專利名稱：：用作食欲素受體拮抗劑的哌啶衍生物的制作方法用作食欲素受體拮抗劑的哌啶衍生物本發(fā)明涉及咪唑并[l，2_a]吡啶-2-基甲基取代的哌啶衍生物及其它們作為藥物的用途。許多醫(yī)學(xué)上顯著的生物學(xué)過程受到參與涉及G-蛋白和/或第二信使的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的蛋白的調(diào)節(jié)。編碼人7-跨膜G-蛋白偶聯(lián)神經(jīng)肽受體食欲素-1(HFGAN72)的多肽和多核苷酸已經(jīng)被鑒定并公開于EP875565、EP875566和WO96/34877。編碼第二人食欲素受體，食欲素-2(HFGANP)的多肽和多核苷酸已經(jīng)被鑒定且描述于EP893498。編碼對(duì)于食欲素-l受體例如食欲素-A(Lig72A)為配體的多肽的多肽和多核苷酸公開于EP849361。食欲素配體和受體體系自從其被發(fā)現(xiàn)以來已經(jīng)被充分的表征了(參見例如Sakurai，T.等人(1998)Cell,92第573-585頁;Smart等人(1999)BritishjournalofPharmacology128第1-3頁；Willie等人(2001)Ann.Rev.Neurosciences24第429-458頁；Sakurai(2007)NatureReviewsNeuroscience8第171-181頁；Ohno禾口Sakurai(2008)Front.Neuroendocrinology29第70-87頁)。從這些研究中，可以清楚地看到食欲素和食欲素受體在哺乳動(dòng)物中起很多重要的生理作用，且開辟對(duì)于開發(fā)多種如下描述的疾病和病癥新的治療方法的可能性。實(shí)驗(yàn)已經(jīng)表明中樞給藥配體食欲素-A在4小時(shí)期間于自由喂養(yǎng)的大鼠中剌激食物攝取。該增加比接受載體的對(duì)照大鼠大約高4倍。這些數(shù)據(jù)表明食欲素-A可為食欲的內(nèi)源性調(diào)節(jié)劑(Sakurai，T.等人(1998)Cell,92第573-585頁；Peyron等人(1998)J.Neurosciences18第9996-10015頁；Willie等人(2001)Ann.Rev.Neurosciences24第429-458頁)。因此，食欲素-A受體的拮抗劑可用于治療肥胖和糖尿病。在其支持論據(jù)中，已經(jīng)表明食欲素受體拮抗劑SB334867在大鼠中有效地降低了欣然進(jìn)食(hedoniceating)(White等人(2005)P印tides26第2231-2238頁)，以及也在大鼠中減弱了高脂肪顆粒的自我給藥(Nair等人(2008)BritishJournalofPharmacology,網(wǎng)上公開于2008年1月28日)。對(duì)于治療肥胖和其他進(jìn)食障礙尋求新的治療方法是一個(gè)重大的挑戰(zhàn)。根據(jù)WHO定義，于西方社會(huì)中，在39例研究中，平均35%的患者超重，且另外的22%臨床型肥胖。據(jù)估計(jì)在美國(guó)5.7%的總的醫(yī)療保健費(fèi)用是因?yàn)榉逝衷斐傻摹＜s85%的II型糖尿病患者為肥胖。對(duì)于所有的糖尿病患者飲食和運(yùn)動(dòng)是重要的。在西方國(guó)家中診斷的糖尿病發(fā)病率通常為5%，且據(jù)估計(jì)有相等數(shù)量的未被診斷的患者。兩種疾病的發(fā)病率在上升，表明當(dāng)前治療的不足，其或者是無效的或者具有毒性危險(xiǎn)包括心血管作用。使用磺?；寤蛞葝u素治療糖尿病可造成低血糖，而二甲雙胍引起GI副作用。已經(jīng)表明對(duì)于II型糖尿病的藥物治療不能降低該疾病的長(zhǎng)期并發(fā)癥。胰島素敏化劑對(duì)于很多糖尿病是有用的，然而它們并不具有抗肥胖作用。除了在食物攝取中具有作用之外，食欲素體系也在睡眠和失眠中涉及到。大鼠睡眠/EEG研究已經(jīng)表明當(dāng)在正常睡眠期開始時(shí)給藥時(shí)，中樞給藥食欲素-A(食欲素受體的激動(dòng)劑)造成了在喚醒上的劑量相關(guān)的增加，很大程度上其代價(jià)為異相睡眠和慢波睡眠2的減少(Hagan等人(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.96第10911-10916頁)。食欲素體系在睡眠和失眠中的作用已經(jīng)明確確立(Sakurai(2007)NatureReviewsNeuroscience8第171-181頁；0hno禾卩Sakurai(2008)Front.Neuroendocrinology29第70—87頁；Chemelli等人(1999)Cell98第437-451頁;Lee等人(2005)J.Neuroscience25第6716-6720頁；Piper等人(2000)EuropeanJNeuroscience12第726-730頁，以及Smart禾口Jerman(2002)PharmacologyandTherapeutics94第51-61頁)。因此，食欲素受體的拮抗劑可用于治療睡眠障礙包括失眠。使用食欲素受體拮抗劑如SB334867在大鼠中(參見例如Smith等人(2003)NeuroscienceLetters341第256-258頁)以及更多的最近在犬類和人類(Brisbare-Roch等人(2007)NatureMedicine13(2)第150-155頁)中的研究進(jìn)一步支持了該論點(diǎn)。此外，最近的研究已經(jīng)表明食欲素拮抗劑在治療激發(fā)性疾病(motivationaldisorders)，如與尋覓獎(jiǎng)賞行為相關(guān)的疾病(disordersrelatedtorewardseekingbehaviours)例如藥物成癮和物質(zhì)濫用(Borgland等人(2006)Neuron49(4)第589-601頁;Boutrel等人(2005)Proc.Natl.Acad.Sci.102(52)第19168-19173頁;Harris等人(2005)Nature437第556-559頁)中的作用。國(guó)際專利申請(qǐng)W099/09024、W099/58533、W000/47577和W000/47580公開了苯基脲衍生物以及W000/47576公開子喹啉基肉桂酰胺衍生物，作為食欲素受體拮抗劑。W005/118548公開了取代的1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物作為食欲素拮抗劑。W001/96302、W002/44172、W002/89800、W003/002559、W003/002561、W003/032991、W003/037847、W003/041711和W008/038251都公開可環(huán)狀胺衍生物。W003/002561公開了N_芳?；h(huán)狀胺衍生物作為食欲素拮抗劑。W003/002561中公開的化合物包括在2-位被雙環(huán)雜芳基甲基取代的哌啶衍生物。我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一些2-位被咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基甲基取代的哌啶衍生物具有有利的性質(zhì)，包括，例如，相比于現(xiàn)有技術(shù)的化合物，其口服生物利用度增加以及在生理學(xué)相關(guān)介質(zhì)中溶解度顯著增加。此類性質(zhì)使得這些咪唑并[l，2_a]吡啶-2-基甲基取代的哌啶衍生物作為潛在的藥物非常有吸引力，其可用于預(yù)防或治療肥胖，包括在II型(非胰島素依賴性)糖尿病人中觀察到的肥胖、睡眠障礙、焦慮癥、抑郁癥、精神分裂癥、藥物依賴(drugd印endency)或強(qiáng)迫行為。另外，這些化合物可用于治療中風(fēng)(stroke)，尤其是缺血性中風(fēng)或出血性中風(fēng)，和/或阻斷催吐響應(yīng)，即，用于治療惡心和嘔吐。因此，本發(fā)明提供式(I)化合物或其可藥用鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中Ar選自下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中&為(d—4)烷基、鹵素、鹵代((V4)烷基、(C卜4)烷氧基、鹵代(C卜4)烷氧基、(Q—4)烷基-0-(C卜4)烷基、CN、NR5R6，其中R5為H或(C卜4)烷基且R6為H或(Q—4)烷基;R2為(C卜4)烷基、(C卜4)鏈烯基、H0(C卜4)烷基、鹵素、鹵代(C卜4)烷基、(C卜4)烷氧基、鹵代(C卜4)烷氧基、((V4)烷基-0-((V4)烷基、CN、NR7R8，其中R7為H或(C卜4)-烷基且R8為H或(C卜4)-烷基;尺3為(d—4)烷基、鹵素、鹵代((V4)烷基、(C卜4)烷氧基、鹵代(C卜4)烷氧基、(Q—4)烷基-0-(C卜4)烷基、CN、NR9R10，其中R9為H或(C卜4)-烷基且R10為H或(C卜4)-烷基;尺4為(d—4)烷基、鹵素、鹵代((V4)烷基、(C卜4)烷氧基、鹵代(C卜4)烷氧基、(Q—4)烷基-0-(C卜4)烷基、CN、NR，2，其中R"為H或(C卜4)-烷基且R"為H或(C卜4)-烷基;n為0或l;p為0或1;q為0或1;r為0或1。在一個(gè)實(shí)施方案中，&為((V4)烷基、鹵素、鹵代(C卜4)烷基、(C卜4)烷氧基、鹵代((V4)烷氧基、((V4)烷基-O-(C卜4)烷基、CN、NR5R6，其中R5為H或(C卜4)烷基且R6為H或(Ch)院基；R2為(d—4)烷基、鹵素、鹵代((V4)烷基、(C卜4)烷氧基、鹵代(C卜4)烷氧基、(Q—4)烷基-0-(C卜4)烷基、CN、NR7R8，其中R7為H或(C卜4)-烷基且R8為H或(Q—4)-烷基;尺3為(d—4)烷基、鹵素、鹵代((V4)烷基、(C卜4)烷氧基、鹵代(C卜4)烷氧基、(Q—4)烷基-0-(C卜4)烷基、CN、NR9R10，其中R9為H或(C卜4)-烷基且R10為H或(C卜4)-烷基;尺4為(d—4)烷基、鹵素、鹵代((V4)烷基、(C卜4)烷氧基、鹵代(C卜4)烷氧基、(Q—4)烷基-0-(C卜4)烷基、CN、NR，2，其中R"為H或(C卜4)-烷基且R"為H或(C卜4)-烷基;n為0或1;p為0或1;q為0或l;r為0或1;或其可藥用鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，&為((V4)烷基、鹵素、鹵代((V4)烷基或CN;R2為(C卜4)烷基、(C卜4)鏈烯基、H0(C卜4)烷基、鹵素、鹵代(C卜4)烷基、(C卜4)烷氧基、鹵代(C卜4)烷氧基、((V4)烷基-0-((V4)烷基或CN;尺3為(d—4)烷基、鹵素、鹵代((V4)烷基、(C卜4)烷氧基、鹵代(C卜4)烷氧基、(Q—4)烷基-0-(C卜4)烷基或CN;尺4為(d—4)烷基、鹵素、鹵代((V4)烷基、(C卜4)烷氧基、鹵代(C卜4)烷氧基、(Q—4)烷基-O-(C卜4)烷基或CN;n為0或1p為0或1q為0或1r為O或l或其可藥用鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，Ar為式(II)基團(tuán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ar為式(III)基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，n為1，且&為(C卜4)烷基或鹵素。在另一個(gè)實(shí)施方案中，n為1，I^為(C卜4)烷基或鹵素，且Ar為式(II)基團(tuán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，n為1，&為甲基，且Ar為式(II)基團(tuán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，n為l，I^為選自氟、氯或碘的鹵素，且Ar為式(II)基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，n為1，&為甲基或選自氟、氯或碘的鹵素，Ar為式(II)基團(tuán)，且p、q和r都為0。在另一個(gè)實(shí)施方案中，n為1，Ri為甲基或選自氟、氯或碘的鹵素，Ar為式(II)基團(tuán)，P為l，且q和r均為0。在另一個(gè)實(shí)施方案中，n為1，Ri為甲基或選自氟、氯或碘的鹵素，Ar為式(II)基團(tuán)，p為1，q和r均為0，且I^為甲基、三氟甲基、氟或甲氧基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，n為l，Ri為氯，Ar為式(II)基團(tuán)，P為l，q和r均為O，且尺2為甲基或三氟甲基。在一個(gè)實(shí)施方案中，n為O。在另一個(gè)實(shí)施方案中，n為O，且Ar為式(II)基團(tuán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，n為O，且Ar為式(III)基團(tuán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，n為O，Ar為式(II)基團(tuán)，且r為O。在另一個(gè)實(shí)施方案中，n為O，Ar為式(III)基團(tuán)，且r為O。在一個(gè)實(shí)施方案中，n為O，Ar為式(II)基團(tuán)，p和q均為l，且r為O。在另一個(gè)實(shí)施方案中，n為O，Ar為式(III)基團(tuán)，p和q均為l，且r為O。個(gè)實(shí)施方案中，n為O，Ar為式(II)基團(tuán)，P和q均為1，1~為0，且12和R3在另-均為鹵素。在另均為鹵素。在另均為氯。均為氯均為氟均為氟在另-在另--個(gè)實(shí)施方案中，n為O，Ar為式(III)基團(tuán)，p和q均為1，1~為0，且12和R3-個(gè)實(shí)施方案中，n為O，Ar為式(II)基團(tuán)，P和q均為1，1~為0，且12和R3-個(gè)實(shí)施方案中，n為O，Ar為式(III)基團(tuán)，p和q均為1，1~為0，且12和R3-個(gè)實(shí)施方案中，n為O，Ar為式(II)基團(tuán)，P和q均為1，1~為0，且12和R3在另一個(gè)實(shí)施方案中，n為O，Ar為式(III)基團(tuán)，p和q均為1，1~為0，且12和R312在一個(gè)實(shí)施方案中，n為O，Ar為式(II)基團(tuán)，P和q均為1，r為0，R2為烷基，且!^為鹵素。在另一個(gè)實(shí)施方案中，n為0，Ar為式(II)基團(tuán)，P和q均為1，r為0，R2為咪唑并吡啶環(huán)8位上的烷基，且R3為咪唑并吡啶環(huán)6位上的鹵素。在一個(gè)實(shí)施方案中，n為O，Ar為式(II)基團(tuán)，P和q均為1，r為0，R2為甲基，且R3為氟。在另一個(gè)實(shí)施方案中，n為0，Ar為式(II)基團(tuán)，P和q均為1，r為0，R2為咪唑并吡啶環(huán)8位上的甲基，且R3為咪唑并吡啶環(huán)6位上的氟。在一個(gè)實(shí)施方案中，n為0，Ar為式(III)基團(tuán)，p和q均為1，r為0，R2為烷基，且&為鹵素。在另一個(gè)實(shí)施方案中，n為O，Ar為式(III)基團(tuán)，p和q均為1，1~為0，12為咪唑并吡啶環(huán)8位上的烷基，且R3為咪唑并吡啶環(huán)6位上的鹵素。在一個(gè)實(shí)施方案中，n為0，Ar為式(III)基團(tuán)，p和q均為1，r為0，R2為甲基，且&為氟。在另一個(gè)實(shí)施方案中，n為O，Ar為式(III)基團(tuán)，p和q均為1，1~為0，12為咪唑并吡啶環(huán)8位上的甲基，且R3為咪唑并吡啶環(huán)6位上的氟。在一個(gè)實(shí)施方案中，n為O，Ar為式(II)基團(tuán)，P為1，q和r均為0，且R2為(Q—4)烷基、鹵素、鹵代(C卜4)烷基、((V4)烷氧基或CN。在另一個(gè)實(shí)施方案中，n為0，Ar為式(III)基團(tuán)，p為1，q和r均為0，且R2為((V4)烷基、鹵素、鹵代((V4)烷基、(C卜4)烷氧基或CN。在另一個(gè)實(shí)施方案中，n為O，Ar為式(II)基團(tuán)，P為1，q和r均為0，且R2為甲基、氟、三氟甲基、甲氧基或CN。在另一個(gè)實(shí)施方案中，n為O，Ar為式(III)基團(tuán)，p為1，q和r均為0，且R2為甲基、氟、三氟甲基、甲氧基或CN。當(dāng)化合物含有(C卜4)烷基時(shí)，無論是單獨(dú)或構(gòu)成較大基團(tuán)的部分，例如(C卜4)烷氧基，該烷基可為直鏈、支鏈或環(huán)狀的，或它們的組合。(C卜4)烷基的實(shí)例為甲基或乙基。((V4)烷氧基的實(shí)例為甲氧基。鹵代(C卜4)烷基的實(shí)例包括三氟甲基(即_CF3)。(d—4)烷氧基的實(shí)例包括甲氧基和乙氧基。鹵代(C卜4)烷氧基的實(shí)例包括三氟甲氧基(即_OCF3)。(C2—4)鏈烯基的實(shí)例包括乙烯基。HO((V4)烷基的實(shí)例包括羥基甲基。鹵素或"鹵代"(當(dāng)例如在鹵代(C卜4)烷基中使用時(shí))是指氟、氯、溴或碘。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括具體上述具體基團(tuán)和取代基的所有組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供選自下列的式(I)化合物2-[((2S)-l-([5-(4-氟苯基)-2-甲基-l，3-噻唑-4-基]羰基}-2-哌啶基)甲基]-7-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶;2-({(2S)-l_[(2-甲基-5-苯基-l，3-噻唑-4-基)羰基]-2_哌啶基}甲基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；132-({(2S)-l_[(2-甲基-5-苯基-l，3-噻唑-4-基)羰基]-2_哌啶基}甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶；2-({(2S)-l_[(2-甲基-5-苯基-l，3-噻唑-4-基)羰基]-2_哌啶基}甲基)-8-(三氟甲基)咪唑并[l，2-a]吡啶；6，8-二氯-2-(K2S)-l-[(2-甲基-5-苯基_1，3_噻唑_4_基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；8-甲基-2-(K2S)-l-[(2-甲基-5-苯基_1，3_噻唑_4_基)羰基]_2_哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；6，8-二氟-2-(K2S)-l-[(2-甲基-5-苯基_1，3_噻唑_4_基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；6-氟-2-(K2S)-l-[(2-甲基-5-苯基-l，3-噻唑-4-基)羰基]-2_哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；2-({(2S)-l_[(2-甲基-5-苯基-l，3-噻唑-4-基)羰基]-2_哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶_7-甲腈；6-溴-7，8-二甲基_2-({(2S)-l-[(2-甲基-5-苯基_1，3_噻唑_4_基)羰基]-2_哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；2-({(2S)-l_[(2-甲基-5-苯基-l，3-噻唑-4-基)羰基]-2_哌啶基}甲基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；6-溴-5_甲基-2-(K2S)-l-[(2-甲基-5-苯基_1，3_噻唑_4_基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；8-氟-2-(K2S)-l-[(2-甲基-5-苯基-l，3-噻唑-4-基)羰基]-2_哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；2-[((2S)-l-([5-(4-氟苯基)-2-甲基-l，3-噻唑-4-基]羰基}-2-哌啶基)甲基]-8_甲基咪唑并[1，2-a]吡啶；2-[((2S)-l-([5-(4-氟苯基)-2-甲基-l，3-噻唑-4-基]羰基}-2-哌啶基)甲基]-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；6，8-二氟-2-[((2S)-1-{[5-(4-氟苯基)_2_甲基_1，3_噻唑_4_基]羰基}_2_哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶；6，8-二氯-2-[((2S)-1-{[5-(4-氟苯基)_2_甲基_1，3_噻唑_4_基]羰基}_2_哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶；6-氟-2-[((2S)-l-([5-(4-氟苯基)-2-甲基_1，3_噻唑_4_基]羰基}_2_哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶；2-[((2S)-l-([5-(4-氟苯基)-2-甲基-l，3-噻唑-4-基]羰基}-2-哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲腈；2-[((2S)-l-([5-(4-氟苯基)-2-甲基-l，3-噻唑-4-基]羰基}-2-哌啶基)甲基]-7-(甲氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶;2-[((2S)-l-([5-(4-氟苯基)-2-甲基-l，3-噻唑-4-基]羰基}-2-哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈；5-氟-2-(K2S)-l-[(2-甲基-5-苯基-l，3-噻唑-4-基)羰基]-2_哌啶基}甲14甲甲甲-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌苯基-l，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌基)咪唑并[1，2-a]吡啶；3-甲基-2-(K2S)-l-[(2-甲基-5-苯基-l，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；3-碘-2-(K2S)-l-[(2-甲基-5-苯基基)咪唑并[1，2-a]吡啶；3-氯-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基基)咪唑并[1，2-a]吡啶；3-氯-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；3-氟-8-甲基-2-({(2S)-1-[(2-甲基啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；3-氯-6-氟-2-(K2S)-l-[(2-甲基_5_基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；8-(甲氧基)-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；3-氯-7-(甲氧基)-2-({(2S)-l_[(2-基]-2_哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；6-氟-8-甲基-2-({(2S)-1-[(2-甲基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；8-乙烯基-6-氟-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]_2_哌甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；8-乙基-6-氟-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]_2_哌甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；6-氟-8-(甲氧基)-2-({(25)-1-[(2-甲基-5-苯基-l，3-噻唑-4-基)羰基]-2_哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；[6-氟-2-(K2S)-l-[(2-甲基-5-苯基-l，3-噻唑-4-基)羰基]_2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]甲醇；6-氟-8-[(甲氧基)甲基]-2-({(2S)_1_[(2-甲基_5_苯基_1，3_噻唑_4_基)羰基]-2_哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；8-氯-2-(K2S)-l-[(2-甲基-5-苯基-l，3-噻唑-4-基)羰基]-2_哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；2-({(2S)-l_[(2-甲基-5-苯基-l，3-噻唑-4-基)羰基]-2_哌啶基}甲基)-8-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶;8-氟-2-[((2S)-l-([5-(4-氟苯基)-2-甲基_1，3_噻唑_4_基]羰基}_2_哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶；8-氟-3-甲基-2-({(2S)_1_[(2-甲基_5_苯基_1，3_噻唑_4_基)羰基]_2_哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；8-氟-2-[((2S)-l-([5-(4-氟苯基)-2-甲基_1，3_噻唑_4_基]羰基}_2_哌啶基)甲基]_3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶；禾口3-氯-8-甲基-2-({(2S)+[(2_甲基_5_苯基_1，3_噻唑+基)羰基]_2_哌啶基}甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶；或它們的可藥用鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物為6-氟-8_甲基-2-(K2S)-l-[(2-甲基-5-苯基-l，3-噻唑-4-基)羰基]_2-哌啶基}甲基)咪唑并[l，2-a]妣啶或其可藥用o在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物為6-氟-8_甲基-2-(K2S)-l-[(2-甲基-5-苯基-l，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]妣啶(HC1鹽)。應(yīng)當(dāng)理解，在藥物中使用的式(I)化合物的鹽應(yīng)當(dāng)為可藥用的。適宜的可藥用鹽對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而易見的。可藥用鹽包括Berge，Bighley和Monkhouse在J.Pharm.Sci(1977)66，卯1-19中描述的那些可藥用鹽。此類可藥用鹽包括與下列無機(jī)酸形成的酸加成鹽如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸，以及與下列有機(jī)酸形成的酸加成鹽如琥珀酸、馬來酸、乙酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸、苯甲酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸。在分離式(I)化合物中，例如可以使用其它的鹽如草酸鹽或甲酸鹽，且這些鹽也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。某些式(I)化合物可與一當(dāng)量或多當(dāng)量的酸形成酸加成鹽。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括所有可能的化學(xué)計(jì)量學(xué)的和非化學(xué)計(jì)量學(xué)的形式。式(I)化合物可以晶體或非晶體形式制備，如果為晶體，其可任選為溶劑合物，如水合物。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括化學(xué)計(jì)量學(xué)的溶劑合物(如水合物)以及含有可變量溶劑(如水)的化合物。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括式(I)化合物的可藥用衍生物，且這些包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在此使用的"可藥用衍生物"包括式(I)化合物的任何可藥用酯或此類酯的鹽，其給藥至接受者后，能夠(直接地或間接地)提供式(I)化合物或其活性代謝物或殘余物。式(I)化合物為S對(duì)映異構(gòu)體。當(dāng)其它手性中性存在于式(I)化合物中時(shí)，本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括所有可能的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體，包括其混合物。不同的異構(gòu)體形式可通過常規(guī)方法彼此分離或拆分，或任一給定的異構(gòu)體可通過常規(guī)合成方法或通過立體定向合成或不對(duì)稱合成而獲得。本發(fā)明還欲指任一互變異構(gòu)體或其混合物。本發(fā)明還包括同位素-標(biāo)記的化合物，其等同于式(I)所述的化合物，但事實(shí)上其中一個(gè)或多個(gè)原子被具有不同于自然界中最常存在的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子替換?？蓳饺胫帘景l(fā)明化合物中的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、氟、碘和氯的同位素，如3H、"C、14C、，、1231或1251。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本發(fā)明的化合物和所述化合物的可藥用鹽在本發(fā)明的范圍內(nèi)。同位素標(biāo)記的本發(fā)明的化合物，如向其中已經(jīng)摻入放射性同位素如^或14C的那些化合物，在藥物和/或底物組織分布測(cè)試中使用。氚標(biāo)記的即3H和碳-14即14C同位素由于因?yàn)槠湟子谥苽浜蜋z測(cè)而優(yōu)選。"C和18F同位素在PET(正電子成象術(shù))中尤其有用。由于式(I)化合物欲在藥物組合物中使用，應(yīng)當(dāng)理解，它們各自優(yōu)選以基本上純的形式提供，例如純度至少60%，更適宜地至少75%，以及優(yōu)選至少85%，純度尤其至少98%(%為基于重量的百分比)。本發(fā)明制備的不純的化合物(pr印aration)也可用于制備在藥物組合物中使用的更純的形式。根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供制備式(I)化合物和其衍生物的方法。下面的反應(yīng)方案詳細(xì)描述了本發(fā)明化合物的一些合成路線。在下面反應(yīng)方案中，活性基團(tuán)可使用保護(hù)基團(tuán)保護(hù)并根據(jù)公知技術(shù)脫保護(hù)基。反應(yīng)方案根據(jù)其它特征，本發(fā)明提供制備式(I)化合物或其鹽的方法。下列反應(yīng)方案為可用于合成本發(fā)明的化合物的合成反應(yīng)方案的實(shí)例。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>反應(yīng)方案中使用的起始物料為市場(chǎng)上可得到的、文獻(xiàn)中已知的或可通過已知方法制備。5-苯基-2-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸(Ar基團(tuán))的制備已經(jīng)描述于例如，Mamedov等人(1991)IzvestiyaAkademiiNaukSSSR，SeriyaKhimicheskaya12第2832-2836頁。M咖edov等人(2004)RussianJournalof0rganicChemistry(TranslationofZhumalOrganicheskoiKhimii)40(4)第534-542頁。((2S)-1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基卜2-哌啶基)乙酸可從NeosystemProductList(BA19302)得到?？伤幱名}可通過與適宜的酸或酸衍生物反應(yīng)方便地制備。本發(fā)明提供式(I)化合物或其可藥用鹽，其在人藥或獸藥中使用。式(I)化合物或它們的可藥用鹽可用于治療或預(yù)防其中需要人食欲素受體的拮抗劑的疾病或病癥，如睡眠障礙，其選自睡眠失調(diào)，如原發(fā)性失眠(307.42)、原發(fā)性睡眠過度(307.44)、發(fā)作性睡病(347)、與呼吸有關(guān)的睡眠障礙(780.59)、晝夜節(jié)律睡眠障礙(307.45)和未另外指明的睡眠障礙(307.47);原發(fā)性睡眠障礙，如異態(tài)睡眠，如惡夢(mèng)障礙(307.47)、夜驚癥(307.46)、夢(mèng)游癥(307.46)和未有另外指明的異態(tài)睡眠(307.47);與其它精神障礙相關(guān)的睡眠障礙，如與其它精神障礙相關(guān)的失眠(307.42)和與其它精神障礙相關(guān)的睡眠過度(307.44);—般內(nèi)科疾病導(dǎo)致的睡眠障礙，尤其是與疾病如神經(jīng)障礙、神經(jīng)性疼痛、下肢不寧綜合征、心臟病和肺病相關(guān)的睡眠疾病；以及物質(zhì)引起的睡眠障礙，包括亞型失眠型、睡眠過度型、異態(tài)睡眠型和混合型；睡眠性呼吸暫停(Sle印Apna)和時(shí)差綜合征(Jet-LagSyndrome)。此外，式(I)化合物或它們的可藥用鹽可用于治療或預(yù)防其中需要人食欲素受體的拮抗劑的疾病或病癥，如抑郁癥和心境障礙(mooddisorder)包括嚴(yán)重抑郁發(fā)作、躁狂性發(fā)作、混合型發(fā)作(MixedEpisode)和輕躁狂發(fā)作；抑郁癥包括嚴(yán)重的抑郁性障礙、心境惡劣障礙(300.4)、未有另外說明的抑郁癥(311);雙相性精神障礙包括I型雙相性精神障礙、II型雙相性精神障礙(伴有輕躁狂發(fā)作的再發(fā)的嚴(yán)重抑郁發(fā)作)(296.89)、循環(huán)情感性精神障礙(301.13)和未有另外說明的雙相性精神障礙(296.80);其它心境障礙包括由于一般內(nèi)科疾病導(dǎo)致的心境障礙(293.83)，其包括具有抑郁特征、具有主要抑郁樣發(fā)作(MajorD印ressive-likeEpisode)、具有狂躁特征和具有混合特征的亞型)，物質(zhì)引起的心境障礙(包括具有抑郁特征、具有狂躁特征和具有混合特征的亞型)和未有另外說明的心境障礙(296.90)。此外，式(I)化合物或它們的可藥用鹽可用于治療或預(yù)防其中需要人食欲素受體的拮抗劑的疾病或病癥，如焦慮癥包括驚恐發(fā)作；驚恐性障礙，包括無廣場(chǎng)恐怖癥的驚恐性障礙(300.01)和具有廣場(chǎng)恐怖癥的驚恐性障礙(300.21);廣場(chǎng)恐怖癥；無驚恐性障礙病史的廣場(chǎng)恐怖癥(300.22)、特異恐怖癥(SpecificPhobia)(300.29，前稱單純恐怖癥)，包括亞型動(dòng)物型(AnimalType)、自然環(huán)境型(NaturalEnvironmentType)、血液注射損傷型(Blood-Injection-InjuryType)、情景型(SituationalType)和其他型)、社交恐怖癥(社交焦慮癥，300.23)、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)(300.3)、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(309.81)、急性應(yīng)激障礙(308.3)、廣泛性焦慮癥(300.02)、由一般內(nèi)科疾病引起的焦慮癥(293.84)、物質(zhì)引起的焦慮癥、分離焦慮癥(309.21)、具有焦慮癥的適應(yīng)性障礙(309.24)和未有另外說明的焦慮癥(300.00)。此外，式(I)化合物或它們的可藥用鹽可用于治療或預(yù)防其中需要人食欲素受體19的拮抗劑的疾病或病癥，如物質(zhì)關(guān)聯(lián)疾病(substance-relateddisorder)包括物質(zhì)使用所致精神障礙(SubstanceUseDisorders)如物質(zhì)依賴、物質(zhì)成癮(SubstanceCraving)和物質(zhì)濫用；物質(zhì)引起的障礙如物質(zhì)中毒、物質(zhì)脫癮(SubstanceWithdrawal)、物質(zhì)引起的譫妄、物質(zhì)引起的持久性癡呆、物質(zhì)引起的持久性遺忘障礙、物質(zhì)引起的精神障礙、物質(zhì)引起的心境障礙、物質(zhì)引起的焦慮性障礙、物質(zhì)引起的性功能障礙、物質(zhì)引起的睡眠障礙和致幻劑引起的持久性知覺障礙(幻覺重現(xiàn))；酒精有關(guān)的障礙如酒精依賴(303.90)、酒精濫用(305.00)、酒精中毒(303.00)、戒酒(AlcoholWithdrawal)(291.81)、酒精中毒性譫妄、酒精脫癮性譫妄、酒精引起的持久性癡呆(AlcoholInducedPersistingDementia)、酒精引起的持久性遺忘障礙、酒精所致的精神障礙、酒精引起的心境障礙、酒精引起的焦慮性障礙、酒精引起的性功能障礙、酒精引起的睡眠障礙及未有另外說明的酒精有關(guān)的病癥(291.9);苯丙胺(或苯丙胺類物質(zhì))有關(guān)的障礙如苯丙胺依賴(304.40)、苯丙胺濫用(305.70)、苯丙胺中毒(292.89)、苯丙胺脫癮(292.0)、苯丙胺中毒性譫妄、苯丙胺引起的精神障礙、苯丙胺引起的心境障礙、苯丙胺引起的焦慮性障礙、苯丙胺引起的性功能障礙、苯丙胺引起的睡眠障礙及未有另外說明的苯丙胺有關(guān)的障礙(292.9);咖啡因有關(guān)的障礙如咖啡因中毒(305.90)、咖啡因引起的焦慮性障礙、咖啡因引起的睡眠障礙和未有另外說明的咖啡因有關(guān)的障礙(292.9);大麻有關(guān)的障礙如大麻類依賴(304.30)、大麻濫用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒性譫妄、大麻引起的精神障礙、大麻引起的焦慮性障礙及未有另外說明的大麻有關(guān)的障礙(292.9);可卡因有關(guān)的障礙如可卡因依賴(304.20)、可卡因?yàn)E用(305.60)、可卡因中毒(292.89)、可卡因脫癮(292.0)、可卡因中毒性譫妄、可卡因引起的精神障礙、可卡因引起的心境障礙、可卡因引起的焦慮性障礙、可卡因引起的性功能障礙、可卡因引起的睡眠障礙及未有另外說明的可卡因有關(guān)的障礙(292.9);致幻劑有關(guān)的障礙如致幻劑依賴(304.50)、致幻劑濫用(305.30)、致幻劑中毒(292.89)、致幻劑引起的持久性知覺障礙(幻覺重現(xiàn))(292.89)、致幻劑中毒性譫妄、致幻劑引起的精神障礙、致幻劑引起的心境障礙、致幻劑引起的焦慮性障礙及未有另外說明的致幻劑有關(guān)的障礙(292.9);吸入劑有關(guān)的障礙如吸入劑依賴(304.60)、吸入劑濫用(305.90)、吸入劑中毒(292.89)、吸入劑中毒性譫妄、吸入劑引起的持久性癡呆、吸入劑引起的精神障礙、吸入劑引起的心境障礙、吸入劑引起的焦慮性障礙及未有另外說明的吸入劑有關(guān)的障礙(292.9);尼古丁有關(guān)的障礙如尼古丁依賴(305.1)、尼古丁戒斷(NicotineWithdrawal)(292.0)及未有另外說明的尼古丁有關(guān)的障礙(292.9);阿片樣物質(zhì)(Opioid)有關(guān)的障礙如阿片樣物質(zhì)依賴(OpioidD印endence)(304.00)、阿片樣物質(zhì)濫用(OpioidAbuse)(305.50)、阿片樣物質(zhì)中毒(OpioidIntoxication)(292.89)、阿片樣物質(zhì)脫癮(OpioidWithdrawal)(292.0)、阿片樣物質(zhì)中毒性譫妄、阿片樣物質(zhì)引起的精神障礙、阿片樣物質(zhì)引起的心境障礙、阿片樣物質(zhì)引起的性功能障礙、阿片樣物質(zhì)引起的睡眠障礙及未有另外說明的與阿片樣物質(zhì)有關(guān)的障礙(292.9);苯環(huán)利定(或苯環(huán)利定類物質(zhì))有關(guān)的障礙如苯環(huán)利定依賴(304.60)、苯環(huán)利定濫用(305.90)、苯環(huán)利定中毒(292.89)、苯環(huán)利定中毒性譫妄、苯環(huán)利定引起的精神障礙、苯環(huán)利定引起的心境障礙、苯環(huán)利定引起的焦慮性障礙及未有另外說明的苯環(huán)利定有關(guān)的障礙(292.9);鎮(zhèn)靜劑-、催眠藥-或抗焦慮藥-有關(guān)的障礙如鎮(zhèn)靜劑、催眠藥或抗焦慮藥依賴(304.10)，鎮(zhèn)靜劑、催眠藥或抗焦慮藥濫用(305.40)，鎮(zhèn)靜劑、催眠藥或抗焦慮藥中毒(292.89)，鎮(zhèn)靜劑、催眠藥或抗焦慮藥脫癮(292.0)，鎮(zhèn)靜劑、催眠藥或抗焦慮藥中毒性譫妄，鎮(zhèn)靜劑、催眠藥或抗焦慮藥脫癮性譫妄(WithdrawalDelirium)，鎮(zhèn)靜劑-、催眠藥-或抗焦慮藥_持久性癡呆，鎮(zhèn)靜劑_、催眠藥_或抗焦慮藥_持久性遺忘障礙，鎮(zhèn)靜劑_、催眠藥_或抗焦慮藥引起的精神障礙，鎮(zhèn)靜劑-、催眠藥_或抗焦慮藥引起的心境障礙，鎮(zhèn)靜劑_、催眠藥_或抗焦慮藥引起的焦慮性障礙，鎮(zhèn)靜劑_、催眠藥_或抗焦慮藥引起的性功能障礙，鎮(zhèn)靜劑_、催眠藥_或抗焦慮藥引起的睡眠障礙和未有另外說明的鎮(zhèn)靜劑-、催眠藥-或抗焦慮藥-有關(guān)的障礙(292.9);多物質(zhì)有關(guān)的障礙(Polysubstance-RelatedDisorder)如多物質(zhì)依賴(304.80);和其它(或未知)物質(zhì)有關(guān)的障礙如促蛋白合成類固醇、硝酸鹽吸入劑(NitrateInhalants)和氧化亞氮相關(guān)的障礙。此外，式(I)化合物或它們的可藥用鹽可用于治療或預(yù)防其中需要人食欲素受體的拮抗劑的疾病或病癥如進(jìn)食障礙(feedingdisorder)如神經(jīng)性貪食、狂食(bingeeating)、肥胖，包括在II型(非-胰島素-依賴性)糖尿病患者中觀察到的肥胖。此外，式(I)化合物或它們的可藥用鹽可用于治療或預(yù)防其中需要人食欲素受體的拮抗劑的疾病或病癥，如中風(fēng)，尤其是缺血性中風(fēng)或出血性中風(fēng)，和/或阻斷催吐響應(yīng)，即惡心和嘔吐。所列出的疾病后面在括號(hào)中的數(shù)字指的是其在DSM-IV-DiagnosticandStatistica1ManualofMentalDisorders(第4片反，由AmericanPsychiatricAssociation出版)中的分類號(hào)。本文中提到的疾病的各種亞型也預(yù)期作為本發(fā)明的一部分。本發(fā)明還提供治療或預(yù)防其中需要人食欲素受體的拮抗劑的疾病或病癥(例如上面描述的那些疾病和病癥)的方法，該方法包括向有此需要的患者給藥有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明還提供式(I)化合物或其可藥用鹽，其用于治療或預(yù)防其中需要人食欲素受體的拮抗劑的疾病或病癥，例如上面描述的那些疾病和病癥。本發(fā)明還提供式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防其中需要人食欲素受體的拮抗劑的疾病或病癥(例如上面描述的那些疾病和病癥)的藥物中的用途。為了在治療中使用，本發(fā)明的化合物通常以藥物組合物給藥。本發(fā)明也提供藥物組合物，其包含式(I)化合物或其可藥用鹽，以及可藥用載體。式(I)化合物或它們的可藥用鹽可通過任一適宜的方法給藥，例如通過口服、腸胃外、口含、舌下、鼻內(nèi)、直腸或經(jīng)皮給藥，且相應(yīng)地配制(adapt)藥物組合物。當(dāng)口服給予時(shí)，式(I)化合物或它們的活性的可藥用鹽可配制成液體或固體，例如糖漿、懸浮液、乳液、片劑、膠囊或錠劑。液體制劑通常包括(consistof)活性成分在適宜的液體載體中的懸浮液或溶液，該液體載體例如水性溶劑如水、乙醇或甘油，或非水性溶劑，如聚乙二醇或油。該制劑也可含有助懸劑、防腐劑、調(diào)味劑和/或著色劑。片劑形式的組合物可利用任何適宜的對(duì)于制備固體制劑常規(guī)使用的藥物載體，如硬脂酸鎂、淀粉、乳糖、蔗糖和纖維素而制備。膠囊形式的組合物可利用常規(guī)的包囊方法制備，例如含有活性成分的小丸可利用一般載體制備，且然后填充于硬明膠膠囊中；另一方面，分散液或懸浮液可利用任何適宜的藥物載體，例如水性膠、纖維素、硅酸鹽或油而制備，且然后將分散液或懸浮液填充至軟明膠膠囊中。典型的腸胃外組合物包括活性成分在無菌水性載體或腸胃外可接受的油(例如聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油)中的溶液或懸浮液。另外，可將溶液凍干，且然后在給藥前使用適宜的溶劑重新配制。用于鼻內(nèi)給藥的組合物可方便地配制為氣霧劑、滴劑、凝膠和粉劑。氣霧劑通常包含活性成分于可藥用水性或非水性溶劑中的溶液或精細(xì)懸浮液，且通常以于密封容器中的單劑量或多劑量無菌形式存在，該容器可以藥筒的形式或再填充用霧化裝置使用。另一方面，該密封容器可為一次性的配送裝置如單劑鼻用吸入器或配備有計(jì)量閥的氣霧劑配送器。當(dāng)劑型包括氣霧劑配送器時(shí)，其將包含推進(jìn)劑，其可為壓縮氣體如空氣，或有機(jī)推進(jìn)劑如氟氯烴或氟代烴。氣霧劑劑型也可以為泵_霧化器的形式。適于口含或舌下給藥的組合物包括片劑、錠劑和軟錠劑，其中活性成分與載體如糖和阿拉伯膠、黃蓍膠，或明膠和甘油一起配制。用于直腸給藥的組合物適宜地為含有常規(guī)栓劑基質(zhì)如可可脂的栓劑的形式。適于經(jīng)皮給藥的組合物包括軟膏劑、凝膠和貼片。在一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物為單位劑型如片劑、膠囊或安瓿。用于治療或預(yù)防上述病癥或疾病的式(I)化合物或其可藥用鹽的劑量以通常方式隨著正在治療的具體病癥或疾病、患者的體重和其他類似因素而變化。然而，通常，適宜的單位劑量可為0.05至1000mg，更適宜地為0.05至500mg?？梢越o藥單位劑量每天多于一次，例如每天兩次或三次，從而總的日劑量在約0.01至100mg/kg的范圍內(nèi)。此類治療可持續(xù)數(shù)周或數(shù)月。在可藥用衍生物的情況下，上述數(shù)字可按照母體式(I)化合物計(jì)算。食欲素-A(Sakurai，T.等人(1998)Cell，92第573-585頁)可用于抑制食欲素_1或食欲素_2受體的配體活化的化合物的篩選方法中。通常，此類篩選方法涉及提供適宜的細(xì)胞(其在表面上表達(dá)食欲素-l或食欲素-2受體)。此類細(xì)胞包括源自哺乳動(dòng)物、酵母、果蠅或大腸桿菌的細(xì)胞。具體地，編碼食欲素-1或食欲素_2受體的多核苷酸用于轉(zhuǎn)染細(xì)胞以表達(dá)該受體。然后視需要將表達(dá)的受體與測(cè)試化合物和食欲素-1或食欲素_2受體配體接觸，以觀察功能響應(yīng)的抑制。一種此類篩選方法包括使用黑色素細(xì)胞，其被轉(zhuǎn)染以表達(dá)食欲素-1或食欲素-2受體，如W092/01810中所述。另一個(gè)篩選方法包括將編碼食欲素-1或食欲素_2受體的RNA引入至爪蟾卵母細(xì)胞(Xenopusoocytes)以短暫表達(dá)受體。然后將該受體卵母細(xì)胞與受體配體和測(cè)試化合物接觸，接著在篩選認(rèn)為通過配體抑制受體活化的化合物的情況下檢測(cè)信號(hào)的抑制。另一個(gè)方法包括篩選通過測(cè)定標(biāo)記的食欲素-1或食欲素_2受體配體與細(xì)胞的結(jié)合的抑制而抑制受體的活化的化合物，該細(xì)胞在其表面上已經(jīng)具有食欲素-1或食欲素_2受體(視需要)。該方法包括使用編碼食欲素-1或食欲素_2受體的DNA轉(zhuǎn)染真核細(xì)胞，從而使得該細(xì)胞在其表面上表達(dá)該受體，以及細(xì)胞或細(xì)胞膜制劑與化合物在標(biāo)記形式的食欲素-l或食欲素-2受體配體存在下接觸。該配體可含有放射性標(biāo)記物。測(cè)量該標(biāo)記的配體結(jié)合至受體的量，例如通過測(cè)量放射性。另一個(gè)篩選方法包括使用FLIPR設(shè)備用于高通量篩選測(cè)試化合物，其通過影響食欲素-1或食欲素_2受體配體與食欲素-1或食欲素_2受體(視需要)的相互作用，抑制22細(xì)胞內(nèi)鈣離子或其他離子的運(yùn)動(dòng)。整篇說明書中以及所附權(quán)力要求書中，除非內(nèi)容另有需要，術(shù)語'包含'應(yīng)理解為指的是包括所述的整體或步驟或整體的部分(group)，但不排除任何其他整體或步驟或整體的部分。在本說明書中所引用的所有出版物，包括但不局限于專利和專利申請(qǐng)，在此將它們引入作為參考，就像每個(gè)單獨(dú)的出版物具體地和單獨(dú)地在此被引入并充分闡述。下面的實(shí)施例示例性地說明了某些式(I)化合物或其鹽的制備。描述1-63示例性地說明了用于制備式(I)化合物或其鹽的中間體的制備。在下列方法中，在各起始物料后，通常提供描述的參考文獻(xiàn)。其目的僅僅為本領(lǐng)域的技術(shù)人員提供幫助。該起始物料不一定從所引用的文獻(xiàn)制備。假定產(chǎn)物純度為100%計(jì)算產(chǎn)率，如果沒有相反說明。下文所述的實(shí)施例中描述的所有化合物第一步均從立體異構(gòu)純的((2S)-1_{[(1，l-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-哌啶基)乙酸制備。描述和實(shí)施例中的化合物的立體化學(xué)基于假定其純構(gòu)型保持而確定。化合物使用ACD/NamePRO6.02化學(xué)命名軟件命名(AdvancedChemistryDevelopmentInc.，Toronto,Ontario,M5H2L3，Canada)。質(zhì)子核磁共振(NMR)波譜在Varian儀器上以400、500或600MHz，或在Bruker儀器上以400MHz上記錄。化學(xué)位移以卯m(S)報(bào)道，利用殘余溶劑線作為內(nèi)標(biāo)。裂分模式指定為S，單峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；Hl，多重峰；b，寬峰。NMR波譜在25至90°C的溫度范圍內(nèi)記錄。當(dāng)檢測(cè)到多于一個(gè)構(gòu)象異構(gòu)體時(shí)，通常報(bào)道最主要的一個(gè)異構(gòu)體的化學(xué)位移。除非另有指明，HPLC分析通過下列說明HPLC(walk-up):rt(保留時(shí)間)=x分鐘，其在下列條件下進(jìn)行Agilent1100系列設(shè)備，利用Luna3uC18(2)100A柱(50x2.0mm，3iim粒徑)[流動(dòng)相和梯度100%(水+0.05%TFA)至95%(乙腈+0.05%TFA)，經(jīng)8分鐘。柱T=40°C。流速=lmL/分鐘。UV檢測(cè)波長(zhǎng)=220nm]。其它HPLC分析，通過HPLC(walk-up，3分鐘方法)說明，利用下列條件進(jìn)行AgilentzorbaxSB-C18柱(50x3.0mm，1.8iim粒徑)[流動(dòng)相和梯度:100%(水+0.05%TFA)至95%(乙腈+0.05%TFA)，經(jīng)2.5分鐘，保持0.5分鐘。柱T=60°C。流速=1.5mL/分鐘。UV檢測(cè)波長(zhǎng)=220nm]。直接輸注質(zhì)譜(MS)在AgilentMSD1100質(zhì)譜儀上運(yùn)行，以ES(+)和ES(-)離子化模式[ES(+):質(zhì)量范圍100-1000a咖。輸注溶劑水+0.1%HC02H/CH3CN50/50。ES(-):質(zhì)量范圍100-1000amu。輸注溶劑水+0.05%NH40H/CH3CN50/50]操作，或在AgilentLC/MSD1100質(zhì)譜儀聯(lián)用HPLC儀Agilentll00系列，以陽離子或陰離子電噴霧離子化模式且在酸性和堿性梯度條件下操作[酸性梯度LC/MS-ES(+或-):分析在SupelcosilABZ+Plus柱(33x4.6線3iim)上進(jìn)行。流動(dòng)相:A-水+0.1%HC02H/B_CH3CN。梯度(標(biāo)注方法):t=0分鐘0%(B)，從0%(B)至95%(B)，經(jīng)5分鐘，持續(xù)1.5分鐘，從95%(B)至0%(B)，經(jīng)0.1分鐘，停止時(shí)間8.5分鐘。柱T=室溫。流速=lmL/分鐘。梯度(快速方法)t=0分鐘0%(B)，從0%(B)至95%(B)，經(jīng)3分鐘，持續(xù)1分鐘，從95%(B)至0%(B)，經(jīng)0.1分鐘，停止時(shí)間4.5分鐘。柱T=室溫。流速=2mL/分鐘。堿性梯度LC/MS-ES(+或-):分析如下進(jìn)行在XTerraMSC18柱(30x4.6mm，232.5iim)上。流動(dòng)相A-5mMNH4HC03水溶液+氨(pH10)/B_CH3CN。梯度:t=0分鐘0%(B)，從0%(B)至50%(B)，經(jīng)0.4分鐘，從50%(B)至95%(B)，經(jīng)3.6分鐘，持續(xù)1分鐘，從95%(B)至0%(B)，經(jīng)O.l分鐘，停止時(shí)間5.8分鐘。柱T二室溫。流速=1.5mL/分鐘]。質(zhì)量范圍ES(+或-):100-1000amu。UV檢測(cè)范圍220-350nm。在描述的化合物的分析性表征時(shí)，通過"LC-MS"表明使用該方法。總離子流(TIC)和DADUV色譜痕量與和峰相關(guān)聯(lián)的MS和UV波譜一起在UPLC/MSAcquityTM體系上進(jìn)行，其配備有2996PDA檢測(cè)器，并聯(lián)合WatersMicromassZQTM質(zhì)譜儀，其以陽離子或陰離子電噴霧模式操作[LC/MS-ES(+或-):分析利用下列進(jìn)行AcquityTMUPLCBEHC18柱(50x2.lmm，1.7iim粒徑)。流動(dòng)相A-水+0.1%HC02H/B_CH3CN+0.06%HC02H。梯度t=0分鐘3%B，t=0.05分鐘6%B，t=0.57分鐘70%B，t=1.06分鐘99%B，持續(xù)0.389分鐘，t=1.45分鐘3%B，停止時(shí)間1.5分鐘。柱T=40°C。流速=l.OmL/分鐘。質(zhì)量范圍ES(+):100-1000amu。ES(-):100-800amu。UV檢測(cè)范圍210-350nm。在所述化合物的分析性表征中由"UPLC"表明使用該方法。除非另有說明，制備型LC-MS純化在MDAP(質(zhì)譜檢測(cè)自動(dòng)純化(MassDetectorAutoPurification))Waters儀器(MDAPFractionLynx)上進(jìn)行。[LC/MS-ES(+):分析使用GeminiC18AXIA柱(50x21mm，5iim粒徑)進(jìn)行。流動(dòng)相A_NH4HC03溶液，10mM，pH10;B-CH3CN。流速17mL/分鐘。梯度會(huì)在每次具體指定]。制備型LC-MS純化也在MDAP(質(zhì)譜檢測(cè)自動(dòng)純化(MassDetectorAutoPurification))Waters儀器上進(jìn)行。在所述化合物的分析性表征中由"FractionLynx"標(biāo)明使用此方法。[LC3_100mg方f去。柱WatersXTerraPr印MSC180BD(30x150mm，10iim茅立徑)。流動(dòng)相A-H20+0.1%HC02H/B-CH3CN+0.1%HC02H。梯度30%至55%(B)，經(jīng)10分鐘，55%至99%(B)，經(jīng)4分鐘，99X至100%(B)，經(jīng)l分鐘。流速=40mL/分鐘。UV檢測(cè)范圍210-400nm。離子化ES+/ES_。質(zhì)量范圍150-900amu]。對(duì)于涉及微波輻射的反應(yīng)，使用PersonalChemistryEmrysTMOptimizer。在很多制備中，利用下列進(jìn)行純化Biotage人工快速層析(Flash+)，Biotage自動(dòng)快速層析(Horizon,SP1和SP4)，CompanionCombiFlash(ISCO)自動(dòng)快速層析，F(xiàn)lashMasterPersonal或VacMaster系統(tǒng)?？焖賹游鲈?30-400目硅膠(由MerckAGDarmstadt,Germany提供)，VarianMegaBe-Si預(yù)裝柱，預(yù)裝Biotage硅膠柱(例如BiotageSNAP柱)，KP-NH預(yù)裝快速柱或ISCORediS印Silica柱。SPE-SCX柱為離子交換固相萃取柱，其由Varian提供。SPE-SCX柱使用的洗脫液為甲醇，接著2N氨的甲醇溶液。SPE-Si柱為硅膠固相萃取柱，其由Varian提供。所使用的縮寫列于下表AcCl乙酰氯BINAP2，2'-雙(二苯基膦基)-l，l'-聯(lián)萘Boc叔丁氧羰基n-BuLi正丁基鋰Cp環(huán)戊二烯基Cy環(huán)己烷DBA二亞芐基丙酮DCM二氯甲烷DIPAN，N-二異丙基胺DIPEAN，N-二異丙基-N-乙基胺DME1，2-二甲氧基乙烷DMF二甲基甲酰胺EtOH乙醇Et20乙醚EtOAc乙酸乙酯IPA異丙醇LAH氫化鋁鋰LDA二異丙基氨基鋰MeOH甲醇MsCl甲磺酰氯NBSN-溴琥珀酰亞胺NCSN-氯琥珀酰亞胺Ps-TsCl聚苯乙烯磺酰氯(交聯(lián)的酰氯的樹脂)rt保留時(shí)間T溫度TOME叔丁基甲基醚TBS叔丁基二甲基甲硅烷基TBTUO-(苯并三唑-l-基)-N，TEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氫呋喃描述描述l:(2S)-2-[2-(甲氧基)-2-氧個(gè)(Dl)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>t對(duì)甲苯磺四甲基脲鎗四氟硼酸鹽哌啶甲酸l，l-二甲基乙基酯將((2S)-l-([(l，l-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-哌啶基)乙酸(l.OOg，4.11,1)，DIPEA(2.148ml，12.33,1)和TBTU(1.979g，6.17,1)于DMF(25ml)中的混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，并形成棕色。此后，加入MeOH(O.249ml，6.17mmol)，并將得到的溶液在室溫?cái)嚢?0分鐘。將混合物轉(zhuǎn)移至含有鹽水(20ml)的分液漏斗中，并用EtOAc(2x20ml)萃取。合并的有機(jī)層使用水/冰(5x20ml)洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2S04)，過濾并濃縮。得到的粗產(chǎn)物通過硅膠快速層析(BiotageSP1，Cy/EtOAc從100/0至85/15)純化。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物Dl(1.01g，3.92mmol，95X產(chǎn)率)，為無色油狀物。力-NMR(400MHz，CDC13)S(ppm):4.67—4.75(m，1H)，3.96—4.05(m，1H)，3.67(s，3H)，2.79(t，1H)，2.61(dd，1H)，2.53(dd，1H)，1.60-1.70(m，6H)，1.46(s，9H)。描述2:(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-l-哌啶甲酸l，l-二甲基乙基酯(D2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>制備(i)在室溫于氮?dú)庀拢?00ml圓底燒瓶中，將(2S)_2_[2_(甲氧基)_2_氧代乙基]-l-哌啶甲酸l，l-二甲基乙基酯Dl(ll.10g，43.10,1)溶于THF(100ml)中，得到淺黃色溶液。將該溶液冷卻至-78t:，并滴加Tebbe試劑(104ml，0.5M的甲苯溶液，51.80mmo1)。該粘稠混合物再使用70ml無水甲苯稀釋。得到的棕_橙色混合物在_781:攪拌30分鐘，然后緩慢地溫?zé)嶂潦覝兀⒃跀嚢柘路胖?小時(shí)。將反應(yīng)混合物加至滴液漏斗中，然后滴加至含有約400ml冰冷卻的1MNaOH水溶液的2L圓底燒瓶中。猝滅結(jié)束后，得到的灰色懸浮液使用EtOAc(250ml)稀釋，并攪拌過夜。得到的黃色懸浮液然后經(jīng)Gooch漏斗過濾，鹽使用EtOAc(500ml)洗滌。然后分離各相，有機(jī)層使用鹽水(2x500ml)洗滌。有機(jī)相干燥(Na2SO》，過濾并濃縮，得到深橙色油狀物。殘余物使用E^O(約500ml)稀釋。一些鹽沉淀，得到的懸浮液經(jīng)Gooch漏斗過濾。濾液在真空下濃縮，得到12.40g的(2S)-2-[2-(甲氧基)_2-丙烯-1-基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯，為橙_棕色粗油狀物。該物質(zhì)含有一些殘余的鹽(回收的總量高于理論量)。該物質(zhì)在下一反應(yīng)中使用而不用進(jìn)一步純化，假定純度為88.7wt%。在1L圓底燒瓶中，在室溫于氮?dú)庀拢瑢?2S)-2-[2-(甲氧基)-2-丙烯-l-基]-l-哌啶甲酸l，l-二甲基乙基酯(12.40g，43.10,1)溶于THF(125ml)和水(35ml)，得到淺黃色溶液。然后加入NBS(7.67g，43.10,1)溶于約100ml的THF中。得到的灰色混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入另外溶于50ml的THF的NBS(1.50g，0.2eq)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。混合物在真空下濃縮以除去THF，然后使用EtOAc(約500ml)和水(200ml)稀釋。分離各相，水層用EtOAc(250ml)反萃取。合并的有機(jī)層干燥(Na2S04)，過濾并濃縮，得到17.80g的棕色油狀物。該物質(zhì)通過硅膠快速層析(Biotage75L，Cy/EtOAc從100/0至90/10)純化，得到標(biāo)題化合物D2(6.00g，18.70,1，43.5%產(chǎn)率，從Dl，兩步)，為黃色油狀物。UPLC:rt=0.79分鐘，觀察到峰342(M+Na，100%)和344(M+Na，100%)，264(M-tBu，100%)和266(M-tBu，100%)。C13H22BrN03計(jì)算值319。力匪R(400MHz，CDC13)S(ppm):4.72_4.79(m，1H)，3.91_4.10(m，3H)，2.77-2.97(m，3H)，1.49-1.75(m，6H)，1.46(s，9H)。另一個(gè)制備(ii)((2S)-2_(3-溴_2_氧代丙基)_1_哌啶甲酸1，1_二甲基乙基酯)D2另一個(gè)路線如下將攪拌的DIPA(7.84ml，56.OOmmol)于THF(70ml)中的溶液冷卻至0°C，并滴加n-BuLi(35.70ml，1.6M于Cy中的溶液，57.lOmmol)。向冷卻至-90°C的二溴甲烷(3.58ml，51.30mmol)于THF(70ml)中的溶液中滴加預(yù)先制備的LDA溶液。攪拌5分鐘后，將(2S)-2-[2-(甲氧基)-2-氧代乙基]-l-哌啶甲酸l，l-二甲基乙基酯Dl(6.00g，23.30,1)于THF(47ml)中的溶液滴加至反應(yīng)混合物中，在10分鐘后，加入n-BuLi(22.20ml，1.6M于Cy中的溶液，35.50mmol)。5分鐘后，將得到的混合物通過套管加至快速攪拌的冷卻至-78t:的AcCl(35.00ml，492mmo1)于無水EtOH(230ml)中的溶液中。反應(yīng)混合物在攪拌下放置，然后用Et20(400ml)稀釋。將混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，使用冷10%!12504水溶液(2x100ml)，5%NaHC03水溶液(100ml)和鹽水(100ml)洗滌。有機(jī)相干燥(Na2S04)，過濾并在減壓下除去溶劑。通過在硅膠上快速層析(BiotageSP140M，DCM)純化，得到標(biāo)題化合物D2(1.14g，3.56mmol，15X產(chǎn)率)。NMR和MS確證產(chǎn)物。另一個(gè)制備(iii)在1L圓底燒瓶中，于氮?dú)夥障?，將二氯二茂?60g，0.24mol)懸浮于無水甲苯(300ml)中，并冷卻至0。C。滴加(經(jīng)45分鐘)甲基氯化鎂(3MTHF溶液，180ml，0.54mol)，并保持內(nèi)部溫度低于8°C。得到的混合物在0-5。C攪拌1.5小時(shí)，然后通過虹吸管(經(jīng)30分鐘)轉(zhuǎn)移至冰-冷卻的6%w/wNH4C1水溶液(180ml)中，保持內(nèi)部溫度低于5°C。混合物在0-5t:攪拌1小時(shí)。加入塞力特硅藻土(15g)，混合物在l(TC攪拌15分鐘，然后過濾，使用甲苯(20ml)洗滌。分離各相。有機(jī)層使用水(180ml)和鹽水(180ml)洗滌，干燥(Na2SO》，過濾，然后在真空下蒸餾至200ml。于氮?dú)夥障拢瑢㈦p環(huán)戊二烯基二甲基鈦(dimethyltitanocene)的甲苯溶液加至1L圓底燒瓶中，并加入(2S)-2-[2-(甲氧基)-2-氧代乙基]-l-哌啶甲酸l，l-二甲基乙基酯(20g，0.078mo1)。將得到的混合物在9(TC攪拌3小時(shí)。加入甲苯(500ml)和異辛烷(500ml)，混合物通過塞力特硅藻土填料過濾以除去無機(jī)鹽。然后進(jìn)行CUNO過濾(R55S柱)以除去精細(xì)顆粒固體。得到的澄清溶液在真空下濃縮，得到中間體(2S)-2-{2-[(甲氧基)甲基]-2-丙烯-1-基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯，為橙色油狀物(13.60g，0.053mol，68X產(chǎn)率)。HPLC(walk-up):rt=4.69分鐘。'H—NMR(400MHz，CDC13)S(ppm):4.42—4.58(m，1H)，3.94-4.08(m，1H)，3.88-3.93(m，2H)，3.53(s，3H)，2.79(t，1H)，2.42(dd，1H)，2.27(dd，1H)，1.50-1.70(m，6H)，1.46(s，9H)。將NBS(8.36g，0.047mo1)滴加至(2S)-2_{2_[(甲氧基)甲基]_2_丙烯-1-基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(lOg，O.039mol)于THF(70ml)M20(15ml)的混合物中?；旌衔锸褂肨BME(100ml)和水(50ml)稀釋。水相使用TBME(50ml)反_萃取。合并的有機(jī)相使用4%w/wNaHC03水溶液洗滌(兩次)，干燥(Na^O》，過濾，并在真空下蒸發(fā)。殘余的油狀物通過硅膠填料(20g，甲苯/EtOAc90/10)純化。通過硅膠填料(50g，甲苯/TBME90/10)進(jìn)一步純化，得到標(biāo)題化合物D2(7.80g，0.024mol，62X產(chǎn)率)。力-NMR(600MHz，DMS0_d6)S(ppm):4.50—4.64(m，1H)，4.35(s，2H)，3.70—3.88(m，1H)，2.86-3.01(m，1H)，2.65—2.82(m，2H)，1.42—1.60(m，5H)，1.35(s，9H)，1.14—1.28(m，1H)。描述3:(2S)-2-([7-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶-2-基]甲基卜l-哌啶甲酸l，l-二甲基乙基酯(D3)向(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-l-哌啶甲酸1，l-二甲基乙基酯D2(0.30g，0.94mmo1)于DMF(2ml)中的溶液中加入4-(三氟甲基)-2-吡啶胺(0.23g，1.41mmo1)，并將混合物在80C攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)混合物使用鹽水和飽和NaHC03水溶液稀釋，并然后使用EtOAc萃取。殘余物通過硅膠快速層析(Biotage25M，Cy/EtOAc。從90/10至50/50)純化。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物D3(0.19g，0.50mmol，53X產(chǎn)率)，為白色固體，其含有一些殘余的4-(三氟甲基)-2-吡啶胺。UPLC:rt=0.69分鐘，觀察到峰:384(M+l)。C19H24F3N302計(jì)算值383。描述4:2-[(2S)-2-哌啶基甲基]-7-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶(D4)向(2S)-2-{[7_(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]妣啶_2_基]甲基哌啶甲酸l，l-二甲基乙基酯D3(0.050g，0.13mmo1)于無水DCM(l.50ml)中的溶液中加入TFA(O.50ml)，并將反應(yīng)混合物在室溫于攪拌下放置1小時(shí)。除去溶劑，得到殘余物，將其通過SCX柱洗脫。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物D4(0.035g，0.12mmol，95X產(chǎn)率)，為無色油狀物。UPLC:rt=0.46分鐘，觀察到峰:284(M+l)。C14H16F3N3計(jì)算值283。描述5:(2S)-2-([6-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]妣啶-2-基]甲基卜l-哌啶甲酸l，l-二甲基乙基酯(D5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>在7ml螺旋蓋樣品瓶中，加入(2S)_2_(3-溴_2_氧代丙基)_1_哌啶甲酸1，l-二甲基乙基酯D2(0.050g，0.16mmol)，DMF(lml)和5_(三氟甲基)-2_妣啶胺(0.038g，0.23mmo1)，并將得到的混合物在8(TC攪拌13小時(shí)?；旌衔锸褂盟♂?，并用EtOAc萃取，得到0.068g粗產(chǎn)物，其含有標(biāo)題化合物D5和一些殘余的5-(三氟甲基)-2-吡啶胺。該產(chǎn)物不用進(jìn)一步純化在下一步使用。HPLC(walk-up):rt=3.85分鐘。MS:(ES/+)m/z:384(M+1)。C19H24F3N302計(jì)算值383.。描述6:2-[(2S)-2-哌啶基甲基]-6-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶(D6)將(2S)-2-([6-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基]甲基卜1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D5(0.068g物質(zhì)，含有一些殘余的如描述5中報(bào)道的5-(三氟甲基)_2_吡啶胺)和DCM(4ml)的混合物冷卻至(TC。滴加TFA(lml)，并將反應(yīng)混合物在室溫于攪拌下放置3小時(shí)。除去溶劑，得到殘余物，將其通過SCX柱洗脫。收集級(jí)分，得到0.070g粗產(chǎn)物，其含有標(biāo)題化合物D6和一些殘余的5-(三氟甲基)-2-吡啶胺。該產(chǎn)物不用進(jìn)一步純化在下一步使用。HPLC(walk-up):rt=2.29分鐘。MS:(ES/+)m/z:284(M+l)。C14H16F3N3計(jì)算值283。描述7:(2S)-2-([8-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶-2-基]甲基卜l-哌啶甲酸l，l-二甲基乙基酯(D7)在7ml螺旋蓋樣品瓶中，加入(2S)_2_(3-溴_2_氧代丙基)_1_哌啶甲酸1，l-二甲基乙基酯D2(0.lOg，O.31mmo1)，DMF(lml)和3-(三氟甲基)-2-妣啶胺(0.076g，0.47mmo1)，并將得到的混合物在8(TC攪拌13小時(shí)。混合物通過SCX柱洗脫。收集級(jí)分，得到0.15g粗產(chǎn)物，其含有標(biāo)題化合物D7、相應(yīng)的游離胺和一些殘余的3-(三氟甲基)-2-吡啶胺。該產(chǎn)物不用進(jìn)一步純化在下一步使用。HPLC(walk-up):rt=3.79分鐘。MS:(ES/+)m/z:384(M+1)。C19H24F3N302計(jì)算值383。描述8:2-[(2S)-2-哌啶基甲基]-8-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶(D8)在0。C，向(2S)-2-([8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}+哌啶甲酸l，l-二甲基乙基酯D7(0.064g，0.17mmol)于DCM(2.50ml)中的溶液中滴加29TFA(O.50ml)，并將溶液攪拌1小時(shí)。在減壓下除去揮發(fā)物，且殘余物通過SCX柱洗脫。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物D8(0.035g，0.12mmol，74%產(chǎn)率)。LC-MS:rt=0.33分鐘，觀察到峰:284(M+l)。C14H16F3N3計(jì)算值283。描述9:(2S)-2-[(6，8-二氯咪唑并[l，2_a]吡啶-2-基)甲基]-l-哌啶甲酸l，1-二甲基乙基酯(D9)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>在7ml螺旋蓋樣品瓶中，加入(2S)_2_(3-溴_2_氧代丙基)_1_哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D2(0.52g，0.16,1)，DMF(3.80ml)和3，5_二氯-2-妣啶胺(0.040g，0.25mmo1)，并將得到的混合物在8(TC攪拌3小時(shí)。混合物使用鹽水稀釋，并用EtOAc萃取。有機(jī)層使用鹽水/冰洗滌，干燥(Na^O》，過濾，并在真空下蒸發(fā)，得到0.10g粗產(chǎn)物，其含有標(biāo)題化合物D9。該產(chǎn)物不用進(jìn)一步純化在下一步使用。MS:(ES/+)m/z:384(M+l，100%)和386(M+l，66%)。C18H23C12N302計(jì)算值383。描述IO:6，8-二氯-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[l，2_a]吡啶(D10)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>將(2S)-2-[(6，8-二氯咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)甲基哌啶甲酸1，1_二甲基乙基酯D9(0.10g，獲自描述9的粗產(chǎn)物)和DCM(4ml)的混合物冷卻至Ot:。滴加TFA(lml)，并將反應(yīng)混合物在室溫于攪拌下放置1小時(shí)。除去溶劑，得到殘余物，將其通過SCX柱洗脫。收集級(jí)分，得到0.051g粗黃色油狀物，其含有標(biāo)題化合物D10。該產(chǎn)物不用進(jìn)一步純化在下一步使用。MS:(ES/+)m/z:284(M+l，100%)和286(M+l，66%)。C13H15C12N3計(jì)算值283。描述11:(2S)-2_[(8-甲基咪唑并[l，2_a]吡啶-2-基)甲基]-l-哌啶甲酸l，l-二甲基乙基酯(Dll)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>在50ml圓底燒瓶中，在室溫于氮?dú)庀?，?2S)_2_(3_溴_2_氧代丙基)_1_哌啶甲酸1，l-二甲基乙基酯D2(0.12g，0.375mmol)溶于DMF(2ml)，得到淺黃色溶液。然后力口入3-甲基-2-吡啶胺(0.0608g，0.562,1)，并將得到的溶液在8(TC加熱45分鐘?；旌衔锢鋮s至室溫，并使用鹽水(5ml)和Et20(2ml)稀釋。分離各相，水層用Et20(3x3ml)萃取。合并的有機(jī)層干燥(Na^O》，過濾并濃縮，得到0.12g粗淺黃色油狀物，其含有標(biāo)題化合物Dll。該產(chǎn)物不用進(jìn)一步純化在下一步使用。UPLC:rt=0.54分鐘，觀察到峰:330(M+l)。C19H27N302計(jì)算值329。描述12:8-甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[l，2_a]吡啶(D12)在100ml梨形瓶中，將(2S)_2_[(8_甲基咪唑并[1，2_a]吡啶_2_基)甲基]-l-哌啶甲酸l，l-二甲基乙基酯Dll(l.70g，5.16,1)溶于DCM(30ml)中，得到黃色溶液，將其冷卻至(TC。滴加TFA(5ml)，并將得到的混合物在攪拌下放置過夜?；旌衔镌谡婵障抡舭l(fā)，且粗的褐色油狀物通過SCX柱洗脫。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物D12(1.05g，4.39mmol，85%產(chǎn)率)，為油狀物。HPLC(walk-up):rt=1.85分鐘。UPLC:rt=0.31分鐘，觀察到峰:230(M+1)。。14&9&計(jì)算值229。4NMR(400MHz，CDC13)S(ppm):7.94(d，1H)，7.41(s，1H)，6.94(d，1H)，6.66(t，1H)，2.89-3.06(m，1H)，2.93—3.01(m，2H)，2.71—2.79(m，1H)，2.58—2.67(m，4H)，1.85-1.95(bs，NH)，1.75—1.84(m，2H)，1.58—1.64(m，1H)，1.22—1.55(m，3H)。描述13:6，8-二氟-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[l，2_a]吡啶(D13)向(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-l-哌啶甲酸l，l-二甲基乙基酯D2(0.29mmol)于DMF(lml)中的溶液中加入3，5-二氟-2-吡啶胺(0.056g，0.43,1)，并將混合物在8(TC攪拌2.5小時(shí)。反應(yīng)混合物通過SCX柱洗脫。收集級(jí)分，得到0.066g油狀物，其含有最終化合物、相應(yīng)的N-Boc衍生物和一些殘余的3，5-二氟-2-吡啶胺的混合物。[N-Boc衍生物數(shù)據(jù):MS:(ES/+)m/z:352(M+1)。C18H23F2N302計(jì)算值351。UPLC:rt=0.69分鐘，觀察到峰:352(M+l)]。將該粗物質(zhì)溶于DCM(2.50ml)，并將得到的溶液冷卻至(TC。滴加TFA(0.50ml)，并將反應(yīng)在攪拌下放置1小時(shí)，然后通過SCX柱洗脫。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物D13(0.041g，0.16mmol，55X產(chǎn)率，從D2，兩步)。LC-MS:rt=0.32分鐘，觀察到峰252(M+1)。C13H15F2N3計(jì)算值251。描述14:6-氟-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[l，2_a]吡啶(D14)向(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-l-哌啶甲酸1，l-二甲基乙基酯D2(0.10g，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>0.31mmol)于DMF(lml)中的溶液中加入5-氟-2-吡啶胺(0.053g，0.47mmol)，并將混合物在8(TC加熱2小時(shí)。反應(yīng)混合物通過SCX柱洗脫。收集級(jí)分，得到0.075g油狀物，其含有最終化合物和相應(yīng)的N-Boc保護(hù)的衍生物的混合物。[N-Boc衍生物數(shù)據(jù)MS:(ES/+)m/z:334(M+l)。C18H24FN302計(jì)算值333]。將該粗物質(zhì)溶于DCM(2.50ml)，并將得到的溶液冷卻至0°C。滴加TFA(O.50ml)，將反應(yīng)在攪拌下放置1小時(shí)，然后通過SCX柱洗脫。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物D14(0.051g，0.22mmol，71X產(chǎn)率，從D2，兩步)。LC-MS:rt=0.24分鐘，觀察到峰234(M+l)。C13H16FN3計(jì)算值233。描述15:2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[l，2_a]吡啶_7_甲月青(D15)向(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-l-哌啶甲酸l，l-二甲基乙基酯D2(0.27mmol)于DMF(1ml)中的溶液中加入2-氨基-4-吡啶甲腈(0.032g，0.27mmol)，并將混合物在80°C加熱2.5小時(shí)。反應(yīng)通過SCX柱洗脫。收集級(jí)分，得到0.049g油狀物，其含有最終化合物、相應(yīng)的N-Boc保護(hù)的衍生物和一些殘余的2-氨基-4-吡啶甲腈的混合物。[N-Boc衍生物數(shù)據(jù)UPLC:rt=0.65分鐘，觀察到峰341(M+l)。C19H24N402計(jì)算值340]。將該粗物質(zhì)溶于DCM(2.50ml)，并將得到的溶液冷卻至0°C。滴加TFA(O.50ml)，將反應(yīng)在攪拌下放置1小時(shí)，然后通過SCX柱洗脫。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物D15(0.041g，0.17mmol，63X產(chǎn)率，從D2，兩步)，其含有一些殘余的2-氨基-4-吡啶甲腈。UPLC:rt=0.38分鐘，觀察到峰241(M+l)。(:141116&計(jì)算值240。描述16:6-溴-7，8-二甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[l，2_a]吡啶(D16)向(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-l-哌啶甲酸1，l-二甲基乙基酯D2(0.13g，0.39mmol)于DMF(lml)中的溶液中加入5-溴-3，4-二甲基-2-妣啶胺(0.12g，0.59mmol)，并將混合物在8(TC加熱2小時(shí)。反應(yīng)通過SCX柱洗脫。收集級(jí)分，得到0.13g油狀物，其含有最終化合物、相應(yīng)的N-Boc保護(hù)的衍生物和一些殘余的5-溴-3，4-二甲基-2-吡啶胺的混合物。[N-Boc衍生物數(shù)據(jù):MS:(ES/+)m/z:422(M+1，100%)和424(M+1，100%)。C2。H28BrN302計(jì)算值421]。將該粗物質(zhì)溶于DCM(2.50ml)，并將得到的溶液冷卻至0°C。滴加TFA(O.50ml)，將反應(yīng)在攪拌下放置1小時(shí)，然后通過SCX柱洗脫。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物D16(0.090g，0.28mmol，72X產(chǎn)率，從D2，兩步)。MS:(ES/+)m/z:322(M+l，100%)和324(M+l，100%)。C15H2。BrN3計(jì)算值321。描述17:2-[(2S)-2-哌啶基甲基]-5-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶(D17)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>向(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-l-哌啶甲酸1，l-二甲基乙基酯D2(0.10g，0.32,1)于DMF(lml)中的溶液中加入6-(三氟甲基)-2-吡啶胺(0.077g，0.48,1)，并將混合物在8(TC加熱3小時(shí)。反應(yīng)通過SCX柱洗脫。收集級(jí)分，得到0.070g油狀物，其含有N-Boc保護(hù)的衍生物，以及一些殘余的6-(三氟甲基)-2-吡啶胺。[N-Boc衍生物數(shù)據(jù)MS:(ES/+)m/z:384(M+1)。C19H24F3N302計(jì)算值383]。將該粗物質(zhì)溶于DCM(4ml)，并將得到的溶液冷卻至0°C。滴加TFA(lml)，將反應(yīng)在攪拌下放置1小時(shí)，然后通過SCX柱洗脫。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物D17(0.060g，0.21mmol，66X產(chǎn)率，從D2，兩步)。MS:(ES/+)m/z:284(M+1)。C14H16F3N3計(jì)算值283。描述18:6-溴-5_甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[l，2_a]吡啶(D18)向(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-l-哌啶甲酸1，l-二甲基乙基酯D2(0.10g，0.31mmo1)于DMF(lml)中的溶液中加入5-溴-6-甲基-2-妣啶胺(0.088g，0.47mmo1)，并將混合物在8(TC加熱2小時(shí)。反應(yīng)通過SCX柱洗脫。收集級(jí)分，得到0.12g油狀物，其含有最終化合物、相應(yīng)的N-Boc保護(hù)的衍生物和一些殘余的5-溴-6-甲基-2-吡啶胺的混合物。[N-Boc衍生物數(shù)據(jù):MS:(ES/+)m/z:408(M+1，100%)，410(M+l，100%)。C19H26BrN302計(jì)算值407]。將該粗物質(zhì)溶于DCM(2.50ml)，并將得到的溶液冷卻至(TC。滴加TFA(O.50ml)，將反應(yīng)在攪拌下放置1小時(shí)，然后通過SCX柱洗脫。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物D18，其含有一些殘余的5-溴-6-甲基-2-吡啶胺(0.087g，0.28mmol，90X產(chǎn)率，從D2，兩步)。MS:(ES/+)m/z:308(M+1，100%)和310(M+1，100%)C14H18BrN3計(jì)算值307。描述19:(2S)-2-[(8-氟咪唑并[l，2_a]吡啶-2-基)甲基]_1_哌啶甲酸1，1_二甲基乙基酯(D19)將(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-l-哌啶甲酸1，l-二甲基乙基酯D2(42.80g，134mmo1)和3-氟-2-妣啶胺(14.98g，134mmo1)溶于無水DMF(240ml)，并將得到的溶液在8(TC攪拌4小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至25°C，并使用1/1的NaHC03飽和水溶液/水(470ml)稀釋，并用E^0(3x941ml)萃取。合并有機(jī)層，干燥(Na2S04)，并在減壓下除去溶劑。殘余物通過硅膠快速層析(Biotage75L，Cy/EtOAc/MeOH，從80/20/2.5至80/20/10)純化，得到25.70g標(biāo)題化合物D19，其含有3-氟-2-吡啶胺(25%，根據(jù)NMR分析)。將該物質(zhì)溶于DCM(650ml)。加入Ps-TsCl[38g，74.90mmol(樹脂容量1.97mmol/g)]，然后加入DMAP(3g，24.56mmol)。得到的混合物在室溫于氬氣氛下攪拌過夜，并過濾。濾液干燥(Na2S04)，在真空下除去溶劑，粗產(chǎn)物通過在硅膠上快速層析(Biotage75L，Cy/EtOAc/MeOH，從80/20/2至80/20/5)純化，得到標(biāo)題化合物D19(23.56g，70.70mmol，53%產(chǎn)率，從D2)，其含有一些殘余的3-氟-2-吡啶胺(14%，根據(jù)NMR分析)。1HNMR(400MHz，CDC13)S(ppm):7.86(d，1H)，7.40-7.57(bs，1H)，6.79-6.90(m，1H)，6.60-6.71(m，1H)，4.63-4.77(m，1H)，3.97-4.16(m，1H)，3.18-3.34(m，1H)，2.86-3.03(m，2H)，1.33-1.81(m，6H)，1.13-1.37(bs，9H)。描述20:7-(甲氧基)-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[l，2_a]吡啶(D20)向(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-l-哌啶甲酸1，l-二甲基乙基酯D2(0.llg，0.27mmol)于DMF(1ml)中的溶液中加入4-(甲氧基)-2-妣啶胺(0.033g，0.27mmol)，并將混合物在8(TC攪拌2.5小時(shí)。反應(yīng)混合物通過SCX柱洗脫。收集級(jí)分，得到0.058g油狀物，其含有標(biāo)題化合物、相應(yīng)的N-Boc保護(hù)的衍生物和一些殘余的4-(甲氧基)-2-吡啶胺的混合物。[N-Boc衍生物數(shù)據(jù)LC-MS:rt=1.44分鐘，觀察到峰m/z=346(M+l)。C19H27N303計(jì)算值345]。將該粗物質(zhì)溶于DCM(2.50ml)，并將得到的溶液冷卻至(TC。滴加TFA(O.50ml)，反應(yīng)在攪拌下放置1小時(shí)，然后通過SCX柱洗脫。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物D20(0.050g)，其含有4-(甲氧基)-2-吡啶胺。該產(chǎn)物不用進(jìn)一步純化在下一步使用。UPLC:rt=0.43分鐘，觀察到峰:246(M+l)。C14H19N30計(jì)算值245。描述21:2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[l，2_a]吡啶_8_甲腈(D21)向(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-l-哌啶甲酸1，l-二甲基乙基酯D2(0.llg，0.275mmol)于DMF(1ml)中的溶液中加入2_氨基-3-吡啶甲腈(0.0491g，0.412mmol)，并將混合物在8(TC攪拌2.5小時(shí)。反應(yīng)混合物使用氨的甲醇溶液通過SCX柱洗脫。收集級(jí)分，得到0.054g油狀物，其含有標(biāo)題化合物、相應(yīng)的N-Boc保護(hù)的衍生物和一些殘余的2-氨基_3-吡啶甲腈。[N-Boc衍生物數(shù)據(jù)UPLC:rt=0.68分鐘，觀察到峰341(M+l)。C19H24N402計(jì)算值340]。將該粗物質(zhì)溶于DCM(lml)，并將得到的溶液冷卻至0°C。滴加TFA(O.20ml)，反應(yīng)在攪拌下放置1小時(shí)，然后通過SCX柱洗脫。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物D21(0.050g)，其含有2-氨基-3-吡啶甲腈。該產(chǎn)物不用進(jìn)一步純化在下一步使用。UPLC:rt=0.38分鐘，觀察到峰:241(M+l)。C14H16N4計(jì)算值240。描述22:5-氟-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[l，2_a]吡啶(D22)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>向(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-l-哌啶甲酸1，l-二甲基乙基酯D2(0.llg，0.26,1)于DMF(lml)中的溶液中加入6-氟-2-吡啶胺(0.029g，0.26,1)，并將混合物在8(TC攪拌2.5小時(shí)。反應(yīng)混合物通過SCX柱洗脫。收集級(jí)分，得到0.032g油狀物，其含有標(biāo)題化合物、相應(yīng)的N-Boc保護(hù)的衍生物和一些殘余的6-氟-2-吡啶胺的混合物。[N-Boc衍生物數(shù)據(jù)LC-MS:rt=1.54分鐘，觀察到峰334(M+1)。C18H24FN302計(jì)算值333]。將該粗物質(zhì)溶于DCM(2.50ml)，并將得到的溶液冷卻至(TC。滴加TFA(O.50ml)，反應(yīng)在攪拌下放置1小時(shí)，然后通過SCX柱洗脫。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物D22(0.020g)，其含有6-氟-2-吡啶胺。該產(chǎn)物不用進(jìn)一步純化在下一步使用。HPLC(walk-up):rt=1.50分鐘。MS:(ES/+)m/z:234(M+1)。C13H16FN3計(jì)算值233。描述23:(2S)-2-(咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基甲基)_1_哌啶甲酸1，1_二甲基乙基酯(D23)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>向(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-l-哌啶甲酸1，l-二甲基乙基酯D2(0.269g，0.84,1)于DMF(2.50ml)中的溶液中加入2-妣啶胺(0.095g，1.008,1)，并將混合物在6(TC攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物使用鹽水(5ml)稀釋，并用EtOAc(2x5ml)萃取。合并的有機(jī)層使用鹽水/冰(6x5ml)洗滌，干燥(Na^O》，并在減壓下除去溶劑。殘余物通過硅膠快速層析(BiotageSP112M，DCM/MeOH/TEA98/2/0.5)純化，得到標(biāo)題化合物D23(0.13g，0.412mmo1，49.1%產(chǎn)率)。UPLC:rt=0.51分鐘，觀察到峰316(M+1)。C18H25N302計(jì)算值315。^NMR[產(chǎn)物以構(gòu)象異構(gòu)體的混合物(比例約為85/15)存在，且確定的為主要成分](400MHz，CDC13)S(卯m):8.03(dt，1H)，7.54(d，1H)，7.37—7.44(m，1H)，7.10-7.16(m，1H)，6.73(td，1H)，4.62—4.71(m，1H)，4.00—4.11(m，1H)，3.19(dd，1H)，2.90—3.02(m，2H)，1.62-1.76(m，6H)，1.26(bs，9H)。描述24:(2S)-2-[(3-碘咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)甲基]_1_哌啶甲酸1，1_二甲基乙基酯(D24)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>向2-(咪唑并[1，2-a]吡啶_2_基甲基)_1_哌啶甲酸1，1_二甲基乙基酯D23(0.13g，0.412,1)于DCM(50ml)中的溶液中，在室溫滴加I2(13ml，1MDCM溶液，13.OOmmol)，并將得到的混合物攪拌3小時(shí)。加入5%NaHS03水溶液(20ml)，接著加入KF(20ml，lMMeOH溶液)，并將混合物劇烈攪拌10分鐘。分離有機(jī)相，干燥(Na2S04)，過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物D24(0.172g，0.378mmol，92X產(chǎn)率)。力NMR(400MHz，CDC13)S(ppm):8.12(d，1H)，7.66(bd，1H)，7.27—7.33(m，1H)，6.97(t，1H)，4.67-4.75(m，1H)，4.06—4.14(m，1H)，3.19(dd，1H)，3.13(dd，1H)，2.99(dd，1H)，1.63-1.78(m，6H)，1.19(bs，9H)。描述25:3-碘-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[l，2_a]吡啶(D25)在(TC，向(2S)-2-[(3-碘咪唑并[l，2_a]吡啶-2-基)甲基]-l-哌啶甲酸l，1-二甲基乙基酯D24(0.020g，0.045mmol)于DCM(lml)中的溶液中，滴加TFA(O.20ml)，將溶液攪拌l小時(shí)。在減壓下除去揮發(fā)物，且殘余物通過SCX柱洗脫。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物D25(0.014g，0.041mmol，91X產(chǎn)率)，為棕色油狀物。UPLC:rt=0.40分鐘，觀察到峰:342(M+l)。C13H16IN3計(jì)算值341。描述26:(2S)-2_[(3-甲基咪唑并[l，2_a]吡啶-2-基)甲基]-l-哌啶甲酸l，l-二甲基乙基酯(D26)向(2S)-2-[(3-碘咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)甲基哌啶甲酸1，1_二甲基乙基酯D24(0.020g，0.045mmo1)和鈀-四(三苯基膦)(0.00262g，0.002266mmo1)于DME(O.36ml)中的混合物中加入甲基硼酸(0.0047g，0.068mmo1)，接著添加于水(0.18ml)中的NaOH(O.00363g，0.091mmol)。得到的混合物在90。C攪拌72小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒至水(2ml)中，并用DCM(3x2ml)萃取。合并有機(jī)相，干燥(Na2S04)，過濾，并在真空下除去溶劑。黃色殘余物通過硅膠快速層析(Biotage25M，DCM/MeOH99/1)純化。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物D26(0.008g，0.024mmol，53.6%產(chǎn)率)。UPLC:rt=0.55分鐘，觀察到峰:330(M+l)。C19H27N302計(jì)算值329。描述27:3-甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[l，2_a]吡啶(D27)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>在(TC，向(2S)-2_[(3-甲基咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)甲基]-l-哌啶甲酸l，1-二甲基乙基酯D26(0.008g，0.024mmol)于DCM(lml)中的溶液中，滴加TFA(O.20ml)，并將溶液攪拌l小時(shí)。在減壓下除去揮發(fā)物，且殘余物通過SCX柱洗脫。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物D27(0.005g，0.022mmol，90X產(chǎn)率)。HPLC(walk-up):rt=1.62分鐘。MS:(ES/+)m/z:230(M+l)。C14H19N3計(jì)算值229。描述28:3-氯-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[l，2_a]吡啶(D28)將(2S)-2-(咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基甲基)_1_哌啶甲酸1，1_二甲基乙基酯D23(0.020g，0.063mmol)溶于DCM(1ml)，然后加入NCS(0.009g，0.070mmol)。反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)。溶劑在減壓下除去，得到N-Boc保護(hù)的化合物[N-Boc衍生物數(shù)據(jù)UPLC:rt=0.66分鐘，觀察到峰:350(M+l)。C18H24C1N302計(jì)算值349]。將N-Boc衍生物(0.063,1，假定定量產(chǎn)率)溶于DCM(lml)，加入TFA(0.50ml)，并將反應(yīng)攪拌2小時(shí)。在真空下除去揮發(fā)物，得到的粗產(chǎn)物通過SCX柱洗脫。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物D28(0.015g，0.060mmol，95X產(chǎn)率，從D23，兩步)。UPLC:rt=0.40分鐘，觀察到峰250(M+l，100%)和252(M+l，33%)。C13H16C1N3計(jì)算值249。描述29:(2S)-2-([3-氯-7-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基]甲基卜l-哌啶甲酸l，l-二甲基乙基酯(D29)向(2S)-2-([7-(三氟甲基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基]甲基卜l-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D3(0.090g，0.24mmol)于DCM(3ml)中的溶液中加入NCS(O.031g，0.24mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，且殘余物通過硅膠快速層析(Biotage12M，Cy/EtOAc，從100/0至70/30)純化。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物D29(0.090g，0.22mmol，92X產(chǎn)率)，為白色固體。UPLC:rt=0.90分鐘，觀察至lj峰418(M+1，100%)禾P420(M+1，33%)。。191123(:1&^02計(jì)算值417。描述30:3-氯-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]-7-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶(D30)向(2S)-2-([3-氯-7-(三氟甲基)咪唑并[l，2-a]吡啶_2_基]甲基}+哌啶甲酸1，l-二甲基乙基酯D29(0.090g，0.22mmo1)于無水DCM(l.50ml)中的溶液中加入TFA(O.50ml)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，且殘余物通過SCX柱洗脫。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物D30(0.067g，0.21mmo1，98%產(chǎn)率)，為無色油狀物。UPLC:rt=0.49分鐘，觀察到峰318(M+1，100%)和320(M+1，33X)。C14H15C1F3N3計(jì)算值317。描述31:3-氟-8_甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[l，2_a]吡啶(D31)在-30。C，向(2S)-2_[(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2_基)甲基]-l-哌啶甲酸l，l-二甲基乙基酯Dll(O.165g，0.507mmo1)于無水乙腈(5ml)中的溶液中加入SelectfluOr(0.090g，0.253mmol)。將得到的反應(yīng)混合物逐漸溫?zé)嶂?20。C，并在攪拌下放置3小時(shí)。混合物然后使用DCM(10ml)稀釋，并使用5%NaHC03水溶液(2x12ml)洗滌。有機(jī)層通過相分離管分離，并蒸發(fā)。殘余物通過硅膠快速層析(BiotageSP425M，Cy/EtOAc80/20)純化。收集級(jí)分，得到N-Boc保護(hù)的化合物(0.026g，稍微污染的物質(zhì)，其不用進(jìn)一步純化在下一步使用)。[N-Boc衍生物數(shù)據(jù)UPLC:rt=0.63分鐘，觀察到峰:348(M+l)。C19H26FN302計(jì)算值347]。在0。C，向粗N-Boc衍生物(0.026g，0.075,1)于DCM(lml)中的溶液中加入TFA(O.20ml)，并將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，且殘余物通過SCX柱洗脫。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物D31(0.014g，0.057mmol，12%產(chǎn)率，從Dll，兩步)，為黃色油狀物。UPLC:rt=0.38分鐘，觀察到峰:248(M+l)。C14H18FN3計(jì)算值247。描述32:(2S)-2-[(3-氯-6-氟咪唑并[l，2_a]吡啶-2-基)甲基]-l-哌啶甲酸l，l-二甲基乙基酯(D32)向(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-l-哌啶甲酸1，l-二甲基乙基酯D2(0.llg，0.34mmo1)于DMF(lml)中的溶液中加入5-氟-2-妣啶胺(0.058g，0.52mmo1)，并將反應(yīng)在8(TC攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)使用鹽水和飽和NaHC03水溶液稀釋，并用EtOAc萃取。將有機(jī)層干燥(Na2S04)，過濾，并蒸發(fā)。將殘余物溶于無水DCM(2ml)，并加入NCS(O.046g，0.34mmol)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，且殘余物通過在硅膠上快速層析(Biotage25M，Cy/EtOAc，從100/0至50/50)純化。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物D32(0.060g，0.16mmol，47%產(chǎn)率，從D2，兩步)，為淺黃色油狀物。UPLC:rt=0.80分鐘，觀察到峰368(M+l，100%)和370(M+1，33%)。38C18H23C1FN302計(jì)算值367。描述33:3-氯-6-氟-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[l，2_a]吡啶(D33)向(2S)-2-[(3-氯-6-氟咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)甲基]-l-哌啶甲酸l，l-二甲基乙基酯D32(0.060g，0.16,1)于無水DCM(2ml)中的溶液中加入TFA(0.50ml)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢鑜小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，且殘余物通過SCX柱洗脫。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物D33(0.043g，0.16mmol，98X產(chǎn)率)，為無色油狀物。UPLC:rt=0.45分鐘，觀察到峰268(M+1，100%)和270(M+1，33X)。C13H15C1FN3計(jì)算值267。描述34:3-(甲氧基)_2-吡啶胺(D34)在0。C，向攪拌的3-(甲氧基)-2-硝基吡啶(1.00g，6.49mmo1)于EtOH(13ml)中的溶液中加入2MHC1水溶液(1.34ml，2.68mmol)和鐵(2.44g，43.70mmol)。將得到的混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。加入塞力特硅藻土(2.40g)?；旌衔锶缓笸ㄟ^塞力特硅藻土填料過濾，并蒸發(fā)，得到褐色油狀物，將其通過SCX柱洗脫。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物D34(0.50g，3.62mmol，56X產(chǎn)率)，為深綠色固體。力畫R(400MHz，DMSO-d6)S(ppm):7.49(dd，1H)，6.99(d，1H)，6.49(dd，1H)，5.57-5.63(bs，2H)，3.76(s，3H)。描述35:8-(甲氧基)-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[l，2_a]吡啶(D35)向(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-l-哌啶甲酸1，l-二甲基乙基酯D2(0.12g，0.38mmol)于DMF(lml)中的溶液中加入3_(甲氧基)_2_妣啶胺D34(0.056g，0.45mmol)，并將混合物在8(TC攪拌1小時(shí)。該粗產(chǎn)物通過SCX柱洗脫。收集級(jí)分，得到產(chǎn)物，其含有所需的N-Boc保護(hù)的化合物(0.080g)，以及含有一些殘余的3-(甲氧基)-2-吡啶胺。該產(chǎn)物不用進(jìn)一步純化在下一步使用。[N-Boc衍生物數(shù)據(jù)UPLC:rt=0.56分鐘，觀察到峰346(M+l)。C19H27N303計(jì)算值345]。將含有N-Boc衍生物的物質(zhì)(0.080g)溶于DCM(lml)，并在(TC加入TFA(lml)。反應(yīng)混合物在攪拌下放置2小時(shí)，然后通過SCX柱洗脫。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物D35(0.055g，0.22mmol，58X產(chǎn)率，從D2，兩步)，其含有一些殘余的3_(甲氧基)_2_吡啶39胺。UPLC:rt=0.31分鐘，觀察到峰:246(M+l)。C14H19N30計(jì)算值245。描述36:(2S)-2-{[7_(甲氧基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基]甲基卜l-哌啶甲酸l，l-二甲基乙基酯(D36)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>向(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-l-哌啶甲酸1，l-二甲基乙基酯D2(0.30g，0.94mmol)于DMF(2ml)中的溶液中加入4-(甲氧基)-2-妣啶胺(0.12g，0.94mmol)，并將反應(yīng)在6(TC攪拌3小時(shí)。DMF在真空下除去，并將得到的粗產(chǎn)物通過在硅膠上快速層析(Biotage25M，EtOAc)純化。合并級(jí)分，得到標(biāo)題化合物D36(0.llg，O.30mmol，32%產(chǎn)率)。UPLC:rt=0.55分鐘，觀察到峰:346(M+l)。C19H27N303計(jì)算值345。描述37:3-氯-7-(甲氧基)-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[l，2_a]吡啶(D37)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>將(2S)-2-{[7_(甲氧基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基]甲基卜l-哌啶甲酸l，1-二甲基乙基酯D36(0.llg，O.30mmol)溶于DCM(lml)，然后加入NCS(O.041g，0.30mmol)，并將混合物攪拌3小時(shí)。加入DCM(lml)，有機(jī)相使用飽和NaHC03水溶液(1ml)洗滌。兩相體系將通過相分離管過濾，并將有機(jī)相濃縮，得到0.023g粗物質(zhì)，其含有中間體N-Boc保護(hù)的化合物。[N-Boc衍生物數(shù)據(jù)UPLC:rt=0.62分鐘，觀察到峰380(M+1，100%)和382(M+1，33%)。C19H26C1N303計(jì)算值379]。將該物質(zhì)溶于DCM(lml)，然后加入TFA(0.003ml)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。除去揮發(fā)物，殘余物通過SCX柱洗脫。收集級(jí)分，得到O.017g不純物質(zhì)，其含有標(biāo)題化合物D37。該產(chǎn)物不用進(jìn)一步純化在下一步使用。UPLC:rt=0.39分鐘，觀察到峰:280(M+l)。C14H18C1N30計(jì)算值279。描述38:2-氯-5-氟_3_甲基吡啶(D38)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>向-20°C冷去卩的(2-氯-5-氟_3_吡啶基)甲醇(3.086g，19.lOmmol)和TEA(5.32ml，38.20,1)于無水DCM(180ml)中的溶液中滴加MsCl(2.233ml，28.70,1)，并將得到的反應(yīng)混合物在Ot:攪拌30分鐘。在減壓下蒸發(fā)揮發(fā)物，得到所需的甲磺酸酯(4.53g)，其不用進(jìn)一步純化在下一步使用。[甲磺酸酯數(shù)據(jù)UPLC:rt=0.57分鐘，觀察到峰240(M+1，100%)和242(M+1，33%)。C7H7C1FN03S計(jì)算值239]。向冰-冷卻的粗甲磺酸酯(4.53g，18.90mmol)于THF(180ml)中的混合物中滴加LAH(18.90ml，1.0MTHF溶液，18.90mmol)，并將反應(yīng)攪拌1小時(shí)。加入2MHC1水溶液(80ml)，得到的混合物攪拌30分鐘，然后加入DCM(400ml)。分離有機(jī)層，并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物D38(2.28g，12.84mmol，67.9%產(chǎn)率，從(2-氯-5-氟-3-吡啶基)甲醇，兩步)，為白色固體。HPLC(walk-up):rt=3.56分鐘。^NMR(400MHz，DMS0_d6)S(卯m):8.31(d，1H)，7.86(dd，1H)，2.35(s，3H)。描述39:5-氟-3-甲基_2_吡啶胺(D39)向2-氯-5-氟-3-甲基吡啶D38(0.50g，2.82mmol)于無水甲苯(12.5ml)中的溶液中加入叔丁醇鈉(0.462g，4.81mmol)，Pd2(dba)3(0.315g，0.344mmol)，BINAP(O.642g，1.031,1)和二苯甲酮亞胺(0.692ml，4.12,1)。將得到的混合物脫氣(3x泵/N》，然后加熱至8(TC。攪拌1小時(shí)后，將混合物冷卻至室溫，使用Et20(400ml)稀釋，并通過塞力特硅藻土填料過濾。蒸發(fā)揮發(fā)物，將得到的油狀物溶于THF(34ml)，并加入HCl(1.408ml，2M水溶液，2.82mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，然后使用飽和NaHC03水溶液中和，并使用DCM(200ml)稀釋。無機(jī)層使用DCM(2x50ml)反-萃取。將合并的有機(jī)層干燥(Na2S04)，過濾，并蒸發(fā)。殘余物通過硅膠快速層析(BiotageSP412M，Cy/EtOAc60/40)純化。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物D39(0.20g，l.554mmol，55.2%產(chǎn)率，從D38，兩步)，為橙色固體。MS:(ES/+)m/z:127(M+l)。C6H7FN2計(jì)算值126。^NMR(400MHz，DMS0_d6)S(卯m):7.73(d，1H)，7.23(dd，1H)，5.60(bs，2H)，2.04(s，3H)。描述40a:6_氟_8_甲基_2-[(2S)-2_哌啶基甲基]咪唑并[l，2_a]吡啶(游離堿)(D40a)向(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-l-哌啶甲酸1，l-二甲基乙基酯D2(0.15g，0.468mmol)于DMF(lml)中的溶液中加入5-氟-3-甲基-2-吡啶胺D39(0.0709g，0.562mmol)，并將混合物在8(TC攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物通過SCX柱洗脫。收集級(jí)分，得到0.137g油狀物，其含有標(biāo)題化合物、相應(yīng)的N-Boc保護(hù)的衍生物和一些殘余的5-氟-3-甲基_2-吡啶胺的混合物。[N-Boc衍生物數(shù)據(jù)UPLC:rt=0.56分鐘，觀察到峰:348(M+l)。C19H26FN302計(jì)算值347]。將粗物質(zhì)溶于DCM(2ml)，并將得到的溶液冷卻至0°C。滴加TFA(0.40ml)，反應(yīng)在攪拌下放置1小時(shí)，然后通過SCX柱洗脫。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物，為游離堿040&(0.0938)，其含有5-氟-3-甲基_2_吡啶胺.該產(chǎn)物不用進(jìn)一步純化在下一步使用。UPLC:rt=0.35分鐘，觀察到峰:248(M+l)。C14H18FN3計(jì)算值247。描述40b:6-氟-8-甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[l，2_a]吡啶(2HC1鹽)(D40b)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>將(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-l-哌啶甲酸1，l-二甲基乙基酯D2(0.94g，2.93mmo1;由D2制備(iii)的方法制備)，5-氟-3-甲基-2-吡啶胺D39(0.41g，3.25mmo1)和NaHCO"O.37g，4.40mmo1)于甲苯(4.70ml)中的混合物在90。C攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，無機(jī)鹽通過過濾除去。固體濾餅使用甲苯(2x0.94ml)洗滌。將HC1(5-6N的IPA溶液，2.22ml，11.10-13.32,1)加至5.18g的游離堿D40a的甲苯溶液(濾液，5.46g)。將混合物加熱至7(TC，將得到的漿液在此溫度與氮?dú)夥障聰嚢?小時(shí)。將該漿液在70°C陳化1小時(shí)，經(jīng)2小時(shí)冷卻至40°C，達(dá)到室溫，然后在此溫度攪拌過夜。將漿液冷卻至Ot:，并在該溫度陳化l小時(shí)。固體通過過濾收集，使用IPA(2x1.9ml)洗滌，并在真空下在4(TC干燥4小時(shí)，得到標(biāo)題化合物D40b(0.53g，1.75mmol，59X產(chǎn)率)。丄HNMR(600MHz，DMS0_d6)S(卯m):15.18(bs，1H)，9.21(bs，1H)，9.07(bs，1H)，8.99(s，1H)，8.14(s，1H)，7.83(bs，1H)，3.15—3.65(m，4H)，2.61(s，3H)，1.85(d，1H)，1.69-1.79(m，2H)，1.48-1.67(m，2H)，1.38-1.48(m，1H)。HPLC(walk-up，3分鐘方法):rt=1.28分鐘。描述41:2-氯-3-乙烯基-5-氟吡啶(D41)在-78。C于氮?dú)夥障?，向溴化甲基三苯基轔(0.68g，1.92mmo1)于無水THF(20ml)中的懸浮液中加入n-BuLi(1.06ml，1.6M在Cy中的溶液，1.69,1)。然后撤去冷卻浴，將反應(yīng)達(dá)到室溫，并攪拌1小時(shí)。向得到的ot:懸浮液中緩慢加入2-氯-5-氟-3-吡啶甲醛(0.18g，l.13,1)溶于THF(10ml)中的溶液。在室溫保持?jǐn)嚢?小時(shí)。反應(yīng)使用水(8ml)終止，分離兩相，水層使用DCM反-萃取。有機(jī)相干燥(Na^O》，在減壓下除去溶劑。通過在硅膠上快速層析(Cy/EtOAc95/5)純化，得到標(biāo)題化合物D41(0.05g，0.27mmo1，24%產(chǎn)率)。UPLC:rt=0.70分鐘，觀察到峰158(M+l，100%)和160(M+1，33%)。C7H5C1FN計(jì)算值157。NMR(400MHz，CDC13)S(卯m):8.20(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.01(ddd，1H)，5.83(d，1H)，5.59(d，1H)。描述42:3-乙烯基-5-氟-2-吡啶胺(D42)向2-氯-3-乙烯基-5-氟吡啶D41(0.045g，0.29mmol)于甲苯(2ml)中的溶液中加入叔丁醇鈉(0.039g，0.40mmol)，Pd2(dba)3(0.026g，0.03mmol)，BINAP(0.054g，0.09,1)和二苯甲酮亞胺(0.06ml，0.35,1)。將得到的混合物脫氣(3x泵/N2)，然后加熱至80°C。攪拌1小時(shí)后，將混合物冷卻至室溫，使用E^0(50ml)稀釋，并通過塞力特硅藻土填料過濾。蒸發(fā)溶劑后，將得到的油狀物溶于THF(10ml)，加入2MHC1水溶液(0.22ml，0.43mmol)，并將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸發(fā)揮發(fā)物。將飽和NaHC03水溶液和DCM(50ml)加至殘余物中。分離兩層，水層使用DCM(2x50ml)反-萃取。合并的有機(jī)層通過相分離管過濾，并蒸發(fā)。粗油狀物通過硅膠快速層析(BiotageSP140M，Cy/EtOAc60/40)純化。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物D42(0.013g，0.10mmol，34X產(chǎn)率，從D41，兩步)。UPLC:rt=0.35分鐘，觀察到峰:139(M+l)。C7H7FN2計(jì)算值138。'HNMR(400MHz，CDC13)S(ppm):7.90(d，1H)，7.32(dd，1H)，6.62(dd，1H)，5.71(dd，1H)，5.48(dd，1H)，4.44(bs，2H)。描述43:8-乙烯基-6-氟_2-[(2S)_2-哌啶基甲基]咪唑并[l，2_a]吡啶(D43)向3-乙烯基-5-氟-2-吡啶胺D42(0.013g，0.lOmmol)于DMF(lml)中的溶液中加入(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-l-哌啶甲酸1，l-二甲基乙基酯D2(0.040g，0.13mmol)，并將反應(yīng)混合物在攪拌下在6(TC放置1小時(shí)，然后在8(TC放置4小時(shí)。在真空下除去溶劑，粗產(chǎn)物通過SCX柱洗脫。收集級(jí)分，得到粗產(chǎn)物(0.022g)，其含有標(biāo)題化合物和相應(yīng)的N-Boc保護(hù)的衍生物。該產(chǎn)物不用進(jìn)一步純化在下一步使用。[N-Boc衍生物數(shù)據(jù)。UPLC:rt=0.63分鐘，觀察到峰360(M+l)。C2。H26FN302計(jì)算值359]。將該粗物質(zhì)(0.022g)溶于DCM(l.50ml)，并在Ot:加入TFA(O.38ml)。反應(yīng)在攪拌下放置1小時(shí)，然后在真空下除去揮發(fā)物，且殘余物通過SCX柱洗脫。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物D43(0.016g，0.051mmol，51%產(chǎn)率，從D42，兩步)。UPLC:rt=0.42分鐘，觀察到峰:260(M+l)。C15H18FN3計(jì)算值259。描述44:3-乙基-5-氟_2_吡啶胺(D44)NN將3-乙烯基-5-氟-2-妣啶胺D42(0.23g，1.64,1)和Pt02(0.037g，0.16,1)于EtOH(15ml)中的混合物在氫氣氛(l大氣壓)下攪拌15分鐘?；旌衔锿ㄟ^塞力特硅藻43土填料過濾，并在真空下除去溶劑，得到標(biāo)題化合物D44(0.21g，1.39mmol，84X產(chǎn)率)，為棕色固體。UPLC:rt=0.34分鐘，觀察到峰:141(M+l)。C7H9FN2計(jì)算值140。'HNMR(400MHz，CDC13)S(ppm):7.82(d，1H)，7.12(dd，1H)，4.33(bs，2H)，2.46(q，2H)，1.28(t，3H)。描述45:8-乙基-6-氟-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[l，2_a]吡啶(D45)向3-乙基-5-氟-2-吡啶胺D44(0.044g，0.31mmol)于DMF(2ml)中的溶液中加入(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D2(0.10g，0.31mmol)，并將得到的混合物在攪拌下于8(TC放置4小時(shí)。在真空下除去溶劑，該粗油狀物通過在硅膠上快速層析(DCM/MeOH，從100/0至98/2)純化。收集級(jí)分，得到粗產(chǎn)物，其通過SCX柱洗脫，除去溶劑后，得到粗油狀物(0.071g)，其含有標(biāo)題化合物和相應(yīng)的N-Boc保護(hù)的衍生物的混合物。該產(chǎn)物不用進(jìn)一步純化在下一步使用。[N-Boc衍生物數(shù)據(jù)。UPLC:rt=0.61分鐘，觀察到峰362(M+1)。C2oH28FNA計(jì)算值361]。將該粗物質(zhì)(0.071g)溶于DCM(l.50ml)，并在Ot:加入TFA(O.38ml)。反應(yīng)在攪拌下放置1小時(shí)，然后在真空下除去揮發(fā)物，且殘余物通過SCX柱洗脫。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物D45(0.050g，0.18mmo1，58%產(chǎn)率，從D2，兩步)。HPLC(walk-up):rt=2.41分鐘。UPLC:rt=0.36分鐘，觀察到峰262(M+1)。C^H2。FN3計(jì)算值261。描述46:6-氯-5-(甲氧基)_3_吡啶胺(D46)向攪拌的2-氯-3-(甲氧基)-5-硝基吡啶(3.OOg，15.90mmo1)于EtOAc(75ml)中的溶液中加入SnCl2二水合物(21.54g，95.OOmmol)，并將得到的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物使用NaOH水溶液猝滅，并用EtOAc(5x75ml)萃取。合并的有機(jī)層使用水(3x75ml)洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，并在減壓下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物D46(2.34g，14.80mmo1，93%產(chǎn)率)，為棕色固體。UPLC:rt=0.43分鐘，觀察到峰159(M+l，100%)禾P161(M+1，33%)C6H7C1N20計(jì)算值158。NMR(400MHz，DMS0_d6)S(卯m):7.29(d，1H)，6.71(d，1H)，5.50(bs，2H)，3.77(s，3H)。描述47:2-氯-5-氟_3_(甲氧基)妣啶(D47)44向冰-冷卻的6-氯-5-(甲氧基)-3-妣啶胺D46(2.14g，13.50,1)于4MHC1水溶液(10.12ml，40.50,1)中的懸浮液中，經(jīng)5分鐘，滴加亞硝酸鈉(1.02g，14.84mmol)于水(7ml)中的溶液，并將得到的混合物在5t:劇烈攪拌30分鐘。在5t:向該混合物中加入NaBF4(2.67g，24.29mmol)于水(17ml)中的溶液。該稠懸浮液通過過濾收集，使用冷水和少量冷EtOH洗滌，并在減壓下于55t:干燥8小時(shí)。將得到的黑色固體溶于二甲苯(25ml)，并回流1小時(shí)。將溶劑在減壓下蒸發(fā)，將殘余物溶于EtOAc，并使用飽和NaHC03水溶液洗滌。分離有機(jī)相，干燥(Na^O》，過濾，并在真空下除去溶劑。得到的黑色油狀物通過硅膠快速層析(BiotageSP425M，Cy/EtOAc95/5)純化，得到標(biāo)題化合物D47(0.llg，0.69mmo1，5%產(chǎn)率)，為淺黃色固體。力NMR(400MHz，DMS0_d6)S(ppm):8.03(d，1H)，7.70(dd，1H)，3.92(s，3H)。描述48:5-氟-3_(甲氧基)_2_吡啶胺(D48)向2-氯-5-氟-3-(甲氧基)吡啶D47(0.llg，O.70mmo1)于無水甲苯(3ml)中的溶液中加入叔丁醇鈉(0.094g，0.98,1)，Pd2(dba)3(0.064g，0.07,1)，BINAP(O.131g，0.21mmol)和二苯甲酮亞胺(0.14ml，0.84mmol)。將得到的混合物脫氣(3x泵/N》，然后加熱至80°C。攪拌1小時(shí)后，將混合物冷卻至室溫，使用Et20(80ml)稀釋，并通過塞力特硅藻土填料過濾。蒸發(fā)揮發(fā)物，將得到的油狀物溶于THF(8ml)中，并加入HCl(0.35ml，2M水溶液，0.70mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，然后使用飽和NaHC03水溶液中和，并使用DCM(40ml)稀釋。分離各相，且水相使用DCM(2x10ml)反-萃取。合并的有機(jī)層干燥(Na2S04)，過濾，并蒸發(fā)。殘余物通過硅膠快速層析(BiotageSP412M，Cy/EtOAc60/40)純化，得到標(biāo)題化合物D48(0.071g，0.49mmol，70X產(chǎn)率，從D47，兩步)，為黃色固體。UPLC:rt=0.28分鐘，觀察到峰143(M+l)。C6H7FN20計(jì)算值142。描述49:6-氟-8-(甲氧基)_2_[(2S)_2_哌啶基甲基]咪唑并[l，2_a]吡啶(D49)向(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-l-哌啶甲酸1，l-二甲基乙基酯D2(0.19g，0.60mmo1)于DMF(lml)中的溶液中加入5-氟-3-(甲氧基)-2-吡啶胺D48(0.071g，0.50mmo1)，并將混合物在8(TC攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物通過SCX柱洗脫。收集級(jí)分，得到O.14g粗油狀物，其含有標(biāo)題化合物、相應(yīng)的N-Boc保護(hù)的衍生物和一些殘余的5-氟-3-(甲氧基)-2-吡啶胺的混合物。該產(chǎn)物不用進(jìn)一步純化在下一步使用。[N-Boc衍45生物數(shù)據(jù)。MS:(ES/+)m/z:364(M+l)。C19H26FN303計(jì)算值363]。將該粗物質(zhì)(0.14g)溶于DCM(2ml)，并在0t:加入TFA(O.40ml)。將反應(yīng)在攪拌下放置1小時(shí)，然后在真空下除去揮發(fā)物，且殘余物通過SCX柱洗脫。收集級(jí)分，得到油狀物(0.13g)，其含有標(biāo)題化合物D49。該產(chǎn)物不用進(jìn)一步純化在下一步使用。UPLC:rt=0.33分鐘，觀察到峰264(M+l)。C14H18FN30計(jì)算值263。描述50:3-({[(1，1_二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氟-2-妣啶胺(D50)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>將2-氯-(5-氟-3-吡啶基)甲醇(0.40g，2.45,1)溶于DMF(10ml)，然后加入咪唑(0.50g，7.36,1)和TBSC1(0.41g，2.70,1)，并將反應(yīng)在室溫于攪拌下放置。2小時(shí)后，加入另外當(dāng)量的TBSC1，并將溶液攪拌過夜?；旌衔锸褂肊t20稀釋，并使用水和鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥(Na^O》，并濃縮，得到0-TBS保護(hù)的氯吡啶，為粗產(chǎn)物(0.73g)。該產(chǎn)物不用進(jìn)一步純化在下一步使用。[O-TBS衍生物數(shù)據(jù)。^NMR(400MHz，CDC13)S(卯m):8.17(dt，1H)，7.66-7.71(m，1H)，4.73(s，2H)，1.00(s，9H)，0.18(s，6H)]。向該粗物質(zhì)(0.73g)于無水甲苯(10ml)中的溶液中加入叔丁醇鈉(0.36g，3.73,1)，Pd2(dba)3(0.24g，0.27,1)，BINAP(0.50g，0.80mmol)和二苯甲酮亞胺(0.54ml，3.19,1)。將得到的混合物脫氣(3x泵/N2)，然后在8(TC加熱1小時(shí)?；旌衔锢鋮s至室溫，使用Et20(100ml)稀釋，通過塞力特硅藻土填料過濾，并在減壓下除去溶劑，得到粗油狀物。將該物質(zhì)溶于THF(80ml)，加入2MHC1水溶液(2.66ml，5.32mmol)，并將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。蒸發(fā)揮發(fā)物。加入飽和NaHC03水溶液和DCM(300ml)。分離兩層，且水層使用DCM(3x200ml)反-萃取。合并的有機(jī)相通過相分離管過濾，并蒸發(fā)。得到的紅色油狀物通過硅膠快速層析(BiotageSP140M，Cy/EtOAc90/10)純化。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物D50(0.29g，1.14mmol，46X產(chǎn)率，從2-氯_(5_氟-3-吡啶基)甲醇，三步)。力NMR(400MHz，CDCl3)S(ppm):7.89(d，1H)，7.15(dd，1H)，4.76(bs，2H)，4.59(s，2H)，0.93(s，9H)，0.12(s，6H)。描述51:化-氟-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8_基}甲醇(D51)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>向(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-l-哌啶甲酸1，l-二甲基乙基酯D2(0.10g，0.31mmo1)于DMF(2.50ml)中的溶液中加入3-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氟-2-吡啶胺D50(0.088g，0.34mmo1)，并將反應(yīng)在攪拌下于7(TC放置2小時(shí)。在真空下除去溶劑，且殘余物通過SCX柱洗脫。收集級(jí)分，得到粗產(chǎn)物(0.067g)，其含有標(biāo)題化合物和相應(yīng)的N-Boc保護(hù)的衍生的混合物。該產(chǎn)物不用進(jìn)一步純化在下一步使用。[N-Boc衍生物數(shù)據(jù)。UPLC:rt=0.56分鐘，觀察到峰:364(M+l)。C19H26FN303計(jì)算值363]。將該粗物質(zhì)(0.067g)溶于DCM(5ml)，并在(TC滴加TFA(lml)。反應(yīng)在室溫于攪拌下放置1小時(shí)，然后在真空下除去揮發(fā)物，且殘余物通過SCX柱洗脫。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物D51(0.060g，0.19mmol，61%產(chǎn)率，從D2，兩步)，其含有一些殘余的(2-氨基-5-氟-3-吡啶基)甲醇。UPLC:rt=0.31分鐘，觀察到峰:264(M+l)。C14H18FN30計(jì)算值263.描述52:5-氟-3-[(甲氧基)甲基]-2-吡啶胺(D52)在0。C，向(2-氯-5-氟-3-吡啶基)甲醇(1.10g，6.81翻l)于THF(15ml)中的溶液中滴加NaH(O.41g，60%wt礦物油分散液，10.21mmo1)，得到的混合物在室溫于攪拌下放置45分鐘。將混合物冷卻至0t:，滴加碘甲烷(0.47ml，7.49mmo1)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，混合物使用EtOAc稀釋，并使用0.5MNaOH水溶液洗滌。分離兩相，并將有機(jī)相干燥(Na2S04)，過濾，并在真空下除去溶劑，得到中間體2-氯-5-氟-3-[(甲氧基)甲基]吡啶，為粗的黃色油狀物(1.24g)，其不用進(jìn)一步純化在下一步使用。[氯吡啶數(shù)據(jù)。UPLC:rt二0.65分鐘，觀察到峰176(M+1，100%)和178(M+1，33%)。C7H7C1FN0計(jì)算值175]。丄HNMR(400MHz，DMS0-d6)S(卯m):8.42(d，1H)，7.82(dd，1H)，4.49(s，2H)，3.42(s，3H)]。將該粗物質(zhì)(1.24g)溶于無水甲苯(17ml)，并加入叔丁醇鈉(0.95g，9.89mmol)，Pd2(dba)3(0.65g，0.71,1)，BINAP(l.32g，2.12,1)和二苯甲酮亞胺(1.42ml，8.47,1)。將得到的混合物脫氣(3x泵/N2)，然后加熱至80°C，持續(xù)1小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，使用Et20(800ml)稀釋，通過塞力特硅藻土填料過濾，并在減壓下除去溶劑。將該粗油狀物溶于THF(70ml)，加入2MHC1水溶液(3.53ml，7.06mmol)，并將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。蒸發(fā)揮發(fā)物。加入飽和NaHC03水溶液和DCM(300ml)。分離兩層，且水層使用DCM(2x200ml)反-萃取。合并的有機(jī)相通過相分離管過濾，并蒸發(fā)，得到紅色油狀物，其通過硅膠快速層析(BiotageSP140M，Cy/EtOAc60/40)純化。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物D52(0.72g，4.58mmo1，67%產(chǎn)率，從(2-氯-5-氟-3-吡啶基)甲醇，三步)。HPLC(walk-up):rt=0.92分鐘。UPLC:rt=0.33分鐘，觀察到峰:157(M+1)。C7H9FN20計(jì)算值156HNMR(400MHz，DMS0_d6)S(ppm):7.85(d，1H)，7.33(dd，1H)，5.66(bs，2H)，4.27(s，2H)，3.31(s，3H)。描述53:6-氟-8-[(甲氧基)甲基]-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]妣啶(D53)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>向(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-l-哌啶甲酸1，l-二甲基乙基酯D2(0.13g，0.Mmmol)于DMF(l.50ml)中的溶液中加入5_氟_3_[(甲氧基)甲基]_2_妣啶胺D52(0.078g，0.50mmol)。將該反應(yīng)在攪拌下于6(TC放置1.5小時(shí)，并在8(TC放置另外1.5小時(shí)。加入DCM，且混合物使用鹽水和水洗滌。分離兩相，且有機(jī)相通過相分離管過濾。在真空下除去溶劑，且殘余物通過SCX柱洗脫，得到粗產(chǎn)物(0.13g)，其含有標(biāo)題化合物、相應(yīng)的N-Boc保護(hù)的衍生物和一些殘余的5-氟-3-[(甲氧基)甲基]-2-吡啶胺的混合物。該產(chǎn)物不用進(jìn)一步純化在下一步使用。[N-Boc衍生物數(shù)據(jù)。UPLC:rt=0.58分鐘，觀察到峰378(M+l)。C2。H28FN303計(jì)算值377]。將該粗物質(zhì)(0.13g)溶于DCM(8ml)，并在(TC滴加TFA(2ml)。反應(yīng)在室溫于攪拌下放置2小時(shí)，在真空下除去溶劑，且殘余物通過SCX柱洗脫。收集級(jí)分，得到含有一些殘余的5-氟-3-[(甲氧基)甲基]-2-吡啶胺的標(biāo)題化合物D53(0.10g，0.34mmo1，81%產(chǎn)率，從D2，兩步)。HPLC(walk-up):rt=1.92分鐘。UPLC:rt=0.37分鐘，觀察到峰:278(M+1)。C15H2。FN30計(jì)算值277。描述54:3-氯-2-吡啶胺(D54)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>在0。C，向攪拌的3-氯-2-硝基吡啶(1.00g，6.31mmo1)于EtOH(13ml)中的溶液中加入2MHC1水溶液(1.30ml，2.60mmol)和鐵(2.37g，42.4mmo1)。得到的混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。加入塞力特硅藻土(2.40g)?；旌衔锝?jīng)塞力特硅藻土填料過濾，并蒸發(fā)，得到深色油狀物，其通過經(jīng)SCX柱洗脫純化。得到標(biāo)題化合物D54(0.34g，2.59mmol，41X產(chǎn)率)，為深色固體。UPLC:rt=0.27分鐘，觀察到峰129(M+l，100%)和131(M+1，33%)。C5H5C1N2計(jì)算值128。描述55:8-氯-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[l，2_a]吡啶(D55)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>向(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-l-哌啶甲酸1，l-二甲基乙基酯D2(0.15g，0.47mmo1)于DMF(lml)中的溶液中加入3-氯-2-吡啶胺D54(0.072g，0.56mmo1)，并將混合物在8(TC攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物通過經(jīng)SCX柱洗脫純化。收集級(jí)分，得到粗產(chǎn)物(0.13g)，其含有標(biāo)題化合物、相應(yīng)的N-Boc保護(hù)的衍生物和一些殘余的3-氯-2-吡啶胺的混合物。該產(chǎn)物不用進(jìn)一步純化在下一步使用。[N-Boc衍生物數(shù)據(jù)。UPLC:rt=0.57分鐘，觀察到峰350(M+l，100%)和352(M+l，33%)。C18H24C1N302計(jì)算值349]。將該粗物質(zhì)(0.13g)溶于DCM(2ml)，并在0t:滴加TFA(O.40ml)。溶液在攪拌下放置1小時(shí)，然后在減壓下除去揮發(fā)物，且殘余物通過經(jīng)SCX柱洗脫純化。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物D55(0.088g)，為棕色油狀物，其含有3-氯-2-吡啶胺。該產(chǎn)物不用進(jìn)一步純化在下一步使用。UPLC:rt=0.37分鐘，觀察到峰250(M+1，100%)和252(M+1，33%)。C13H16C1N3計(jì)算值249。描述56:3-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]-2-吡啶胺(D56)向攪拌的2-氨基-3-吡啶醇(1.OOg，9.08mmo1)于DMF(8ml)中的溶液中加入NaH(O.40g，60%wt礦物油分散液，9.99mmol)和1，1，1_三氟-2-碘乙烷(2.69ml，27.2mmo1)。得到的混合物在55。C攪拌過夜。將溶劑在減壓下蒸發(fā)，并將得到的黑色油狀物溶于DCM(300ml)，并使用水/鹽水(11)洗滌。水相使用DCM(3x300ml)反-萃取。合并的有機(jī)相在真空下濃縮，使用鹽水(2x15ml)洗滌，在相分離管中分離，并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物D56(1.40g，5.83mmo1，64%產(chǎn)率)，為棕色固體。UPLC:rt=0.35分鐘，觀察到峰:193(M+1)。C7H7F3N20計(jì)算值192。描述57:2-[(2S)-2-哌啶基甲基]-8-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]咪唑并[l，2_a]妣啶(D57)向(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-l-哌啶甲酸1，l-二甲基乙基酯D2(0.15g，0.47mmo1)于DMF(lml)中的溶液中加入3_[(2，2，2-三氟乙基)氧基]-2-吡啶胺D56(0.llg，O.56mmo1)，并將混合物在8(TC攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物通過經(jīng)SCX柱洗脫純化。收集級(jí)分，得到粗產(chǎn)物(0.13g)，其含有標(biāo)題化合物、相應(yīng)的N-Boc保護(hù)的衍生物和一些殘余的3-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]-2-吡啶胺的混合物。該產(chǎn)物不用進(jìn)一步純化在下一步使用。[N-Boc衍生物數(shù)據(jù)。UPLC:rt=0.62分鐘，觀察到峰414(M+1)。C2。H26F3N303計(jì)算值413]。將該粗物質(zhì)(0.13g)溶于DCM(2ml)，并在(TC滴加TFA(O.40ml)。將混合物攪拌1小時(shí)，在減壓下除去揮發(fā)物，且殘余物通過經(jīng)SCX柱洗脫純化。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物D57(0.096g，0.31mmo1，65%產(chǎn)率，從D2，兩步)，其含有一些殘余的3_[(2，2，2-三氟乙基)氧基]_2-吡啶胺，為棕色油狀物。UPLC:rt=0.38分鐘，觀察到峰:314(M+1)。C15H18F3N30計(jì)算值313。描述58:8-氟-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[l，2_a]妣啶(HC1鹽)(D58)NN將(2S)-2-[(8-氟咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)甲基哌啶甲酸1，1_二甲基乙基酯D19(23.56g，70.70,1)溶于DCM(35ml)，并將得到的溶液在氬氣氛下冷卻至10°C。滴加4MHC1的1，4-二噁烷溶液(148ml，594mmol)，將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，并在攪拌下放?.15小時(shí)。在真空下除去揮發(fā)物，殘余物用E^0(2x250ml)研磨，得到標(biāo)題化合物D58(23.796g)，為白色固體。該物質(zhì)含有一些殘余的1，4-二噁烷和3-氟-2-吡啶胺(總的回收量高于理論量)，且不用進(jìn)一步純化在下一步使用。UPLC:rt=0.33分鐘，觀察到峰:234(M+1-HC1)C13H17FC1N3計(jì)算值269。描述59:(2S)-2-[(8-氟-3-碘咪唑并[l，2_a]吡啶-2-基)甲基]-l-哌啶甲酸l，l-二甲基乙基酯(D59)在室溫，向(2S)-2-[(8-氟咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)甲基]-l-哌啶甲酸l，l-二甲基乙基酯D19(0.25g，0.75mmo1)于DCM(80ml)中的溶液中滴加12(23.60ml，1MDCM溶液，23.60mmo1)，得到的混合物攪拌3小時(shí)。加入5%NaHS03水溶液(20ml)，并將混合物劇烈攪拌10分鐘。分離有機(jī)相，干燥(Na2S04)，過濾并濃縮，得到黃色固體，其在NH上通過快速層析(BiotageSP425M，從Cy100至Cy/EtOAc70/30)純化。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物D59(0.28g，0.60mmol，80X產(chǎn)率)。UPLC:rt=0.78分鐘，觀察到峰:460(M+l)。C18H23FIN302計(jì)算值459。描述60:(2S)-2-[(8-氟-3-甲基咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)甲基]-l-哌啶甲酸l，l-二甲基乙基酯(D60)向(2S)-2-[(8-氟-3-碘咪唑并[1，2-a]吡啶_2_基)甲基]-l-哌啶甲酸l，1-二甲基乙基酯D59(0.28g，0.60mmo1)和鈀-四(三苯基膦)(0.035g，0.03mmo1)于DME(7.40ml)中的混合物中，加入甲基硼酸(0.054g，0.90mmol)，接著添加NaOH(2.40ml，0.5M水溶液，1.20mmo1)。得到的混合物于微波輻射下在ll(TC攪拌40分鐘。將反應(yīng)混合50物傾倒至水(5ml)中，并用DCM(3x3ml)萃取。合并有機(jī)相，干燥(Na2S04)，過濾，并在真空下除去溶劑。綠色殘余物在NH上通過快速層析(Biotage25M，從Cy100至Cy/EtOAc70/30)純化。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物D60(0.17g，0.47mmol，79X產(chǎn)率)。MS:(ES/+)m/z:348(M+l)。C19H26FN302計(jì)算值347。HPLC(walk-up):rt=4.56分鐘。描述61:8-氟-3_甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[l，2_a]吡啶(D61)向(2S)-2-[(8-氟-3-甲基咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)甲基]-l-哌啶甲酸l，l-二甲基乙基酯D60(0.17g，0.47mmo1)于DCM(4ml)中的溶液中加入TFA(lml)，并將溶液攪拌1.5小時(shí)。在減壓下除去揮發(fā)物，且殘余物通過SCX柱洗脫。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物D61(0.llg，O.43mmol，91X產(chǎn)率)。HPLC(walk-up):rt=2.66分鐘。MS:(ES/+)m/z:248(M+l)。C14H18FN3計(jì)算值247。描述62:(2S)-2-[(3-氯-8-甲基咪唑并[l，2_a]吡啶-2-基)甲基]-l-哌啶甲酸l，l-二甲基乙基酯(D62)向(2S)-2_[(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶_2_基)甲基哌啶甲酸1，1_二甲基乙基酯Dll(O.18g，0.56mmol)于DCM(4ml)中的溶液中加入NCS(0.082g，0.62mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。將溶劑蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物D62(0.29g)，為粗產(chǎn)物，其不用進(jìn)一步純化在下一步使用。UPLC:rt=0.68分鐘，觀察到峰:364(M+l)。C19H26C1N302計(jì)算值363。描述63:3-氯-8-甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[l，2_a]吡啶(D63)在(TC，向(2S)-2-[(3-氯-8-甲基咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)甲基]-l-哌啶甲酸1，l-二甲基乙基酯D62(0.29g)于DCM(6ml)中的溶液中，滴加TFA(1.20ml)，并將反應(yīng)混合物攪拌l小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，且殘余物通過SCX柱洗脫。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物D63(0.17g)，為粗產(chǎn)物，其不用進(jìn)一步純化在下一步使用。UPLC:rt=0.43分鐘，觀察至lj峰264(M+1)。C14H18C1N3計(jì)算值263。rt=2.20分鐘。實(shí)施例實(shí)施例1:2-[((2S)-1-{[5-(4-氟苯基)_2_甲基_1，3_噻唑_4_基]羰基}_2_哌啶基)甲基]-7-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶(El)將5-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸(0.23g，1.OOmmol)，DIPEA(1.00ml，5.70,1)和TBTU(O.40g，1.24,1)于DMF(3ml)中的混合物在室溫于攪拌下放置20分鐘。將O.05M的2-[(2S)-2-哌啶基甲基]-7-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶D4的DMF溶液(2.40ml，0.12mmol)加至該活化的甲酸中，并將該混合物攪拌1小時(shí)。加入水，且混合物用EtOAc萃取。得到的粗油狀物進(jìn)行FractionLynx純化(LC3_100mg方法)。操作兩次后，得到標(biāo)題化合物El(0.020g，0.04mmol，33X產(chǎn)率)。HPLC(walk-up):rt=4.07分鐘。MS:(ES/+)m/z:503(M+l)。UPLC:rt=0.67分鐘，觀察到峰503(M+l)。C25H22F4N4OS計(jì)算值502。實(shí)施例2:2-({(2S)-l-[(2_甲基_5_苯基_1，3_噻唑_4_基)羰基]_2-哌啶基}甲基)-7-(三氟甲基)咪唑并[l，2-a]吡啶(E2)將5-苯基-2-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸(0.23g，1.OOmmol)，DIPEA(1.00ml，5.70,1)和TBTU(O.40g，1.24,1)于DMF(3ml)中的混合物在室溫于攪拌下放置20分鐘。將0.05M的2-[(2S)-2-哌啶基甲基]-7-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶D4溶液(2.40ml，0.12mmol)加至活化的甲酸中，并將反應(yīng)攪拌1小時(shí)。加入水，且混合物用EtOAc萃取。得到的粗油狀物進(jìn)行FractionLynx純化(LC3J00mg方法)。兩次操作后，得到標(biāo)題化合物E2(0.038g，0.08mmol，66X產(chǎn)率)，為淡黃色固體。52HPLC(walk-up):rt=3.97分鐘。UPLC:rt=0.66分鐘，觀察到峰:485(M+l)。C25H23F3N40S計(jì)算值484。實(shí)施例3:2-({(2S)-l-[(2-甲基_5_苯基_1，3_噻唑_4_基)羰基]_2-哌啶基}甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[l，2-a]吡啶(E3)在5ml圓底燒瓶中，加入5-苯基-2-甲基-1，3-噻唑_4_甲酸(0.065g，0.30,1)，DMF(lml)，DIPEA(O.25ml，1.48,1)和TBTU(O.llg，O.36mmol)，并將該混合物在室溫于攪拌下放置20分鐘。將2-[(2S)-2-哌啶基甲基]_6-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶D6(0.070g獲自描述6的粗物質(zhì))于DMF(lml)中的溶液加至活化的甲酸中，并將反應(yīng)攪拌1小時(shí)。加入水，且混合物用EtOAc萃取。有機(jī)相干燥(Na2S04)，并在減壓下除去溶劑，得到油狀物，其通過SCX柱洗脫，然后通過在硅膠上層析(FlashMaster50g，DCM/MeOH從100/0至80/20)純化。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物E3(0.009g，0.019,1，12%，從D2，三步)。MS:(ES/+)m/z:485(M+l)。C25H23F3N4OS計(jì)算值484。HPLC(walk-up):rt=3.99分鐘。實(shí)施例4:2-({(2S)-l-[(2-甲基_5_苯基_1，3_噻唑_4_基)羰基]_2-哌啶基}甲基)-8-(三氟甲基)咪唑并[l，2-a]吡啶(E4)在0。C，向(2S)-2-([8-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶-2-基]甲基}+哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D7(0.15g，含有殘余的3-(三氟甲基)-2-吡啶胺，報(bào)道自描述7中)于DCM(4ml)中的溶液中滴加TFA(2ml)，并將得到的反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。除去溶劑，得到殘余物，其通過SCX柱洗脫。收集級(jí)分，得到粗產(chǎn)物(含有中間體N-Boc脫保護(hù)的胺，并含有一些殘余的3-(三氟甲基)-2-吡啶胺)，將其溶于DMF(2ml)。將5-苯基-2-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸(0.12g，0.55mmol)，DMF(2ml)，DIPEA(0.50ml，2.96mmol)和TBTU(0.24g，0.75mmol)的混合物在室溫于攪拌下放置。滴加游離胺于DMF中的溶液，并將反應(yīng)在室溫于攪拌下放置。加入水，且混合物用EtOAc萃取。得到的粗產(chǎn)物通過FractionLynx純化(LC3_100mg方法)。得到的物質(zhì)然后通過SCX柱洗脫。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物E4(0.060g，0.12mmol，40X產(chǎn)率，從D2，三步)。MS:(ES/+)m/z:485(M+l)。C25H23F3N4OS計(jì)算值484。HPLC(walk-up):rt=3.89分鐘。實(shí)施例5:6，8-二氯-2-(K2S)-l-[(2-甲基_5_苯基_1，3_噻唑_4_基)羰基]-2_哌啶基}甲基)咪唑并[l，2_a]妣啶(E5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>將5-苯基-2-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸(0.048g，0.22mmol)，DMF(O.50ml)，DIPEA(O.19ml，1.10,1)和TBTU(O.085g，0.26,1)的混合物在室溫于攪拌下放置20分鐘。在(TC，加入6，8-二氯-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[l，2_a]吡啶D10(0.051g，獲自于描述10的粗產(chǎn)物)于DMF(lml)中的溶液加至該活化的甲酸中，并將反應(yīng)攪拌1小時(shí)。將混合物轉(zhuǎn)移至含鹽水(3ml)的分液漏斗，并用EtOAc(2x4ml)萃取。合并的有機(jī)相使用鹽水/冰(6x3ml)洗滌，干燥(Na^O》，并在減壓下除去溶劑，得到油狀物，其通過MDAPFractionLynx純化。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物E5(0.008g，0.016mmol，10X，從D2，三步)。MS:(ES/+)m/z:485(M+l，100%)和487(M+l，66%)。UPLCrt=3.00分鐘，觀察到峰:485(M+l)和487(M+l)。C24H22C12N40S計(jì)算值484。實(shí)施例6:8-甲基_2-({(2S)-l-[(2-甲基_5_苯基_1，3_噻唑_4_基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[l，2-a]吡啶(HC1鹽)(E6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>在100ml梨形瓶中，將2-甲基_5_苯基_1，3_噻唑_4_甲酸(0.76g，3.49mmol)溶于DCM(15ml)，得到黃色溶液。然后加入DMF(O.014ml，0.17mmol)，并將混合物冷卻至0°C。滴加草酰氯(0.67ml，7.67mmol)，并將得到的混合物在室溫于攪拌下放置1小時(shí)。在減壓下除去揮發(fā)物，并將殘余物溶于DCM(15ml)。將酰氯溶液滴至在Ot:冷卻的8-甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[l，2-a]妣啶D12(0.80g，3.49mmol)和TEA(1.46ml，10.47mmol)于DCM(15ml)中的溶液中。反應(yīng)混合物在攪拌下放置過夜。加入DCM(30ml)，混合物使用飽和NaHC03水溶液(70ml)洗滌。分離兩層，且水層用DCM(3x50ml)反-萃取。合并的有機(jī)相使用水(2x50ml)洗滌，干燥(Na^O》，過濾并濃縮。殘余物通過在硅膠上層析(FlashMaster,DCM/MeOH/NH3，從90/10/0至90/10/0.2)純化。得到標(biāo)題化合物的游離堿(1.00g，2.32mmol，67X產(chǎn)率)，為淺棕色油狀物。HPLC(walk-up):rt二3.60分鐘。將該游離堿(1.00g，2.32mmol)溶于DCM(35ml)中，并將溶液冷卻至0°C。滴加HC1(3.48ml，1M的Et20溶液，3.48mmo1)，并將混合物溫?zé)嶂潦覝兀覕嚢?小時(shí)。在減壓下除去揮發(fā)物，得到的固體用Et20研磨。得到標(biāo)題化合物E6(1.05g，2.OOmmol，86%產(chǎn)率)，為淺黃色固體。UPLC:rt=0.59分鐘，觀察到峰:431(M+l)。C25H26N4OS計(jì)算值430。實(shí)施例7:6，8-二氟-2-(K2S)-l-[(2-甲基-5-苯基_1，3_噻唑_4_基)羰基]-2_哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]妣啶(E7)將2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-甲酸(0.057g，0.26mmol)，DMF(3ml)，DIPEA(O.23ml，l.29,1)和TBTU(O.lOg，O.31,1)的混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入6，8-二氟-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶D13(0.054g，0.22mmo1)于DMF(lml)中的溶液，并將得到的混合物攪拌過夜。反應(yīng)混合物使用鹽水(3ml)稀釋，并用EtOAc(2x4ml)萃取。合并的有機(jī)層使用鹽水/冰(6x3ml)洗滌，干燥(Na2S04)，并在真空下除去溶劑。粗產(chǎn)物通過硅膠快速層析(BiotageSP112M，DCM/MeOH95/5)純化。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物E7(0.034g，0.08mmol，35%產(chǎn)率)，為黃色固體。MS:(ES/+)m/z:453(M+l)。C24H22F2N40S計(jì)算值452。力NMR[產(chǎn)物以構(gòu)象異構(gòu)體的混合物(比例約為50/50)存在，且確定的為一個(gè)構(gòu)象異構(gòu)體](500MHz，CDC13)S(ppm):7.83-7.89(m，1H)，7.75-7.78(m，1H)，7.26-7.34(m，3H)，7.21(t，2H)，6.80-6.90(m，1H)，5.28-5.35(m，1H)，4.69—4.77(m，1H)，3.29(dd，1H)，3.08(dd，1H)，3.01(dt，1H)，2.70(s，3H)，1.29-1.73(m，5H)，0.92-1.04(m，1H)。實(shí)施例8:6-氟-2-(K2S)-l-[(2-甲基-5-苯基_1，3_噻唑_4_基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(E8)將2-甲基-5-苯基_1，3_噻唑-4-甲酸(0.0575g，0.262,1)，DMF(3ml)，DIPEA(O.229ml，l.314,1)和TBTU(O.lOlg，O.315,1)的混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入6-氟-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[l，2-a]吡啶D14(0.051g，0.219mmol)于DMF(lml)中的溶液，并將混合物在攪拌下放置過夜。反應(yīng)混合物使用鹽水(2.5ml)稀釋，并用Et0Ac(2x3.5ml)萃取。合并的有機(jī)層使用鹽水/冰(6x3ml)洗滌，干燥(Na2S04)，并除去溶劑。粗產(chǎn)物通過硅膠快速層析(BiotageSP112M，DCM/MeOH95/5)純化。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物E8(0.036g，0.083mmol，37.9%產(chǎn)率)，為黃色固體。MS:(ES/+)m/z:435(M+1)。C24H23FN40S計(jì)算值434。丄HNMR[產(chǎn)物以構(gòu)象異構(gòu)體的混合物(比例約為50/50)存在，且確定的為一個(gè)構(gòu)象異構(gòu)體](500MHz,CDC13)S(ppm):7.94-7.98(m，1H)，7.66(s，1H)，7.46-7.53(m，1H)，7.18-7.41(m，5H)，7.00-7.10(m，1H)，5.26-5.34(m，1H)，4.69—4.78(m，1H)，3.21(dd，1H)，3.06(dd，1H)，2.90—2.99(m，1H)，2.72(s，3H)，1.26-1.76(m，5H)，0.92-1.05(m，1H)。實(shí)施例9:2-({(2S)-l-[(2_甲基_5_苯基_1，3_噻唑_4_基)羰基]_2-哌啶基}甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_7-甲腈(E9)將2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-甲酸(0.084g，0.38mmol)，DMF(lml)，DIPEA(O.33ml，1.92mmo1)和TBTU(0.15g，0.46mmol)的混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[l，2-a]吡啶_7_甲腈D15(0.074g，0.31mmol)于DMF(lml)中的溶液，并將混合物攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物使用鹽水猝滅，并用EtOAc萃取。有機(jī)相使用水洗滌，干燥(NS0》，并除去溶劑。粗產(chǎn)物通過在硅膠上層析(Flashmaster,DCM/MeOH，從100/0至80/20)純化。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物E9(0.065g，0.15mmol，48%產(chǎn)率)。MS:(ES/+)m/z:442(M+l)。C25H23N50S計(jì)算值441。HPLC(walk-up):rt=3.75分鐘。^NMR[產(chǎn)物以構(gòu)象異構(gòu)體的混合物(比例約為50/50)存在，且確定的為一個(gè)構(gòu)象異構(gòu)體](500MHz,CDC13)S(卯m):8.11(d，1H)，7.85(s，1H)，7.42(s，1H)，7.43-7.38(m，562H)，7.25(t，1H)，7.19(t，2H)，6.89(d，1H)，5.25—5.38(m，1H)，4.73(d，1H)，3.31(dd，1H)，3.09(dd，1H)，2.93(dt，1H)，2.70(s，3H)，1.23-1.79(m，5H)，0.87-1.01(m，1H)。實(shí)施例10:6-溴-7，8-二甲基_2_({(2S)(2-甲基-5-苯基_1，3_噻唑-4-基)羰基]_2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(E10)將2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-甲酸(0.074g，0.34mmol)，DMF(3ml)，DIPEA(O.29ml，1.68mmol)和TBTU(0.13g，0.40mmol)的混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入溶于DMF(lml)中的6-溴-7，8-二甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[l，2_a]吡啶D16(0.090g，0.28mmol)，并將混合物攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物使用鹽水(3ml)稀釋，用Et0Ac(2x4ml)萃取，合并的有機(jī)層使用鹽水/冰(6x3ml)洗滌。得到的粗產(chǎn)物通過硅膠快速層析(BiotageSP112M，DCM/MeOH95/5)純化。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物EIO(O.051g，0.10mmol，35X產(chǎn)率)，為黃色固體。MS:(ES/+)m/z:523(M+l，100%)和525(M+l，100%)。C26H27BrN40S計(jì)算值522。^NMR[產(chǎn)物以構(gòu)象異構(gòu)體的混合物(比例約為50/50)存在，且確定的為一個(gè)構(gòu)象異構(gòu)體](500MHz，CDC13)S(ppm):8.07-8.12(m，1H)，7.50-7.57(m，1H)，7.37(d，2H)，7.23-7.29(m，1H)，7.18(t，2H)，5.26-5.41(m，1H)，4.72(dd，1H)，3.28—3.38(m，1H)，3.05—3.08(m，1H)，2.94(dt，1H)，2.72(s，3H)，2.63(s，3H)，2.42(s，3H)，1.35-1.76(m，5H)，0.99-1.09(m，1H)。實(shí)施例11:2-({(2S)-l-[(2_甲基_5_苯基_1，3_噻唑_4_基)羰基]-2-哌啶基}甲基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(E11)將2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-甲酸(0.056g，0.25mmol)，DMF(3ml)，DIPEA(O.22ml，l.27mmol)和TBTU(0.098g，0.31mmol)的混合物在室溫?cái)嚢琛?0分鐘后，加入溶于DMF(3ml)中的2-[(2S)-2-哌啶基甲基]-5-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶D17(0.060g，0.21mmol)，并將混合物在攪拌下放置過夜。反應(yīng)粗產(chǎn)物通過在硅膠上層析(FlashMaster,DCM/MeOH從100/0至90/10)純化。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物Ell(0.020g，0.04mmol，19%產(chǎn)率)。57MS:(ES/+)m/z:485(M+l)。C25H23F3N40S計(jì)算值484。力NMR[產(chǎn)物以構(gòu)象異構(gòu)體的混合物(比例約為50/50)存在，且確定的為一個(gè)構(gòu)象異構(gòu)體](500MHz,CDC13)S(ppm):7.85-7.91(m，1H)，7.35-7.47(m，2H)，7.16-7.34(m，6H)，5.26-5.47(m，1H)，4.76(dd，1H)，3.11-3.27(m，1H)，2.84—3.09(m，2H)，2.72(s，3H)，1.36—1.94(m，5H)，0.83—1.07(m，1H)。實(shí)施例12:6-溴-5-甲基-2-(K2S)-l-[(2-甲基-5-苯基_1，3_噻唑_4_基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(E12)將2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-甲酸(0.074g，0.34,1)，DMF(3ml)，DIPEA(0.30ml，1.70mmo1)禾PTBTU(O.13g，0.41mmol)的混合物在室溫?cái)嚢琛?0分鐘后，加入溶于DMF(lml)中的6-溴-5-甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[l，2_a]吡啶D18(0.087g，0.28mmol)，并將混合物在攪拌下放置6小時(shí)。反應(yīng)混合物使用鹽水(3ml)稀釋，用EtOAc(2x4ml)萃取，合并的有機(jī)層使用鹽水/冰(6x3ml)洗滌。反應(yīng)粗產(chǎn)物通過硅膠快速層析(BiotageSP112M，DCM/Me0H95/5)純化。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物E12(0.003g，0.005mmol，2X產(chǎn)率)，為黃色固體。MS:(ES/+)m/z:509(M+l，100%)和510(M+l，100%)。C25H25BrN40S計(jì)算值508。^NMR[產(chǎn)物以構(gòu)象異構(gòu)體的混合物(比例約為55/45)存在，確定的為次要的構(gòu)象異構(gòu)體](500MHz，CDC13)S(卯m):7.64(s，1H)，7.19-7.37(m，4H)，7.15-7.17(m，1H)，7.09(t，2H)，4.72(dd，1H)，3.91—4.02(m，1H)，3.20(dd，1H)，2.94—2.99(m，1H)，2.66—2.71(m，4H)，2.32(s，3H)，1.31-1.77(m，5H)，0.70-0.80(m，1H)。實(shí)施例13:8-氟-2-(K2S)-l-[(2-甲基-5-苯基-l，3-噻唑-4-基)羰基]_2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(HC1鹽)(E13)在(TC于氬氣氛下，向2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-甲酸(20.39g，93mmo1)和DMF(O.327ml，4.23mmo1)于DCM(350ml)中的混合物中滴加草酰氯(18.50ml，211mmo1)，并將得到的混合物在攪拌下于室溫放置45分鐘。溶劑在減壓下除去，并將得到的橙色固體溶于DCM(250ml)[酰氯溶液]。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>在(TC，將TEA(70.70ml，507mmo1)加至8-氟_2_[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶鹽酸鹽D58(22.80g)于DCM(350ml)中的懸浮液中，并將混合物在(TC于氬氣氛下攪拌IO分鐘。在(TC，滴加酰氯溶液，并將得到的反應(yīng)在攪拌下在室溫于氬氣氛下放置1.5小時(shí)?；旌衔锸褂蔑柡蚇aHC03水溶液(600ml)稀釋。分離有機(jī)相，并使用飽和NaHC03水溶液(2x500ml)洗滌，并干燥(Na2S04)。溶劑在真空下除去。殘余物通過在硅膠上快速層析(Biotage75L，從EtOAc100至EtOAC100/MeOH0.5)純化。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物的游離堿(23.80g，54.80mmo1，41%產(chǎn)率，從D2，三步)。^NMR[化合物以構(gòu)象異構(gòu)體的混合物存在(比例約為55/45)，僅確定一個(gè)](400MHz，DMS0-d6)S(ppm):8.28(d，1H)，7.65(d，1H)，7.21-7.40(m，5H)，6.97(dd，1H)，6.71-6.77(m，1H)，4.46(bd，1H)，3.88-4.00(m，1H)，2.97—3.14(m，2H)，2.75(dd，1H)，2.69(s，3H)，0.91-1.74(m，6H)。將該物質(zhì)與0.70g批料(得自D58的0.90g批料(3.34mmo1)進(jìn)行的相同反應(yīng))混合。將該游離堿(24.50g，56.40mmol)懸浮于乙醚(500ml)中，并將混合物冷卻至0°C，并在氬氣氛下攪拌15分鐘。在0°C，滴加HCl(33.80ml，2M的Et20溶液，67.70,1)，并將混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。在減壓下除去揮發(fā)物。將得到的固體用E^0(3x1L)研磨，然后在真空下于4(TC干燥過夜，得到標(biāo)題化合物E13(21.50g，45.60,1，34%，從。2，四步)。MS:(ES/+)m/z:435(M+1-HC1)。C24H24C1FN40S計(jì)算值470。實(shí)施例14:2-[((2S)_1_{[5_(4_氟苯基)_2_甲基_1，3_噻唑_4_基]羰基}_2_哌啶基)甲基]_8-甲基咪唑并[l，2_a]吡啶(E14)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>向5-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸(0.021g，0.09mmo1)于DCM(lml)中的溶液中加入草酰氯(0.017ml，0.19,1)和無水DMF(O.006ml，0.09mml)。將混合物在攪拌下放置1小時(shí)，然后在真空下濃縮，將得到的酰氯溶于DCM(lml)。將酰氯溶液加至冰-冷卻的8-甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[l，2-a]卩比啶D12(0.020g，0.09,1)和TEA(0.04ml，0.26mmol)于DCM(lml)中的混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫于攪拌下放置2小時(shí)，用DCM稀釋，并使用飽和NaHC03水溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2S04)，過濾，并在真空下除去溶劑，得到標(biāo)題化合物E14(0.039g，0.08mmol，95%產(chǎn)率)，為灰色固體。MS:(ES/+)m/z:449(M+l)。C25H25FN4OS計(jì)算值448。UPLC:rt=2.23分鐘，觀察到峰449(M+l)。^NMR[產(chǎn)物以構(gòu)象異構(gòu)體的混合物(比例約為55/45)存在，且確定的為次要的組分(500MHz,CDC13)S(卯m):7.89(d，1H)，7.64(s，1H)，7.24-7.31(m，2H)，6.88-6.95(m，1H)，6.78(t，2H)，6.60—6.67(m，1H)，5.34—5.41(m，1H)，3.27—3.38(m，2H)，3.02-3.13(m，2H)，2.71(s，3H)，2.60(s，3H)，1.31—1.77(m，5H)，1.08—1.20(m，1H)。下列式(IV)化合物，其中R表示被R2單取代或被R2和R3取代，實(shí)施例15-21使用類似于如實(shí)施例14中描述的方法制備。各個(gè)化合物通過適宜的哌啶與5-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸的酰胺偶聯(lián)而制備。實(shí)施例15至21的化合物如下實(shí)施例15(E15):2-[((2S)-l-([5-(4-氟苯基)-2-甲基-l，3-噻唑-4-基]羰基}-2_哌啶基)甲基]-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(HC1鹽)；實(shí)施例16(E16):6，8-二氟-2-[((2S)-l-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基-l，3-噻唑-4-基]羰基}-2-哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶(HC1鹽)；實(shí)施例17(E17):6，8-二氯-2-[((2S)-l-([5-(4-氟苯基)-2-甲基-l，3-噻唑-4-基]羰基}-2-哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶(HC1鹽)；實(shí)施例18(E18):6-氟_2_[((2S)_1_{[5-(4-氟苯基)_2_甲基_1，3_噻唑_4_基]羰基}-2-哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶；實(shí)施例19(E19):2-[((2S)-l-([5-(4-氟苯基)-2-甲基-l，3-噻唑-4-基]羰基}-2_哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶_7-甲腈(HC1鹽)；實(shí)施例20(E20):2_[((2S)_1_{[5-(4-氟苯基)_2_甲基_1，3_噻唑_4_基]羰基}-2_哌啶基)甲基]-7-(甲氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶(HC1鹽)；實(shí)施例21(E21):2-[((2S)-l-([5-(4-氟苯基)-2-甲基-l，3-噻唑-4-基]羰基}-2_哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶_8-甲腈(HC1鹽)。<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>iIfH-CIHC1鹽UPLC:rt=0.69分鐘，觀察到峰471(M+1-HC1)。C24H22C1F3N40S計(jì)算值506。'HNMR[化合物以構(gòu)象異構(gòu)體的混合物存在(比例約為60/40)存在'僅確定一個(gè)](500MHz,DMSO-A)5(ppm):8.83-8.90(m，1H)，8.05-8.10(m,1H)，7.75-7.90(m,1H),7.09-7.47(m,4H),5.08-5.23(m，1H),4.46(d，1H),2.99-3.25(m,3H),2.67(s，3H)，0.74-1.92(m,6H)。E17ClTH-CID10游離堿UPLC:rt=0.76分鐘，觀察到峰503(M+1,100°/。)和505(M+l，66%)C24H21C12FN40S計(jì)算值502。HC1鹽UPLC:rt=0.75分鐘，觀察到峰503(M+1-HC1,100%)和505(M+1-HC1,66%).C24H22Cl3FN4OS計(jì)算值538。'HNMR[化合物以構(gòu)象異構(gòu)體的混合物(比例約為60/40)存在，僅確定一個(gè)](500MHz,DMSO-d6)5(ppm):8.88(s，1H)，8.01(s,1H)，7.83(s,1H)，7.15-7.21(m，2H),7.06-7.13(m，2H)，4.47(dd,1H),4.01-4.09(m,1H),3,34-3.47(m，1H),3.04-3.22(m,1H)，2.63-2.73(m,1H),2.49(s,3H)，1.08-1.79(m,6H)。E18#。S、D14游離堿MS:(ES/+)m/z:453(M+l)'C24H22F2N4OS計(jì)算值452。UPLC:rt-0.57分鐘，觀察到峰453(M+l).'HNMR[化合物以構(gòu)象異構(gòu)體的混合物(比例約為50/50)存在，僅確定一個(gè)](500MHz,CDC13)S(ppm):7.94-7.99(m,1H),7.65(s,1H),7.51(dd,1H),7.31-7.39(m,2H)，7.00-7.14(m，1H),6.89(t,2H)，5.21-5.47(m，1H),4.74(d，1H)，2.87-3.38(m，3H),2.37(s，3H),0.79-1.84(m，6H)。62<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>HC1鹽UPLC:rt=0.67分鐘，觀察到峰460(M+1-HC1)。C25H23C1FN50S計(jì)算值495。實(shí)施例22:5-氟-2-(K2S)-l-[(2-甲基-5-苯基-l，3-噻唑-4-基)羰基]_2-哌啶基}甲基)咪唑并[l，2-a]吡啶(E22)向2-甲基-5-苯基-l，3-噻唑-4-甲酸(0.021g，0.09mmol)于DCM(lml)中的溶液中加入草酰氯(0.018ml，0.21mmol)，然后加入DMF(O.007ml，0.09,1)，并將得到的混合物攪拌30分鐘。溶劑在減壓下除去，將得到的黃色固體溶于DCM(lml)，并將酰氯溶液滴加至冰-冷卻的5-氟-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[l，2-a]妣啶D22(0.020g，0.09,1)和TEA(0.04ml，0.26mmol)于DCM(lml)中的混合物。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪?小時(shí)。反應(yīng)混合物然后用DCM(lml)稀釋，使用飽和NaHC03水溶液(2ml)洗滌。分離有機(jī)相，干燥(Na2S04)，過濾并濃縮。殘余物通過硅膠快速層析(Biotage12M，DCM/MeOH98/2)純化。得到標(biāo)題化合物E22(0.014g，0.03mmol，34%產(chǎn)率)，為黃色固體。^NMR[產(chǎn)物以構(gòu)象異構(gòu)體的混合物(比例約為55/45)存在，僅確定一個(gè)](500MHz，CDC13)S(ppm):7.36-7.45(m，3H)，7.23-7.32(m，4H)，7.12-7.22(m，1H)，6.38-6.47(m，1H)，4.76(dd，1H)，4.00—4.07(m，1H)，2.92—3.24(m，2H)，2.79(dd，1H)，2.41(s，3H)，1.27-1.80(m，4H)，0.75—1.05(m，2H)。實(shí)施例23:3-甲基-2-(K2S)-l-[(2-甲基_5_苯基_1，3_噻唑_4_基)羰基]-2_哌啶基}甲基)咪唑并[l，2-a]妣啶(E23)64向2-甲基-5-苯基-l，3-噻唑-4-甲酸(0.00526g，0.024mmol)于DCM(O.33ml)中的溶液中加入草酰氯(0.00462ml，0.053mmol)，然后加入DMF(O.001688ml,0.022mmol)，并將得到的混合物攪拌30分鐘。溶劑在減壓下除去，并將得到的黃色固體溶于DCM(O.33ml)，并在0°〇將酰氯溶液滴加至3-甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[l，2-a]吡啶D27(0.005g，0.022mmol)和TEA(O.00912ml，0.065mmol)于DCM(O.33ml)中的混合物中。將混合物在室溫于攪拌下放置1小時(shí)，然后用DCM(lml)稀釋，并使用飽和NaHC03水溶液(2ml)洗滌。分離有機(jī)相，干燥(Na^O》，過濾并濃縮。殘余物通過硅膠快速層析(Biotage12M，DCM/MeOH98/2)純化。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物E23(0.008g，0.015mmol，68.2%產(chǎn)率)，為淡黃色固體。MS:(ES/+)m/z:431(M+1)。C25H26N40S計(jì)算值430。丄HNMR[化合物以構(gòu)象異構(gòu)體的混合物(比例約為60-40)存在，僅確定一個(gè)](500MHz,CDC13)S(卯m):7.81(d，1H)，7.55(d，1H)，7.29—7.50(m，5H)，7.08—7.17(m，1H)，6.77—6.85(m，1H)，4.73(d，1H)，3.92-4.02(m，1H)，3.16(dd，1H)，2.99—3.07(m，1H)，2.67—2.78(m，4H)，2.21(s，3H)，1.25-1.78(m，5H)，0.72-0.84(m，1H)。實(shí)施例24:3-碘-2-(K2S)-l-[(2-甲基-5-苯基-l，3-噻唑-4-基)羰基]_2-哌啶基}甲基)咪唑并[l，2-a]吡啶(HC1鹽)(E24)向2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-甲酸(0.OlOg，O.05mmol)于DCM(lml)中的溶液中加入草酰氯(0.009ml，0.lOmmol)，然后加入DMF(O.003ml，0.04,1)，并將得到的混合物攪拌30分鐘。溶劑在減壓下除去，并將得到的黃色固體溶于DCM(lml)，并在0°C，滴加至3-碘-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[l，2-a]吡啶D25(0.014g，0.04mmol)和TEA(0.02ml，0.12mmol)于DCM(lml)中的混合物中。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，并在攪拌下放?小時(shí)，然后用少量DCM稀釋，并使用飽和NaHC03水溶液(2ml)洗滌。分離有機(jī)相，干燥(化2504)，過濾并濃縮。殘余物通過硅膠快速層析(Biotage12M，DCM/MeOH98/2)純化。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物的游離堿(0.017g，0.03mmol，70%產(chǎn)率)，為亮棕色固體。UPLC:rt=0.62分鐘，觀察到峰543(M+1)。C24H23lN40S計(jì)算值542HNMR[化合物65以構(gòu)象異構(gòu)體的混合物(比例約為65/35)存在，僅確定一個(gè)](500MHz，DMS0_d6)S(ppm):8.18(d，1H)，7.47(d，1H)，7.21—7.41，(m，6H)，6.99(t，1H)，4.47(dd，1H)，3.88—3.98(m，1H)，2.99-3.20(m，2H)，2.76(dd，1H)，2.39(s，3H)，1.11-1.78(m，5H)，0.70-0.98(m，1H)。將該游離堿(0.015g，0.03mmol)溶于無水DCM(lml)，并將溶液冷卻至0°C。加入1MHCl的Et20溶液(0.03ml，0.03mmol)，并將混合物在攪拌下放置15分鐘。溶劑在減壓下除去，并將得到的固體用無水Et20研磨，得到標(biāo)題化合物E24(0.016g，0.02mmol，83X產(chǎn)率)，為亮棕色固體。UPLC:rt=0.63分鐘，觀察到峰543(M+1-HC1)。C24H24C1IN40S計(jì)算值578。實(shí)施例25:3-氯-2-(K2S)-l-[(2-甲基-5-苯基-l，3-噻唑-4-基)羰基]_2-哌啶基}甲基)咪唑并[l，2-a]吡啶(HC1鹽)(E25)向2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-甲酸(0.026g，0.12mmol)于DCM(0.50ml)中的溶液中加入草酰氯(0.023ml，0.26mmol)，然后加入DMF(O.009ml，0.12,1)，并將得到的混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。在0°C，將酰氯溶液滴加至3-氯_2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[l，2-a]妣啶D28(0.030g，0.12mmol)和TEA(0.05ml，0.36,1)于DCM(lml)中的混合物中。將混合物溫?zé)嶂潦覝兀⒃跀嚢柘路胖胠小時(shí)。反應(yīng)混合物然后用DCM(2ml)稀釋，并使用飽和NaHC03水溶液(2x3ml)洗滌。分離兩相，并將有機(jī)相干燥(Na2S04)，過濾并濃縮。殘余物通過在硅膠上層析(VacMaster10g，EtOAc，然后DCM/MeOH95/5)純化。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物的游離堿(0.031g，0.06mmol，53%產(chǎn)率)，為黃色固體。UPLC:rt=0.69分鐘，觀察到峰451(M+1，100%)和453(M+l，33%)。C24H23C1N40S計(jì)算值450。^NMR[化合物以構(gòu)象異構(gòu)體的混合物(比例約為65/35)存在，僅確定一個(gè)](500MHz，DMS0-d6)S(ppm):8.18(d，1H)，7.47(d，1H)，7.21-7.41(m，6H)，6.99(t，1H)，4.47(dd，1H)，3.88-3.98(m，1H)，2.99-3.20(m，2H)，2.76(dd，1H)，2.39(s，3H)，1.11-1.78(m，5H)，0.70-0.98(m，1H)。向該游離堿(0.031g，0.06mmol)于DCM(lml)中的溶液中加入1MHC1溶液(0.lOml，O.lOmmol)。將混合物在攪拌下放置30分鐘。在減壓下除去揮發(fā)物，得到標(biāo)題化合物E25(0.034g，0.02mmol，95X產(chǎn)率)。LC-MS:rt=1.90分鐘，觀察到峰451(M+1-HC1，100%)和453(M+1-HC1，33%)。C24H24C12N40S計(jì)算值486。實(shí)施例26:3-氯-2-(K2S)-l-[(2-甲基-5-苯基-l，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(HC1鹽)(E26)6659/72頁向2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-甲酸(0.018g，0.08mmol)于DCM(lml)中的溶液中加入草酰氯(0.016ml，0.18mmol)，然后加入DMF(O.006ml，0.008mmol)，并將得到的混合物攪拌30分鐘。溶劑在減壓下除去，將得到的黃色固體溶于DCM(lml)，并在0°C，滴加3-氯-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]-7-(三氟甲基)咪唑并[l，2-a]吡啶D30(0.024g，0.08mmol)和TEA(0.04ml，0.23mmol)于DCM(lml)中的溶液中?；旌衔镌谑覝赜跀嚢柘路胖?小時(shí)，然后用DCM稀釋，使用飽和NaHC03水溶液洗滌，分離，干燥(Na2S04)，過濾并濃縮。殘余物通過在硅膠上柱層析(Biotage12M，Cy/Et0Ac50/50)純化。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物的游離堿(0.015g，0.03mmol，36%產(chǎn)率)，為淡黃色固體。UPLC:rt=0.84分鐘，觀察到峰519(M+l，100%)和521(M+1，33%)。(^HaClFA0計(jì)算值518。^NMR[化合物以構(gòu)象異構(gòu)體的混合物(比例約為70/30)存在，且確定的為主要成分](500MHz,DMS0-d6)S(卯m):8.39(d，1H)，7.96(s，1H)，7.14-7.42(m，6H)，4.48(dd，1H)，3.89—3.98(m，1H)，3.23(dd，1H)，3.07(t，1H)，2.72(dd，1H)，2.34(s，3H)，0.71-1.77(m，6H)。將該游離堿(0.014g，0.026mmol)溶于DCM(lml)，并將溶液冷卻至0°C。在(TC，加入1MHCl的Et20溶液(0.04ml，0.04mmol)，并將混合物在攪拌下放置15分鐘。溶劑在減壓下除去，并將得到的固體用無水Et20研磨，得到標(biāo)題化合物E26(0.014g，0.023mmol，90%產(chǎn)率)，為亮棕色固體。HPLC(walk-up):rt=5.55分鐘。MS:(ES/+)m/z:519(M+1-HC1)。C25H23C12N40計(jì)算值554。實(shí)施例27:3-氟-8-甲基_2_({(2S)+[(2_甲基_5_苯基_1，3_噻唑_4_基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[l，2-a]吡啶(HC1鹽)(E27)向2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-甲酸(0.01365g，0.062mmol)于DCM(lml)中的溶液中加入草酰氯(0.012ml，0.137mmol)，然后加入DMF(O.00438ml，0.057mmol)，并將得<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>到的混合物攪拌30分鐘。溶劑在減壓下除去，并將得到的黃色固體溶于DCM(lml)。在(TC，將酰氯溶液滴加至3-氟-8-甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[l，2-a]吡啶(0.014g，0.057mmol)D31和TEA(0.024ml，0.17mmol)于DCM(lml)中的混合物中。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，并在攪拌下放?小時(shí)。反應(yīng)混合物然后用DCM(5ml)稀釋，并使用飽和NaHC03水溶液(2ml)洗滌。分離兩相，干燥(化2504)，過濾并濃縮。殘余物通過硅膠快速層析(Biotage12M，Cy/EtOAc50/50)純化。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物的游離堿(0.0113g，0.025mmol，44.1%產(chǎn)率)，為黃色油狀物。HPLC(walk-up):rt=3.75分鐘。MS:(ES/+)m/z:449(M+l)。UPLC:rt=0.62分鐘，觀察到峰449(M+1)。C^H^FN40S計(jì)算值448。111NMR[化合物以構(gòu)象異構(gòu)體的混合物(比例約為65/35)存在，僅確定一個(gè)](500MHz，DMS0_d6)S(ppm):7.98(d，1H)，7.19-7.47(m，5H)，6.93(d，1H)，6.80(t，1H)，4.45—4.52(m，1H)，3.85—3.93(m，1H)，3.09—3.20(m，1H)，3.00(td，1H)，2.60-2.71(m，4H)，2.33(s，3H)，0.75-1.74(m，6H)。將該游離堿(0.0113g，0.025,1)溶于DCM(lml)，并將溶液冷卻至(TC。加入1MHCl的Et20溶液(0.038ml，0.038mmol)，并將混合物在攪拌下放置15分鐘。溶劑在減壓下除去，并將得到的固體用無水E^O研磨，得到標(biāo)題化合物E27(0.0117g，0.024mmol，95X產(chǎn)率)，為棕色固體。HPLC(walk-up):rt=3.75分鐘。MS:(ES/+)m/z:449(M+1-HC1)。UPLC:rt=0.62分鐘，觀察到峰449(M+1-HC1)。C25H26C1FN40S計(jì)算值484。實(shí)施例28:3-氯-6-氟-2-(K2S)-l-[(2-甲基_5_苯基_1，3_噻唑_4_基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[l，2-a]吡啶(HCl鹽)(E28)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>向2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-甲酸(0.041g，0.19mmol)于無水DCM(lml)中的溶液中加入草酰氯(0.Ollml，O.13mmol)，然后加入DMF(O.02ml)，并將得到的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，溶劑在減壓下除去，并將殘余物溶于無水DCM(lml)。在(TC，將酰氯溶液滴加至3-氯-6-氟-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[l，2-a]吡啶D33(0.045g，0.17mmol)和TEA(O.032ml，0.23mmol)于無水DCM中的混合物中，并將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物然后用飽和NaHC03水溶液和水稀釋，并用DCM萃取。有機(jī)相通過相分離管收集，并濃縮。殘余物通過硅膠快速層析(Biotage12M，Cy/EtOAc從100/0至50/50)純化。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物的游離堿(0.045g，0.10mmol，57X產(chǎn)率)，為白色固體。HPLC(walk-up):rt=4.23分鐘。UPLC:rt=0.75分鐘，觀察到峰:469(M+l，100%)和471(M+l，33%)。C24H22C1FN40S計(jì)算值468。111NMR[化合物以構(gòu)象異構(gòu)體的混合物(比例約為70/30)存在，僅確定一個(gè)](500MHz，DMS0_d6)S(卯m):8.40(dd，1H)，7.53(dd，1H)，7.19-7.45(m，6H)，4.48(dd，1H)，3.91-3.99(m，1H)，3.01-3.17(m，2H)，2.73(dd，1H)，2.44(s，3H)，0.81-1.74(m，6H)。將該游離堿(0.045g，0.096,1)溶于DCM(lml)和Et20(lml)，然后加入1MHC1的EtW溶液(0.llml，O.llmmol)，并將混合物在攪拌下放置。除去溶劑后，使用EtW研磨，得到標(biāo)題化合物E28(0.045g，0.09mmol，90%產(chǎn)率)，為白色固體。HPLC(walk-up):rt=4.17分鐘。UPLC:rt=0.75分鐘，觀察到峰469(M+1-HC1，100%)禾P471(M+1-HC1，33%)。C24H23C12FN40S計(jì)算值504。實(shí)施例29:8-(甲氧基)-2-({(25)-1-[(2_甲基-5-苯基_1，3_噻唑_4_基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(HC1鹽)(E29)向2-甲基-5-苯基-1，3_噻唑-4-甲酸(0.021g，0.10,1)于DCM(lml)中的溶液中加入草酰氯(0.020ml，0.23mmol)，然后加入一滴DMF，并將得到的混合物攪拌1小時(shí)。溶劑在減壓下除去，并將殘余物溶于DCM。在ot:，將酰氯溶液滴加至8-(甲氧基)_2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[l，2-a]卩比啶D35(0.024g，0.lOmmol)和TEA(0.040ml，0.29mmol)于DCM(lml)中的混合物中。將混合物在室溫于攪拌下放置2小時(shí)，然后用DCM稀釋，并使用飽和NaHC03水溶液洗滌。分離有機(jī)相，干燥(Na2S04)，過濾并濃縮。殘余物通過在硅膠上層析(FlashMaster,Cy/EtOAc50/50，然后DCM/MeOH99/1)純化。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物的游離堿(0.004g，0.009mmol，9X產(chǎn)率)。HPLC(walk-up):rt=3.60分鐘。MS:(ES/+)m/z:447(M+l)。C25H26N402S計(jì)算值446。將該游離堿(0.004g，0.009mmol)溶于DCM(O.50ml)和￡^0(0.50ml)中，并將溶液冷卻至0。C。加入1MHCl的Et20溶液(0.019ml，0.019mmol)，并將混合物在攪拌下放置。溶劑在減壓下除去，并將得到的固體用Et20研磨，得到標(biāo)題化合物E29(0.005g，0.009mmol，99%產(chǎn)率)。UPLC:rt=0.57分鐘，觀察到峰447(M+1-HC1).C25H27C1N402S計(jì)算值482。實(shí)施例30:3-氯_7-(甲氧基)_2_({(2S)(2_甲基_5_苯基_1，3_噻唑-4-基)羰基]_2-哌啶基}甲基)咪唑并[l，2-a]吡啶(HC1鹽)(E30)69<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>向2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-甲酸(0.013g，0.06mmol)于DCM(lml)中的溶液中加入DMF(O.005ml，0.06,1)，并將混合物冷卻至0°C。加入草酰氯(0.012ml，0.13mmol)，并將得到的反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。在真空下除去揮發(fā)物，并將殘余物溶于DCM(lml)。在(TC，將酰氯溶液滴加至3-氯-7-(甲氧基)_2_[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[l，2-a]妣啶D37(0.017g，0.06mmol)和TEA(0.025ml，0.18,1)于DCM(lml)中的混合物中。反應(yīng)混合物在室溫于攪拌下放置1.5小時(shí)，然后用DCM(2ml)稀釋，并使用飽和NaHC03水溶液(2ml)洗滌。有機(jī)相通過相分離管分離，并濃縮。殘余物通過在硅膠上層析(VacMaster,EtOAc)純化。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物的游離堿(0.012g，0.02mmol，36%產(chǎn)率)。UPLC:rt=0.75分鐘，觀察到峰481(M+l，100%)和483(M+1，33%)。(^H^C1NAS計(jì)算值480。^NMR[化合物以構(gòu)象異構(gòu)體的混合物(比例約為60/40)存在，且確定的為主要成分](500MHz,DMS0-d6)S(卯m):8.04(d，1H)，7.23-7.43(m，5H)，6.86(s，1H)，6.70(d，1H)，4.47(d，1H)，3.88—3.96(m，1H)，3.81—3.84(m，3H)，2.96—3.05(m，2H)，2.72(dd，1H)，2.46(s，3H)，0.74-1.69(m，6H)。將該游離堿(0.OlOg，O.021mmol)溶于DCM(lml)，并加入1MHC1的Et20溶液(0.031ml，0.031mmo1)?；旌衔镌跀嚢柘路胖?0分鐘。溶劑在減壓下除去，得到標(biāo)題化合物E30(0.Ollg，O.019mmol，92X產(chǎn)率)。HPLC(walk-up):rt=4.03分鐘。實(shí)施例31a:6-氟-8-甲基_2_({(2S)+[(2-甲基_5_苯基_1，3_噻唑_4_基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(HC1鹽)(E31a)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>向2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-甲酸(0.0195g，0.089mmo1)于DCM(lml)中的溶液中加入草酰氯(0.017ml，0.196,1)以及然后加入DMF(O.00626ml，0.081mmol)，并將得到的混合物攪拌30分鐘。溶劑在減壓下除去，并將得到的黃色固體溶于DCM(lml)。在0°〇，將酰氯溶液滴加至6-氟-8-甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶D40a(0.020g，0.081mmol)和TEA(0.034ml，0.243mmol)于DCM(lml)中的混合物中。將混合物在攪拌下溫?zé)嶂潦覝兀掷m(xù)1小時(shí)。反應(yīng)混合物然后用DCM(5ml)稀釋，并使用飽和NaHC(^水溶液(2ml)洗滌。分離兩相，并將有機(jī)相干燥(Na2S04)，過濾并濃縮。殘余物通過硅膠快速層析(Biotage12M，Cy/EtOAc50/50)純化。收集級(jí)分，得到標(biāo)題化合物的游離堿(0.033g，0.066mmol，82X產(chǎn)率)，為黃色固體.UPLC:rt=0.58分鐘，觀察到峰:449(M+l)。C25H25FN4OS計(jì)算值448。丄HNMR[化合物以2個(gè)構(gòu)象異構(gòu)體的混合物(比例約為55/45)存在，僅確定一個(gè)](500MHz，DMS0-d6)S(ppm):8.43(d，1H)，7.52(s，1H)，7.07—7.44(m，5H)，6.96(d，1H)，4.32—4.55(m，1H)，3.88-4.16(m，1H)，3.16—3.24(m，1H)，2.93—3.16(m，2H)，2.49(s，3H)，2.29(s，3H)，0.72-1.78(m，6H)。在0。C，將該游離堿(0.030g，0.067,1)溶于無水DCM(lml)中，然后加入1MHC1的Et20溶液(0.lOml，O.lOmmol)，并將混合物攪拌15分鐘。溶劑在減壓下除去，并將得到的固體用無水Et20研磨，得到標(biāo)題化合物E31a(0.032g，0.059mmol，89X產(chǎn)率)，為白色固體。UPLC:rt=0.60分鐘，觀察到峰:449(M+1-HC1)。C25H26C1FN40S計(jì)算值484。實(shí)施例31b:6-氟-8-甲基-2-(綱+[(2-甲基_5_苯基_1，3_噻唑_4_基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[l，2-a]妣啶(E31b)在2L反應(yīng)器(容器1)中，將2-甲基-5-苯基-l，3-噻唑-4-甲酸(158g，0.72mol)懸浮于乙酸異丙基酯(1L)中，并加入碳酸鉀(190g，1.37mo1)。將混合物在2(TC攪拌20分鐘。加入三甲基乙酰氯(92ml，0.75mmol)，并將混合物攪拌30分鐘。在5L反應(yīng)器(容器2)中，將6-氟_8-甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[l，2-a]吡啶二鹽酸鹽D40b(200g，0.62mol)懸浮于乙酸異丙基酯(1L)中，接著加入碳酸鉀(198g，1.42mo1)和水(1L)。將該兩相體系在2(TC攪拌20分鐘。將容器1的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移至容器2，管道使用乙酸異丙基酯(400ml)洗滌。將混合物在2(TC攪拌2小時(shí)，然后在4(TC攪拌1小時(shí)。冷卻后，分離各相(20分鐘)。將水相棄去。有機(jī)相使用水(2x1L)洗滌。有機(jī)層在真空下濃縮至600ml。溶液在2(TC陳化14小時(shí)。發(fā)生沉淀。緩慢加入庚烷(2L)，并將得到的亮棕色懸浮液在(TC陳化5小時(shí)。固體通過過濾收集，使用庚烷/乙酸異丙基酯85/15(400ml)和庚烷(800ml)洗滌，然后在4(TC干燥18小時(shí)，得到標(biāo)題化合物E31(249g，0.55mol，89X產(chǎn)率)，為淺棕色固體。HPLC(walk-up，3分鐘方法)rt=1.95分鐘。力NMR[化合物以2個(gè)構(gòu)象異構(gòu)體的混合物(比例約為55/45)存在，僅確定一個(gè)](600MHz，DMS0-d6)S(卯m):8.40-8.46(m，1H)，7.52(s，1H)，7.09-7.43(m，5H)，6.95(d，1H，)，4.40—4.50(m，1H)，3.97—4.10(m，1H)，2.94-3.17(m，2H)，2.70-2.78(m，1H)，2.51(s，3H)，2.30(s，3H)，0.82-1.78(m，6H)。實(shí)施例32:8-乙烯基-6-氟-2-(K2S)-l-[(2-甲基-5-苯基_1，3_噻唑_4_基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(HC1鹽)(E32)向2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-甲酸(0.017g，0.08mmol)于DCM(lml)中的溶液中加入草酰氯(0.013ml，0.15mmol)和催化量的無水DMF。溶液在攪拌下放置1小時(shí)，然后在真空下除去揮發(fā)物，并將粗酰氯溶于DCM(lml)。將溶液滴加至冰-冷卻的8-乙烯基-6-氟-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[l，2-a]吡啶D43(0.016g，0.06mmol)和TEA(0.044ml，0.31mmol)于DCM(lml)中的混合物中。反應(yīng)混合物在室溫于攪拌下放置1.5小時(shí)，然后用DCM稀釋，并用飽和NaHC03水溶液洗滌3次。通過相分離管分離有機(jī)層，并濃縮。粗產(chǎn)物(棕色泡沫)通過在硅膠上層析(FlashMaster10g，DCM/Me0H從100/0至99/1)純化，然后通過MDAPFractionLynx純化，得到標(biāo)題化合物的游離堿(0.009g，0.02mmol，30%產(chǎn)率)，為白色固體。UPLC:rt=0.63分鐘，觀察到峰461(M+l)。C26H25FN40S計(jì)算值460。在(TC，將該游離堿(0.009g，0.02mmol)溶于Et20(lml)，并加入1MHCl的Et20溶液(0.30ml，0.30mmo1)?；旌衔镌谑覝赜跀嚢柘路胖?5分鐘。在真空下除去揮發(fā)物，且殘余物用E^O研磨幾次，得到標(biāo)題化合物E32(0.009g，0.02mmol，92X產(chǎn)率)，為白色固體。HPLC(walk-up):rt=3.79分鐘。UPLC:rt=0.63分鐘，觀察到峰461(M+1-HC1)。C^H^C1FN40S計(jì)算值496。111NMR[化合物以構(gòu)象異構(gòu)體的混合物(比例約為70/30)存在，僅確定一個(gè)](500MHz，DMS0-d6)S(卯m):8.91-9.17(m，1H)，7.93-8.40(m，1H)，7.13-7.46(m，6H)，7.07(dd，1H)，6.38(d，1H)，5.84(d，1H)，4.41-4.48(m，1H)，4.02-4.09(m，1H)，3.52-3.64(m，1H)，3.06—3.25(m，1H)，2.65—2.71(m，1H)，2.30(s，3H)，1.13—1.74(m，5H)，0.72-0.96(m，1H)。下列式(V)化合物，其中1表示被12單取代或被12和13取代，使用類似于如實(shí)施例32中描述的方法制備。各個(gè)化合物通過適宜的哌啶與2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-甲酸的酰胺偶聯(lián)而制備。實(shí)施例33至38的化合物如下實(shí)施例33(E33):8-乙基_6_氟_2_({(25)+[(2_甲基_5_苯基_1，3_噻唑-4-基)羰基]_2-哌啶基}甲基)咪唑并[l，2-a]吡啶(HC1鹽)；實(shí)施例34(E34):6-氟_8_(甲氧基)_2_({(25)(2_甲基_5_苯基_1，3_噻唑-4-基)羰基]_2-哌啶基}甲基)咪唑并[l，2-a]吡啶(HC1鹽)；實(shí)施例35(E35):[6_氟_2_({(2S)(2_甲基_5_苯基_1，3_噻唑_4_基)羰基]-2_哌啶基}甲基)咪唑并[l，2-a]吡啶-8-基]甲醇(HC1鹽)；實(shí)施例36(E36):6-氟_8_[(甲氧基)甲基]_2_({(2S)+[(2_甲基_5_苯基_1，3-噻唑-4-基)羰基]_2-哌啶基}甲基)咪唑并[l，2-a]吡啶(HC1鹽)；實(shí)施例37(E37):8-氯_2_({(2S)(2_甲基_5_苯基_1，3_噻唑_4_基)羰基]-2_哌啶基}甲基)咪唑并[l，2-a]吡啶(HC1鹽)；實(shí)施例38(E38):2-({(2S)(2_甲基_5_苯基_1，3_噻唑_4_基)羰基]-2-哌啶基}甲基)-8-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]咪唑并[l，2-a]吡啶(HC1鹽)。<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>實(shí)施例哌咬起始物料特征數(shù)據(jù)E37、SJ^^H-CID55游離堿UPLC:rt-0.58分鐘，觀察到峰451(M+l，100%)和453(M+l，33%)。C24H23C1N40S計(jì)算值450。NMR[化合物以構(gòu)象異構(gòu)體的混合物(比例約為55/45)存在，僅確定一個(gè)](500MHz,DMSO-dfi)S(ppm):8.41(d，1H),7.64(s,1H),7.11-7.47(m,6H),6.75(t,1H)，4:50(dd,1H),3.84-4.05(m,1H),2.83-3.28(m，3H)，2.43(s，3H)，0.75-1.75(m,6H)。HC1鹽HPLC(walk-up):rt二3.56分鐘。MS:(ES/+)m/z:451[M+1誦HC1]和453[M+:i-HCl]。C24H24Cl2N4OS計(jì)算值486'E38〉、sA^H-CID57游離堿UPLC:rt-0.63分鐘，觀察到峰515(M+1)。C26H25F3N402S計(jì)算值514.'HNMR[化合物以構(gòu)象異構(gòu)體的混合物(比例約為55/45)存在，且確定的為主要成分](500MHz,DMSO-d6)S(ppm):8.12(dd，1H)，7.55(s,1H)，7.19—7.40(m，5H),6.65-6.72(m,2H),4.84-4,95(m,2H),4.45(dd，1H),3.87-3.94(m，1H)，2.89-3.03(m，2H)，2.77(dd,IH)，2.44(s,3H),1.21—1.73(m,5H),0.85-0.98(m,1H)。HCl鹽HPLC(walk-up):rt=3.95分鐘。UPLC:rt=0.63分鐘，觀察到峰515(M+l-HCl).C26H26C1F3N402S計(jì)算值550。實(shí)施例39:8-氟-2-[((2S)-l-([5-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3_噻唑_4_基]羰基}-2_哌啶基)甲基]咪唑并[l，2-a]吡啶(HCl鹽)(E39)75<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>向5-(4-氟苯基)-2-甲基-l，3-噻唑-4-甲酸(0.39g，1.65mmo1)于DCM(5ml)中的溶液中加入草酰氯(0.32ml，3.63,1)和無水DMF(O.12ml，1.50mml)?；旌衔镌跀嚢柘路胖?0分鐘，然后在真空下濃縮，得到黃色/橙色固體，將其溶于DCM(5ml)。將酰氯溶液滴加至冰-冷卻的8-氟-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶鹽酸鹽D58(0.35g，1.50mmo1)和TEA(O.63ml，4.50mmo1)于DCM(5ml)中的混合物中。反應(yīng)混合物在室溫于攪拌下放置1小時(shí)，用DCM(30ml)稀釋，并使用飽和NaHC03水溶液(20ml)洗滌。水相使用DCM(2x5ml)反-萃取。通過相分離管分離有機(jī)層，并在真空下除去溶劑。殘余物在NH上通過快速層析(Biotage40M，c-Hex/EtOAc從100/0至20/80)純化，得到標(biāo)題化合物的游離堿(0.52g，l.14mmol，76X產(chǎn)率)，為白色固體。UPLC:rt=0.83分鐘，觀察到峰:453(M+l)。C24H22F2N40S計(jì)算值452。丄HNMR[化合物以構(gòu)象異構(gòu)體的混合物(比例約為55/45)存在，且確定的為主要成分](500MHz，DMS0-d6)S(ppm):8.25(dd，1H)，7.66(d，1H)，7.21(dd，2H)，7.09(t，2H)，6.91-6.99(m，1H)，6.69-6.76(m，1H)，4.41-4.50(m，1H)，3.94-4.02(m，1H)，2.88-3.25(m，2H)，2.71-2.80(m，1H)，2.68(s，3H)，1.37—1.80(m，4H)，0.80—1.34(m，2H)。在(TC，將該游離堿(0.52g，1.14,1)溶于DCM(3ml)中，加入1MHC1的Et20溶液(1.50ml，1.50mmo1)。混合物在室溫于攪拌下放置30分鐘。在真空下除去揮發(fā)物，殘余物用E^O(3ml)研磨。除去溶劑后，殘余物在5(TC在減壓下干燥48小時(shí)，得到標(biāo)題化合物E39(0.56g，1.14mmol，76X產(chǎn)率，從D19，兩步)，為白色固體。MS:(ES/+)m/z:453(M+1-HC1)。C24H23C1F2N40S計(jì)算值486。下列式(VI)化合物，其中X表示H或F，且R表示被R2單取代或被R2和R3取代，使用類似于如實(shí)施例39中描述的方法制備。各個(gè)化合物通過適宜的哌啶和2-甲基-5-芳基-1，3-噻唑-4-甲酰氯之間的酰胺偶聯(lián)而得到。這僅僅是為了有助于本領(lǐng)域的技術(shù)人員。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>實(shí)施例40至42的化合物如下實(shí)施例40(E40):8-氟-3_甲基-2_({(2S)-1_[(2-甲基_5-苯基_1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]妣啶(HC1鹽)；實(shí)施例41(E41):8-氟_2-[((2S)-l-{[5_(4_氟苯基)_2-甲基_1，3-噻唑_4-基]羰基卜2-哌啶基)甲基]-3-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶(HC1鹽)；實(shí)施例42(E42):3-氯-8_甲基-2_({(2S)-1_[(2_甲基_5_苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]_2-哌啶基}甲基)咪唑并[l，2-a]吡啶鹽酸鹽(HC1鹽)。<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>E42N^AnCID63和2-曱基-5-笨基-1,3-噻峻-4-甲跣氯游離堿HPLC(walk-up):=3.85分鐘。MS:(ES/+)m/z:465(M+l)。C25H25C1N40S計(jì)算值464。&NMR[化合物以構(gòu)象異構(gòu)體的混合物(比例約為70/30)存在，且確定的為主要成分](500MHz，DMS0-d6)S(ppm):證(d，1H),7.14-7,47(m,5H),7.04(d，1H)，6.89(t，1H)，4.48(dd,1H),3.91—4.09(m,1H),2.95-3.27(m,2H),2.71(dd，1H)，2.31-2.40(m,6H)，0.71-1.77(m，6H)。HC1鹽HPLC(walk-up):rt二4.78分鐘。MS:(ES/+)m/z:467(M+1-HC1).C25H25C1F2N40S計(jì)算值502。實(shí)施例43:利用FLIPR測(cè)定拮抗劑對(duì)人食欲素_1和2受體的親和性細(xì)胞培養(yǎng)將粘附的穩(wěn)定表達(dá)重組人食欲素-1或人食欲素-2受體的中國(guó)倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞或穩(wěn)定表達(dá)重組大鼠食欲素-l或大鼠食欲素-2受體的大鼠嗜堿性白血病細(xì)胞(RBL)在培養(yǎng)基AlphaMinimumEssentialMedium(Gibco/Invitrogen，cat.no.;22571-020)，補(bǔ)充有10%去補(bǔ)體的(decomplemented)胎牛血清(LifeTechnologies,cat.no.10106-078)和400iig/mLGeneticinG418(Calbiochem，cat.no.345810)中培養(yǎng)。細(xì)胞在95%:5%空氣(A于37t:生長(zhǎng)為單層。在該實(shí)施例中使用的人食欲素l，人食欲素2，大鼠食欲素1和大鼠食欲素2受體的序列如Sakurai，T.等人(1998)Cell，92第573-585頁所公開的，除了使用的人食欲素1受體序列在280位具有氨基酸殘基丙氨酸而不是如Sakurai等人報(bào)道的甘氨酸。利用FLIPR測(cè)量[Ca2+]t將細(xì)胞接種在黑色透明底384-孔板(密度為20，000細(xì)胞/孔)中的上述的培養(yǎng)基中，并保持過夜(95%:5%空氣0)2在37°0。在實(shí)驗(yàn)當(dāng)天，將培養(yǎng)基棄去，并將細(xì)胞使用添加有丙磺舒2.5mM的標(biāo)準(zhǔn)緩沖液(NaCl，145mM;KCl，5mM;HEPES，20mM;Glucose，5.5mM;MgCl2，lmM;CaCl2，2mM)洗滌三次。然后將板于暗處在37C使用1yMFLU0-4AM染料培養(yǎng)60分鐘，使細(xì)胞吸收FLU0-4AM，其隨后通過細(xì)胞內(nèi)酯酶轉(zhuǎn)化為FLU0-4，其不能夠釋放(leave)細(xì)胞。培養(yǎng)后，細(xì)胞使用標(biāo)準(zhǔn)緩沖液洗滌三次以除去細(xì)胞外染料，并在洗滌后在各孔中剩余30iiL緩沖液。本發(fā)明的化合物以最終試驗(yàn)濃度范圍為1.66x10—5M至1.58x10—"M進(jìn)行測(cè)試。將本發(fā)明的化合物以儲(chǔ)備濃度10mM溶于二甲亞砜(DMSO)。這些儲(chǔ)備溶液使用匿SO系列稀釋，并將1PL各稀釋液轉(zhuǎn)移至384孔化合物板中。將緩沖溶液(50iU/孔)加至該板中后，立即將化合物引入到細(xì)胞中。為了使得激動(dòng)劑剌激細(xì)胞，在使用前，將含有人食欲素A(hOrexinA)的溶液的儲(chǔ)備板使用緩沖液稀釋至最終濃度。該hOrexinA的最終濃度相當(dāng)于在此測(cè)試體系中對(duì)于h0rexinA激動(dòng)劑效力的計(jì)算的EC80。該值通過在實(shí)驗(yàn)同一天測(cè)試hOrexinA的濃度響應(yīng)曲線(至少重復(fù)16次)而獲得。然后將負(fù)載的細(xì)胞在37t:與測(cè)試化合物培養(yǎng)10分鐘。然后將板置于FLIPR(MolecularDevices,UK)中以監(jiān)測(cè)細(xì)胞熒光(入ex=488nm，AEM=540nm)(SullivanE，TuckerEM，DaleIL。[Ca2+]i的測(cè)量使用熒光成像板讀數(shù)器(FLIPR)。In:LambertDG(ed.)，CalciumSignalingProtocols.NewJersey:H咖anaPress,1999，125-136)?；€熒光讀數(shù)經(jīng)5-10秒時(shí)間讀取，且然后加入10iiL的EC80h0rexinA溶液。然后經(jīng)4-5分鐘時(shí)間讀取熒光。數(shù)據(jù)分析利用FLIPR測(cè)量功能響應(yīng)為峰熒光強(qiáng)度減去基線熒光，并且表達(dá)為在相同板上非-抑制的食欲素-A-誘導(dǎo)的響應(yīng)的百分比。迭代曲線-擬合以及參數(shù)估計(jì)使用四參數(shù)對(duì)數(shù)模型禾口MicrosoftExcel(BowenWP，JermanJC.Nonlinearregressionusingspreadsheets.TrendsPharmacol.Sci.1995;16:413-417)進(jìn)行。使用改良的Cheng-Prusoff校正(ChengYC，PrusoffWH.Relationshipbetweentheinhibitionconstant(K》andtheconcentrationofinhibitorwhichcauses50percentinhibition(IC50)ofanenzymaticreaction.Biochem.Pharmacol.1973，22:3099-3108)，將拮抗劑的親和性值(IC5。)轉(zhuǎn)化為功能pKi值。=—log——-其中[激動(dòng)劑]為激動(dòng)劑濃度，EC5。為得到50X活性的激動(dòng)劑濃度，其得自于激動(dòng)劑劑量響應(yīng)曲線，且n=劑量響應(yīng)曲線的斜率。當(dāng)n=1時(shí)，該公式更加類似于Cheng-Prusoff公式。實(shí)施例1至42的化合物根據(jù)實(shí)施例43的方法進(jìn)行測(cè)試。在人克隆的食欲素_1受體(在280位具有氨基酸殘基丙氨酸而不是甘氨酸)中所有化合物具有8.0-10.0的fpKi值，以及在人克隆的食欲素_2受體中具有6.1-9.4的fpKi值。實(shí)施例13和31的化合物根據(jù)實(shí)施例43的方法在克隆的大鼠0X1受體和克隆的大鼠0X2受體上進(jìn)行測(cè)試，且分別具有9.0-8.3和9.0-9.5的fpKi值。權(quán)利要求式(I)化合物或其可藥用鹽其中Ar選自下式其中R1為(C1-4)烷基、鹵素、鹵代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、鹵代(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、CN、NR5R6，其中R5為H或(C1-4)烷基且R6為H或(C1-4)烷基；R2為(C1-4)烷基、(C1-4)鏈烯基、HO(C1-4)烷基、鹵素、鹵代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、鹵代(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、CN、NR7R8，其中R7為H或(C1-4)-烷基且R8為H或(C1-4)-烷基；R3為(C1-4)烷基、鹵素、鹵代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、鹵代(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、CN、NR9R10，其中R9為H或(C1-4)-烷基且R10為H或(C1-4)-烷基；R4為(C1-4)烷基、鹵素、鹵代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、鹵代(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、CN、NR11R12，其中R11為H或(C1-4)-烷基且R12為H或(C1-4)-烷基；n為0或1；p為0或1；q為0或1；r為0或1。FPA00001042907800011.tif,FPA00001042907800012.tif2.式(I)化合物或其可藥用鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中Ar選自下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>射&為(C卜4)烷基、鹵素、鹵代((V4)烷基、(C卜4)烷氧基、鹵代(C卜4)烷氧基、(C卜4)烷基-0-(C卜4)烷基、CN、NR5R6，其中R5為H或(C卜4)烷基且R6為H或(Q—4)烷基;尺2為(C卜4)烷基、鹵素、鹵代((V4)烷基、(C卜4)烷氧基、鹵代(C卜4)烷氧基、(C卜4)烷基-0-(C卜4)烷基、CN、NR7R8，其中R7為H或(C卜4)-烷基且R8為H或(Q—4)-烷基;R3為(C卜4)烷基、鹵素、鹵代((V4)烷基、(C卜4)烷氧基、鹵代(C卜4)烷氧基、(C卜4)烷基-0-(C卜4)烷基、CN、NR9R10，其中R9為H或(C卜4)-烷基且R10為H或(C卜4)-烷基;R4為(C卜4)烷基、鹵素、鹵代((V4)烷基、(C卜4)烷氧基、鹵代(C卜4)烷氧基、(C卜4)烷基-0-(C卜4)烷基、CN、NR，2，其中R"為H或(C卜4)-烷基且R"為H或(C卜4)-烷基;n為0或1;P為0或1;q為0或l;r為0或1。3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中&為((V4)烷基、鹵素、鹵代((V4)烷基或CN;尺2為((V4)烷基、(C卜4)鏈烯基、H0((V4)烷基、鹵素、鹵代((V4)烷基、(C卜4)烷氧基、鹵代(C卜4)烷氧基、((V4)烷基-O-((V4)烷基或CN;R3為(C卜4)烷基、鹵素、鹵代((V4)烷基、(C卜4)烷氧基、鹵代(C卜4)烷氧基、(C卜4)烷基-O-(C卜4)烷基或CN;R4為(C卜4)烷基、鹵素、鹵代((V4)烷基、(C卜4)烷氧基、鹵代(C卜4)烷氧基、(C卜4)烷基-O-(C卜4)烷基或CN;n為0或1;P為0或1;q為O或l;r為0或1。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中Ar為式(II)基團(tuán)。5.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中Ar為式(III)基團(tuán)。6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中n為1且&為((V4)烷基或鹵素。7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物或其可藥用鹽，其中&為甲基或選自氟、氯或碘的鹵素。8.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中n為0。9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中p為1且q和r均為0。10.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中p和q均為1且r為0。11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物或其可藥用鹽，其中R2和R3均為鹵素。12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物或其可藥用鹽，其中R2和R3均為氯。13.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物或其可藥用鹽，其中R2和R3均為氟。14.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物或其可藥用鹽，其中R2為烷基且R3為鹵素。15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物或其可藥用鹽，其中R2為咪唑并吡啶環(huán)的8位上的烷基，且R3為咪唑并吡啶環(huán)的6位上的鹵素。16.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物或其可藥用鹽，其中R2為甲基且13為氟。17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物或其可藥用鹽，其中12為咪唑并吡啶環(huán)的8位上的甲基，且R3為咪唑并吡啶環(huán)的6位上的氟。18.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中n為0，p為1，q和r均為0，且R2為(C卜4)烷基、鹵素、鹵代(C卜4)烷基、((V4)烷氧基或CN。19.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物或其可藥用鹽，其中R2為甲基、氟、三氟甲基、甲氧基或CN。20.式(I)化合物，其選自[2-[((2S)-l-([5-(4-氟苯基)-2-甲基-l，3-噻唑-4-基]羰基}_2-哌啶基)甲基]-7-(三氟甲基)咪唑并[l，2-a]吡啶;[2-({(2S)+[(2-甲基-5-苯基-l，3-噻唑-4-基)羰基]_2-哌啶基}甲基)+(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；[2-({(2S)-l-[(2-甲基-5-苯基-l，3-噻唑-4-基)羰基]_2-哌啶基}甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；[2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)_8_(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；[6，8-二氯-2-(K2S)-l-[(2-甲基-5-苯基-l，3-噻唑-4-基)羰基]_2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；[8-甲基-2-(K2S)-l-[(2-甲基-5-苯基-l，3-噻唑-4-基)羰基]_2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；[6，8-二氟-2-(K2S)-l-[(2-甲基-5-苯基-l，3-噻唑-4-基)羰基]_2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；[6-氟-2-(K2S)-l-[(2-甲基-5-苯基-l，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；[2-(K2S)-l-[(2-甲基-5-苯基-l，3-噻唑-4-基)羰基]_2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲腈；[6-溴-7，8-二甲基-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑+基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；[2-({(2S)-l-[(2-甲基-5-苯基-l，3-噻唑-4-基)羰基]_2-哌啶基}甲基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；[6-溴_5-甲基-2-(K2S)-l-[(2-甲基-5-苯基-l，3-噻唑-4-基)羰基]_2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；[8-氟-2-(K2S)-l-[(2-甲基-5-苯基-l，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；2-[((2S)-l-([5-(4-氟苯基)-2-甲基-l，3-噻唑-4-基]羰基}_2-哌啶基)甲基]-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶；2-[((2S)-l-([5-(4-氟苯基)-2-甲基-l，3-噻唑-4-基]羰基}_2-哌啶基)甲基]-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶;’6，8-二氟-2-[((2S)-1-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-基]羰基}_2_哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶；‘6，8-二氯-2-[((2S)-1-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-基]羰基}_2_哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶；6_氟-2-[((2S)-1-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-基]羰基}_2_哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶；2-[((2S)-l-([5-(4-氟苯基)-2-甲基-l，3-噻唑-4-基]羰基}-2-哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶_7-甲腈；2-[((2S)-l-([5-(4-氟苯基)-2-甲基-l，3-噻唑-4-基]羰基}_2-哌啶基)甲基]-7-(甲氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶;2-[((2S)-1-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-基]羰基}_2_哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶_8-甲腈；5-氟-2-(K2S)-l-[(2-甲基-5-苯基-l，3-噻唑-4-基)羰基]_2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；3-甲基-2-(K2S)-l-[(2-甲基-5-苯基-l，3-噻唑-4-基)羰基]_2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；3-碘-2-(K2S)-l-[(2-甲基-5-苯基-l，3-噻唑-4-基)羰基]_2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；3-氯-2-(K2S)-l-[(2-甲基-5-苯基-l，3-噻唑-4-基)羰基]_2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；3-氯-2-(K2S)-l-[(2-甲基-5-苯基-l，3-噻唑-4-基)羰基]_2-哌啶基}甲基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；3-氟_8-甲基-2-(K2S)-l-[(2-甲基-5-苯基-l，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；3_氯-6-氟-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]_2_哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；8_(甲氧基)-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]_2_哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；3_氯-7-(甲氧基)-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]_2_哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；6-氟_8-甲基-2-(K2S)-l-[(2-甲基-5-苯基-l，3-噻唑-4-基)羰基]_2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；8-乙烯基-6-氟-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]_2_哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；8-乙基-6-氟-2-(K2S)-l-[(2-甲基-5-苯基-l，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶；6_氟_8-(甲氧基)-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]_2_哌啶基}甲基)咪唑并[l，2-a]吡啶；[6-氟-2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]_2_哌啶基}甲基)咪唑并[l，2-a]吡啶-8-基]甲醇；6-氟-8-[(甲氧基)甲基]-2-({(25)-1-[(2-甲基-5-苯基-l，3-噻唑-4-基)羰基]-2_哌啶基}甲基)咪唑并[l，2-a]吡啶；8-氯-2-(K2S)-l-[(2-甲基-5-苯基-l，3-噻唑-4-基)羰基]_2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；2-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)-8-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶；8_氟-2-[((2S)-1-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-基]羰基}_2_哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶；8-氟_3-甲基-2-(K2S)-l-[(2-甲基-5-苯基-l，3-噻唑-4-基)羰基]_2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；8_氟-2-[((2S)-1-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-基]羰基}_2_哌啶基)甲基]-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶；禾口3-氯_8-甲基-2-(K2S)-l-[(2-甲基-5-苯基-l，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；或它們的可藥用鹽。21.6-氟-8-甲基-2-(K2S)-l-[(2-甲基-5-苯基-l，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶。22.6-氟-8-甲基-2-(K2S)-l-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶的鹽酸鹽。23.權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其用于治療。24.權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其用于治療其中需要人食欲素受體的拮抗劑的疾病或病癥。25.權(quán)利要求24的化合物或其可藥用鹽，其中所述疾病或病癥為睡眠障礙、抑郁癥或心境障礙、焦慮癥、物質(zhì)關(guān)聯(lián)疾病或進(jìn)食障礙。26.權(quán)利要求25的化合物或其可藥用鹽，其中所述疾病或病癥為睡眠障礙。27.權(quán)利要求26的化合物或其可藥用鹽，其中所述睡眠障礙選自睡眠失調(diào)，如原發(fā)性失眠(307.42)、原發(fā)性睡眠過度(307.44)、發(fā)作性睡病(347)、與呼吸有關(guān)的睡眠障礙(780.59)、晝夜節(jié)律睡眠障礙(307.45)和未另外指明的睡眠障礙(307.47);原發(fā)性睡眠障礙，如異態(tài)睡眠，如惡夢(mèng)障礙(307.47)、夜驚癥(307.46)、夢(mèng)游癥(307.46)和未另外指明的異態(tài)睡眠(307.47);與其它精神障礙相關(guān)的睡眠障礙，如與其它精神障礙相關(guān)的失眠(307.42)和與其它精神障礙相關(guān)的睡眠過度(307.44);—般內(nèi)科疾病導(dǎo)致的睡眠障礙，尤其是與疾病如神經(jīng)障礙、神經(jīng)性疼痛、下肢不寧綜合征、心臟病和肺病相關(guān)的睡眠障礙；以及物質(zhì)引起的睡眠障礙，包括下列亞型失眠型、睡眠過度型、異態(tài)睡眠型和混合型；睡眠性呼吸暫停和時(shí)差綜合征。28.權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽在制備用于治療其中需要人食欲素受體的拮抗劑的疾病或病癥的藥物中的用途。29.權(quán)利要求28的用途，其中所述疾病或病癥為睡眠障礙、抑郁癥或心境障礙、焦慮癥、物質(zhì)關(guān)聯(lián)疾病或進(jìn)食障礙。30.權(quán)利要求29的用途，其中所述疾病或病癥為睡眠障礙。31.權(quán)利要求30的用途，其中所述睡眠障礙選自睡眠失調(diào)，如原發(fā)性失眠(307.42)、原發(fā)性睡眠過度(307.44)、發(fā)作性睡病(347)、與呼吸有關(guān)的睡眠障礙(780.59)、晝夜節(jié)律睡眠障礙(307.45)和未另外指明的睡眠障礙(307.47);原發(fā)性睡眠障礙，如異態(tài)睡眠，如惡夢(mèng)障礙(307.47)、夜驚癥(307.46)、夢(mèng)游癥(307.46)和未另外指明的異態(tài)睡眠(307.47);與其它精神障礙相關(guān)的睡眠障礙，如與其它精神障礙相關(guān)的失眠(307.42)和與其它精神障礙相關(guān)的睡眠過度(307.44);—般內(nèi)科疾病導(dǎo)致的睡眠障礙、尤其是與疾病如神經(jīng)障礙、神經(jīng)性疼痛、下肢不寧綜合征、心臟病和肺病相關(guān)的睡眠疾病；以及物質(zhì)引起的睡眠障礙，包括下列亞型失眠型、睡眠過度型、異態(tài)睡眠型和混合型；睡眠性呼吸暫停和時(shí)差綜合征。32.治療或預(yù)防其中需要人食欲素受體的拮抗劑的疾病或病癥的方法，該方法包括向有此需要的患者給藥有效量的權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽。33.權(quán)利要求32的方法，其中所述疾病或病癥為睡眠障礙、抑郁癥或心境障礙、焦慮癥、物質(zhì)關(guān)聯(lián)疾病或進(jìn)食障礙。34.權(quán)利要求33的方法，其中所述疾病或病癥為睡眠障礙。35.權(quán)利要求34的方法，其中所述睡眠障礙選自睡眠失調(diào)，如原發(fā)性失眠(307.42)、原發(fā)性睡眠過度(307.44)、發(fā)作性睡病(347)、與呼吸有關(guān)的睡眠障礙(780.59)、晝夜節(jié)律睡眠障礙(307.45)和未另外指明的睡眠障礙(307.47);原發(fā)性睡眠障礙，如異態(tài)睡眠，如惡夢(mèng)障礙(307.47)、夜驚癥(307.46)、夢(mèng)游癥(307.46)和未另外指明的異態(tài)睡眠(307.47);與其它精神障礙相關(guān)的睡眠障礙，如與其它精神障礙相關(guān)的失眠(307.42)和與其它精神障礙相關(guān)的睡眠過度(307.44);—般內(nèi)科疾病導(dǎo)致的睡眠障礙，尤其是與疾病如神經(jīng)障礙、神經(jīng)性疼痛、下肢不寧綜合征、心臟病和肺病相關(guān)的睡眠疾??；以及物質(zhì)引起的睡眠障礙，包括下列亞型失眠型、睡眠過度型、異態(tài)睡眠型和混合型；睡眠性呼吸暫停和時(shí)差綜合征。36.權(quán)利要求22的鹽，其用于治療。37.權(quán)利要求22的鹽，其用于治療其中需要人食欲素受體的拮抗劑的疾病或病癥。38.權(quán)利要求37的鹽，其中所述疾病或病癥為睡眠障礙、抑郁癥或心境障礙、焦慮癥、物質(zhì)關(guān)聯(lián)疾病或進(jìn)食障礙。39.權(quán)利要求38的鹽，其中所述疾病或病癥為睡眠障礙。40.權(quán)利要求39的鹽，其中所述睡眠障礙選自睡眠失調(diào)，如原發(fā)性失眠(307.42)、原發(fā)性睡眠過度(307.44)、發(fā)作性睡病(347)、與呼吸有關(guān)的睡眠障礙(780.59)、晝夜節(jié)律睡眠障礙(307.45)和未另外指明的睡眠障礙(307.47);原發(fā)性睡眠障礙，如異態(tài)睡眠，如惡夢(mèng)障礙(307.47)、夜驚癥(307.46)、夢(mèng)游癥(307.46)和未另外指明的異態(tài)睡眠(307.47);與其它精神障礙相關(guān)的睡眠障礙，如與其它精神障礙相關(guān)的失眠(307.42)和與其它精神障礙相關(guān)的睡眠過度(307.44);—般內(nèi)科疾病導(dǎo)致的睡眠障礙，尤其是與疾病如神經(jīng)障礙、神經(jīng)性疼痛、下肢不寧綜合征、心臟病和肺病相關(guān)的睡眠疾??；以及物質(zhì)引起的睡眠障礙，包括下列亞型失眠型、睡眠過度型、異態(tài)睡眠型和混合型；睡眠性呼吸暫停和時(shí)差綜合征。41.權(quán)利要求22的鹽在制備用于治療其中需要人食欲素受體的拮抗劑的疾病或病癥的藥物中的用途。42.權(quán)利要求41的用途，其中所述疾病或病癥為睡眠障礙、抑郁癥或心境障礙、焦慮癥、物質(zhì)關(guān)聯(lián)疾病或進(jìn)食障礙。43.權(quán)利要求42的用途，其中所述疾病或病癥為睡眠障礙。44.權(quán)利要求43的用途，其中所述睡眠障礙選自睡眠失調(diào)，如原發(fā)性失眠(307.42)、原發(fā)性睡眠過度(307.44)、發(fā)作性睡病(347)、與呼吸有關(guān)的睡眠障礙(780.59)、晝夜節(jié)律睡眠障礙(307.45)和未另外指明的睡眠障礙(307.47);原發(fā)性睡眠障礙，如異態(tài)睡眠，如惡夢(mèng)障礙(307.47)、夜驚癥(307.46)、夢(mèng)游癥(307.46)和未另外指明的異態(tài)睡眠(307.47);與其它精神障礙相關(guān)的睡眠障礙，如與其它精神障礙相關(guān)的失眠(307.42)和與其它精神障礙相關(guān)的睡眠過度(307.44);—般內(nèi)科疾病導(dǎo)致的睡眠障礙，尤其是與疾病如神經(jīng)障礙、神經(jīng)性疼痛、下肢不寧綜合征、心臟病和肺病相關(guān)的睡眠疾??；以及物質(zhì)引起的睡眠障礙，包括下列亞型失眠型、睡眠過度型、異態(tài)睡眠型和混合型；睡眠性呼吸暫停和時(shí)差綜合征。45.治療或預(yù)防其中需要人食欲素受體的拮抗劑的疾病或病癥的方法，該方法包括向有此需要的患者給藥有效量的權(quán)利要求22限定的鹽。46.權(quán)利要求45的方法，其中所述疾病或病癥為睡眠障礙、抑郁癥或心境障礙、焦慮癥、物質(zhì)關(guān)聯(lián)疾病或進(jìn)食障礙。47.權(quán)利要求46的方法，其中所述疾病或病癥為睡眠障礙。48.權(quán)利要求47的方法，其中睡眠障礙選自睡眠失調(diào)，如原發(fā)性失眠(307.42)、原發(fā)性睡眠過度(307.44)、發(fā)作性睡病(347)、與呼吸有關(guān)的睡眠障礙(780.59)、晝夜節(jié)律睡眠障礙(307.45)和未另外指明的睡眠障礙(307.47);原發(fā)性睡眠障礙，如異態(tài)睡眠，如惡夢(mèng)障礙(307.47)、夜驚癥(307.46)、夢(mèng)游癥(307.46)和未另外指明的異態(tài)睡眠(307.47);與其它精神障礙相關(guān)的睡眠障礙，如與其它精神障礙相關(guān)的失眠(307.42)和與其它精神障礙相關(guān)的睡眠過度(307.44);—般內(nèi)科疾病導(dǎo)致的睡眠障礙，尤其是與疾病如神經(jīng)障礙、神經(jīng)性疼痛、下肢不寧綜合征、心臟病和肺病相關(guān)的睡眠疾病；以及物質(zhì)引起的睡眠障礙，包括下列亞型失眠型、睡眠過度型、異態(tài)睡眠型和混合型；睡眠性呼吸暫停和時(shí)差綜合征。49.藥物組合物，其包含a)權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，和b)可藥用載體。50.藥物組合物，其包含a)權(quán)利要求22限定的鹽，和b)可藥用載體。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基取代的哌啶衍生物及它們用作藥物在治療肥胖和糖尿病中的用途。文檔編號(hào)A61P7/00GK101796053SQ200880105361公開日2010年8月4日申請(qǐng)日期2008年7月1日優(yōu)先權(quán)日2007年7月3日發(fā)明者戴維·阿曼蒂尼,朱塞普·阿爾瓦羅,桑德羅·貝爾維德雷申請(qǐng)人:葛蘭素集團(tuán)有限公司