專利名稱：阿奇霉素腸溶制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種阿奇霉素腸溶制劑及其制備方法，具體地說，涉及含有特定輔料組成的阿奇霉素顆粒的腸溶制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
阿奇霉素是新型的大環(huán)內(nèi)脂類抗菌素，具有獨特的藥代動力學(xué)特點及廣譜的抗菌活性，其化學(xué)名為(2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R)-13-[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-己吡喃糖基)氧]-2-乙基-3，4，10-三羥基-3，5，6，8，10，12，14-七甲基-11-[[3，4，6-三脫氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧]-1-氧雜-6-氮雜環(huán)十五烷-15酮。阿奇霉素通過抑制細菌細胞中核糖體50s亞基蛋白質(zhì)的合成而達到抗菌作用，具有廣譜抗菌活性，除了具有紅霉素的抗菌譜，能抑制多種需氧和厭氧革蘭氏陽性球菌，支原體，衣原體，嗜肺軍團菌外，更重要的是它還能抑制一些需氧和厭氧革蘭氏陰性菌，尤其是流感嗜血桿菌及腸桿菌屬的大腸桿菌等；阿奇霉素口服后可迅速分布于全身多臟器組織，使組織濃度高于血清濃度10～100倍，且可持續(xù)幾天，同時阿奇霉素還能被吞噬細胞迅速攝取，攜帶至感染部位，使感染部位濃度更高，具有獨特的藥代動力學(xué)特點及廣譜的抗菌活性，主要用于治療化膿性鏈球菌引起的急性咽炎、急性扁桃體炎；敏感細菌引起的鼻竇炎、中耳炎、急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作；肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌以及肺炎支原體所致的肺炎；沙眼衣原體及非多種耐藥淋病奈瑟菌所致的尿道炎和宮頸炎；敏感細菌引起的皮膚軟組織感染。阿奇霉素是目前國內(nèi)外臨床頗受重視的廣譜抗菌藥。
近期研究表明阿奇霉素在0.1mol/L鹽酸溶液中30分鐘降解68％，這表明阿奇霉素在胃液中不穩(wěn)定。并且阿奇霉素屬大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，這類藥物普遍存在著胃腸道刺激的副反應(yīng)，容易引起患者嘔吐等不適。
雖然在現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)報道了一些關(guān)于阿奇霉素的腸溶制劑，如CN1223116 A公開了含有淀粉、低取代羥丙基纖維素的阿奇霉素腸溶片劑和腸溶微丸；CN 1149831 A公開了包有腸溶衣的緩釋片劑；CN 1285192 A公開了使用腸溶材料包裹阿奇霉素顆粒。但是發(fā)現(xiàn)目前使用的以及現(xiàn)有技術(shù)中公開的阿奇霉素腸溶制劑通常有存在體內(nèi)的生物利用度較低、起效慢、制劑輔料用量大，服用劑量較大在的問題。目前仍需要一種新的腸溶制劑能夠使阿奇霉素在腸內(nèi)被迅速釋放，提高藥物的吸收速度，加快藥物對患者的起效時間，改善生物利用度。
因此，本發(fā)明的目的是提供了一種進一步加快阿奇霉素的吸收、提高生物利用度的腸溶制劑。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為了實現(xiàn)上述目的，對含有阿奇霉素的腸溶制劑的輔料的組合進行了研究，發(fā)現(xiàn)通過主要由含有特定組成配比的阿奇霉素顆粒組成的腸溶制劑可以顯著地提高藥物劑型在腸液中的釋放速度，提高生物利用度。
因此為了達到上述目的，本發(fā)明提供了一種阿奇霉素腸溶制劑，所述腸溶制劑選自腸溶片劑、腸溶膠囊、腸溶顆粒，主要由阿奇霉素顆粒組成，其特征在于阿奇霉素顆粒的組成重量配比為阿奇霉素115-135份、乳糖0-60份、微晶纖維素50-150份、低取代羥丙基纖維素5-15份、交聯(lián)PVP 5-15份、PVPK30適量。通過實驗比較發(fā)現(xiàn)在顆粒中添加少量乳糖的顆粒仍可保持顆粒的性質(zhì)，含有不高于60份乳糖的顆粒所形成的腸溶制劑在腸液中仍具有較高的釋放速度。
所屬領(lǐng)域技術(shù)人員在保證制劑的釋放效果的前提下，為了減少藥物制劑中輔料的含量，優(yōu)選在組合物中不添加乳糖(即乳糖為0份)，因此本發(fā)明優(yōu)選腸溶制劑中的阿奇霉素顆粒的組成重量配比為阿奇霉素115-135份、微晶纖維素50-150份、低取代羥丙基纖維素5-15份、交聯(lián)PVP 5-15份、PVPK30適量。
較好的，阿奇霉素顆粒的組成重量配比為阿奇霉素115-135份、微晶纖維素65-135份、低取代羥丙基纖維素6.5-13.5份、交聯(lián)PVP 6.5-13.5份、PVPK30適量；更好的，阿奇霉素顆粒的組成重量配比為阿奇霉素115-135份、微晶纖維素80-120份、低取代羥丙基纖維素8.0-12.0份、交聯(lián)PVP 8.0-12.0份、PVPK30適量；最優(yōu)選，阿奇霉素顆粒的組成重量配比為阿奇霉素120-130份、微晶纖維素95-105份、低取代羥丙基纖維素9.5-10.5份、交聯(lián)PVP 9.5-10.5份、PVPK30適量。
另一方面，本發(fā)明給出了腸溶制劑中阿奇霉素顆粒的具體組成重量配比為阿奇霉素125份、微晶纖維素100份、低取代羥丙基纖維素10份、交聯(lián)PVP 10份、PVPK30適量。
應(yīng)用于本發(fā)明的腸溶制劑可以為由阿奇霉素顆粒壓制而成的片芯包裹腸溶衣的腸溶片劑，較好的腸溶衣增重占片芯重量的12％，腸溶衣可以選用歐巴代-93018359。優(yōu)選在壓制片芯前，阿奇霉素顆粒與1份十二烷基硫酸鈉混合均勻后壓片。
本發(fā)明另一方面提供了一種制備阿奇霉素腸溶制劑的方法，其制備工藝包括以下步驟(1)稱取處方量的阿奇霉素、乳糖、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)PVP，分別過80-100目篩，混勻；(2)用5％PVP水溶液適量制成軟材后，過24-40目篩(優(yōu)選過24目篩)制成顆粒；(3)置顆粒于40-60℃，通風(fēng)干燥2-4小時；(4)過24-40目篩整粒，即得阿奇霉素顆粒；(5)將阿奇霉素顆粒進一步制得阿奇霉素腸溶制劑。
具體的第(5)步驟為取步驟(4)制得的阿奇霉素顆粒，壓片，獲得片芯(優(yōu)選在壓片前，在阿奇霉素顆粒中加入1份十二烷基硫酸鈉，混勻)，取片芯，稱重后置包衣鍋內(nèi)控制溫度至30-50℃，將包衣液連續(xù)噴入包衣鍋包衣(優(yōu)選包衣的增重為片芯的12％)，干燥，制得阿奇霉素腸溶片。包衣液可選用歐巴代-03018359水溶液。
本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)常識可以想到將本發(fā)明中含有特定配比組成的顆粒應(yīng)用于其它腸溶制劑可同樣達到較好的效果，如膠囊劑或顆粒劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以想到含有本發(fā)明顆粒的腸溶膠囊和腸溶顆粒劑仍可保持在腸液中迅速釋放、提高藥物的吸收速度、加快藥物對患者的起效時間、改善生物利用度的效果。因此本發(fā)明另一方面提供了(1)由腸溶膠囊殼和灌裝在其中的阿奇霉素顆粒組成的腸溶膠囊。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員可采用以下方法制備將步驟(4)制得的阿奇霉素顆粒，過篩，裝入腸溶膠囊，制得阿奇霉素腸溶膠囊。
(2)由阿奇霉素顆粒和包裹顆粒的腸溶包衣組成的腸溶顆粒。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員可采用以下方法制備將步驟(4)制得的阿奇霉素顆粒，過篩，采用蘸濕法，用包衣溶液蘸濕，干燥后，再用包衣溶液蘸濕，干燥，反復(fù)操作4-8次，制得阿奇霉素腸溶顆粒。
圖1表示不同輔料組成顆粒制備出的片芯釋放度比較圖2表示含有發(fā)明顆粒的腸溶片在各種影響條件下的釋放度比較具體實施方式
實施例1顆粒的制備處方阿奇霉素 12.5g微晶纖維素10g交聯(lián)PVP 1g低取代羥丙基纖維素1g5％PVPK30水溶液 適量制備工藝將經(jīng)全檢合格的阿奇霉素過100目篩。輔料微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)PVP分別過100目篩，PVPK30用水制成5％水溶液。稱取處方量的阿奇霉素、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)PVP混勻，用5％PVP水溶液制成軟材后，24目篩制顆粒。顆粒置60℃干燥箱中通風(fēng)干燥2小時后，24目篩整粒。
對比實施例1
處方阿奇霉素 12.5g微晶纖維素10g羧甲基淀粉鈉 0.5g5％PVPK30水溶液 適量制備工藝稱取各對比實施例處方量的原輔料，同實施例1的制備工藝制備顆粒。
對比實施例2處方阿奇霉素 12.5g微晶纖維素10g羧甲基淀粉鈉 1g5％PVPK30水溶液 適量制備工藝稱取各對比實施例處方量的原輔料，同實施例1的制備工藝制備顆粒。
對比實施例3處方阿奇霉素 12.5g微晶纖維素10g交聯(lián)PVP 1g5％PVPK30水溶液 適量制備工藝稱取各對比實施例處方量的原輔料，同實施例1的制備工藝制備顆粒。
實施例2不同處方的片芯在腸液中的釋放分別將實施例1和對比實施例1-3所制備的4種顆粒加入0.1g的十二烷基硫酸鈉，混勻，壓片。片劑硬度控制在4～6kg/mm2。比較上述實施例1和對比實施例所制備的片芯在腸液(磷酸鹽緩沖液pH6.8)中的釋放度，發(fā)現(xiàn)實施例1中的片芯在腸液中能夠在短時間內(nèi)大量釋放活性藥物，結(jié)果見表1。
表1片芯在腸液中釋放度考察
結(jié)論由上述結(jié)果可以看出含有實施例1的顆粒的片芯與對比實施例比較，阿奇霉素在腸液中具有非常高的釋放速度，這保證了片芯外包衣在腸液中溶解后，片芯中的阿奇霉素迅速釋放，提高生物利用度。
實施例3含有顆粒的腸溶片劑取上述含有實施例1中顆粒的片芯進行腸溶包衣制備工藝稱取180g歐巴代-93018359，分散于1000ml水中，搖勻，即得包衣液。取片芯，稱重后置包衣鍋內(nèi)，包衣，增重12％。
制得的阿奇霉素腸溶片表面光滑圓整，測定其在胃液和腸液中的釋放度，結(jié)果見表2表2阿奇霉素腸溶片釋放度考察
結(jié)論由上述結(jié)果可以看出，在腸液中由實施例1中顆粒所制備的腸溶片劑在短時間內(nèi)迅速釋放，具有較好的釋放效果。
實施例4高溫、高濕、強光對腸溶片劑的釋放影響取實施例3所制備的腸溶片劑在以下條件下考察高溫、高濕、強光對腸溶片劑的釋放影響。分別取腸溶片樣品適量平鋪于培養(yǎng)皿中，在各條件下放置10天，于第5、10天，分別取樣測定，測定結(jié)果見表3。
(1)高溫試驗置于60℃的恒溫箱中；(2)高濕試驗于25℃相對濕度RH90±5％的條件下放置；(3)強光照射試驗置于光櫥中在4500Lx±500Lx下光照；表3阿奇霉素腸溶片在不同條件下的釋放度考察
結(jié)論上述實驗結(jié)果表明，由實施例1的顆粒所制備的腸溶片劑在高溫、高濕及強光的各種苛刻條件下仍可保持性質(zhì)穩(wěn)定，釋放迅速的特點。
實施例5按實施例3的腸溶片劑處方組成和制備工藝進行放大試驗，試制3批，對其釋放度進行考察。結(jié)果見表4、表5。
表4阿奇霉素腸溶片三批放大樣品的試制
表5阿奇霉素腸溶片三批放大樣品的釋放情況
結(jié)論由實施例1的顆粒所制備的腸溶片劑在工業(yè)生產(chǎn)上重現(xiàn)性好，相同工藝可以制得釋放度符合要求的成品。
權(quán)利要求
1.一種阿奇霉素腸溶制劑，所述腸溶制劑選自腸溶片劑、腸溶膠囊、腸溶顆粒，腸溶制劑主要由阿奇霉素顆粒組成，其特征在于阿奇霉素顆粒的組成重量配比為阿奇霉素115-135份、乳糖0-60份、微晶纖維素50-150份、低取代羥丙基纖維素5-15份、交聯(lián)PVP 5-15份、PVPK30適量。
2.如權(quán)利要求1所述的阿奇霉素腸溶制劑，其中所述的阿奇霉素顆粒的組成重量配比為阿奇霉素115-135份、微晶纖維素50-150份、低取代羥丙基纖維素5-15份、交聯(lián)PVP5-15份、PVPK30適量。
3.如權(quán)利要求2所述的阿奇霉素腸溶制劑，其中所述的阿奇霉素顆粒的組成重量配比為阿奇霉素115-135份、微晶纖維素65-135份、低取代羥丙基纖維素6.5-13.5份、交聯(lián)PVP6.5-13.5份、PVPK30適量。
4.如權(quán)利要求3所述的阿奇霉素腸溶制劑，其中所述的阿奇霉素顆粒的組成重量配比為阿奇霉素115-135份、微晶纖維素80-120份、低取代羥丙基纖維素8.0-12.0份、交聯(lián)PVP8.0-12.0份、PVPK30適量。
5 如權(quán)利要求4所述的阿奇霉素腸溶制劑，其中所述的阿奇霉素顆粒的組成重量配比為阿奇霉素120-130份、微晶纖維素95-105份、低取代羥丙基纖維素9.5-10.5份、交聯(lián)PVP9.5-10.5份、PVPK30適量。
6.如權(quán)利要求5所述的阿奇霉素腸溶制劑，其中所述的阿奇霉素顆粒的組成重量配比為阿奇霉素125份、微晶纖維素100份、低取代羥丙基纖維素10份、交聯(lián)PVP10份、PVPK30適量。
7.如權(quán)利要求1-6所述任意一項的阿奇霉素腸溶制劑，其中所述的腸溶制劑是片芯外包裹有腸溶衣的腸溶片劑，所述片芯由阿奇霉素顆粒壓制成的。
8.如權(quán)利要求7所述的阿奇霉素腸溶制劑，其中阿奇霉素顆粒在壓制片芯前，與1份十二烷基硫酸鈉混合均勻后壓片。
9.如權(quán)利要求7所述的阿奇霉素腸溶制劑，其中所述腸溶衣增重占片芯重量的12％。
10.如權(quán)利要求9所述的阿奇霉素腸溶制劑，其中所述腸溶衣為歐巴代-93018 359。
11.如權(quán)利要求1-6所述任意一項的阿奇霉素腸溶制劑，其中所述的腸溶制劑是腸溶膠囊，該腸溶膠囊由腸溶膠囊殼和灌裝在其中的阿奇霉素顆粒組成。
12.如權(quán)利要求1-6所述任意一項的阿奇霉素腸溶制劑，其中所述的腸溶制劑是腸溶顆粒，該腸溶顆粒由阿奇霉素顆粒和包裹顆粒的腸溶包衣組成。
13.權(quán)利要求1-6任意一項阿奇霉腸溶制劑的制備方法，其制備工藝包括以下步驟(1)稱取處方量的阿奇霉素、乳糖、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)PVP，分別過80-100目篩，混勻；(2)用5％PVP水溶液適量制成軟材后，過24-40目篩制成顆粒；(3)置顆粒于40-60℃，通風(fēng)干燥2-4小時；(4)過24-40目篩整粒，即得阿奇霉素顆粒；(5)將步驟(4)中獲得的阿奇霉素顆粒進一步制得阿奇霉素腸溶制劑。
14.如權(quán)利要求13所述的制備方法，其中所述的步驟(2)中過24目篩制成顆粒。
15.如權(quán)力要求13或14所述的制備方法，其中所述的步驟(5)進一步制得阿奇霉素腸溶制劑的過程為取步驟(4)制得的阿奇霉素顆粒，壓片，獲得片芯，取片芯，稱重后置包衣鍋內(nèi)控制溫度至30-50℃，將包衣液連續(xù)噴入包衣鍋包衣，干燥，制得阿奇霉素腸溶片。
16.如權(quán)力要求15所述的制備方法，其中壓片前在阿奇霉素顆粒中加入1份十二烷基硫酸鈉，混勻。
17.如權(quán)力要求15所述的制備方法，其中所述包衣的增重為片芯的12％。
18.如權(quán)力要求17所述的制備方法，其中所述的包衣液為含歐巴代-03018359的水溶液。
19.如權(quán)力要求13或14所述的制備方法，其中所述的步驟(5)進一步制得阿奇霉素腸溶制劑的過程為取步驟(4)制得的阿奇霉素顆粒，過篩，采用蘸濕法，用包衣溶液蘸濕，干燥后，再用包衣溶液蘸濕，干燥，反復(fù)操作4-8次，制得阿奇霉素腸溶顆粒。
20.如權(quán)力要求13或14所述的制備方法，其中所述的步驟(5)進一步制得阿奇霉素腸溶制劑的過程為取步驟(4)制得的阿奇霉素顆粒，過篩，裝入腸溶膠囊，制得阿奇霉素腸溶膠囊。
全文摘要
本發(fā)明公開了含有阿奇霉素顆粒的腸溶制劑及其制備方法，其中阿奇霉素顆粒的組成重量配比為阿奇霉素115－135份、乳糖0－60份、微晶纖維素50－150份、低取代羥丙基纖維素5－15份、交聯(lián)PVP 5－15份、PVP
文檔編號A61P31/00GK1602888SQ20041007176
公開日2005年4月6日 申請日期2004年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月30日
發(fā)明者王建國, 陳法貴, 徐長儒 申請人:浙江大德藥業(yè)集團有限公司