專(zhuān)利名稱(chēng)：一種阿奇霉素腸溶組合物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其制備方法，特別涉及一種在腸道中能快速分散釋放藥物的阿奇霉素腸溶組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
阿奇霉素是一種由紅霉素衍生的十五元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，這類(lèi)含氮15元環(huán)化合物具有更強(qiáng)的堿性，對(duì)許多革蘭氏陰性桿菌有較大活性，在組織中濃度較高，體內(nèi)半衰期比較長(zhǎng)。與紅霉素在抗菌機(jī)理上具有共同性，均通過(guò)與細(xì)菌細(xì)胞中核糖體50S亞基結(jié)合，阻礙細(xì)菌轉(zhuǎn)肽過(guò)程，抑制依賴(lài)于RNA的蛋白質(zhì)的合成而達(dá)到抗菌作用。但由于結(jié)構(gòu)的改變，阿奇霉素比紅霉素具有更廣泛的抗菌譜，能抑制多種革蘭陽(yáng)性球菌、支原體、衣原體及嗜肺軍團(tuán)菌，尤其是對(duì)一些重要的革蘭陰性桿菌如流感嗜血桿菌等具有良好的抗菌活性，彌補(bǔ)了大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)對(duì)嗜血桿菌作用差的不足。主要用于敏感菌所致的呼吸道、皮膚軟組織感染和衣原體所致的傳播性疾病。目前阿奇霉素以其自身獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)穩(wěn)居大環(huán)內(nèi)酯內(nèi)藥物龍頭。目前阿奇霉素上市劑 型較多，有普通片劑、分散片、膠囊、顆粒、干混懸劑、腸溶片、注射劑等。近期大量研究資料文獻(xiàn)表明阿奇霉素在胃酸環(huán)境下不穩(wěn)定，在0.lmol/L鹽酸溶液中30min降解68%，導(dǎo)致生物利用度偏低，而且這類(lèi)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素普遍存在胃腸道的副反應(yīng)，易引起患者嘔吐等不適，主要原因是其對(duì)胃部的刺激。為減少藥物對(duì)胃部的刺激，并保證阿奇霉素避免胃酸的破壞，該藥物的腸溶制劑已成發(fā)展趨勢(shì)。目前該藥物腸溶制劑方面的專(zhuān)利申請(qǐng)較多，國(guó)內(nèi)已經(jīng)有阿奇霉素腸溶片及腸溶膠囊上市，但該類(lèi)腸溶制劑在釋放過(guò)緩，通常有存在體內(nèi)生物利用度較低，在結(jié)腸部位吸收較差，起效慢等方面的不足，相關(guān)阿奇霉素腸溶制劑專(zhuān)利的發(fā)明，但仍然可能導(dǎo)致生物利用度偏低。專(zhuān)利CN1602888A(
公開(kāi)日2005年4月6日)公開(kāi)了阿奇霉素腸溶制劑及其制備方法，該方法用常規(guī)的制備軟才經(jīng)干燥后的顆粒作為起始物料，經(jīng)壓片后包腸溶衣為歐巴代-93018359制成腸溶片，或?qū)⑵鹗碱w粒填充于腸溶膠囊殼，因受歐巴代材料及腸溶膠囊殼的影響，該方法可能導(dǎo)致生物利用度過(guò)低。專(zhuān)利1569021A公開(kāi)一種阿奇霉素腸溶制劑及其制備方法，其采用常規(guī)的物料及制備方法進(jìn)行核心材料的制?；蜃龀晌⑼?，該法會(huì)導(dǎo)致其釋藥緩慢，特別是制成微丸以后再做成腸溶制劑，會(huì)增加微丸的釋藥過(guò)程，影響藥物吸收。其腸溶材料的選擇會(huì)導(dǎo)致藥品到達(dá)腸道以后釋藥不及時(shí)，可能導(dǎo)致生物利用度過(guò)低。專(zhuān)利CN101991544公開(kāi)一種阿奇霉素腸溶干混懸劑及其制備方法，該專(zhuān)利是將阿奇霉素顆粒置包衣造粒機(jī)內(nèi)，對(duì)顆粒進(jìn)行隔離包衣后再進(jìn)行腸溶包衣，所得的腸溶顆粒加入大量的矯味劑和助懸劑等混合即得。雖然有可能提高釋藥速度，加快藥物作用及提高生物利用度，但因該工藝藥物顆粒的比表面積太大，制備工藝復(fù)雜，需要較大量的使用包衣材料，而且包衣保護(hù)不完全，存在苦味，需加入大量的矯味劑和助懸劑，存在藥物在胃酸中不能得到有效的保護(hù)及劑量較大的缺點(diǎn)。
因此，目前仍需要一種新的阿奇霉素腸溶制劑，既不會(huì)對(duì)胃部產(chǎn)生刺激，又能具備分散片的優(yōu)勢(shì)特點(diǎn)即在腸道內(nèi)崩解迅速、吸收快、生物利用度高等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種阿奇霉素腸溶組合物，本發(fā)明另一目的在于提供一種阿奇霉素腸溶組合物的制備方法。本發(fā)明目的是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)本發(fā)明藥物組合物的原料組成為:阿奇霉素100重量份淀粉O 50重量份乳糖O 30重量份微晶纖維素O 70重量份羧甲淀粉鈉O 20重量份交聯(lián)羧甲基纖維素鈉O 30重量份交聯(lián)聚維酮O 30重量份羥丙甲纖維素O 30重量份十二燒基硫酸鈉O 3重量份聚乙烯卩比暗燒酮O 10重量份

微粉娃膠O 50重量份硬脂酸鎂0.5 5重量份。上述原料的優(yōu)選重量配比如下:阿奇霉素100重量份乳糖10 30重量份微晶纖維素40 60重量份羧甲淀粉鈉3 15重量份交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5 20重量份羥丙甲纖維素10 30重量份十二烷基硫酸鈉0.5 2.5重量份聚乙烯卩比暗燒酮4 10重量份硬脂酸鎂0.5 3重量份。上述原料的優(yōu)選重量配比如下:阿奇霉素100重量份乳糖18 22重量份微晶纖維素45 55重量份羧甲淀粉鈉8 10重量份羥丙甲纖維素25 30重量份十二烷基硫酸鈉I 2重量份聚乙烯卩比暗燒酮6 8重量份硬脂酸鎂I 2重量份。上述原料的優(yōu)選重量配比如下:阿奇霉素100重量份乳糖20重量份微晶纖維素50重量份羧甲淀粉鈉9重量份羥丙甲纖維素27.5重量份十二烷基硫酸鈉1.5重量份聚乙烯吡喏烷酮7重量份硬脂酸鎂1.5重量份。取上述組合物原料，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成片劑。本發(fā)明藥物組合物加入如下重量份的物料制成腸溶片:腸溶材料固含物10重量份，抗粘劑2 10重量份，增塑劑I 7重量份。優(yōu)選重量配比如下:腸溶材料固含物10重量份，抗粘劑6重量份，增塑劑4重量份或腸溶材料固含物10重量份，抗粘劑3重量份，增塑劑6重量份或腸溶材料固含物10重量份，抗粘劑9重量份，增塑劑2重量份。所述腸溶材料固含物為甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物(尤特奇L30D-55或稱(chēng)尤特奇L100-55)或甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物(尤特奇L100)或兩種混合物。所述抗粘劑為滑石粉、硬脂酸鎂或微粉硅膠中的一種或幾種。所述增塑劑為檸檬酸三乙酯、葵二酸二丁酯、丙二醇中的一種或幾種。
本發(fā)明藥物組合物片劑的具體制備工藝如下:A.片芯的制作步驟:a.取阿奇霉素，淀粉，乳糖，微晶纖維素，羧甲淀粉鈉，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)聚維酮，羥丙甲纖維素，微粉硅膠，分別過(guò)80 120目篩，混合均勻；b.取聚乙烯吡喏烷酮加入到50%乙醇的溶液中，制成含聚乙烯吡喏烷酮為5%的濃度，并加入十二烷基硫酸鈉溶解，作為粘合劑；c.將粘合劑用于a中制軟才，16 24目篩制粒，顆粒置50 70°C干燥2 4h，18 24目篩制粒，外加O 12重量份微粉硅膠、O 5重量份羥丙甲纖維素及硬脂酸鎂混勻，壓片，即得片芯；B.腸溶包衣的制作步驟:a.取腸溶材料、抗粘劑和增塑劑，加水?dāng)噭?，配制成含腸溶材料(固含物)10% 20%的包衣液，或加乙醇溶液配制成含腸溶材料(固含物)3% 10%的混懸包衣液；b.取片芯置高效包衣鍋中進(jìn)行包衣,包衣增重為2% 12%。本發(fā)明藥物組合物片劑的優(yōu)選制備工藝如下:A.片芯的制作步驟:a.取阿奇霉素，淀粉，乳糖，微晶纖維素，羧甲淀粉鈉，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)聚維酮，羥丙甲纖維素，微粉硅膠，分別過(guò)100目篩，混合均勻；b.取聚乙烯吡喏烷酮加入到50%乙醇的溶液中，制成含聚乙烯吡喏烷酮為5%的濃度，并加入十二烷基硫酸鈉溶解，作為粘合劑；c.將粘合劑用于a中制軟才，20目篩制粒，顆粒置60°C干燥3h，20目篩制粒，外加O 6重量份微粉硅膠及硬脂酸鎂混勻，壓片，即得片芯；B.腸溶包衣的制作步驟:a.取腸溶材料、抗粘劑和增塑劑，加水?dāng)噭?，配制成含腸溶材料(固含物)15%的包衣液，或加乙醇溶液配制成含腸溶材料(固含物)6%的混懸包衣液；b.取片芯置高效包衣鍋中進(jìn)行包衣,包衣增重為5%。本發(fā)明阿奇霉素腸溶組合物，能在胃酸條件下得到很好的保護(hù)，有效保護(hù)藥物免受胃酸的破壞，而在腸液條件下(磷酸鹽緩沖液PH6.8)又能達(dá)到分散片的特點(diǎn)，在腸道中快速釋放藥物，提高生物利用度。用本發(fā)明方法制得的阿奇霉素腸溶片劑，服用方便，掩蓋不良苦味，增加藥物穩(wěn)定 性，在0.lmol/L的鹽酸溶液中能有效保護(hù)藥物不受胃酸破壞，在人工腸液中能快速釋放藥物。下述實(shí)驗(yàn)例和實(shí)施例用于進(jìn)一步說(shuō)明但不限于本發(fā)明。實(shí)驗(yàn)例1:酸中釋放度實(shí)驗(yàn)參照中國(guó)藥典2010版二部(附錄XC第二法)測(cè)定，以0.lmol/L的鹽酸溶液900ml為溶出介質(zhì)，溫度(37±0.5°C )，轉(zhuǎn)速50r/min。取實(shí)施例11制備的本發(fā)明藥物組合物片劑6片分別置溶出杯中進(jìn)行測(cè)定，2h后吸取溶液10ml，取續(xù)濾液采用高效液相色譜法進(jìn)行阿奇霉素的含量測(cè)定，另精密稱(chēng)取阿奇霉素對(duì)照品，用流動(dòng)相稀釋制成0.2mg/ml的溶液作為對(duì)照品液，同法測(cè)定，計(jì)算釋放度，按中國(guó)藥典腸溶制劑酸中釋放度規(guī)定應(yīng)小于10%。其色譜條件為:用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以磷酸鹽緩沖液(取0.05mol/L磷酸氫二鉀溶液，用20%的磷酸溶液調(diào)節(jié)PH值至8.2)-乙腈(45: 55)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為21Onm ;流速:1.0ml/min ;進(jìn)樣量:20 μ I ;測(cè)定結(jié)果為:本發(fā)明阿奇霉素片劑在酸中2h后的釋放度是2.1%。實(shí)驗(yàn)例2:人工腸溶液中的釋放實(shí)驗(yàn)a、把酸中釋放實(shí)驗(yàn)(實(shí)驗(yàn)例I)中的釋放介質(zhì)換成人工腸液(磷酸鹽緩沖液PH6.8)，其他實(shí)驗(yàn)方法保持不變，考察并對(duì)比其他阿奇霉素腸溶片在人工腸液中的釋放曲線(xiàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下:
權(quán)利要求
1.一種阿奇霉素腸溶組合物，其特征在于該組合物的原料組成為: 阿奇霉素100重量份淀粉O 50重量份 乳糖O 30重量份微晶纖維素O 70重量份 羧甲淀粉鈉O 20重量份交聯(lián)羧甲基纖維素鈉O 30重量份 交聯(lián)聚維酮O 30重量份羥丙甲纖維素O 30重量份 十二燒基硫酸鈉O 3重量份聚乙烯卩比暗燒酮O 10重量份 微粉娃膠O 50重量份硬脂酸鎂0.5 5重量份。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該組合物的原料組成為: 阿奇霉素100重量份乳糖10 30重量份微晶纖維素40 60重量份 羧甲淀粉鈉3 15重量份交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5 20重量份 羥丙甲纖維素10 30重量份十二烷基硫酸鈉0.5 2.5重量份 聚乙烯吡喏烷酮4 10重量份硬脂酸鎂0.5 3重量份。
3.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于該組合物的原料組成為: 阿奇霉素100重量份乳糖18 22重量份 微晶纖維素45 55重量份羧甲淀粉鈉8 10重量份 羥丙甲纖維素2 5 30重量份十二烷基硫酸鈉I 2重量份 聚乙烯吡喏烷酮6 8重量份硬脂酸鎂I 2重量份。
4.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于該組合物的原料組成為: 阿奇霉素100重量份乳糖20重量份 微晶纖維素50重量份羧甲淀粉鈉9重量份 羥丙甲纖維素27.5重量份十二烷基硫酸鈉1.5重量份 聚乙烯吡喏烷酮7重量份硬脂酸鎂1.5重量份。
5.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的藥物組合物，其特征在于該組合物加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝制成片劑。
6.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物還加入腸溶材料固含物10重量份，抗粘劑2 10重量份，增塑劑I 7重量份。
7.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物還加入腸溶材料固含物10重量份，抗粘劑6重量份，增塑劑4重量份或腸溶材料固含物10重量份，抗粘劑3重量份，增塑劑6重量份或腸溶材料固含物10重量份，抗粘劑9重量份，增塑劑2重量份。
8.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于所述腸溶材料固含物為甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物或甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物或兩種混合物；抗粘劑為滑石粉、硬脂酸鎂或微粉硅膠中的一種或幾種；增塑劑為檸檬酸三乙酯、葵二酸二丁酯、丙二醇中的一種或幾種。
9.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于所述腸溶材料固含物為甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物或甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物或兩種混合物；抗粘劑為滑石粉、硬脂酸鎂或微粉硅膠中的一種或幾種；增塑劑為檸檬酸三乙酯、葵二酸二丁酯、丙二醇中的一種或幾種。
10.如權(quán)利要求7、8或9所述的藥物組合物片劑的制備方法，其特征在于該方法為: A.片芯的制作步驟:a.取阿奇霉素，淀粉，乳糖，微晶纖維素，羧甲淀粉鈉，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)聚維酮，羥丙甲纖維素，微粉硅膠，分別過(guò)80 120目篩，混合均勻；b.取聚乙烯吡喏烷酮加入到50%乙醇的溶液中，制成含聚乙烯吡喏烷酮為5%的濃度，并加入十二烷基硫酸鈉溶解，作為粘合劑；c.將粘合劑用于a中制軟才，16 24目篩制粒，顆粒置50 70°C干燥2 4h, 18 24目篩制粒，外加O 12重量份微粉娃膠、0 5重量份輕丙甲纖維素及硬脂酸鎂混勻，壓片，即得片芯； B.腸溶包衣的制作步驟:a.取腸溶材料、抗粘劑和增塑劑，加水?dāng)噭?，配制成含腸溶材料(固含物)10% 20%的包衣液，或加乙醇溶液配制成含腸溶材料(固含物)3% 10%的混懸包衣液；b.取片芯置高效包衣鍋中進(jìn)行包衣,包衣增重為2% 12%。
11.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物片劑的制備方法，其特征在于該方法為: A.片芯的制作步驟:a.取阿奇霉素，淀粉，乳糖，微晶纖維素，羧甲淀粉鈉，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)聚維酮，羥丙甲纖維素，微粉硅膠，分別過(guò)100目篩，混合均勻；b.取聚乙烯吡喏烷酮加入到50%乙醇的溶液中，制成含聚乙烯吡喏烷酮為5%的濃度，并加入十二烷基硫酸鈉溶解，作為粘合劑；c.將粘合劑用于a中制軟才，20目篩制粒，顆粒置60°C干燥3h，20目篩制粒，外加0 6重量份微粉硅膠及硬脂酸鎂混勻，壓片，即得片芯； B.腸溶包衣的制作步驟:a.取腸溶材料、抗粘劑和增塑劑，加水?dāng)噭颍渲瞥珊c溶材料(固含物)15%的包衣液，或加乙醇溶液配制成含腸溶材料(固含物)6%的混懸包衣液；b.取片芯置高效包衣鍋中進(jìn)行包衣,包衣增重為5%。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)一種在腸道中能快速分散釋放藥物的阿奇霉素腸溶組合物及其制備方法。該藥物組合物的原料組成為阿奇霉素、乳糖、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、羥丙甲纖維素、十二烷基硫酸鈉、聚乙烯吡喏烷酮、硬脂酸鎂等。本發(fā)明阿奇霉素腸溶片劑的制備方法為將藥物與藥用賦形劑經(jīng)處理后進(jìn)行壓片，由片芯進(jìn)行腸溶包衣組成。本發(fā)明阿奇霉素腸溶組合物，能在胃酸條件下得到很好的保護(hù)，有效保護(hù)藥物免受胃酸的破壞，而在腸液條件下(磷酸鹽緩沖液pH6.8)又能達(dá)到分散片的特點(diǎn)，在腸道中快速釋放藥物，提高生物利用度。
文檔編號(hào)A61K47/38GK103156814SQ201110408338
公開(kāi)日2013年6月19日 申請(qǐng)日期2011年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月9日
發(fā)明者張永紅, 歐蘇, 楊勇, 陳龍江, 黃燕萍 申請(qǐng)人:四川科倫藥物研究有限公司