專利名稱：一種治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物治療領(lǐng)域，更具體地說涉及治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物組合物。
背景技術(shù)：
呼吸系統(tǒng)疾病是一種常見病、多發(fā)病。其發(fā)病率在任何年齡組均占多種疾 病之首，在世界范國內(nèi)其發(fā)病率與死亡率都較高，并有增加的趨勢。在我國， 由于人口密集、吸煙人群較多及環(huán)境污染等因素，近年來呼吸系統(tǒng)病的發(fā)病率 及病死率均居高不下，目前，它已是我國人口死亡的重要因素。呼吸道感染， 如慢性支氣管炎等呼吸道疾病，往往會產(chǎn)生大量的痰液，痰的存在堵塞呼吸道， 容易引起咳嗽、喘息，甚至造成呼吸困難，尤其是小兒和老人經(jīng)常出現(xiàn)吐痰困 難。因此，呼吸道感染的臨床治療方案常采用抗菌藥物與祛痰藥合用。
頭孢克肟(Cefixime)，化學(xué)名為(6R， 7R)-7-[(Z) -2- (2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧甲氧基亞氨基)乙酰氨基-3-乙烯-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-
羧酸三水合物。頭孢克肟是第三代頭孢菌素，與其它第三代頭孢菌素相似，通 過與一個或多個青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)相結(jié)合，抑制細菌分裂細胞的細胞壁 合成。PBPs位于細菌細胞質(zhì)膜上，可能是細菌細胞壁合成末期的催化酶。頭孢 克肟的作用結(jié)果是使細菌形成對滲透壓不穩(wěn)定的缺陷細胞壁，從而起抗菌作用。 不同的菌株有各自獨特的PBPs。頭孢克肟對不同PBPs的親和力不同是影響其 抗菌譜活性的主要因素。頭孢克肟抗菌譜包括鏈球菌、肺炎鏈球菌、淋球菌、大腸桿菌、克雷白桿菌、卡他布拉漢菌、沙雷桿菌、枸櫞酸桿菌、陰溝腸桿菌、 產(chǎn)氣腸桿菌、流感嗜血桿菌等。
頭孢克肟口服吸收良好。正常成人一次空腹口服50mg、 100mg、 200mg， 4 小時血藥濃度達峰值，分別為0.69!ig/mL、 1.18jig/mL、 1.95pg/mL。正常兒童一 次按1.5mg/kg、 3.0mg/kg、 6.0mg/kg空腹服用，3-4小時血藥濃度達峰值，分別 為1.14|ag/mL、 2.01jig/mL、 3.97pg/mL。藥物吸收后可分布廣泛，體內(nèi)分布以痰、 扁桃體、頜竇、中耳分泌物及膽汁中濃度較高。頭孢克肟12小時的尿排泄率為 20%-25%， 口服50mg， 4-6小時尿液藥物濃度峰值為42.9%。半衰期在成人為 2.3-2.5小時，在兒童為3.2-3.7小時。
頭孢克肟臨床上應(yīng)用于敏感菌所致的呼吸系統(tǒng)感染，如肺炎、支氣管炎等， 頭孢克肟也可用于泌尿、生殖道感染，腹內(nèi)感染等。
鹽酸氨溴索(Ambroxol Hydrochloride)，其化學(xué)名為反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴-芐基)甲基-氨基]環(huán)己醇鹽酸鹽。
鹽酸氨溴索是粘痰溶解劑和粘液調(diào)節(jié)劑。其作用機制是調(diào)節(jié)漿液性及粘
液性的分泌，使粘液的粘性及彈性正?；w毛活動空間增加；另外，還可激 活肺泡上皮細胞合成表面活性物質(zhì)，降低粘液的附著力，改善纖毛與無纖毛區(qū) 的粘液在呼吸道中的輸送，從而使粘液液化，稀釋而易被咳出，達到對呼吸道 粘膜廓清作用，直接保護肺功能。
口服鹽酸氨溴索后經(jīng)空腸、回腸吸收，吸收快速、完全。生物利用度大于 90%。半衰期為3.72h，作用持續(xù)時間9 10h。本品在肝臟中代謝后形成無活性 的二溴鄰胺苯甲酸，80%的藥物以原型通過腎臟排泄。鹽酸氨溴索臨床上用于 治療急性和慢性帶有粘稠液病狀的呼吸道疾病，如急、慢性支氣管炎及類哮喘性支氣管炎，伴有分泌物排泄障礙的支氣管哮喘，并有助于稀釋鼻、咽腔發(fā)炎 后產(chǎn)生的粘液。
鹽酸氨溴索能增加抗生素，如阿莫西林、頭孢菌素類、紅霉素，強力霉素
等在支氣管的分布濃度，兩者合用能增強抗生素抗菌療效。
鹽酸氨溴索味極苦澀，常給臨床上使用口服鹽酸氨溴索制劑帶來很大的不
便，降低了病人的依從性。患者為兒童時更為明顯。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物組合物。本發(fā)明的組合物含有治 療有效量的頭孢克肟和鹽酸氨溴索、矯味劑和其它藥學(xué)上可接受的輔料。本發(fā) 明組合物可進一步制備成各種口服制劑。本發(fā)明的組合物在治療呼吸道感染疾 病的同時，具有祛痰的作用，并增強了頭孢克肟治療呼吸道感染疾病的效果。 本發(fā)明的組合物克服了臨床上多種鹽酸氨溴索口服制劑的苦澀味道，顯著提高 了病人的依從性。
本發(fā)明的藥物組合物含有作為活性成分的頭孢克肟。每單位制劑的本發(fā)明
藥物組合物含有10mg-500mg的頭孢克肟。優(yōu)選20mg-200mg，更優(yōu)選50mg-100mg, 最優(yōu)選50mg。
本發(fā)明的藥物組合物含有作為活性成分的鹽酸氨溴索。每單位制劑的本發(fā) 明藥物組合物含有10mg-100mg的鹽酸氨溴索。優(yōu)選20mg-50mg，更優(yōu)選30mg。
本發(fā)明的藥物組合物含有矯味劑。矯味劑是一種能改變味覺，用以掩蓋藥 物惡味的藥用輔料。本發(fā)明組合物可采用的矯味劑包括但不限于，甜味劑、芳 香劑、膠漿劑。甜味劑包括木糖醇、甘油、甘草酸二鈉、甘露醇、甘露糖、半 乳糖、麥芽糖、乳糖、果糖、甜精、糖精鈉、甜菊糖甙、葡萄糖、蔗糖、阿斯巴甜、三氯蔗糖、紐甜(neotame)等。芳香劑包括小茴香油、玫瑰油、玫瑰香 精、檸檬油、檸檬香精、香草香精、香草醛、香蕉香精、菠蘿香精、薄荷油、 橙皮油、蘋果香精等。膠漿劑包括淀粉、阿拉伯膠、西黃耆膠、羧甲基纖維素、 甲基纖維素、海藻酸鈉、果膠、瓊脂等。本發(fā)明組合物中的矯味劑優(yōu)選為甜味 劑，更優(yōu)選為甜菊糖甙、阿斯巴甜、三氯蔗糖、紐甜(neotame)中的一種或多 種。本發(fā)明組合物中的矯味劑最優(yōu)選為紐甜。本發(fā)明組合物中矯味劑用量一般 為最后單位制劑重量的0.001% 10%。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可根據(jù)所選用的矯味 劑及最終的劑型決定矯味劑的用量。當紐甜為矯味劑時，用量為最后單位制劑 重量的0.001%~1%， 優(yōu)選為0.001% 0.1%。更優(yōu)選為0.001°/0 0.01%。
本發(fā)明藥物組合物中的其它藥學(xué)上可接受的輔料，可以是任何可與頭孢克 肟和鹽酸氨溴索一起制備成藥物制劑，并用于臨床治療的輔料。本發(fā)明的輔料
包括但不限于填充劑、潤濕劑與黏合劑、崩解劑、潤滑劑等。填充劑包括乳
糖、微晶纖維素、淀粉、糖粉、糊精、甘露醇、硫酸鈣等。填充劑優(yōu)選乳糖、 微晶纖維素。潤濕劑與黏合劑包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲 基纖維素、明膠、蔗糖、聚乙烯吡咯垸酮等。潤濕劑與黏合劑優(yōu)選羥丙基纖維
素、羥丙基甲基纖維素。崩解劑包括羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、交聯(lián)聚乙烯吡 咯垸酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素等。崩解劑優(yōu)選羧甲基淀 粉鈉(CMS-Na)。潤滑劑包括硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚 乙二醇、月桂醇硫酸鎂等。潤滑劑優(yōu)選硬脂酸鎂、滑石粉。
本發(fā)明的藥物組合物可制備成不同劑型的口服制劑，包括但不限于溶液 劑、混懸劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、片劑、微丸等。片劑包括普通片劑、緩 釋片、咀嚼片等。本發(fā)明的藥物組合物通過將治療有效量的頭孢克肟和鹽酸氨溴索、矯味劑 和其它藥學(xué)上可接受的輔料混合制備。本發(fā)明的藥物組合物可以采用藥物制劑 中常用的技術(shù)制備成各種口服制劑。本發(fā)明組合物制備的口服制劑具備頭孢克 肟和鹽酸氨溴索協(xié)同治療效果的同時具有愉悅的口感，能夠大大提高病人的依 從性。尤其選用紐甜為矯味劑時，使用相對其他甜味劑很少的用量，就能顯著 改善制劑的口感，同時由于用量少給制劑的制備帶來很大便利。
本發(fā)明說明書的"單位帝!厠"J詢種劑型的最小獨立單位，如片劑的"片"，膠 囊的"粒"。
具體實施例方式
實施例1
處方(每1000片): 頭孢克躬 50g 鹽酸氨溴索 30g 羧甲基淀私^內(nèi)5g 微晶纖維素 80g 硬脂酸鎂 lg 紐甜 0.5g
將頭孢克肟、鹽酸氨溴索過80目篩。按照處方量將頭孢克肟、鹽酸氨溴索與微晶 纖維素、羧甲淀粉鈉、紐甜充分混勻，并與硬脂酸鎂混勻后壓片，即得。 實施例2
處方(每1000片)頭孢克躬 100g
鹽酸氨溴索 30g 羧甲基淀粉鈉5g 乳糖 75g
硬脂酸鎂 lg
紐甜 0.8g
將頭孢克厲、鹽酸氨溴索過80目篩。按照處方量將頭孢克后、鹽酸氨溴索與乳糖、 羧甲淀粉鈉、紐甜充分混勻，并與硬脂酸鎂混勻后壓片，即得。 實施例3
處方(每1000粒)
頭孢克肟50g
鹽酸氨溴索30g
羥甲基淀私i內(nèi)2g
羥丙基甲基纖維素溶液(1%)3g
微晶纖維素80g
硬脂酸鎂lg
紐甜0.3g
將頭孢克肟、鹽酸氨溴索過80目篩。按照處方量將頭孢克肟、鹽酸氨溴索與微晶 纖維素、羧甲淀粉鈉、紐甜充分混勻后，用處方量的羥丙基甲基纖維素溶液制備軟材， 制粒、烘干、18目篩整粒，與處方量的硬脂酸鎂充分混勻后裝膠囊，即得。
權(quán)利要求
1.一種治療呼吸系統(tǒng)疾病的口服制劑藥物組合物，含有治療有效量的頭孢克肟和鹽酸氨溴索、矯味劑和其它藥學(xué)上可接受的輔料。
2. 權(quán)利要求1所述的組合物，其中每單位制劑藥物組合物含有頭孢克肟 10mg-500mg、鹽酸氨溴索10mg-100mg。
3. 權(quán)利要求1所述的組合物，其中每單位制劑藥物組合物含有頭孢克肟 50mg-100mg、鹽酸氨溴索20mg-50mg。
4. 權(quán)利要求1所述的組合物，其中每單位制劑藥物組合物含有頭孢克肟 50mg、鹽酸氨溴索30mg。
5. 權(quán)利要求l-4任意所述的組合物，其中矯味劑選自木糖醇、甘油、甘草酸 —鈉、甘露醇、甘露糖、半乳糖、麥芽糖、乳糖、果糖、甜精、糖精鈉、甜菊 糖甙、葡萄糖、蔗糖、阿斯巴甜、三氯蔗糖、紐甜。
6. 權(quán)利要求5所述的組合物，其中矯味劑選自甜菊糖甙、阿斯巴甜、三氯蔗 糖、紐甜。
7. 權(quán)利要求6所述的組合物，其中矯味劑選自紐甜。
8. 權(quán)利要求7所述的組合物，其中其它藥學(xué)上可接受的輔料包括填充劑、潤 濕劑與黏合劑、崩解劑、潤滑劑中的一種或多種。
9. 權(quán)利要求8所述的組合物，其中填充劑是乳糖或微晶纖維素，潤濕劑與黏 合劑是羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素，崩解劑是羧甲基淀粉鈉、潤滑劑是 硬脂酸鎂或滑石粉。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療呼吸系統(tǒng)疾病的口服制劑藥物組合物，本發(fā)明的組合物含有治療有效量的氨溴索和頭孢克肟、矯味劑和其它藥學(xué)上可接受的輔料。
文檔編號A61K31/546GK101669955SQ20081022223
公開日2010年3月17日 申請日期2008年9月12日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月12日
發(fā)明者漆新國, 闞迎昕, 顏文革 申請人:北京博時安泰科技發(fā)展有限公司