專利名稱：：一種含番茄紅素的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種含番茄紅素的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：番茄紅素(lycopene)，分子式C4。H36，分子量536.85，是類胡蘿卜素的一種，在所有的類胡蘿卜素中，它具有最強(qiáng)的消除單線態(tài)氧的功能和消除自由基的功能，其對(duì)單線態(tài)氧的消除能力是胡蘿卜素的2倍，維生素E的100倍；它能夠減緩低密度脂蛋白的氧化，降低血漿中的膽固醇，防止心血管??；它能夠有效抑制癌細(xì)胞繁殖，具有抗癌防癌作用，特別對(duì)前列腺癌具有很好的治療作用，另外它具有活化免疫細(xì)胞功能，可增強(qiáng)機(jī)體免疫力和抗衰老。番莉紅素有如此廣泛的作用，在人體保健領(lǐng)域有著如此無(wú)可比擬的優(yōu)越性，理應(yīng)得到廣泛的應(yīng)用，但是由于番茄紅素在水中的溶解度極低，只有大約0.002iig/ml，使它在體內(nèi)不能夠溶出和被吸收，影響它的生物利用度。此外它在常態(tài)下是一種及不穩(wěn)定的物質(zhì)，這是因?yàn)樗姆肿咏Y(jié)構(gòu)中具有獨(dú)特的雙鍵長(zhǎng)鏈，在空氣中極易被氧化降解和異構(gòu)化，從而使其功能降低或失效。這就需要將番茄紅素制備成溶解度好，溶出快且穩(wěn)定的制劑，才有利于番莉紅素的應(yīng)用。目前，還未見(jiàn)有將番茄紅素制備成溶解度高，溶出快且穩(wěn)定的制劑報(bào)道，CN200610037859.5公開(kāi)了一種"e-環(huán)糊精和羥丙基-P-環(huán)糊精混合包合番茄紅素的組合物及其制備方法"，該方法通過(guò)將番茄紅素制備成環(huán)糊精包合物，在一定程度上提高了番茄紅素的溶解度，最大為14ug/ml，且增加了穩(wěn)定性，但是該發(fā)明增加番茄紅素溶解度的程度依舊很小。此外對(duì)于現(xiàn)有的市售制劑番茄紅素油膠囊，其僅僅是番茄紅素在油中混懸，體外溶出差，體內(nèi)的生物利用度低。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明公開(kāi)了一種番茄紅素的藥物組合物，本發(fā)明的藥物組合物在水中的溶解度增加到150-460ug/ml，溶出度大大提高，45分鐘溶出75%以上。發(fā)明人在對(duì)番茄紅素的研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)加入藥劑上常用的增溶劑時(shí)，可以增加番茄紅素的溶解度，但增溶效果有限，但在番茄紅素中加入泊洛沙姆188時(shí)，番茄紅素的水溶性明顯增強(qiáng)，因此形成了本發(fā)明的技術(shù)方案本發(fā)明的番茄紅素的固體藥物制劑，含番茄紅素和泊3洛沙姆188。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將番茄紅素與泊洛沙姆188制備成固體分散體時(shí)，效果最佳。極大地提高了番茄紅素的水溶性和穩(wěn)定性。在制備番茄紅素固體分散體時(shí)，分別用不同的載體制備(番茄紅素載體重量比=1:5)，部分結(jié)果見(jiàn)表l:表1不同載體制備番茄紅素固體分散體的溶解度<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>由表l可見(jiàn)，泊洛沙姆188效果最好，優(yōu)選其為固體分散體的載體。發(fā)明人還考察了在制備番茄紅素和泊洛沙姆188固體分散體時(shí)兩者比例對(duì)溶解度的影響。見(jiàn)表2。表2番茄紅素和泊洛沙姆188固體分散體兩者比例對(duì)溶解度的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>表2可見(jiàn)，番茄紅素和泊洛沙姆188固體分散體中，番茄紅素和泊洛沙姆188固體分散體的比例在h5以后，溶解度變化很小，從成本和增溶角度考慮，兩者重量比的優(yōu)選范圍在l:1~1:10，更優(yōu)選1:3~1:5。按一般的固體分散體的制備方法，常用的有研磨法、溶劑法和熔融法三種，但由于番茄紅素對(duì)熱的不穩(wěn)定性，不能用熔融法制備，只能用研磨法、溶劑法制備，優(yōu)選溶劑法，該法制備的番茄紅素固體分散體溶解度最大達(dá)460ug/ml番茄紅素和泊洛沙姆188固體分散體可用以下方法制備將番茄紅素與泊洛沙姆188加入有機(jī)溶劑超聲使溶解，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去大部分有機(jī)溶劑，真空干燥，干燥物研磨即得。所述有機(jī)溶劑優(yōu)選四氫呋喃、氯仿或乙酸乙酯，從溶劑的毒性和對(duì)番茄紅素溶解度兩方面考慮，更優(yōu)選四氫呋喃。在對(duì)番茄紅素制備成環(huán)糊精包合物的研究中發(fā)現(xiàn)，如果加入第三種物質(zhì)，對(duì)環(huán)糊精包合物有一定的影響，表3是加入不同的第三種物質(zhì)制備成三元包合物時(shí)的溶解度試驗(yàn)數(shù)據(jù)表3不同添加劑對(duì)三元包合物的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>(番茄紅素:第三種物質(zhì)|3環(huán)糊精=1:0.5:9,重量比)由表3可見(jiàn)，將番茄紅素和泊洛沙姆188—起制備成環(huán)糊精包合物，即三元包合物時(shí)，番茄紅素的水溶性得到極大的提高，優(yōu)于其他添加劑，比普通的番茄紅素環(huán)糊精包合物水溶性提高7倍以上。進(jìn)一步對(duì)泊洛沙姆188的添加量進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)不同的量對(duì)包合物也有一定的影響。表4中三種物質(zhì)比例是指番茄紅素、泊洛沙姆188和P環(huán)糊精的總量配比。表4不同重量配比對(duì)包合物的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>表4可見(jiàn)，三者的總量比例在l:0.5-2:3-9較好，最好的是1:1:9。本發(fā)明的番茄紅素三元包合物可用以下方法制備先將番茄紅素溶解在有機(jī)溶劑中，再加入泊洛沙姆i88與e-環(huán)糊精的混合物中，研磨，真空干燥，干燥物研磨即得，研磨時(shí)間達(dá)到1小時(shí)以上，溶解度最大可達(dá)150ug/ml。所述有機(jī)溶劑優(yōu)選四氫呋喃、氯仿或乙酸乙酯。更優(yōu)選四氫呋喃。e環(huán)糊精優(yōu)選羥丙-e-環(huán)糊精。上述三元包合物相對(duì)于文獻(xiàn)中報(bào)道的二元包合物的溶解度(27ug/ml)要高，具有大幅度提高溶解度的優(yōu)點(diǎn)。雖然三元包合物溶解度的增加程度沒(méi)有固體分散體大，但是它亦有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，e-環(huán)糊精包合后使其流動(dòng)性和可壓性都非常好。此外，三元包合物對(duì)熱的穩(wěn)定性也較好。上述番茄紅素的固體分散體或環(huán)糊精包合物可以進(jìn)一步添加藥用輔料制備成藥劑學(xué)上的各種劑型。所述劑型優(yōu)選片劑、膠囊、微丸等。所述藥用輔料可以是稀釋劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、緩釋材料等。稀釋劑可以是一種或多種增加片劑或膠囊重量和體積的成分，如乳糖、a乳糖、淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、山梨醇、甘露醇、無(wú)機(jī)鈣鹽等，可以是其中一種，頁(yè)可以是其中幾種的混合物。崩解劑優(yōu)選交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代徑丙基纖維素中的一種或幾種。潤(rùn)滑劑優(yōu)選硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇?xì)浠参镉椭幸环N或幾種混合物。發(fā)明人在研究番茄紅素固體分散體或三元包合物片劑和膠囊的制備過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，番莉紅素能夠非常牢固地吸附在不溶性輔料上，尤其是本身吸附能力強(qiáng)的輔料上，所以片劑和膠囊處方應(yīng)在滿足片劑和膠囊制備要求的前提下，盡量控制吸附性強(qiáng)的輔料的用量。發(fā)明人在研究番茄紅素固體分散體或三元包合物片劑和膠囊的制備過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，番茄紅素的固體分散體或三元包合物均不適應(yīng)濕法制粒，這可能與固體分散體或三元包合物的水溶性和番茄紅素的不穩(wěn)定性有關(guān)，所以片劑和膠囊的制備都要求直接壓片或千法制粒。本發(fā)明所制備的番茄紅素固體分散體或三元包合物在水或在0.5%SLS中45分鐘的累積溶出度比其物理混合物有顯著提高，大大提高了番茄紅素的溶出速度和程度。溶出數(shù)據(jù)及曲線見(jiàn)附圖1.本發(fā)明對(duì)制備的番茄紅素固體分散體或三元包合物的穩(wěn)定性進(jìn)行了考察，考察的因素分別為光、空氣和熱(60°C)，結(jié)果顯示，番茄紅素固體分散體和番茄紅素三元包合物中，番茄紅素對(duì)光，空氣和熱的穩(wěn)定性比番茄紅素均有極大改善，均有極顯著性差異(p<0.01)，穩(wěn)定性數(shù)據(jù)見(jiàn)附圖2、3。生物利用度實(shí)驗(yàn)說(shuō)明本發(fā)明的番茄紅素固體分散體和三元包合物顯示更好的有效性和實(shí)用性。下面是本發(fā)明的番茄紅素固體分散體和三元包合物的大鼠生物利用度實(shí)驗(yàn)-健康雄性Sprangue-Dawley(SD)大鼠，禁食12h后，采取灌胃給藥，15min后正常給食，于一定時(shí)間點(diǎn)麻醉后眼眶靜脈叢取血。分別采用本發(fā)明的二元體系和三元體系給藥組，番茄紅素油制劑對(duì)照組，每組6只，參照相對(duì)生物利用度實(shí)驗(yàn)方法，通過(guò)AUC計(jì)算相對(duì)生物利用度。給藥劑量以制劑中所含的番茄紅素為準(zhǔn)，均為40mg/kg。以非房室模型法處理得到番茄紅素油制劑(10mg的番茄紅素原料混懸于lmL的橄欖油中)、固體分散體和三元包合物的AUCo—柳分別為422.3±43.6(ng/ml)h、1135.8±409.4(ng/ml)h和1063.2±149.3(ng/ml)h。結(jié)果表明，本發(fā)明制得的番茄紅素固體分散體或三元包合物與油制劑相比，可以顯著提高番茄紅素的生物利用度，固體分散體和三元包合物的AUC分別是油制劑的2.69±0.969和2.56±0.359倍。藥時(shí)曲線及藥動(dòng)學(xué)參數(shù)圖見(jiàn)附圖4、表5。表5番茄紅素油混懸液、固體分散體及三元包合物經(jīng)大鼠口服給藥(40mg/kg)后的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>*p<0.05vsoilprepare(以LP油混懸液為參比制劑進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn))圖1是番茄紅素固體分散體和三元包合物與其物理混合物累積溶出度圖2是番茄紅素固體分散體與番茄紅素原料穩(wěn)定性研究圖3是番琉紅素三元包合物與番茄紅素原料穩(wěn)定性研究圖4是番琉紅素油混懸液、固體分散體及三元包合物經(jīng)大鼠口服給藥(40mg/kg)后的血藥濃度經(jīng)時(shí)曲線。具體實(shí)施方案實(shí)施例1番琉紅素固體分散體及其片劑的制備取番茄紅素5g與泊洛沙姆1885g，加入600ml四氫呋喃中超聲使溶解，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去大部分溶劑，水浴溫度4(TC，置入真空干燥24h，干燥物研磨即得固體分散體。將乳糖256g先與固體分散體混勻，再加入微分硅膠5.6g、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮2.8g、硬脂酸鎂5.6g，混合均勻，壓1000片。片劑45分鐘在水中可溶出75%(n=6)。實(shí)施例2番茄紅素固體分散體及其片劑的制備取番茄紅素5g與泊洛沙姆18815g，加入600ml四氫呋喃中超聲使溶解，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去大部分溶劑，水浴溫度40。C，置入真空干燥24h，干燥物研磨即得固體分散體。將乳糖251.6g先與固體分散體混勻，交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮2.8g、硬脂酸鎂5.6g，混合均勻，壓1000片。片劑45分鐘在水中可溶出76%(n=6)。實(shí)施例3番茄紅素固體分散體及其片劑的制備取番茄紅素5g與泊洛沙姆18825g,加入600ml四氫呋喃中超聲使溶解，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去大部分溶劑，水浴溫度4(TC，置入真空干燥24h，干燥物研磨即得固體分散體。將乳糖241.6g先與固體分散體混勻，干法制粒機(jī)制粒，加入交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮2.8g、硬脂酸鎂5.6g，混合均勻，壓1000片。片劑45分鐘在水中可溶出83%(n=6)。實(shí)施例4番茄紅素固體分散體及其膠囊劑的制備取番茄紅素5g與泊洛沙姆18845g，加入600ml四氫呋喃中超聲使溶解，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去大部分溶劑，水浴溫度40'C,置入真空干燥24h，干燥物研磨即得固體分散體。將乳糖219.8g先與固體分散體混勻，再加入微分硅膠5.6g、硬脂酸鎂5.6g，混合均勻，灌膠囊1000顆。片劑45分鐘在水中可溶出81%(n=6)。實(shí)施例5番茄紅素三元包合物及其膠囊劑的制備取番茄紅素5g,泊洛沙姆1885g和羥丙基-e-環(huán)糊精15g，先將番茄紅素溶解在四氫呋喃中，再加入到泊洛沙姆188和羥丙基-e-環(huán)糊精中，置入研磨儀或球磨機(jī)屮研磨lh，置入真空干燥24h，干燥物研磨即得三元包合物。將乳糖243.8g先與三元包合物混勻，再加入微分硅膠5.6、硬脂酸鎂5.6，混合均勻，灌膠囊1000顆。片劑45分鐘在0.5%SLS中可溶出82%(n=6)實(shí)施例6番茄紅素三元包合物及其片劑的制備取番茄紅素5g,泊洛沙姆18810g和羥丙基-e-環(huán)糊精25g，先將番茄紅素溶解在四氫呋喃中，再加入到泊洛沙姆188和羥丙基-e-環(huán)糊精中，置入研磨儀或球磨機(jī)中研磨lh，置入真空干燥24h，干燥物研磨即得三元包合物。將淀粉226g先與三元包合物混勻，再加入微分硅膠5.6g、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮2.8g、硬脂酸鎂5.6g，混合均勻，壓1000片。片劑45分鐘在0.5%SLS中可溶出79%(n=6)實(shí)施例7番茄紅素三元包合物及其膠囊劑的制備取番茄紅素5g，泊洛沙姆1885g和羥丙基-e-環(huán)糊精45g，先將番茄紅素溶解在四氫呋喃中，再加入到泊洛沙姆188和羥丙基-{3-環(huán)糊精中，置入研磨儀或球磨機(jī)中研磨lh，置入8真空干燥48h，干燥物研磨即得三元包合物。將乳糖223.8g先與三元包合物混勻，再加入微分硅膠5.6g、硬脂酸鎂5.6g，混合均勻，灌膠囊1000顆。片劑45分鐘在0.5%SLS中可溶出87%(n=6)。權(quán)利要求1、一種含番茄紅素的固體藥物制劑，其特征是含番茄紅素和泊洛沙姆188。2、權(quán)利要求l的固體藥物制劑，其中番茄紅素和泊洛沙姆188重量比為1:11:10。3、權(quán)利要求l的固體藥物制劑，其特征是番茄紅素和泊洛沙姆188是以固體分散體的形式存在。4、權(quán)利要求i的固體藥物制劑，其中還含有e-環(huán)糊精。5、權(quán)利要求4的固體藥物制劑，其中P-環(huán)糊精與番茄紅素和泊洛沙姆188以環(huán)糊精包合物的形式存在。6、權(quán)利要求5的固體藥物制劑，其中番茄紅素、泊洛沙姆188、P-環(huán)糊精的重量比為1:0.5-2:3-9。7、權(quán)利要求4的固體藥物制劑，其中e-環(huán)糊精是羥丙-e-環(huán)糊精。8、權(quán)利要求l的固體藥物制劑，還添加藥劑學(xué)上輔料制備成片劑、膠囊或微丸。9、權(quán)利要求3的固體藥物制劑的制備方法，包括將番茄紅素與泊洛沙姆188加入有機(jī)溶劑超聲使溶解，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去大部分溶劑，真空干燥，干燥物研磨即得。10、權(quán)利要求5的固體藥物制劑的制備方法，包括將番莉紅素溶解在有機(jī)溶劑中，再加入到泊洛沙姆i88與e-環(huán)糊精的混合物中，研磨，真空干燥，干燥物研磨即得。全文摘要本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種含番茄紅素的藥物組合物，其特征是添加泊洛沙姆188，可以極大地提高番茄紅素的水溶性，尤其是將番茄紅素和泊洛沙姆188制備成固體分散體，或?qū)⑺鼈兣c環(huán)糊精制備成環(huán)糊精包合物后，顯著提高番茄紅素的生物利用度。文檔編號(hào)A61P39/00GK101439030SQ20081024479公開(kāi)日2009年5月27日申請(qǐng)日期2008年12月18日優(yōu)先權(quán)日2008年12月18日發(fā)明者呂文莉,平其能,飛戎,毛毛申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué)