專利名稱：草烏和蓽茇組合物貼劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及草烏和蓽茇組合物貼劑及其制備方法， 具體涉及由草烏有效部位、蓽茇有效部位組成的中藥復(fù)方經(jīng)皮吸收貼劑及.
其制備方法。
背景技術(shù)：
風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一類常見病、疑難病，但病因未明，是一類以關(guān)節(jié)的 慢性反復(fù)發(fā)作性炎癥為主的全身性疾病。由于該病的發(fā)病率、致殘率都很 高，且病程長(zhǎng)、纏綿難愈，因此該類疾病的藥物一直是中西藥業(yè)領(lǐng)域的熱 點(diǎn)之一。風(fēng)濕性關(guān)節(jié)病目前主要靠藥物治療，西藥中的消炎鎮(zhèn)痛類藥物， 如雙氯芬酸、布洛芬、吲哚美辛籌，'雖有消炎止痛作用，但長(zhǎng)期使用并不 能改變病情進(jìn)展，且多伴有惡心、嘔吐、頭痛、皮疹、粒細(xì)胞減少、特別 對(duì)腎臟有損害，不宜長(zhǎng)朝.使用；激素類，如強(qiáng)的松、地塞米松等雖在控制 癥狀方面有顯著療效，但同樣不能改變病情進(jìn)展，且副作用多而嚴(yán)重，只 在特殊情況下使用，通常不宜使用；免疫制劑，如環(huán)磷酰胺、氨甲喋呤、 硫唑嘌呤等免疫抑制劑及胸腺素轉(zhuǎn)移因子等免疫促進(jìn)劑，這類藥物多有嚴(yán) 重的毒副作用，常常導(dǎo)致惡心、嘔吐、口腔炎、脫發(fā)、白細(xì)胞及血小板減 少，嚴(yán)重的可出現(xiàn)肺纖維化、肝壞死、出血膀胱炎等。胸腺素等免疫促進(jìn) 劑，目前療效不肯定，只起到促進(jìn)細(xì)胞免疫或糾正免疫紊亂的作用。中成 藥目前針對(duì)類風(fēng)濕治療作用的中藥新藥較少，80年代開發(fā)成功的雷公藤多 苷制劑現(xiàn)為臨床上主要中藥制劑。由于其副作用太大，部分專家主張類風(fēng) 濕性關(guān)節(jié)炎患者最好不用該藥。蒙藥那如三味丸在蒙族地區(qū)使用已有很長(zhǎng) 的歷史，是治療風(fēng)濕類關(guān)節(jié)病療效較好的一個(gè)傳統(tǒng)蒙成藥。該藥收載于 1984年版《內(nèi)蒙古成藥標(biāo)準(zhǔn)》?，F(xiàn)代藥理研究表明，有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗菌
等作用，并認(rèn)為蒙藥那如三味丸治療風(fēng)濕類關(guān)節(jié)病變有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，既 有抗炎鎮(zhèn)痛作用又有免疫調(diào)節(jié)作用。但由于方中制草烏有較大的毒性和副 作用，服藥劑量過大時(shí)，容易產(chǎn)生中毒反應(yīng)。
國(guó)內(nèi)學(xué)者報(bào)道了有關(guān)那如三味丸的外用制劑。公開號(hào)為CN168509A 的專利(一種治療風(fēng)濕類關(guān)節(jié)病的外用藥物及其制備方法)報(bào)道了那如三 味經(jīng)皮吸收制劑，其劑型包括軟膏、硬膏、搽劑、微乳劑、霜?jiǎng)?、涂抹劑?巴布劑等，但這些研究沒有針對(duì)貼劑。由于軟膏劑，霜?jiǎng)?、搽劑、微乳?等在使用上還有一些難以克服的問題，必須經(jīng)過頻繁涂擦，而后溶劑揮發(fā)， 藥物暴露在皮膚表面，不但藥物易析出結(jié)晶，且容易被衣服擦掉，造成藥 量不夠，療效不穩(wěn)定。橡膠膏劑，由于中藥橡皮膏仍釆用天然橡膠和天然 松香因而難以克服皮膚過敏性，剝離時(shí)產(chǎn)生疼痛，患者用藥依從性很差。 巴布劑黏性較差，皮膚追隨性差，容易脫落，特別是關(guān)節(jié)部位。由于制劑 長(zhǎng)時(shí)間放置后，膏體因失水而硬化，或因貼敷時(shí)膏體吸收皮膚汗液而失去 黏性均造成巴布劑粘性不夠。與上述劑型相比較，用壓敏膠制備的貼劑具 有給藥次數(shù)少、劑量準(zhǔn)確、剝離強(qiáng)度好、與皮膚粘貼牢固、對(duì)皮膚的刺激性和過敏性極弱，用藥方便，療效顯著,患者用藥依從性好優(yōu)點(diǎn)。那如三味 丸中訶子口服時(shí)對(duì)草烏具有解毒作用，而外用時(shí)卻無此作用，因此本發(fā)明 研發(fā)草烏和蓽茇組合物壓敏膠分散型貼劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種草烏和蓽茇組合物壓敏膠分散型經(jīng)皮貼劑 及其制備方法。
本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的 l.藥材有效部位和提取物的制備
發(fā)明制備的經(jīng)皮吸收貼劑中草烏有效部位、蓽茇有效部位的提取方法 如下
草烏有效部位制備方法將草烏生品粉碎，過二號(hào)篩，用0.01mol/L 0.1mol/L硫酸和或鹽酸1 2倍量作為提取溶劑，進(jìn)行浸漬6h 24h,用5~ 12倍量酸水以2mL/min 10mL/min速度滲漉。濾液濃縮，調(diào)pH至5.0 ~ 6.0，濾液經(jīng)大孔樹脂柱色譜，用水洗至Molish反應(yīng)陰性，用10%~30% 乙醇洗脫后，收集70~90%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮至無醇味，加濃 氨試液調(diào)pH至8.0 11.0后，用乙酸乙酯萃取，將乙酸乙酯萃取液減壓回 收溶劑得淡黃色固體，干燥，即為草烏有效部位。
蓽茇有效部位制備方法將蓽茇藥材粉碎過二號(hào)篩，用50%~90%的 乙醇浸漬6h 48h，用6~ 12倍量70% ~90%乙醇滲漉，流速為3mL/min, 濾過，濾液60 。C減壓回收乙醇，濃縮，加入0.5 2mol/L的氫氧化鉀乙醇 溶液0.5 2倍體積，充分?jǐn)嚢?，過濾除去不溶物質(zhì)。將濾液置于50-8(TC 水浴中緩慢攪拌，加水0.5 5倍體積，靜置待沉淀物析出，濾過，取沉淀 物干燥，即為蓽菝有效部位。
如上所用中藥材的組成為草烏150g;蓽茇90g。
按照如上提取方法所獲得的草烏有效部位含總生物堿250% 、蓽茇有效 部位含胡椒堿^50%。
本發(fā)明將草烏有效部位、蓽茇有效部位混合后制成經(jīng)皮貼劑。其中草 烏有效部位和蓽茇有效部位組成，其比例為1: 3。該經(jīng)皮貼劑分三層，防 粘層和背襯層和普通透皮貼劑相同，中間層為藥庫和壓敏膠合并層，稱為 貯藥層，由藥物和基質(zhì)組成。其基質(zhì)由為硅酮壓敏膠或異丁烯類聚合物或 丙烯酸酯類聚合物以及它們的衍生物、復(fù)合透皮促進(jìn)劑等組成。藥物是由 草烏有效部位、蓽茇有效部位混合而成；經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑選用了包括選用 了包括丙二醇、甘油、PEG300、 PEG400、 二甲基乙酰胺、二乙基乙醇胺、 二乙胺、三乙胺、N-甲基嗎啉、芐基氯化銨、氮酮、尿素、甘油單油酸 酯、單月桂酸甘油酯、三油酸甘油酯、肉豆蔻酸異丙酯、癸二酸二丁酯、 鄰苯二甲酸二丁酯、香葉醇、橙花叔醇、薄荷醇、薄荷醇乙酯、薄荷醇丙 酯、薄荷醇丁酯、薄荷醇戊酯、薄荷醇己、薄荷醇庚酯、薄荷醇辛酯、薄 荷醇壬酯、薄荷醇癸酯、薄荷醇十二酯、薄荷醇十四酯、薄荷醇十六酯、 薄荷醇十八酸酯、薄荷醇油酸酯、薄荷醇乳酸酯、薄荷醇水楊酸酯、薄荷 醇酯、樟腦、桉葉油、冰片、N-甲基-2-吡咯烷酮、吐溫-20、吐溫-40、吐溫-60、吐溫-80、司盤-20、司盤-40、司盤-60、司盤-80、
乳酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、草酸等的復(fù)合透皮促進(jìn)劑，其用量為1 %到10%。
本發(fā)明貼劑的制備工藝是將壓敏膠溶解于2ml乙酸乙酯中，完全溶 解后加入草烏有效部位、蓽茇有效部位、滲透促進(jìn)劑充分混合，轉(zhuǎn)移涂布 于硅油紙上，經(jīng)過30~ 12(TC干燥，5min-50min然后用包括PVC或無紡布 的裱背材料復(fù)合，沖切成10cm2 50cm2即得。膠層厚50pm ~ 10(Vm。(處 方組成為草烏有效部位1-5%，蓽茇有效部位有效部位5-10%,壓敏膠 84-90%;經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑1-10%)。
本發(fā)明含草烏、蓽茇的透皮貼劑，可通過給藥面積的調(diào)整來控制給藥 劑量，藥物以零級(jí)釋放，36小時(shí)持續(xù)穩(wěn)定釋放藥物，從而療效持久平穩(wěn)； 若要中斷給藥，只需揭掉貼劑即可，使用方便；本貼劑還具有劑量準(zhǔn)確， 粘附性好，不污染衣物等優(yōu)點(diǎn)。


圖1為壓敏膠對(duì)草烏和蓽茇組合物貼劑中新烏頭堿累積透過量的影響
:實(shí)例1; △:實(shí)例2; □:實(shí)例3 圖2為壓敏膠對(duì)草烏和蓽茇組合物貼劑中胡椒堿累積透過量的影響
:實(shí)例1; △:實(shí)例2; □:實(shí)例3
圖3為促進(jìn)劑對(duì)草烏和蓽茇組合物貼劑中新烏頭堿累積透過量的影
響
A:實(shí)例4; A:實(shí)例5;令實(shí)例6; □:實(shí)例7; ■實(shí)例8
圖4為促進(jìn)劑對(duì)草烏和蓽茇組合物貼劑中胡椒堿累積透過量的影響 ▲:實(shí)例4; △:實(shí)例5;令實(shí)例6; □:實(shí)例7; ■實(shí)例8
具體實(shí)施例方式
通過如下實(shí)例更詳細(xì)闡釋本發(fā)明，應(yīng)當(dāng)清楚的是本發(fā)明決不僅限于 實(shí)施例，或者僅表現(xiàn)為實(shí)施例。
實(shí)施例1:草烏有效部位 2% 蓽茇有效部位 6% 丙烯酸酯壓敏膠 92%
藥材提取方法
草烏有效部位制備將北烏頭v4com'^w ^/^zec#/ Reichb.的千燥塊根 粉碎，過二號(hào)篩，用0.05mol/L鹽酸作為提取溶劑，進(jìn)行浸漬24h,用8倍 量酸水以3mL/min速度滲漉。濾液濃縮，調(diào)pH至5.5，濾液經(jīng)D101 (或 HP20、 HPDIOO、 HPD400、 HPD600、 XAD - 4)大孔樹脂柱色譜，用水洗 至Molish反應(yīng)陰性，用20%乙醇洗脫后，收集80%乙醇洗脫液，回收乙 醇，濃縮至無醇味，加濃氨試液調(diào)pH至9.0后，用乙酸乙酯萃取，將乙酸 乙酯萃取液減壓回收溶劑得淡黃色固體，干燥，即為草烏有效部位。
蓽茇有效部位制備將蓽茇尸/pw/o"g"mL.的干燥近成熟果穗100.0g， 粉碎，過二號(hào)篩，用80。/。的乙醇2倍量浸漬24h,用8倍量70o/a乙醇滲漉， 流速為3mL/min,濾過，濾液60 。C減壓回收乙醇，濃縮，加入lmol/L的體積，充分?jǐn)嚢瑁^濾除去不溶物質(zhì)，將濾液置
于8(TC水浴中緩慢攪拌，加水5倍體積，靜置待沉淀物析出，濾過，取沉 淀物干燥，即為蓽菝。
貼劑制備方法將壓敏膠溶解于2ml乙酸乙酯中，完全溶解后加入草 烏有效部位、蓽茇有效部位、復(fù)合透皮促進(jìn)劑充分混合，轉(zhuǎn)移涂布于硅油 紙上，經(jīng)過30~ 12(TC干燥，5min-50min然后用包括PVC或無紡布的裱背 材料復(fù)合，沖切成10cm2 50cm2即得。
實(shí)施例2:草烏有效部位 2% 蓽茇有效部位 6%
聚異丁烯壓敏膠 92%
制備方法同實(shí)施例1。
實(shí)施例3:草烏有效部位 2% 蓽茇有效部位 6%
硅酮壓敏膠 92%
制備方法同實(shí)施例1。
實(shí)施例4:草烏有效部位 2% 蓽茇有效部位 6%
Tween 80 3 %
聚異丁烯壓敏膠 89% 制備方法同實(shí)施例1。
實(shí)施例5:草烏有效部位 2% 蓽茇有效部位 6% 甘油單油酸酯 3%
聚異丁烯壓敏膠 89%
制備方法同實(shí)施例1。
實(shí)施例6:草烏有效部位 2% 蓽茇有效部位 6% 薄荷醇庚酯 3 %
聚異丁烯壓敏膠 89%
制備方法同實(shí)施例1。
實(shí)施例7:草烏有效部位 2% 蓽茇有效部位 6 %
PEG 400 3 %
聚異丁烯壓敏膠 89%
制備方法同實(shí)施例1。
實(shí)施例8:草烏有效部位 2% 蓽茇有效部位 6 %
香葉醇 3% PEG 400 3 %
聚異丁烯壓敏膠 86%制備方法同實(shí)施例1。
實(shí)施例9貼劑體外經(jīng)皮通透試驗(yàn)
將150g左右的雄性大鼠用20%烏拉坦麻醉，剪去腹部毛，再用電動(dòng)剃 須刀小心將剩下的毛剔除干凈，頸推脫臼處死大鼠，剝離皮膚，除去皮下 脂肪，用生理鹽水沖洗干凈后于-3(TC儲(chǔ)藏備用。
采用改進(jìn)的Fmnz擴(kuò)散池進(jìn)行經(jīng)皮吸收試驗(yàn)，水洛溫度32。C,經(jīng)皮面 積0.96cm2,接收池體積2.5ml,接收液為40%聚乙二醇400的水溶液。將 貼劑粘貼于皮膚角質(zhì)層，固定于接收池上，分別于2、 4、 6、 8、 10、 12 小時(shí)取樣2ml，補(bǔ)充2ml空白接收液。樣品用高效液相色譜進(jìn)行分析。
新烏頭堿和烏頭堿HPLC測(cè)定條件色譜柱Inertsil ODS C18柱 (250mmx4.6mm );流動(dòng)相甲醇-氯仿-0.1%三乙胺水溶液(80: 2: 20); 檢測(cè)波長(zhǎng)254nm;流速l.OmL'min-l;進(jìn)樣量2C^L。
胡椒堿HPLC測(cè)定條件 色譜柱Inertsil ODS CI8柱 (250mmx4.6mm );流動(dòng)相甲醇-氯仿-0.1%三乙胺水溶液(80: 2: 20 ); 檢測(cè)波長(zhǎng)343腿;流速l.OmL'min-l;進(jìn)樣量20pL。
以累計(jì)透過有效成分對(duì)時(shí)間作圖，試驗(yàn)結(jié)果如圖1圖4。從圖1和2 可以看出，壓敏膠的類型對(duì)草烏和蓽茇組合物貼劑中有效成分新烏頭堿和 胡椒堿的通透影響較顯著，其中聚乙丁烯壓敏膠較好。從圖3和4可以看 出，促進(jìn)劑對(duì)草烏和蓽茇組合物貼劑中有效成分新烏頭堿和胡椒堿的通透 影響較明顯，薄荷醇庚酯、甘油單油酸酯對(duì)新烏頭堿有促透作用，其中薄 荷醇庚酯的促透作用最大，而Tween 80、 PEG400、 香葉醇+PEG400均 對(duì)新烏頭堿透過有抑制作用。甘油單油酸酯對(duì)胡椒堿有促透作用，而薄荷 醇庚酯、Tween80、 PEG400、 香葉醇+PEG400均對(duì)胡椒堿透過有抑制作 用。
權(quán)利要求
1、草烏和蓽茇組合物貼劑，包括背襯層、藥物儲(chǔ)庫及防粘層，其特征在于藥物儲(chǔ)庫是由藥物、壓敏膠、滲透促進(jìn)劑組成，所述的藥物是由草烏、蓽茇經(jīng)提取所得的草烏有效部位、蓽茇有效部位組成，處方組成為草烏有效部位1-5％，蓽茇有效部位有效部位5-10％，壓敏膠84-90％；經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑1-10％。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的草烏和蓽茇組合物貼劑，其特征在于所 述的草烏、蓽茇的比為150g: 90g;所述的草烏有效部位、蓽茇有效部位 的比為1: 3。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的草烏和蓽茇組合物貼劑，其特征在于所 述的草烏有效部位的總生物堿> 50 % 、蓽茇有效部位中的胡椒堿》50 % 。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的草烏和蓽茇組合物貼劑貼劑，其特征在于: 壓敏膠所選用的基質(zhì)材料為硅酮壓敏膠或異丁烯壓敏膠或丙烯酸酯壓敏 膠，可選用其中的一種或多種化合物，其用量占藥物儲(chǔ)庫組成的50-90wt %。
5、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的草烏和蓽茇組合物貼劑，其特征在于所 述的滲透促進(jìn)劑選自丙二醇、甘油、PEG300、 PEG400、 二甲基乙酰胺、二 乙基乙醇胺、二乙胺、三乙胺、N-甲基嗎啉、芐基氯化銨、氮酮、尿素、 甘油單油酸酯、單月桂酸甘油酯、三油酸甘油酯、肉豆蔻酸異丙酯、癸二 酸二丁酯、鄰苯二甲酸二丁酯、香葉醇、橙花叔醇、薄荷醇、薄荷醇乙酯、 薄荷醇丙酯、薄荷醇丁酯、薄荷醇戊酯、薄荷醇己、薄荷醇庚酯、薄荷醇 辛酯、薄荷醇壬酯、薄荷醇癸酯、薄荷醇十二酯、薄荷醇十四酯、薄荷醇 十六酯、薄荷醇十八酸酯、薄荷醇油酸酯、薄荷醇乳酸酯、薄荷醇水楊酸 酯、薄荷醇酯、樟腦、桉葉油、冰片、N -甲基-2-口比咯烷酮、吐溫-20、 吐溫-40、吐溫-60、吐溫-80、司盤-20、司盤-40、司盤-60、司盤 -80、乳酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、草酸中的一種或幾種，其用量為 "/o至'J 20%。
6、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的草烏和蓽茇組合物貼劑，其特征在于背 襯層所選用的為含鋁聚乙烯復(fù)合膜，或彈性無紡布。
7、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的草烏和蓽茇組合物貼劑，其特征在于防 粘層為表面經(jīng)硅油防粘處理的聚酯膜或紙。
8、 一種如權(quán)利要求l所述的草烏和蓽茇組合物貼劑的制備方法，其 特征在于將壓敏膠溶解于2ml乙酸乙酯中，完全溶解后加入草烏有效 部位、蓽茇有效部位、滲透促進(jìn)劑充分混合，轉(zhuǎn)移涂布于硅油紙上，經(jīng)過 30 ~ 12(TC干燥，5min-50min然后用包括PVC或無紡布的裱背材料復(fù)合， 沖切成10cm2 50cm2即得。膠層厚50pm ~ 100|um。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種草烏和蓽茇組合物經(jīng)皮吸收貼劑及其制備方法。本發(fā)明貼劑包括背襯層、藥物儲(chǔ)庫及保護(hù)膜，藥物儲(chǔ)庫由草烏有效部位、蓽茇有效部位、壓敏膠、滲透促進(jìn)劑等組成，如有需要還可以加入增黏劑和抗氧劑。所選用的壓敏膠為硅酮壓敏膠或異丁烯壓敏膠或丙烯酸酯壓敏膠，可選用其中的一種或多種化合物。本發(fā)明的經(jīng)皮貼劑能避免口服劑型對(duì)胃腸道的刺激，克服軟膏、硬膏、搽劑、霜?jiǎng)┑戎苿┐嬖诘慕o藥量不確定、易污染衣物等不足，也能解決巴布劑黏性較差，皮膚追隨性差，容易脫落等缺陷；通過給藥面積的調(diào)整可控制給藥劑量，藥物以恒速釋放，使療效持久平穩(wěn)；貼劑使用方便柔順性好，黏附性適宜。
文檔編號(hào)A61K36/714GK101455730SQ200810230088
公開日2009年6月17日 申請(qǐng)日期2008年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月24日
發(fā)明者何仲貴, 劉曉秋, 亮 方, 麗 王, 妮 鄭 申請(qǐng)人:沈陽藥科大學(xué)