專利名稱：利福昔明腸溶制劑組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及到一組利福昔明腸溶制劑組合物及其制備方法。
技術(shù)背景腸道器官會(huì)受到許多炎性疾病的影響，通常為炎性腸病。特別是，克隆病是嚴(yán)重的 慢性炎性疾病，該疾病影響消化道(從口至肛門)的多種水平，特別是在小腸的后部分、 回腸、結(jié)腸或回腸和結(jié)腸均能觀察到該疾病的存在并且有時(shí)在結(jié)腸的粘膜和肛門區(qū)域也 能觀察到該疾病的存在。在關(guān)注的腸部分，炎癥、腫脹和潰瘍會(huì)出現(xiàn)在整個(gè)腸壁，導(dǎo)致 狹窄、出血性潰瘍和疼痛，而未受影響的部分呈現(xiàn)正常?？寺〔〕霈F(xiàn)不同嚴(yán)重程度的炎 性癥狀的交替周期，所述的癥狀例如腹瀉、腹痛、體重減輕，經(jīng)常伴有皸裂或直腸周圍的瘺?；加锌寺〔〉?/3至3/4的患者在其一生的某個(gè)時(shí)刻需要手術(shù)。手術(shù)用于減輕 對(duì)醫(yī)學(xué)治療沒有響應(yīng)的癥狀或消除并發(fā)癥，所述的并發(fā)癥例如腸梗阻、腸穿孔、腸膿腫 或腸出血。對(duì)于用于治療炎性腸病(例如胃腸道病理學(xué))的藥物制劑， 一般多用抗生素，其具有一種或多種下列特征腸水平活性、低吸收、腸腔細(xì)菌水平控制、抗微生物(例如腸 革蘭氏陽(yáng)性、革蘭氏陰性、需氧和厭氧組分)的廣譜作用、無副作用的長(zhǎng)期治療的可能 性、減少施用以促進(jìn)順應(yīng)性(即使對(duì)潛在的高劑量的需要，例如長(zhǎng)期劑量和/或每天多 劑量)。利福昔明作為非氨基糖甙類腸道抗生素，具有這些特征中的多個(gè)特征。它抑制細(xì)菌RNA的合成，而且作用強(qiáng)，抗菌譜廣。它對(duì)革蘭氏陽(yáng)性需氧菌中的金黃色釀膿葡萄球菌、 表皮葡萄球菌及糞鏈球菌；對(duì)革蘭氏陰性需氧菌中的沙門氏菌屬、大腸桿菌、志賀氏菌 屬、小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌、球菌及革蘭氏陰性厭氧菌中的擬桿菌屬均有高度活性，臨 床主要用于革蘭氏陽(yáng)性及陰性、需氧及厭氧菌所致急、慢性腸道感染，腹瀉綜合癥，腸 道菌群改變所致腹瀉，術(shù)前及術(shù)后腸道預(yù)防用藥，血氨過多、門靜脈系統(tǒng)腦炎、肝昏迷； 用于皮膚感染；還可以用于細(xì)菌性陰道病。利福昔明口服給藥實(shí)際上不吸收，僅作用于胃腸道局部，在腸道內(nèi)有極高濃度，不 存在于其他器官中，比其他抗生素更安全。目前現(xiàn)有的利福昔明口服制劑只有普通片劑、膠囊劑和干混懸劑?，F(xiàn)有的口服制劑3在施用后在胃和腸之間釋放和擴(kuò)散。因此，當(dāng)利福昔明最終到達(dá)腸道時(shí)，其濃度太低而 需要增加劑量。而且利福昔明在胃里釋放和擴(kuò)散，對(duì)胃部的刺激較大，可出現(xiàn)畏食、惡 心、腹脹等胃腸道癥狀等不良反應(yīng)，特別對(duì)有胃不適疾病的病人有使用上的不足。即現(xiàn) 有的普通口服制劑劑型不能完全滿足醫(yī)患雙方的更合理安全的使用要求，有比較一定的 使用局限性。
我們經(jīng)過反復(fù)探索，開發(fā)研制了一組利福昔明腸溶制劑組合物，這種腸溶劑型的優(yōu) 點(diǎn)在于在胃介質(zhì)環(huán)境中穩(wěn)定，藥物在胃中并不釋放和溶解，不會(huì)對(duì)胃造成刺激從而引 發(fā)一系列的不良反應(yīng)，對(duì)有胃不適疾病的病人特別適用；而且由于活性成分只在腸道釋 放和擴(kuò)散，能使得活性成分利福昔明與腸粘液的接觸最大化。
經(jīng)相關(guān)專利和現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)檢索結(jié)果顯示，均未見利福昔明腸溶制劑組合物的相關(guān) 報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服利福昔明對(duì)胃的刺激而引起的不良反應(yīng)，并使利福昔明在治療腸病中的治 療效果最大化，本發(fā)明提供了利福昔明新的藥物制劑-利福昔明腸溶制劑。利福昔明腸 溶制劑只在腸道內(nèi)釋放、溶解，不會(huì)出現(xiàn)畏食、惡心、腹脹等胃腸道癥狀等不良反應(yīng)， 對(duì)有胃不適疾病的病人特別適用；而且使得活性成分利福昔明與腸粘液的接觸最大化。
本發(fā)明的目的在于提供一組利福昔明腸溶制劑組合物及其制備方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案為 一組利福昔明腸溶制劑組合物及其制備方法，其特征在于 該組合物由利福昔明原料藥和一種或一種以上藥學(xué)上可接受的藥用載體和/或輔料，按 重量份計(jì)為1 : 0. 1 50組成；規(guī)格為1 3000mg;該利福昔明腸溶制劑組合物制備方 法是在成型的素片或素顆粒上包上腸溶高分子聚合物制成腸溶片劑和腸溶顆粒劑，將成 型顆粒裝入腸溶軟、硬膠囊制成腸溶軟、硬膠囊。
所述的利福昔明原料藥包含一種或多種多晶型形式的利福昔明或原形；其中利福昔 明多晶型形式選自形式a 、形式0 、形式Y(jié)或形式S 。
所述的聚合物選自丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸與丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的共聚物 以及醋酞纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯一種或多 種。
所述的利福昔明腸溶制劑組合物，還可進(jìn)一步含有制藥工業(yè)上常用的載體和/或輔 料，例如粘合劑、填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、潤(rùn)濕劑、助流劑、抗氧化劑等。粘合劑選自以下物質(zhì)中的一種或多種淀粉、明膠、糖如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、 乳糖、合成膠、海藻酸鈉、羥甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、 乙基纖維素、水、蠟、醇。填充劑可以選自以下物質(zhì)中的一種或多種磷酸二鈣、硫酸鈣、纖維素、微晶纖維 素、羥丙基甲基纖維素、乳糖、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、干淀粉。崩解劑可以選用低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維 素鈉、羧甲基淀粉鈉、淀粉及其衍生物，還包括各種制劑書上提到的有崩解作用的崩解 劑。崩解劑可同時(shí)使用1種或1種以上。潤(rùn)滑劑可以選自以下物質(zhì)中的一種或多種滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、 氫化植物油、聚乙二醇。片劑和顆粒劑可按干法或濕法制粒工藝制備，制粒后按常規(guī)方法干燥、整粒成顆粒 或進(jìn)一歩壓片，再包衣制成腸溶片劑和腸溶顆粒劑，腸溶軟硬膠囊劑可將組合物制成的 適當(dāng)混合顆粒填入到軟、硬腸溶膠囊中制備完成。本發(fā)明研制的"利福昔明腸溶制劑組合物"是在已有的"利福昔明普通口服制 劑"基礎(chǔ)上改變劑，在保證前者在滿足溶出度的要求下，療效和安全性更好。改劑后的 本品與原劑型相比，質(zhì)量可控性、穩(wěn)定性好，而且療效更好，安全性得到很大提高。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1 (Al) 腸溶片處方利福昔明 200.0g蔗糖粉 15.0g羧甲基淀粉鈉 12.0g淀粉 50.0g十二垸基硫酸鈉 0.5g5%聚乙烯吡咯烷酮水溶液 適量硬脂酸鎂 2.5g制 成 1000片5制備工藝將利福昔明、蔗糖粉、羧甲基淀粉鈉、淀粉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂分別過80 目篩后備用，按處方量稱取蔗糖粉、羧甲基淀粉鈉、淀粉、十二烷基硫酸鈉置混合機(jī)中 混勻后再與利福昔明等量遞增法混勻，加入5%聚乙烯吡咯烷酮水溶液適量，制粒、整粒，50 。C干燥30min，干顆粒加入處方量的硬脂酸鎂混勻，用搖擺式顆粒機(jī)過16目篩網(wǎng) 整粒，對(duì)顆粒進(jìn)行含量測(cè)定，并確定片重范圍，壓片，然后用65 %乙醇配置聚醋酸乙 烯鄰苯二甲酸酯聚合物包衣液，包衣，干燥。實(shí)施例2 (A2)腸溶軟膠囊處方利福昔明 50. Og微晶纖維素 50. Og20 %乙醇溶液 適量 H ^ 1000粒制備工乙將利福昔明、維晶纖維素分別過80目篩，按處方量稱取利福昔明，維晶纖維素， 置混合機(jī)中混合10 15分鐘，加20 %乙醇溶液適量制軟材，于顆粒機(jī)中制粒。將上 述制得的顆粒于45°C干燥30min 。再通過搖擺式顆粒機(jī)，用20目篩網(wǎng)整粒。對(duì)混合 顆粒進(jìn)行含量測(cè)定，并確定腸溶軟膠囊殼容量范圍填充。檢査合格后，包裝。實(shí)施例3 (A3) 腸溶硬膠囊處方利福昔明 100. Og乳糖 25g糊精 15g5 %淀粉漿 適量 ^ 1 難g粒制備工藝-將利福昔明、糊精、乳糖分別過80目篩，按處方量稱取利福昔明、糊精、乳糖， 置混合機(jī)中混合10 15分鐘，加5 %淀粉漿適量制軟材，于顆粒機(jī)中制粒，將顆粒 于50'C干燥30min ，再通過搖擺式顆粒機(jī)，用20目篩網(wǎng)整粒。對(duì)混合顆粒進(jìn)行含量 測(cè)定，并確定腸溶硬膠囊殼容量范圍填充。檢查合格后，包裝。實(shí)施例4 (A4) 腸溶顆粒劑 處方利福昔明 500. Og乳糖 150. 0g微晶纖維素 350.0g15 % PVP水溶液 適量 制 成 1000g (1.0g/袋)制備工藝將利福昔明、乳糖、微晶纖維素，分別過100目篩，按處方量稱取利福昔明、乳糖、微晶纖維素于混合器內(nèi)充分混合，加入適量的15 % PVP水溶液制成軟材，于顆粒 機(jī)中制粒。再將制得的顆粒于5(TC干燥30min ，通過搖擺式顆粒機(jī)過16目篩網(wǎng)整粒， 對(duì)混合顆粒進(jìn)行含量測(cè)定，然后用80 %乙醇配置羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯聚合 物包衣液包衣，干燥。利福昔明腸溶制劑組合物溶出度驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)1、方法1. l儀器與試藥儀器TU-1800SPC紫外可見分光光度計(jì)(北京普析通用儀器有限責(zé)任公司); RCZ-6B1型藥物溶出儀(上海黃海藥檢儀器廠)；BS110S型分析天平(北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司)。 試藥利福昔明對(duì)照品(中國(guó)藥品生物制品檢定所)；
施例卜實(shí)施例4提供的利福昔明腸溶制劑；
其它試劑均為分析純。 1.2對(duì)照品溶液的制備
取經(jīng)105'C干燥至恒重的利福昔明對(duì)照品適量，加磷酸鹽緩沖液(pH6. 8)稀釋制成每
lml中含20ng的溶液。
1. 3溶出度方法
照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄XC第二法)試驗(yàn)，先以0. lmo1/1 鹽酸(含0.2X十二烷基硫酸鈉)900ml為溶劑，溫度37"C ，轉(zhuǎn)速為100r mirf1 ，依法 操作，經(jīng)2小時(shí)時(shí)，供試片不得有變色、裂縫、或崩解現(xiàn)象；供試品的囊殼不得有裂縫 或崩解現(xiàn)象；腸溶顆粒與釋放介質(zhì)均不得有明顯變色；棄去上述各溶出杯中酸液，立即 加入磷酸鹽緩沖液(pH6.8)(含0.2X十二垸基硫酸鈉)900ral，轉(zhuǎn)速不變，繼續(xù)依法操 作，經(jīng)45分鐘，取續(xù)濾液25ml濾過，精密量取續(xù)濾液20ml，作為供試品溶液。
分別取對(duì)照品和供試品兩種溶液，照分光光度法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄IV A)，在416nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度；計(jì)算出被測(cè)利福昔明腸溶制劑的溶出量。
本品含利福昔明量應(yīng)為標(biāo)示量的90. 0 110. 0%。
2、 結(jié)果
以上四個(gè)實(shí)施例的實(shí)驗(yàn)結(jié)果列入下表1中。
表1利福昔明腸溶制劑組合物溶出度測(cè)定結(jié)果
樣品溶出度
Al97. 2%
A297. 9%
A398. 8%
A497. 4%
結(jié)論利福昔明腸溶制劑組合物溶出度符合規(guī)定。
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權(quán)利要求
1、一組利福昔明腸溶制劑組合物及其制備方法，其特征在于該組合物由利福昔明原料藥和一種或一種以上藥學(xué)上可接受的藥用載體和/或輔料，按重量份計(jì)為1∶0.1～50組成；規(guī)格為1～3000mg；該利福昔明腸溶制劑組合物制備方法是在成型的素片或素顆粒上包上腸溶高分子聚合物制成腸溶片劑和腸溶顆粒劑，將成型顆粒裝入腸溶軟、硬膠囊制成腸溶軟、硬膠囊。
2、 按照權(quán)利要求1所述，其特征在于利福昔明原料藥包含一種或多種多晶型形式 利福昔明或原形；其中利福昔明多晶型形式選自形式a 、形式e 、形式y(tǒng)或形式s 。
3、 按照權(quán)利要求1所述，其特征在于利福昔明腸溶制劑組合物，還可進(jìn)一歩含有 制藥工業(yè)上常用的載體和/或輔料，例如粘合劑、填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、潤(rùn)濕劑、 助流劑、抗氧化劑等。
4、 按照權(quán)利要求1所述，其特征在于聚合物選自丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸與丙 烯酸酯或甲基丙烯酸酯的共聚物以及醋酞纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚 醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯一種或多種。
5、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥用載體，其特征在于所述的粘合劑選自以下物質(zhì)中的一種或多種淀粉、明膠、糖如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖、合成膠、海藻酸鈉、羥甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、乙基纖維素、水、蠟、醇。
6、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥用載體，其特征在于其中填充劑可以選自以下物質(zhì) 中的一種或多種磷酸二鈣、硫酸鈣、纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、、乳糖、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、干淀粉。
7、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥用載體，其特征在于其中崩解劑可以選自以下物質(zhì) 中的一種或多種低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素 鈉、羧甲基淀粉鈉、淀粉其衍生物。
8、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥用載體，其特征在于其中潤(rùn)滑劑可以選自以下物質(zhì) 中的一種或多種滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油、聚乙二醇。
9、 按照權(quán)利要求l所述，其特征在于所述制備方法中，片劑和顆粒劑可按干法或 濕法制粒工藝制備，制粒后干燥、整粒成顆?；蜻M(jìn)一步壓片，再包衣制成腸溶片劑和腸 溶顆粒劑，腸溶軟硬膠囊劑可將組合物制成適當(dāng)混合顆粒填入到軟、硬腸溶膠囊中制備 完成。
全文摘要
本發(fā)明公開了一組利福昔明腸溶制劑組合物及其制備方法，主要由利福昔明原料藥及適當(dāng)輔料制成。本發(fā)明提供的利福昔明腸溶制劑對(duì)于利福昔明制劑的改善是有效而且安全的，與利福昔明普通制劑相比較具有對(duì)胃部刺激少?gòu)亩鴾p少副反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)。該利福昔明腸溶制劑組合物對(duì)有胃不適疾病的病人特別適用，而且能使得活性成分利福昔明與腸粘液的接觸最大化。本發(fā)明提供一種更安全且療效更好的新劑型；其制備工藝質(zhì)量可控性和穩(wěn)定性好。
文檔編號(hào)A61K9/48GK101653428SQ20081011853
公開日2010年2月24日 申請(qǐng)日期2008年8月18日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月18日
發(fā)明者英 安, 張慧英, 張玲玲 申請(qǐng)人:北京瑞伊人科技發(fā)展有限公司;安 英