMS得分值介于0(后肢無運動)至9(健康鼠)。結(jié)果表示于圖8。胡椒堿治療顯然改善體內(nèi)動物模型的實驗性SCI的結(jié)果。實施例9胡椒堿體內(nèi)刺激神經(jīng)發(fā)生。將雄性成年大鼠分為三組。每日一次用20%Solutol-HS15(BASFSE)作為媒介物(對照組，η=11)、lmg/kg體重胡椒堿(胡椒堿I組，η=14總劑量5mg/kg胡椒堿)或10mg/kg體重胡椒堿(胡椒堿II組，η=13總劑量50mg/kg)經(jīng)腹膜注射處理大鼠連續(xù)5天。如實施例7中所述，使胡椒堿溶解于20%Solutol-HS15。此外，在這些起初5天期間，所有動物每日兩次接受BrdU(腹膜注射50mg/kg體重)。BrdU被分裂細胞穩(wěn)定結(jié)合，并因而為標記在經(jīng)實驗確定的時間窗(即給予BrdU期間的時間，其在本實施例中對應于給予胡椒堿的期間的時間)內(nèi)分裂的細胞的適用工具(BagleyetalBMCNeurosci.2007；892)。開始治療后6周處死動物?？焖偃〕龃竽X，用4%低聚甲醛固定，并貯存于4%低聚甲醛中，用于進一步免疫組織化學分析。生成IOym海馬區(qū)切片并用羊-抗BrdU抗體(Abcam，1100)和鼠-抗-NeuN抗體(ChemiCOn，l500)染色。隨后，抗-羊-生物素加鏈霉親和素-Cy2和抗-鼠-Alexa555(MolecularProbes,Fisher)染色切片，用于熒光檢測。由于NeuN是神經(jīng)元標記物(Pechnick等ProcNatlAcadSciUSA2008;105:1358_1363)，可經(jīng)NeuN和BrdU共染色鑒別新生成的神經(jīng)元。因此，這種共染色適于分析神經(jīng)干細胞分化引起的神經(jīng)發(fā)生的量。與對照組水平相比，兩個胡椒堿處理動物組(總劑量5mg/kg和50mg/kg)表現(xiàn)出明顯升高的神經(jīng)發(fā)生水平(每片以NeuN/BrdU-陽性細胞測定)(圖9)。胡椒堿治療明顯刺激體內(nèi)動物模型的神經(jīng)發(fā)生。實施例10胡椒堿及其衍生物對培養(yǎng)的運動神經(jīng)細胞系發(fā)揮抗凋亡作用。類似于實施例3，已經(jīng)分析胡椒堿及其各種衍生物(1-(3_反式-苯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-5-基丙烯酰)環(huán)庚胺(衍生物B，圖lib)、3-(l，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-環(huán)辛基丙烯酰胺(衍生物E，圖lle)、3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-N-(4，5-二氫-噻唑-2-基)-丙烯酰胺(衍生物G，圖Ilg)、1_氮雜環(huán)庚烷-1-基-3-(3，4-二氫-2!1-苯并[b][l，4]二氧雜環(huán)庚英_7_基)-丙烯酮(衍生物K，圖1lk)、1-[3-(4-丙氧基苯基)丙烯酰]哌啶(衍生物S，圖lls)、2E)-3-(4-氯苯基)-1_哌啶基丙-2-烯-1-酮(衍生物U，圖Ilu))的抗凋亡活性。該分析用運動神經(jīng)細胞系NSC-34代替實施例3和4中所用的SH-SY5Y細胞進行。由于運動神經(jīng)元受到ALS疾病的影響，推測對這些細胞表現(xiàn)出抗凋亡作用的藥物也適于治療ALS(WeiShaupt等JPinealRes2006；41=313-323)0在星性孢菌素(SP;0，1μM)的存在下，用這些胡椒堿或其衍生物(1μΜ)培養(yǎng)NSC-34細胞。單獨用星性孢菌素(SP；0,1μΜ)培養(yǎng)用作陽性對照和用媒介物培養(yǎng)用作陰性對照。相對于星性孢菌素對照的細胞凋亡程度表示于圖4(媒介物(假)6%;星性孢菌素(SP)100%；胡椒堿加星性孢菌素70%；衍生物B加星性孢菌素55%；衍生物E加星性孢菌素75%；衍生物G加星性孢菌素76%；衍生物K加星性孢菌素83%；衍生物S加星性孢菌素77%；衍生物U加星性孢菌素71%)。經(jīng)胡椒堿或其衍生物處理的細胞顯示出星性孢菌素介導的經(jīng)培養(yǎng)的運動神經(jīng)元NSC-34細胞的凋亡的顯著減少(圖10)。結(jié)果表明，胡椒堿及其衍生物對運動神經(jīng)元表現(xiàn)出顯著的抗凋亡作用，并因而適用于ALS的神經(jīng)保護性治療。權(quán)利要求具有通式(III)的化合物在制備用于治療和/或預防神經(jīng)元疾病的藥用組合物中的用途其中R6表示吡咯烷-1-基、哌啶子基、氮雜環(huán)庚烷-1-基、4-甲基哌啶子基、嗎啉代、4，5-二氫-2-噻唑氨基、2-四氫化糠基氨基、2-四氫呋喃基氨基、4-6個碳原子的N-單烷基氨基、4-8個碳原子的N-單環(huán)烷基氨基、雙環(huán)[2.2.1]庚基氨基、3’，4’-亞甲二氧基取代的芐基氨基、2-苯乙基氨基，和m＝0、1、2或3，前提是當m＝1時，R1表示具有1-3個碳原子的烷氧基或鹵原子；當m＝2時，各R1獨立表示具有1-3個碳原子的烷氧基，或兩個R1共同表示3’，4’-亞甲二氧基、3’，4’-亞乙二氧基或3’，4’-亞丙二氧基；當m＝3時，兩個R1共同表示3’，4’-亞甲二氧基、3’，4’-亞乙二氧基或3’，4’-亞丙二氧基和其它R1表示具有1-3個碳原子的烷氧基或鹵原子。FPA00001040231400011.tif2.權(quán)利要求1的用途，其中的化合物選自抗癇靈、1-(3_反式-苯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-5-基丙烯酰)環(huán)己胺、1-(3_反式-苯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-5-基丙烯酰)環(huán)庚胺、1-(3_反式-苯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-5-基丙烯酰)環(huán)戊胺、1-(3_反式-苯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-5-基丙烯酰)吡咯烷、1-(3_反式-苯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-5-基丙烯酰)嗎啉、3-(1，3_苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-環(huán)辛基丙烯酰胺、1-[3-(1，3_苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)丙烯酰]-4-甲基哌啶、3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-N-(4，5-二氫-噻唑-2-基)-丙烯酰胺、3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-(四氫-2-呋喃基甲基)丙烯酰胺、3-(1，3_苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基丙烯酰胺、1-氮雜環(huán)庚烷-1-基-3-(8-氯-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-6-基)-丙烯酮、1-氮雜環(huán)庚烷-1-基-3-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)庚英-7-基)_丙烯酮、1-氮雜環(huán)庚烷-1-基-3-(9-氯-3，4-二氫-2H-苯并[b][l，4]二氧雜環(huán)庚英-7-基)-丙烯酮、3-(氯-3，4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)庚英-7-基)N-環(huán)己基-丙烯酰胺、N-環(huán)辛基-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺、3-(4_乙氧基苯基)-N-(四氫-2-呋喃基)丙烯酰胺、N-環(huán)己基-3-(4-乙氧基苯基)丙烯酰胺、N-環(huán)戊基-3-(4-丙氧基苯基)丙烯酰胺、N-環(huán)庚基-3-(4-丙氧基苯基)丙烯酰胺、1-[3-(4_丙氧基苯基)丙烯酰]哌啶、1-[3-(4_丙氧基苯基)丙烯酰]氮雜環(huán)庚烷、(2￡)-3-(4-氯苯基)-1-哌啶基丙-2-烯-1-酮、1-(4_甲氧基-肉桂酰)哌啶、1-(3_甲氧基-肉桂酰)哌啶、1-(2_甲氧基-肉桂酰)哌啶、1-肉桂酰_哌啶、1-(3，4-二甲氧基-肉桂酰)哌啶。3.權(quán)利要求1或2的用途，其中的神經(jīng)疾病是選自大腦缺血、肌萎縮性側(cè)索硬化、青光眼、阿爾茨海默氏病、神經(jīng)退行性三核苷酸重復障礙、神經(jīng)退行性溶酶體貯積癥、多發(fā)性硬化、脊髓損傷、脊髓創(chuàng)傷、癡呆、精神分裂癥和周圍神經(jīng)病變的至少一種疾病。4.權(quán)利要求1-3中任一項的用途，其中的神經(jīng)疾病是涉及缺血和/或缺氧的病理生理學機理的神經(jīng)疾病，其選自中風、創(chuàng)傷性腦損傷、由于心循環(huán)停止的大腦缺血、青光眼、脊髓損傷和脊髓創(chuàng)傷。5.權(quán)利要求1或2中所定義的化合物在制備用于增強學習和記憶力的藥用組合物中的用途。6.用作治療和/或預防神經(jīng)元疾病的藥用組合物的權(quán)利要求1中所定義的化合物。7.一種治療和/或預防患有神經(jīng)元疾病的患者的方法，其包括給予所述患者治療有效量的如權(quán)利要求1中定義的化合物。8.具有通式(I)的化合物在制備用于治療和/或預防神經(jīng)元疾病的藥用組合物中的用途<image>imageseeoriginaldocumentpage3</image>其中n=0、1或2，前提是當n=0時，r2和R3表示氫原子或共同表示或者呈E或者呈Z幾何構(gòu)型的碳-碳雙鍵；當n=1或2時，R2和R3表示氫原子或共同表示或者呈E或者呈Z幾何構(gòu)型的碳-碳雙鍵，以及R4和R5表示氫原子或共同表示或者呈E或者呈Z幾何構(gòu)型的碳-碳雙鍵；m=0、1、2或3，前提是當m=1時，R1表示具有1-3個碳原子的烷氧基、羥基或鹵原子；當m=2時，各R1獨立表示具有1-3個碳原子的烷氧基，或兩個R1共同表示3’，4’-亞甲二氧基、3’，4’-亞乙二氧基或3’，4’-亞丙二氧基；當m=3時，兩個R1共同表示3’，4’-亞甲二氧基、3’，4’-亞乙二氧基或3’，4’-亞丙二氧基和其它R1表示具有1-3個碳原子的烷氧基、羥基或鹵原子；R6表示吡咯烷-1-基、哌啶子基、氮雜環(huán)庚烷-1-基、4-甲基哌啶子基、嗎啉代、4，5-二氫-2-噻唑氨基、2-四氫化糠基氨基、2-四氫呋喃基氨基、4-6個碳原子的N-單烷基氨基、4-8個碳原子的N-單環(huán)烷基氨基、雙環(huán)[2.2.1]庚基氨基、3’，4’-亞甲二氧基取代的芐基氨基、2-苯乙基氨基或具有1-6個碳原子的烷氧基。9.權(quán)利要求8的用途，其中所述化合物以2-200mg/kg體重的劑量提供。10.權(quán)利要求8的用途，其中所述神經(jīng)元疾病是伴有晚期急性神經(jīng)疾病的神經(jīng)元喪失。11.權(quán)利要求8的用途，其中所述神經(jīng)元疾病是從急性神經(jīng)疾病中的恢復。12.用作治療和/或預防神經(jīng)元疾病的藥用組合物的如權(quán)利要求8中定義的化合物。13.一種治療和/或預防患有神經(jīng)元疾病的患者的方法，其包括給予所述患者治療有效量的如權(quán)利要求8中定義的化合物。全文摘要本發(fā)明涉及胡椒堿及其衍生物在制備治療和/或預防需要神經(jīng)保護作用和/或神經(jīng)再生的神經(jīng)元疾病的藥用組合物方面的用途。本發(fā)明進一步涉及胡椒堿及其衍生物在神經(jīng)干細胞的體外分化方面的用途和這類經(jīng)預處理細胞在干細胞治療von神經(jīng)疾病方面的用途。文檔編號A61P25/02GK101808635SQ200880105597公開日2010年8月18日申請日期2008年7月3日優(yōu)先權(quán)日2007年7月3日發(fā)明者A·施奈德,A·莫拉魯,C·克魯格,C·皮策,R·拉亞格申請人:西格尼斯生物科技有限責任兩合公司