專利名稱：用于治療神經(jīng)疾病的軟膠囊劑的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種用于治療神經(jīng)疾病的軟膠囊劑。
背景技術(shù)：
神經(jīng)元損傷、神經(jīng)變性疾病和綜合征(阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化、弗里德賴希共濟失調(diào)(Friedrich’s ataxia)、腦和脊髓損傷及神經(jīng)外傷、中風、帕金森病、酒精中毒和發(fā)作性睡病(narcol印sy)、術(shù)后恢復綜合征和麻醉后恢復綜合征)及許多其它病癥需要有效的治療和預防。術(shù)后中風和認知缺陷(POSCD)綜合征是常見的，特別是在進行大范圍外科手術(shù)如心臟手術(shù)或髖關節(jié)置換手術(shù)的老年人中。在北美洲，每年進行超過250萬例這樣的外科手術(shù)，而POS⑶的發(fā)病率超過30%。存在對介入療法的迫切需要，而對于這種使人痛苦的術(shù)后病癥還沒有足夠的治療選擇。在美國，僅就心臟手術(shù)而言每年就進行超過200萬例外科手術(shù)。長效麻醉藥的麻醉后恢復通常導致患者處于顯著的定向力障礙和認知功能受損的狀態(tài)中并持續(xù)很長時期。即使出現(xiàn)了較新的短效麻醉藥，也沒有緩解老年外科手術(shù)患者的麻醉后作用。手術(shù)后嚴重不良事件(包括認知缺陷和中風)的發(fā)病率高達大范圍外科手術(shù)的30-35%，這導致了廣泛且延長的住院期和受影響的患者及其健康護理提供者的嚴重生活質(zhì)量問題。將麻醉后中風從約2. 5%降低至1. 5%或者將手術(shù)后認知缺陷基本上從目前的約30%降低的能力可產(chǎn)生顯著的成本節(jié)約和生活質(zhì)量管理問題的改善?，F(xiàn)在有大量證據(jù)表明許多老年患者在手術(shù)后經(jīng)受認知衰退。在針對年齡>70歲患者的全膝置換術(shù)進行的全身麻醉對比硬膜外麻醉(具有鎮(zhèn)靜作用)的前瞻性隨機化試驗中，當用心理測驗進行評價時，4-6%的患者在麻醉和外科手術(shù)后六個月的認知性能比外科手術(shù)前的基線差。另一項大型的前瞻性對照國際研究證實9. 9%的患者 在手術(shù)后三個月有認知缺陷，而年齡匹配的對照組中只有約3%有類似的損傷。在年齡超過75歲的患者中，14%的患者在全身麻醉和外科手術(shù)后有持續(xù)的認知缺陷。在許多情況下，與缺氧有關的神經(jīng)變性是由于血液循環(huán)減少而引起的，并伴有自由基的過量和對線粒體活性的抑制?？寡趸瘎┍徽J為是減少由于大范圍全身麻醉而引起的腦損傷的可能保護劑。各種物質(zhì)一抗氧化劑和自由基清除劑一已經(jīng)在體外細胞培養(yǎng)物、離體腦切片和體內(nèi)動物模型中得到了測試。在這些實驗中，艾地苯醌顯示了顯著的抗氧化劑活性并能顯著地保護腦細胞不受氧化性損傷。艾地苯醌的口服形式作為肝保護劑用于治療弗里德賴希共濟失調(diào)中的心肌萎縮，并且在有限的程度上用于治療阿爾茨海默病[美國專利5，916，925 “Pharmaceutical composition for treatment of dementia，，和美國專利
6,133, 322Rustin P.等人，“Quinone derivatves for treating or preventing diseasesassociated with ironoverload，，]。在對九位患有腦血管疾病的患者進行的小型人類研究中，每日給予90mg的艾地苯醌，并且監(jiān)測腦電圖和臨床癥狀。結(jié)果表明艾地苯醌的補充給藥對這些患者的EEG(腦電圖)和臨床癥狀產(chǎn)生了改善。艾地苯醌保護培養(yǎng)的皮層神經(jīng)元使之不發(fā)生壞死性變性。其甚至當在NMDA脈沖后30分鐘再施用時仍可挽救皮層神經(jīng)元，這表明所述藥物干擾了由于過度刺激興奮性氨基酸受體而觸發(fā)的毒性反應鏈。對患有弗里德賴希共濟失調(diào)的患者口服給予艾地苯醌(每日5mg/kg并持續(xù)8周)顯著地減少了氧化性DNA損傷的標志。艾地苯醌在每日給予5mg/kg并持續(xù)4-9個月的三位患者中預防了鐵誘導的脂過氧化和心肌損傷，從而導致這些患者中左心室擴大的降低。在細胞培養(yǎng)物實驗中，艾地苯醌清除了各種自由基種類。艾地苯醌還與高價態(tài)種類的肌紅蛋白或血紅蛋白進行氧化還原偶聯(lián)，從而預防了由這些種類促進的脂質(zhì)過氧化。同樣地，已顯示艾地苯醌抑制了由ADP-鐵復合物或有機氫過氧化物誘導的微粒體脂質(zhì)過氧化。己顯示艾地苯醌如此預防了細胞色素P450的破壞，所述細胞色素P450的破壞另外會伴隨脂質(zhì)過氧化。已經(jīng)報道在通過大鼠基底前腦中的腦栓塞形成、腦缺血或損傷而產(chǎn)生的實驗模型中，艾地苯醌改善了學習和記憶紊亂，所述基底前腦為投射到大腦皮層、海馬和杏仁核中的乙酰膽堿神經(jīng)元系統(tǒng)的起源區(qū)域。在臨床測試中，艾地苯醌被認為對于降低心理缺陷(如記憶保持的衰退和定向障礙)是有效的。本領域仍然期待有用于與艾地苯醌所能治療的疾病相關的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種用于與艾地苯醌所能治療的疾病相關的方法。在一個方面，本 發(fā) 明提供了一種藥物組合物，其為軟膠囊劑，其包括藥液以及將該藥液密封的軟膠囊殼，所述藥液中包含作為活性成份的艾地苯醌。根據(jù)本發(fā)明的軟膠囊劑，其中所述藥液中艾地苯醌的濃度為l-40%(w/w)，l-20%(w/w),優(yōu)選 2-15%(w/w),優(yōu)選 3-10%(w/w)。根據(jù)本發(fā)明的軟膠囊劑，其中所述藥液中包含1-40%(優(yōu)選1_20%，優(yōu)選2-15%，優(yōu)選3-10%)的艾地苯醌，以及任選的藥學可接受的輔料。在一個實施方案中，所述藥學可接受的輔料是軟膠囊劑內(nèi)容物輔料。在一個實施方案中，所述藥學可接受的輔料選自植物油(例如大豆油、菜籽油、玉米油)、聚氧乙烯油酸甘油酯、脂肪酸甘油酯(例如硬脂酸甘油酯、軟脂酸甘油酯、中鏈酸甘油酯等)、礦物油(例如液狀石蠟)、聚氧乙烯氫化蓖麻油、蓖麻油、蜂蠟、固體石蠟、氫化植物油、植物油、司盤類(例如司盤2(Γ85)、吐溫類(例如吐溫2(Γ85)、卵磷脂、維生素Ε、水、聚乙二醇(例如分子量為200 20000的聚乙二醇，例如分子量為200 2000的聚乙二醇，例如分子量為20(Γ600的聚乙二醇)、甘油、丙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆等或其組合。根據(jù)本發(fā)明的軟膠囊劑，其中所述軟膠囊殼包含明膠和增塑劑。在一個實施方案中，所述增塑劑選自甘油、山梨醇、甘露醇、脫水山梨醇酐、聚乙二醇(例如分子量為200^1000的聚乙二醇，例如分子量為20(Γ600的聚乙二醇)、或其組合。在一個實施方案中，所述明膠和增塑劑的重量比為I (O. 3 O. 8)，優(yōu)選I (O. 35 O. 75)，優(yōu)選I (O. 4 0· 7)，優(yōu)選 I (O. 42 O. 58)。
根據(jù)本發(fā)明的軟膠囊劑，其中所述軟膠囊殼還包含選自下列的輔料防腐劑(例如羥苯乙酯、羥苯甲酯)、著色劑(例如氧化鐵、氧化鈦)。根據(jù)本發(fā)明的軟膠囊劑，其中所述軟膠囊殼是由包括下列的材料制成的明膠、±曾塑劑、和水，以及任選的選自下列的輔料防腐劑(例如羥苯乙酯、羥苯甲酯)、著色劑(例如氧化鐵、氧化鈦)。在一個實施方案中，所述增塑劑選自甘油、山梨醇、甘露醇、脫水山梨醇酐、聚乙二醇(例如分子量為20(Tl000的聚乙二醇，例如分子量為20(Γ600的聚乙二醇)、或其組合。在一個實施方案中，所述明膠和增塑劑使用的重量比為1: (O. 3^0. 8)，優(yōu)選I (O. 35 O. 75)，優(yōu)選I (O. 4 O. 7)，優(yōu)選I (O. 42 O. 58)。在一個實施方案中，所述明膠和水使用的重量比為I (0. 6 1. 5)，優(yōu)選I (0. 75 L 25)，優(yōu)選1:(0. 8 1. 2)。根據(jù)本發(fā)明的軟膠囊劑，其中所述防腐劑與所述明膠的重量比為((Γ5) :100，優(yōu)選(O 2. 5) :100，優(yōu)選(O 2) :100，優(yōu)選((Tl) :100，優(yōu)選(0 0· 5) 100o根據(jù)本發(fā)明的軟膠囊劑，其中在計算所述明膠的重量時，是以干燥的明膠為準計算的。根據(jù)本發(fā)明的軟膠囊劑，其中所述增塑劑是甘油。根據(jù)本發(fā)明的軟膠囊劑，其中所述軟膠囊殼包含明膠和甘油。在一個實施方案中，所述明膠和甘油的重量比為I (0. 3 O. 8)，優(yōu)選I (0. 35 O. 75)，優(yōu)選1:(0. 4 0· 7)，優(yōu)選1:(0. 42 O. 58)。盡管該軟膠囊 殼中明膠和甘油的上述重量比可以在投料時容易地通過稱重一配料的操作來確定，但在形成制劑之后，即在明膠、甘油和水配成膠液，包裹藥液并經(jīng)干燥之后，軟膠囊殼水被干燥除去而基本上不含有水而只含有甘油和明膠以及任選的少許其它輔料例如防腐劑和著色劑。在此軟膠囊藥劑成品的情況下，構(gòu)成軟膠囊殼的明膠和甘油二者的量還可通過其它方法來確定，例如通過化學分析法、色譜分析法等來確定。特別是，由于防腐劑和著色劑等含量非常少通常少于5%，更通常少于2%，更通常少于1%，更通常少于O. 5%，更通常不需要添加此類輔料，因此在確定軟膠囊劑成品的軟膠囊殼中明膠和甘油二者的重量比時，可以簡單地認為軟膠囊殼中僅含有此二種物質(zhì)。這樣可以將本發(fā)明軟膠囊劑的內(nèi)容物擠出，保留空的軟膠囊殼(必要時用例如乙醇清洗使內(nèi)容物無殘余)，通過化學方法或者色譜方法測定軟膠囊殼的組成特別是測定甘油在該軟膠囊殼中的量。一種用于測定甘油的典型化學方法例如可參照中國藥典2005年版二部68頁“甘油”品種的含量測定方法使用化學滴定法進行測定。一種用于測定甘油的典型色譜方法例如可參照中國藥典2005年版二部68頁“甘油果糖注射液”品種的含量測定方法使用高效液相色譜法進行測定。根據(jù)本發(fā)明的軟膠囊劑，其每粒中包含活性成分艾地苯醌的量為15mg 150mg，例如 2011^ 10011^,例如 30mg 90mg,例如 30mg、45mg、60mg、75mg、90mg。本發(fā)明另一個方面提供了制備本發(fā)明軟膠囊劑的方法，其包括以下步驟(I)藥液配制將艾地苯醌以及任選的藥學可接受的輔料配制成藥液；(2)軟膠囊殼材料的配制將明膠、增塑劑、水、任選的防腐劑、任選的著色劑混合、溶解，制成軟膠囊殼料液；(3)制備軟膠囊劑使用滴制法或壓制法，用軟膠囊殼料液將藥液密封包裹成球形或橢圓形或其它軟膠囊劑形狀，然后干燥以除去軟膠囊殼中的水分，即得。再進一步地，本發(fā)明再另一個方面提供了本發(fā)明藥物組合物軟膠囊劑在制備藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的用途，其中所述藥物用于下述任一方面或多方面的疾病或病癥腦血管?。桓纳颇X代謝、改善精神癥狀；激活腦線粒體呼吸活性、改善腦缺血的腦能量代謝、改善腦內(nèi)葡萄糖利用率、使腦內(nèi)ATP產(chǎn)生增加、抑制腦線粒體生成過氧化脂質(zhì)、抑制腦線粒體膜脂質(zhì)過氧化作用所致的膜障礙；慢性腦血管病及腦外傷等所引起的腦功能損害；改善主觀癥狀、語言、焦慮、抑郁、記憶減退、智能下降等精神行為障礙；促進智能；賦活腦線粒體機能，改善腦能量代謝，改善腦機能；改善腦梗死后遺癥、腦出血后遺癥、腦動脈硬化癥引起的情緒消沉、意識低下、情感障礙、語言障礙等；改善腦代謝、保護腦神經(jīng)細胞；線粒體??；抑制血小板聚集、改善微循環(huán)；抗氧化；治療或預防FRDA(共濟失調(diào))；治療或預防神經(jīng)障礙；以及改善與神經(jīng)元損傷相關的病癥。在本發(fā)明中，所述神經(jīng)障礙是由神經(jīng)外傷引起的。更優(yōu)選地，所述神經(jīng)障礙是中風。更優(yōu)選地，所述神經(jīng)障礙是腦脊髓炎。優(yōu)選地，神經(jīng)障礙與線粒體功能障礙相關。優(yōu)選地，所述神經(jīng)障礙與缺氧狀態(tài)相關。優(yōu)選地，神經(jīng)障礙是戒酒綜合征或胎兒酒精綜合征。優(yōu)選地，神經(jīng)障礙與由細菌感染或病毒感染引起的神經(jīng)元損傷相關。眾所周知的是，式I化合物本身具有上述治療用途，因此本發(fā)明藥物組合物同樣具有上述用途。本發(fā)明第一方面所述化合物中任一實施方案可以與其它方案任意組合，也可以與第二方面所述藥物組合物中任任一實施方案任意組合；類似地，本發(fā)明第二方面所述藥物組合物中任一實施方案可以與其它方案任意組合，也可以與第一方面所述化合物中任任一實施方案任意組合；只要這些組合不相互矛盾。作為本發(fā)明軟膠囊劑的活性成分艾地苯醌，其化學名為6-(10-羥基癸基)-2，3- 二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌，具有以下式I所示化學結(jié)構(gòu)式
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其為軟膠囊劑，其包括藥液以及將該藥液密封的軟膠囊殼，所述藥液中包含作為活性成份的艾地苯醌。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的軟膠囊劑，其中所述藥液中艾地苯醌的濃度為l-20%(w/w)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1至2的軟膠囊劑，其中所述藥液中包含1-20%的艾地苯醌，以及任選的藥學可接受的輔料。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的軟膠囊劑，所述藥學可接受的輔料是軟膠囊劑內(nèi)容物輔料；例如，所述藥學可接受的輔料選自植物油(例如大豆油、菜籽油、玉米油)、聚氧乙烯油酸甘油酯、脂肪酸甘油酯(例如硬脂酸甘油酯、軟脂酸甘油酯、中鏈酸甘油酯等)、礦物油(例如液狀石蠟)、聚氧乙烯氫化蓖麻油、蓖麻油、蜂蠟、固體石蠟、氫化植物油、植物油、司盤類(例如司盤2(Γ85)、吐溫類(例如吐溫2(Γ85)、卵磷脂、維生素Ε、水、PEG(例如分子量為200 20000的PEG，例如分子量為200 2000的PEG，例如分子量為200 600的PEG)、甘油、丙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆等或其組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4的軟膠囊劑，其中所述軟膠囊殼包含明膠和增塑劑；例如，所述增塑劑選自甘油、山梨醇、甘露醇、脫水山梨醇酐、PEG(例如分子量為20(Tl000的PEG，例如分子量為200 600的PEG)、或其組合；例如，所述明膠和增塑劑的重量比為I (O. 3 O. 8)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5的軟膠囊劑，其中所述軟膠囊殼還包含選自下列的輔料防腐劑(例如羥苯乙酯、羥苯甲酯)、著色劑(例如氧化鐵、氧化鈦)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6的軟膠囊劑，其中所述軟膠囊殼是由包括下列的材料制成的明膠、增塑劑、和水，以及任選的選自下列的輔料防腐劑(例如羥苯乙酯、羥苯甲酯)、著色劑(例如氧化鐵、氧化鈦)；例如，所述增塑劑選自甘油、山梨醇、甘露醇、脫水山梨醇酐、PEG (例如分子量為200 1000的PEG,例如分子量為200 600的PEG)、或其組合；例如，所述明膠和增塑劑使用的重量比為1:(0. 3 O. 8);例如，所述明膠和水使用的重量比為1:(O. 6^1. 5);例如，其中所述軟膠囊殼包含明膠和甘油；例如，所述明膠和甘油的重量比為1: (O. 3 O. 8)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7的軟膠囊劑，其每粒中包含活性成分艾地苯醌的量為15mg 150mg,例如 20mg 100mgJ^|^P 30mg 90mg,例如 30mg、45mg、60mg、75mg、90mg。
9.制備權(quán)利要求1至8的軟膠囊劑的方法，其包括以下步驟(1)藥液配制將艾地苯醌以及任選的藥學可接受的輔料配制成藥液；(2)軟膠囊殼材料的配制將明膠、增塑劑、水、任選的防腐劑、任選的著色劑混合、溶解，制成軟膠囊殼料液；(3)制備軟膠囊劑使用滴制法或壓制法，用軟膠囊殼料液將藥液密封包裹成球形或橢圓形或其它軟膠囊劑形狀，然后干燥以除去軟膠囊殼中的水分，即得。
10.權(quán)利要求1至8的軟膠囊劑在制備藥物中的用途，所述藥物用于下述任一方面或多方面的疾病或病癥腦血管??；改善腦代謝、改善精神癥狀；激活腦線粒體呼吸活性、改善腦缺血的腦能量代謝、改善腦內(nèi)葡萄糖利用率、使腦內(nèi)ATP產(chǎn)生增加、抑制腦線粒體生成過氧化脂質(zhì)、抑制腦線粒體膜脂質(zhì)過氧化作用所致的膜障礙；慢性腦血管病及腦外傷等所引起的腦功能損害；改善主觀癥狀、語言、焦慮、抑郁、記憶減退、智能下降等精神行為障礙；促進智能；賦活腦線粒體機能，改善腦能量代謝，改善腦機能；改善腦梗死后遺癥、腦出血后遺癥、腦動脈硬化癥引起的情緒消沉、意識低下、情感障礙、語言障礙等；改善腦代謝、保護腦神經(jīng)細胞；線粒體?。灰种蒲“寰奂?、改善微循環(huán)；抗氧化；治療或預防FRDA(共濟失調(diào))；治療或預防神經(jīng)障礙；以及改善與神經(jīng)元損傷相關的病癥。所述神經(jīng)障礙是由神經(jīng)外傷引起的，所述神經(jīng)障礙是中風，所述神經(jīng)障礙是腦脊髓炎，神經(jīng)障礙與線粒體功能障礙相關，所述神經(jīng)障礙與缺氧狀態(tài)相關，神經(jīng)障礙是戒酒綜合征或胎兒酒精綜合征，神經(jīng)障礙與由細菌 感染或病毒感染引起的神經(jīng)元損傷相關。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療神經(jīng)疾病的軟膠囊劑，其包括藥液以及將該藥液密封的軟膠囊殼，所述藥液中包含活性成份。本發(fā)明藥物組合物是目前唯一具有腦代謝和精神癥狀雙重改善的藥物，目前暫無直接競爭對手；并且其是腦代謝改善劑、腦神經(jīng)細胞保護劑、線粒體病有效、抑制血小板聚集、改善微循環(huán)、有效的抗氧化作用、FRDA(共濟失調(diào))首選藥物。本發(fā)明產(chǎn)品的成功開發(fā)必將對制藥工業(yè)產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟效益和社會效益。
文檔編號A61P25/24GK103054830SQ201310000690
公開日2013年4月24日 申請日期2013年1月1日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月1日
發(fā)明者劉煒 申請人:劉煒