專利名稱：：注射劑、注射液和注射用試劑盒制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及以下〈1>〈6>?！?〉一種注射劑，含有蒽環(huán)類抗惡性腫瘤抗生素；以及選自煙酰胺、異煙酰胺和龍膽酸乙醇胺中的至少一種酰胺。〈2>如〈1>所述的注射劑，所述蒽環(huán)類抗惡性腫瘤抗生素是選自鹽酸阿柔比星(Aclarubicinhydrochloride)、鹽酸氛柔比星(Amrubicinhydrochloride)、鹽酸亍衣達(dá)比星(Idarubicinhydrochloride)、鹽酸表柔比星(Epirubicinhydrochloride)、鹽酸柔紅霉素(Daimorubicinhydrochloride)、鹽酸多柔比星(Doxorubicinhydrochloride)、鹽酸批柔比星(pirarubicinhydrochloride)禾口鹽酸米托惠酉昆(mitoxantronehydrochloride)中的至少一種物質(zhì)?！?>如〈1>所述的注射劑，所述酰胺的含量相對于每lmg(效價)蒽環(huán)類抗惡性腫瘤抗生素為0.7512.5mg。〈4>一種注射液，含有蒽環(huán)類抗惡性腫瘤抗生素；選自煙酰胺、異煙酰胺和龍膽酸乙醇胺中的至少一種酰胺；以及溶解液?！?>—種注射用試劑盒制劑，包括經(jīng)冷凍干燥的蒽環(huán)類抗惡性腫瘤抗生素的注射劑；以及含有選自煙酰胺、異煙酰胺和龍膽酸乙醇胺中的至少一種酰胺的溶解液?！?>—種注射用試劑盒制劑，包括經(jīng)冷凍干燥的蒽環(huán)類抗惡性腫瘤抗生素的注射劑；以及填充有選自煙酰胺、異煙酰胺和龍膽酸乙醇胺中的至少一種酰胺的容器。根據(jù)本發(fā)明，通過添加煙酰胺、異煙酰胺或者龍膽酸乙醇胺等特定的環(huán)狀酰胺作為助溶劑，從而即使在生理鹽水存在下也可以迅速溶解蒽環(huán)類抗惡性腫瘤抗生素，因此可以實現(xiàn)改善治療時間效率和/或醫(yī)療從業(yè)者的操作。進(jìn)而，根據(jù)本發(fā)明，可以在不對蒽環(huán)類抗惡性腫瘤抗生素產(chǎn)生配伍禁忌等惡劣影響的狀態(tài)下改善溶解性，因此可充分維持注射劑的穩(wěn)定性以及溶解后注射液的穩(wěn)定性。具體實施例方式首先，對于本發(fā)明的注射劑和注射液進(jìn)行說明。本發(fā)明的注射劑含有蒽環(huán)類抗惡性腫瘤抗生素；以及選自煙酰胺、異煙酰胺和龍膽酸乙醇胺中的至少一種酰胺。另外，本發(fā)明的注射液含有蒽環(huán)類抗惡性腫瘤抗生素；選自煙酰胺、異煙酰胺和龍膽酸乙醇胺中的至少一種酰胺；以及溶解液。本發(fā)明的注射劑和注射液中，配合有選自煙酰胺、異煙酰胺和龍膽酸乙醇胺中的至少一種環(huán)狀酰胺。通過添加這種特定的環(huán)狀酰胺作為助溶劑，可以不對蒽環(huán)類抗惡性腫瘤抗生素產(chǎn)生配伍禁忌等惡劣影響，并且即使在生理鹽水存在下也可以迅速溶解該抗生素。作為本發(fā)明的注射劑和注射液中的上述特定酰胺的量，不特別限制，從可以通過改善溶解性來從體感上減輕醫(yī)療從業(yè)者操作上的負(fù)擔(dān)的角度考慮，優(yōu)選相對于每lmg(效價)蒽環(huán)類抗惡性腫瘤抗生素為0.75mg以上，更優(yōu)選為1.00mg以上。另一方面，關(guān)于上述特定酰胺的量不必特別設(shè)定上限，但如果考慮使用先例，則優(yōu)選相對于每lmg(效價)蒽環(huán)類抗惡性腫瘤抗生素為12.5mg以下。作為本發(fā)明中使用的蒽環(huán)類抗惡性腫瘤抗生素，可列舉鹽酸阿柔比星、鹽酸氨柔比星、鹽酸依達(dá)比星、鹽酸表柔比星、鹽酸柔紅霉素、鹽酸多柔比星、鹽酸吡柔比星、鹽酸米托蒽醌等。其中，優(yōu)選鹽酸柔紅霉素、鹽酸多柔比星、鹽酸吡柔比星。所謂本發(fā)明的蒽環(huán)類抗惡性腫瘤抗生素的鹽，只要是制藥學(xué)上允許的鹽即可，不特別限制，優(yōu)選鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、苯甲酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、甲磺酸鹽、甲烷二磺酸鹽、乙磺酸鹽、丙磺酸鹽、乙醛酸鹽、苯磺酸鹽等。對本發(fā)明的注射劑的制造方法不特別限制，可以采用常規(guī)方法。作為一般的方法，例如，使蒽環(huán)類抗惡性腫瘤抗生素、賦形劑和上述特定酰胺溶解在注射用蒸餾水中，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值而得到溶解液。接著，將該溶解液用濾膜進(jìn)行無菌過濾，將該規(guī)定量的溶解液分裝到小玻璃瓶中，并進(jìn)行冷凍干燥，從而可以制造本發(fā)明的注射劑。作為賦形劑，可以加入乳糖、甘露醇、山梨糖醇、葡聚糖、葡萄糖等。另外，作為pH調(diào)節(jié)劑，可列舉鹽酸、氫氧化鈉等。分裝上述溶解液的容器不限于小玻璃瓶，也可以使用安瓿和/或載藥注射器等。在不損害本發(fā)明的目的的范圍內(nèi)，本發(fā)明的注射劑中可以進(jìn)一步使用藥學(xué)上允許的通常注射劑中使用的添加劑。作為這些添加劑，可列舉防腐劑、鎮(zhèn)痛劑、抗氧化劑等。作為防腐劑，可列舉對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、乙基汞硫代水楊酸鈉、氯丁醇等。作為鎮(zhèn)痛劑，可列舉苯甲醇、鹽酸甲哌卡因、鹽酸利多卡因等。作為抗氧化劑，可列舉抗壞血酸、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉等。對使用本發(fā)明的注射劑得到本發(fā)明的注射液的方法也不特別限制，可以采用常規(guī)方法。作為一般方法，例如，可以將上述本發(fā)明的注射劑在臨用時用溶解液溶解，從而得到本發(fā)明的注射液。對所述溶解液不特別限制，優(yōu)選使用注射用蒸餾水、鹽水、葡萄糖液等。另外，溶解液的量可以根據(jù)使用時的注射液的濃度進(jìn)行適當(dāng)調(diào)節(jié)來使用。以下，對于本發(fā)明的注射用試劑盒制劑進(jìn)行說明。本發(fā)明的第一注射用試劑盒制劑包括經(jīng)冷凍干燥的蒽環(huán)類抗惡性腫瘤抗生素的注射劑；以及含有選自煙酰胺、異煙酰胺和龍膽酸乙醇胺中的至少一種酰胺的溶解液。另外，本發(fā)明的第二注射用試劑盒制劑包括經(jīng)冷凍干燥的蒽環(huán)類抗惡性腫瘤抗生素的注射劑；以及填充有選自煙酰胺、異煙酰胺和龍膽酸乙醇胺中的至少一種酰胺的容器。本發(fā)明的第一和第二注射用試劑盒制劑中所使用的經(jīng)冷凍干燥的蒽環(huán)類抗惡性腫瘤抗生素注射劑，除了不含上述特定酰胺以外，可以是與上述本發(fā)明的注射劑同樣的注射劑，例如，除了不添加上述特定酰胺以外，可以通過與上述本發(fā)明的注射劑的制造方法同樣的方法來制造。另一方面，作為本發(fā)明的第一注射用試劑盒制劑中所使用的含有上述特定酰胺的溶解液，優(yōu)選是用注射用蒸餾水和/或生理鹽水等溶解上述特定酰胺得到的水溶液。該溶解液可以以填充到小玻璃瓶、安瓿、載藥注射器等中的方式來使用。另外，作為本發(fā)明的第二注射用試劑盒制劑中所使用的填充有上述特定酰胺的容器，優(yōu)選是粉末狀的上述特定酰胺填充到小玻璃瓶、安瓿、載藥注射器等注射劑所使用的容器中而制成的。這種情況下，可以在使用時用注射用蒸餾水和/或生理鹽水等溶解液溶解來使用。另外，這種情況下，在不損害本發(fā)明的目的的范圍內(nèi)，還可以添加藥學(xué)上允許的通常注射劑中所使用的添加劑。作為本發(fā)明的第一和第二注射用試劑盒制劑中所使用的上述特定酰胺的量，不特別限制，從可以通過改善溶解性來從體感上減輕醫(yī)療從業(yè)者操作上的負(fù)擔(dān)的觀點考慮，優(yōu)選相對于每lmg(效價)蒽環(huán)類抗惡性腫瘤抗生素為0.4mg以上，更優(yōu)選為1.0mg以上。另一方面，對于上述特定酰胺的量不必特別設(shè)定上限，如果考慮使用先例，則優(yōu)選相對于每lmg(效價)蒽環(huán)類抗惡性腫瘤抗生素為12.5mg以下。實施例以下，基于實施例和比較例更具體地說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于以下的實施例。此外，作為各化合物使用以下的化合物鹽酸吡柔比星相對于10mg(效價)吡柔比星(明治制菓(株)制)，加入濃度35%的鹽酸0.0014mL進(jìn)行調(diào)制。*注射用吡柔比星(therarubicin):通用名"吡柔比星(Pirarubicin)"、明治制菓(株)制柔紅霉素明治制菓(株)制依達(dá)比星77<廿'一社制多柔比星協(xié)和發(fā)酵工業(yè)社制表柔比星77<廿'一社制阿柔比星:乂A">社制煙酰胺有機(jī)合成藥品工業(yè)社制異煙酰胺和光純藥工業(yè)社制龍膽酸乙醇胺積水乂亍"<力A(舊第一化學(xué)藥品)社制煙酸和光純藥工業(yè)社制N，N'_二甲基乙酰胺和光純藥工業(yè)社制對羥基苯甲酸甲酯*力，<于^夕社制脲純正化學(xué)社制聚山梨酉旨20:日光少$力A義'社制聚乙二醇4000:日油社制聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇BASF社制檸檬酸純正化學(xué)社制乙二胺四乙酸鈉同仁化學(xué)研究所社制。(制造例1)配合有煙酰胺20mg的注射劑的制造將鹽酸吡柔比星1.6g(效價)、煙酰胺1.6g和乳糖14.4g溶解在注射用蒸餾水中，用0.01mol/L氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH6，得到總量240mL的溶解液。將該溶解液進(jìn)行無菌過濾，填充到容量為10mL的小玻璃瓶中，然后進(jìn)行冷凍干燥。干燥后，塞上橡膠塞，得到本發(fā)明的注射劑80支。(制造例2)配合有煙酰胺80mg的注射劑的制造將鹽酸吡柔比星1.6g(效價)、煙酰胺6.4g和乳糖14.4g溶解在注射用蒸餾水中，用0.Olmol/L氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH6，得到總量240mL的溶解液。將該溶解液進(jìn)行無菌過濾，填充到容量為10mL的小玻璃瓶中，然后進(jìn)行冷凍干燥。干燥后，塞上橡膠塞，得到本發(fā)明的注射劑80支。(比較制造例1)不配合上述特定酰胺的注射劑的制造將鹽酸吡柔比星1.6g(效價)和乳糖14.4g溶解在注射用蒸餾水中，用0.01mo1/L氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH6，得到總量240mL的溶解液。將該溶解液進(jìn)行無菌過濾，填充到容量為10mL的小玻璃瓶中，然后進(jìn)行冷凍干燥。干燥后，塞上橡膠塞，得到注射劑80支?！丛囼灷?:實施例13和比較例19>配合有各種助溶劑的注射劑的溶解性試驗使表1所示各種助溶劑按該表所示配合量溶解在注射用蒸餾水3mL中，再將該液加入注射用吡柔比星20mg中，使其完全溶解，使得到的各溶液與制造例1同樣地冷凍干燥，制成注射劑。然后，在得到的各注射劑中添加生理鹽水lOmL并進(jìn)行振蕩，確認(rèn)抗生素的溶解性。其結(jié)果如表1所示，在配合了煙酰胺、異煙酰胺、龍膽酸乙醇胺的注射劑中，抗生素對生理鹽水在短時間內(nèi)溶解，但在配合了其他助溶劑的注射劑中，抗生素對生理鹽水在短時間內(nèi)不溶解。此外，助溶劑配合量是考慮使用先例的最大量進(jìn)行配合的。[表1]實施例比較例助溶劑配合量溶解性實施例1煙酰胺250mg30秒以內(nèi)溶解實施例2異煙酰胺250mg60秒以內(nèi)溶解實施例3龍膽酸乙醇胺100mg30秒以內(nèi)溶解比較例1煙酸60mgio分鐘以內(nèi)不溶解比較例2N，N'-二甲基乙酰胺300mgio分鐘以內(nèi)不溶解比較例3對羥基苯甲酸甲酯2mgio分鐘以內(nèi)不溶解比較例4脲50mgio分鐘以內(nèi)不溶解7<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>〈試驗例2:實施例48和比較例1014>各種蒽環(huán)類抗惡性腫瘤抗生素的溶解性試驗將表2所示各種蒽環(huán)類抗惡性腫瘤抗生素按該表所示配合量，溶解在配合有煙酰胺160mg的注射用蒸餾水2mL中，使得到的各溶液與制造例1同樣地冷凍干燥，制成注射劑(實施例48)。另外，除了不配合煙酰胺以外，與實施例48同樣地制造注射劑，制成對照品(比較例1014)。然后，在得到的各注射劑中加入10%鹽水并進(jìn)行振蕩的同時，每隔30秒時確認(rèn)抗生素的溶解性。其結(jié)果如表2所示，在未在蒽環(huán)類抗惡性腫瘤抗生素中配合煙酰胺的注射劑中，抗生素對鹽水完全不溶解，但在配合了煙酰胺的注射劑中，抗生素全部對鹽水在短時間內(nèi)溶解。此外，抗生素名以通用名表示。[表2]<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>〈試驗例3:實施例911和比較例15>在煙酰胺配合量不同的注射劑中的溶解性試驗如表3所示，分別按照與制造例1同樣的方法，制造煙酰胺的添加量不同的注射劑(實施例911和比較例15)。然后，在得到的各注射劑中加入生理鹽水10mL，并振蕩小玻璃瓶，經(jīng)時地確認(rèn)抗生素的溶解狀態(tài)，測定至抗生素完全溶解的時間。其結(jié)果如表3所示，在未添加煙酰胺的對照品注射劑中，至抗生素完全溶解需要10分鐘以上，中途停止測定。另一方面，在煙酰胺添加量為20mg以上的注射劑中，抗生素迅速溶解。另外，可確認(rèn)煙酰胺的添加量越多溶解時間越短，如果添加量為20mg以上，則溶解性迅速變好，溶解迅速進(jìn)行。[表3]<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>〈試驗例4:實施例12和比較例16>注射劑的負(fù)荷試驗使用制造例1所制造的注射劑(含有煙酰胺20mg)，在40°C的溫度條件下放置，在經(jīng)過表4所示的保存時間之后，測定吡柔比星的殘存率。另外，使用未配合煙酰胺的比較制造例1所制造的注射劑作為對照品，同樣測定吡柔比星的殘存率。其結(jié)果如表4所示，制造例1所制造的注射劑與不含有煙酰胺的對照品顯示具有同等的穩(wěn)定性(吡柔比星的殘存率)。即，可確認(rèn)即使配合煙酰胺，也不會對主成分吡柔比星產(chǎn)生配伍禁忌等惡劣影響。[表4]<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>〈試驗例5:實施例1317和比較例17>煙酰胺的溶解液的溶解性試驗在注射用吡柔比星20mg(效價)中按表5所示的配合量添加溶解在生理鹽水中的煙酰胺的溶解液10mL并進(jìn)行振蕩，每隔30秒確認(rèn)抗生素的溶解性。其結(jié)果如表5所示，可確認(rèn)通過添加煙酰胺可以使吡柔比星溶解在生理鹽水中。因而可確認(rèn)通過添加煙酰胺作為其溶解液，可以使蒽環(huán)類抗惡性腫瘤抗生素吡柔比星溶劑，同時即使與生理鹽水共存也可以使吡柔比星溶解。[表5]<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>產(chǎn)業(yè)可利用性根據(jù)本發(fā)明，可以不對蒽環(huán)類抗惡性腫瘤抗生素產(chǎn)生配伍禁忌等惡劣影B向，并且即使在生理鹽水存在下也可以迅速溶解該抗生素，因此本發(fā)明作為提供含有蒽環(huán)類抗惡性腫瘤抗生素的注射劑和注射液的技術(shù)是非常有用的。權(quán)利要求一種注射劑，含有蒽環(huán)類抗惡性腫瘤抗生素；以及選自煙酰胺、異煙酰胺和龍膽酸乙醇胺中的至少一種酰胺。2.如權(quán)利要求1所述的注射劑，所述蒽環(huán)類抗惡性腫瘤抗生素是選自鹽酸阿柔比星、鹽酸氨柔比星、鹽酸依達(dá)比星、鹽酸表柔比星、鹽酸柔紅霉素、鹽酸多柔比星、鹽酸吡柔比星和鹽酸米托蒽醌中的至少一種物質(zhì)。3.如權(quán)利要求l所述的注射劑，所述酰胺的含量相對于每lmg(效價)的蒽環(huán)類抗惡性腫瘤抗生素為0.7512.5mg。4.一種注射液，含有蒽環(huán)類抗惡性腫瘤抗生素；選自煙酰胺、異煙酰胺和龍膽酸乙醇胺中的至少一種酰胺；以及溶解液。5.—種注射用試劑盒制劑，包括經(jīng)冷凍干燥的蒽環(huán)類抗惡性腫瘤抗生素的注射劑；以及含有選自煙酰胺、異煙酰胺和龍膽酸乙醇胺中的至少一種酰胺的溶解液。6.—種注射用試劑盒制劑，包括經(jīng)冷凍干燥的蒽環(huán)類抗惡性腫瘤抗生素的注射劑；以及填充有選自煙酰胺、異煙酰胺和龍膽酸乙醇胺中的至少一種酰胺的容器。全文摘要本發(fā)明提供一種注射劑，含有蒽環(huán)類抗惡性腫瘤抗生素；以及選自煙酰胺、異煙酰胺和龍膽酸乙醇胺中的至少一種酰胺。文檔編號A61K9/08GK101795694SQ200880105380公開日2010年8月4日申請日期2008年9月3日優(yōu)先權(quán)日2007年9月4日發(fā)明者三好章子,吉澤輝久,太田真人申請人:明治制果株式會社