專(zhuān)利名稱(chēng)：阿奇霉素滴眼劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種阿奇霉素滴眼劑及其制備方法。具 體的說(shuō)是阿奇霉素與適宜輔料的凍干粉和其配套的等滲緩沖液組成的滴眼 液及其制備方法。
背景技術(shù)：
許多眼部疾病如青光眼，結(jié)膜炎，角膜炎等，如果得不到及時(shí)控制和 有效治療最終將導(dǎo)致失明的嚴(yán)重后果。使用適宜的藥物能夠有效控制病情, 緩解或根除癥狀。
阿奇霉素(Azithromycin C3SH72N2012，分子量748.99)是一種半合成 的雜氮十五元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素。與母體原料紅霉素相比，阿奇霉素 具有對(duì)酸比較穩(wěn)定，在機(jī)體組織中濃度高，作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，抗菌譜廣， 副作用低等優(yōu)點(diǎn)。阿奇霉素對(duì)常見(jiàn)致病菌中的革蘭氏陽(yáng)性球菌具有強(qiáng)抗菌 活性，對(duì)金葡萄菌，溶血性鏈球菌，肺炎鏈球菌，草綠色鏈球菌，奈瑟氏 鏈球菌，嗜血流感桿菌等MIC<0. 06mf/L,與羅紅霉素，紅霉素相似或稍 強(qiáng)。革蘭氏陰性菌中的大腸桿菌，產(chǎn)氣桿菌，枸櫞酸桿菌，不動(dòng)桿菌及消 化鏈球菌等，阿奇霉素的抗菌作用強(qiáng)于羅紅霉素與紅霉素。
據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，阿奇霉素口服制劑適宜治療衣原體和其它易感病原體引 起的結(jié)膜炎癥等眼部感染，而現(xiàn)在人群中結(jié)膜炎的發(fā)病率很高，尤其是由 沙眼衣原體導(dǎo)致的沙眼更是普遍，我國(guó)有10%以上的盲人是患沙眼致盲的。 目前臨床上治療沙眼尚無(wú)特別好的眼用制劑。現(xiàn)有的阿奇霉素各劑型治療 眼部感染時(shí)，需要至少口服0.5-1.0 g劑量的阿奇霉素，才能使人房水， 淚液及結(jié)膜組織中阿奇霉素含量達(dá)到最小抑菌濃度，這樣造成很大浪費(fèi)。 而且為治療眼睛局部感染卻導(dǎo)致全身各組織中均有較高的血藥濃度，會(huì)造 成副作用，肝臟負(fù)擔(dān)重等不良后果。同時(shí)口服大劑量阿奇霉素時(shí)可能干擾 胃腸道內(nèi)正常菌群。
然而阿奇霉素水溶性很差，無(wú)法直接制備成滴眼液，在現(xiàn)有的技術(shù)中，
阿奇霉素的液體制劑的制備大多采用將阿奇霉素與適當(dāng)?shù)乃岢甥}的方法， 以提高其溶解度。成鹽后阿奇霉素在水中的溶解度得到了很大的提高，但
是其水溶液穩(wěn)定性卻很差，使得制備其滴眼液面臨巨大的難題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于制備一種穩(wěn)定的，易于工業(yè)化生產(chǎn)的阿奇霉素眼用 制劑。提供一種阿奇霉素眼用凍干產(chǎn)品以及滴眼液，使其在貯藏過(guò)程中保 持其化學(xué)和物理性質(zhì)的穩(wěn)定，避免降解產(chǎn)物的產(chǎn)生，以解決阿奇霉素液體
制劑的穩(wěn)定性問(wèn)題。
70年代末，英國(guó)weyth公司首先將注射劑的冷凍干燥技術(shù)應(yīng)用在口服 制劑上，開(kāi)始研究口服凍干組合物，80年代謝勒公司參與研發(fā)，重點(diǎn)研究 高效低耗的工業(yè)化生產(chǎn)?？诜龈山M合物是釆用真空冷凍干燥的方法生產(chǎn)， 通常包括三步1凍結(jié)將藥液置于模具中，冷凍至完全凝固、成型；2升華干燥用減壓升溫等方法將水分和溶質(zhì)分離；3包裝。
目前，在國(guó)內(nèi)外的研究中，對(duì)于冷凍干燥粉針，以及冷凍干燥口腔速 溶片的研究已經(jīng)曰趨成熟，本發(fā)明擬將冷凍干燥技術(shù)用于滴眼劑的制備， 用以提高在水溶液中不穩(wěn)定的藥物的穩(wěn)定性，如阿奇霉素。具體方式為， 首先將阿奇霉素與適宜輔料冷凍干燥成片劑，然后制備含有適當(dāng)防腐劑的 等滲緩沖液，患者臨用之前將片劑投入到配套的專(zhuān)用液當(dāng)中，片劑應(yīng)迅速 崩解。該片劑應(yīng)具有如下要求1成型性良好，以便有利于產(chǎn)品的生產(chǎn)、 包裝、運(yùn)輸以及使用。2崩解速度快，以便于患者的使用。
另外一種實(shí)施方式為將凍干前的藥液裝入專(zhuān)用的塑料滴眼液瓶中，直 接進(jìn)行凍干，患者在臨用前將配套緩沖液倒入前述含藥的瓶子中，搖晃后 即可使用。
本發(fā)明是通過(guò)如下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的
本發(fā)明包括阿奇霉素凍干粉或片劑和等滲緩沖液兩部分:其中
1、 阿奇霉素粉或片劑中含有阿奇霉素可溶性鹽，還含有凍干支撐劑， 凍干保護(hù)劑，每個(gè)單計(jì)量包裝中各組分的重量份配比為(重量百分比)
阿奇霉素30-60 酸1 ~ 10
凍干支撐劑5~50 凍干保護(hù)劑4~40
其中酸為磷酸、硫酸、鹽酸、乳糖酸、門(mén)冬氨酸、天冬氨酸、馬來(lái)酸、 富馬酸、蘋(píng)果酸，任選其中的一種。
凍干支撐劑優(yōu)選于明膠，海藻糖，普魯蘭。 凍干保護(hù)劑優(yōu)選于甘露醇、右旋糖酐、麥芽糖、蔗糖。 具體制備方式如圖1所示。
2、 與上述眼用凍干產(chǎn)品使用的配套等滲緩沖液中，含有注射用水，還 含有PH調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑、金屬離子絡(luò)合劑、防腐劑、粘度調(diào)節(jié)劑。 每個(gè)單計(jì)量包裝中各組分的配比為(各輔料的質(zhì)量比例)
pH調(diào)節(jié)劑10~50份 等滲調(diào)節(jié)劑1~10份 金屬離子絡(luò)合劑1~5份 防腐劑1~5份 粘度調(diào)節(jié)劑1~10份 純化水加至適量
其中PH調(diào)節(jié)劑優(yōu)選自磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫 二鉀、硼酸、硼砂。
等滲調(diào)節(jié)劑優(yōu)選自甘露醇、氯化鈉、硼酸，葡萄糖、氯化鉀。 金屬離子絡(luò)合劑優(yōu)選自依地酸二鈉。
防腐劑優(yōu)選自尼泊金酯類(lèi)、苯扎溴銨、苯扎氯銨、柳硫汞、山梨酸、苯 甲酸鈉。
粘度調(diào)節(jié)劑優(yōu)選自PVP、甲基纖維素、HPMC、卡波姆、透明質(zhì)酸鈉、泊洛沙姆、海藻酸鈉、殼聚糖。
患者使用前，將片劑投入到配套的專(zhuān)用液當(dāng)中，片劑應(yīng)迅速崩解；或?qū)?凍干前的藥液裝入專(zhuān)用的塑料滴眼液瓶中，直接進(jìn)行凍干，患者在臨用前 將配套緩沖液倒入前述含藥的瓶子中，搖晃后即可使用。
本發(fā)明將奇霉素凍干粉和其溶液分別配制，其在貯藏過(guò)程中保持其化 學(xué)和物理性質(zhì)的穩(wěn)定，避免降解產(chǎn)物的產(chǎn)生，以解決阿奇霉素液體制劑的 穩(wěn)定性問(wèn)題。


圖1為凍干產(chǎn)品的制備方法
具體實(shí)施例方式
在以下實(shí)施例中進(jìn)一步舉例說(shuō)明本發(fā)明，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā) 明，而對(duì)本發(fā)明沒(méi)有限制。 實(shí)施例1 凍干產(chǎn)品
阿奇霉素
明膠
腦C
2. lg 0. 35g 1.4g 12ml
甘露醇
10%磷酸
純水
至70 ml
制成100片(瓶)
等滲緩沖液
MP04 12H20
3. 313g 6. 3575g
NaH2P04 . 2H20
透明質(zhì)酸鈉
氯化鈉
0. 5g 0. 95g
0. 15 g 0. 5 g
500 ml
羥苯乙酯 依地酸二鈉
純水加至
制成100瓶
實(shí)施例2
凍干產(chǎn)品
阿奇霉素
甘露醇
10%磷酸
純水
2. lg 1. 8g 12ml
至70 ml
制成100片(瓶)等滲緩沖液:
Na2HP04 12H20
NaH2P04 . 2H20
透明質(zhì)酸鈉
羥苯乙酯
依地酸二鈉
純水加至
制成100片(瓶)
3, 313g 6. 3575g lg
0. 15 g 0. 5 g 500 ml
制成100瓶
實(shí)施例4
凍干產(chǎn)品:
阿奇霉素
明膠
腦C
甘露醇 10%磷酸
純水
5g 1.5g 0. 5g 1.4g
12ml 70 ml
制成100片(瓶)
等滲緩沖液:
12H20
2H20
酸鈉
酉k
旨
』鈉
3. 313g 6. 3575g 0. 5g 0. 95g 0. 15 g 0. 5 g 500 ml
制成100瓶
實(shí)施例3
凍干產(chǎn)品:
明膠 固C
甘露醇 10%磷酸
純水
5g 1.8g
0. 35g
12ml 70 ml
g g質(zhì)鈉乙酸加
H 明化苯地水
化 透氯羥依純等滲緩沖液:
Na2HP04 12H20
NaH2P04 2H20
透明質(zhì)酸鈉
氯化鈉
苯扎氯銨
依地酸二鈉
純水加至
3. 313g 6. 3575g lg
0. 95g 0.2 g 0. 5 g 500 ml
制成100瓶
凍干產(chǎn)品的制備方法凍干產(chǎn)品的制備方法為將阿奇霉素與10%磷酸溶 液混合，加入全量70 %的注射用水，并加入HPMC、甘露醇，攪拌使溶 解，使用0.22 iam濾膜過(guò)濾除菌，作為相A;取處方量的明膠，加入全 量10°/。的注射用水，IOO'C水浴加熱30min，作為相B,混合A相和B相， 加入足量的注射用水并將2相混合均勻。用移液槍將上述混合液定量轉(zhuǎn) 移至專(zhuān)用凍干模具中，-8(TC冰箱預(yù)凍5小時(shí)，然后轉(zhuǎn)入真空冷凍干燥 機(jī)凍干即得。
等滲緩沖液的制備方法將處方量的尼泊金乙酯加入注射用水中水 浴加熱使其溶解，然后依次加入處方量的緩沖鹽、等滲調(diào)節(jié)劑，防腐劑、 金屬離子絡(luò)合劑，補(bǔ)注射用水至足量，12rC熱壓滅菌2G min,分裝即
通過(guò)穩(wěn)定性考察試驗(yàn)，該滴眼劑性狀、鑒別、PH值、微生物含量限 度、含量測(cè)定等均符合規(guī)定。
動(dòng)物急性毒性試驗(yàn)顯示，對(duì)兔角膜應(yīng)用阿奇霉素滴眼劑之后，角膜 完整、光滑。結(jié)果表明多次給藥，對(duì)角膜上皮無(wú)影響。
對(duì)兔眼刺激性試驗(yàn)，參照中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部《新藥審批辦法》 中關(guān)于臨床前研究的有關(guān)規(guī)定，采用一次滴藥法進(jìn)行兔眼的刺激性試 驗(yàn)。用生理鹽水作對(duì)照，在
給藥后1、 2、 4、 24、 48和72小時(shí)，觀察角膜、結(jié)膜、虹膜及分 泌物情況。根據(jù)刺激性試驗(yàn)積分和判定標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果表明阿奇霉素凍千滴 眼劑對(duì)兔眼無(wú)刺激性。
家兔眼內(nèi)消除動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果表明，阿奇霉素凍干滴眼劑的 AUCO-1、 MRT分別是對(duì)照組(阿奇霉素普通滴眼液)的4. 07倍和1. 78 倍，顯著提高了生物利用度和眼內(nèi)滯留時(shí)間。
權(quán)利要求
1. 阿奇霉素滴眼劑，其特征在于包含阿奇霉素凍干粉和與其配套的等滲緩沖液，其中阿奇霉素凍干粉含有阿奇霉素可溶性鹽、酸、凍干支撐劑、凍干保護(hù)劑，其特征在于各成分的組成如下(質(zhì)量百分比)阿奇霉素 30～60酸 1～10凍干支撐劑 5～30凍干保護(hù)劑 4～40；與其配套的等滲緩沖液包括注射用水、pH調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑、金屬離子絡(luò)合劑、防腐劑、粘度調(diào)節(jié)劑，各組分的配比為(各輔料的質(zhì)量比例)pH調(diào)節(jié)劑 10～50份等滲調(diào)節(jié)劑 1～10份金屬離子絡(luò)合劑 1～5份防腐劑 1～5份粘度調(diào)節(jié)劑 1～10份純化水加至適量。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿奇霉素滴眼劑，其特征在于所述的酸為磷 酸、硫酸、鹽酸、乳糖酸、門(mén)冬氨酸、天冬氨酸、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋(píng)果酸，任選其中的一種；凍干支撐劑優(yōu)選于明膠，海藻糖，普魯蘭；凍干保 護(hù)劑優(yōu)選于甘露醇、右旋糖酐、麥芽糖、蔗糖；所述的pH調(diào)節(jié)劑優(yōu)選自磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、硼酸、硼砂；等滲調(diào)節(jié)劑優(yōu)選自甘露醇、氯化鈉、硼酸，葡萄 糖、氯化鉀；金屬離子絡(luò)合劑優(yōu)選自依地酸二鈉；防腐劑優(yōu)選自尼泊金酯 類(lèi)、苯扎溴銨、苯扎氯銨、柳硫汞、山梨酸、苯甲酸鈉；粘度調(diào)節(jié)劑優(yōu)選 自pvp、甲基纖維素、hpmc、卡波姆、透明質(zhì)酸鈉、泊洛沙姆、海藻酸鈉、殼聚糖。
3. 阿奇霉素滴眼劑的制備方法，其特征在于 凍干粉的制備方法將阿奇霉素與10 y。酸溶液混合，加入全量70 %的注射用水，并加入凍干保護(hù)劑，攪拌使溶解，使用O. 22 ym濾膜過(guò)濾 險(xiǎn)菌，作為相A;取處方量的凍干支撐劑，加入全量10%的注射用水，100 。C水洛加熱30min，作為相B,混合A相和B相，加入足量的注射用水并 將2相混合均勻。用移液槍將上述混合液定量轉(zhuǎn)移至專(zhuān)用凍干模具中，-8(TC冰箱預(yù)凍5小時(shí)，然后轉(zhuǎn)入真空冷凍干燥機(jī)凍干即得；等滲緩沖液的制備方法將處方量的防腐劑加入注射用水中水洛加熱 使其溶解，然后依次加入處方量的緩沖鹽、等滲調(diào)節(jié)劑，防腐劑、金屬離 子絡(luò)合劑，補(bǔ)注射用水至足量，12rC熱壓滅菌"min,分裝即得。
4、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的阿奇霉素滴眼劑，其特征在于阿奇霉素凍干粉可以以粉末形式使用，也可以以片劑形式使用。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的阿奇霉素滴眼劑，其特征在于當(dāng)阿奇霉素凍干粉以粉末形式使用時(shí)，臨用前將配套緩沖液倒入含阿奇霉素凍干粉的瓶子中，搖晃后使用；當(dāng)阿奇霉素以片劑形式使用時(shí)，臨用前，將片劑 投入到配套的等滲緩沖液當(dāng)中，片劑應(yīng)迅速崩解。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開(kāi)了阿奇霉素滴眼劑及其制備方法。該滴眼劑包括阿奇霉素凍干粉和與其配套的等滲緩沖液，阿奇霉素凍干粉的組成如下(質(zhì)量百分比)阿奇霉素30～60，酸1～10，凍干支撐劑5～30，凍干保護(hù)劑4～40；與其配套的等滲緩沖液的各輔料重量比例組成如下pH調(diào)節(jié)劑10～50份，等滲調(diào)節(jié)劑1～10份，金屬離子絡(luò)合劑1～5份，防腐劑1～5份，粘度調(diào)節(jié)劑1～10份，純化水加至適量。本發(fā)明具有用量少，全身副作用小，直接在眼部吸收，快速到達(dá)有效抑菌濃度，迅速發(fā)揮治療作用的優(yōu)點(diǎn)；將阿奇霉素凍干粉和其溶液分別配制，其在貯藏過(guò)程中保持化學(xué)和物理性質(zhì)的穩(wěn)定，避免降解產(chǎn)物的產(chǎn)生，以解決阿奇霉素液體制劑的穩(wěn)定性問(wèn)題。
文檔編號(hào)A61P31/04GK101433519SQ20081022996
公開(kāi)日2009年5月20日 申請(qǐng)日期2008年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月19日
發(fā)明者何仲貴, 劉曉紅, 進(jìn) 孫, 孫英華, 徐士釗, 王永軍 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥科大學(xué)