專利名稱：穿心蓮腸溶制劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種提高藥物穿心蓮生物利用度的技術(shù)設(shè)計方案，和具體制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
腸溶制劑技術(shù)已是成熟的現(xiàn)代藥物制劑技術(shù)，屬于藥物定位釋放技術(shù)，主要是針對具有胃刺激性和胃破壞性藥物而研發(fā)的劑型。目前化學(xué)藥的腸溶制劑品種非常多，許多常用藥物如阿司匹林亦開發(fā)有腸溶制劑.腸溶制劑的研究開發(fā)在不斷深入，已經(jīng)將小腸吸收再細(xì)分開發(fā)出結(jié)腸溶制劑。國內(nèi)目前應(yīng)用腸溶制劑技術(shù)開發(fā)的中成藥的市場品種還未有，國家鼓勵中成藥利用腸溶、緩釋、控釋等現(xiàn)代藥物制劑技術(shù)開發(fā)出新的中成藥劑型。
穿心蓮為爵床科植物穿心蓮Andrographis panicusata(Bum.f)Nees藥用其全草或葉。原產(chǎn)印度、期里蘭卡等國，又名一見喜、四方草、欖核蓮，我國于20世紀(jì)70年代在廣東、廣西、福建一帶大量引種栽培，性寒，味苦。功能主治為清熱解毒，涼血，消腫。用于感冒發(fā)熱、咽喉腫痛、口舌生瘡、頓咳勞嗽、泄瀉痢疾、熱淋澀痛、癰腫瘡瘍、毒蛇咬傷。現(xiàn)在作為中藥抗生素受到追捧，廣泛用于治療多種感染性疾病及毒蛇咬傷?；瘜W(xué)成分含穿心蓮內(nèi)酯(andrographolide)、新穿心蓮內(nèi)酯(neoandrographolide)、14-去氧穿心蓮內(nèi)酯、穿心蓮內(nèi)酯甙(andrographoside)、14-去氧穿心蓮內(nèi)酯甙(14-deoxyaandrographoside)，以及黃酮類化合物等。而其中的內(nèi)酯類化合物是其主要藥理活性成分。
穿心蓮是《中國藥典》2005年版收載品種，同時也收載了穿心蓮片。關(guān)于穿心蓮的制劑研究開發(fā)在國內(nèi)很熱門。穿心蓮片為常用中成藥，市場占有量相當(dāng)大。目前國內(nèi)關(guān)于中藥現(xiàn)代化制劑研究正熱火朝天，已經(jīng)開發(fā)的中藥現(xiàn)代制劑主要是注射劑、滴丸劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、合劑、膜劑等，在中藥常規(guī)片劑和膠囊劑中，關(guān)于腸溶性制劑、緩釋制劑、控釋制劑等現(xiàn)代藥劑學(xué)中重要的科研成果未見應(yīng)用于中藥制劑，因此中藥制劑要跟上現(xiàn)代西方藥學(xué)的腳步，必須在上述制劑中開發(fā)出相應(yīng)的中藥制劑品種。
穿心蓮有效成分為內(nèi)酯類化合物，有在酸堿條件下被水解的特性，(正常人體胃液PH值為1-3，腸液PH值為6-8，胃液的酸度明顯強(qiáng)于腸液)所以目前市售口服的穿心蓮制劑均存在有效成分被部分水解破壞的局限性，從而必須加大服用劑量，這一方面提高藥物不良反應(yīng)發(fā)生的概率，一方面也使中藥資源的不合理應(yīng)用而增加中藥材過度開采。穿心蓮腸溶制劑的開發(fā)，將極大促進(jìn)中藥制劑向現(xiàn)代化方向發(fā)展。穿心蓮腸溶膠囊是基于穿心蓮的主要有效成分穿心蓮內(nèi)酯類化合物的酸堿水解特性，減少其在胃酸環(huán)境下的水解破壞，從而提高其生物利用度，減少服用劑量，降低不良反應(yīng)發(fā)生的概率。
由于穿心蓮作為常用中藥材，在中成藥中應(yīng)用極多，且有相當(dāng)部分中成藥是以穿心蓮為主藥(君藥)，如消炎利膽片、復(fù)方穿心蓮片等。這些都有進(jìn)一步制成腸溶制劑、提高生物利用度的發(fā)展空間。
本發(fā)明人取穿心蓮藥材1000克，用85％的乙醇加熱提取二次，每次2小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至適量，獲得穿心蓮提取物。按2005版藥典的規(guī)定，使用PH值是2的人工胃液，取穿心蓮提取物2g按腸溶膠囊在37度條件下2個小時的崩解實驗，對穿心蓮有效成份脫水穿心蓮內(nèi)酯的崩解前后的含量測定結(jié)果研究表明，穿心蓮內(nèi)酯在此條件下的水解率比較高，崩解后有48.2％的損失。同時按人工腸液(PH6.8)進(jìn)行崩解實驗崩解后有4.6％的損失。故制成腸溶制劑是提高穿心蓮生物利用度和藥效的有效方法。它與普通口服制劑相比，具有更高的生物利用度，與注射劑相比，則使用更方便和安全。上述結(jié)果說明研究開發(fā)提高穿心蓮內(nèi)酯的生物利用度的藥物劑型是可行的，符合穿心蓮制劑現(xiàn)代化研究方向。
關(guān)于穿心蓮提取物的制劑，我們經(jīng)過專利檢索，檢索到以下一些相關(guān)技術(shù)進(jìn)展，現(xiàn)摘錄一些文獻(xiàn)穿心蓮內(nèi)酯軟膠囊制劑及其制備方法，申請?zhí)朇N03141925.9，專利權(quán)人上海博泰醫(yī)藥科技有限公司。本發(fā)明為一種穿心蓮內(nèi)酯軟膠囊的制劑及其制備方法。其膠囊藥液含有足劑量的穿心蓮內(nèi)酯作為有效成份，并配以適當(dāng)比例的藥用輔料，藥用輔料包括稀釋劑、助懸劑、抗氧劑、防腐劑等。囊殼主要由明膠、甘油和水組成。由本發(fā)明制備的軟膠囊質(zhì)量穩(wěn)定，給藥方便；有效成分溶出快，起效及時。
穿心蓮內(nèi)酯微囊及其制備方法，申請?zhí)朇N03125201.X，專利權(quán)人湖北省醫(yī)藥工業(yè)研究院有限公司。本發(fā)明涉及穿心蓮內(nèi)酯微囊，含有14～77wt％的穿心蓮內(nèi)酯、23～86wt％的丙烯酸樹脂IV號或丙烯酸樹脂E100。其制法為，先將丙烯酸樹脂溶解于丙酮中，再加入穿心蓮內(nèi)酯和抗粘劑制成均勻分散混懸液；在液體石蠟中加入上述混懸液，蒸發(fā)除去丙酮，洗滌，干燥即得所需微囊?；蛳葘⒈┧針渲芙庥谝掖贾?，再加入穿心蓮內(nèi)酯和抗粘劑；將得到的混合物用氣流霧化干燥，使乙醇揮發(fā)即得所需微囊。本發(fā)明采用溶于酸性溶液，不溶于中性或堿性溶液的丙烯酸樹脂作為微囊囊材，故制備的微囊在水溶液中幾乎不溶出藥物，遮蓋了藥物的苦味。且體外溶出好。用本發(fā)明制備的微囊可進(jìn)一步開發(fā)穿心蓮內(nèi)酯顆粒劑、混懸劑等適宜兒童和吞咽困難患者的制劑品種脫水穿心蓮內(nèi)酯環(huán)糊精包合物、制劑及制備方法，申請?zhí)朇N03124532.3，專利權(quán)人毛友昌。本發(fā)明公開了一種脫水穿心蓮內(nèi)酯環(huán)糊精包合物、制劑及制備方法，脫水穿心蓮內(nèi)酯與環(huán)糊精或其衍生物(如β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精等)制成脫水穿心蓮內(nèi)酯環(huán)糊精包合物，解決了脫水穿心蓮內(nèi)酯的水溶性問題，穩(wěn)定性大大提高，避免了吐溫-80對機(jī)體的毒性，它可制備成各種制劑，如各種口服制劑、栓劑、噴霧劑、注射劑等，所制成的制劑具有水溶性好、穩(wěn)定性強(qiáng)、療效好、副作用小的優(yōu)點(diǎn)。
一種穿心蓮內(nèi)酯滴丸及其制備方法，申請?zhí)朇N03130434.6，專利權(quán)人天津天士力制藥股份有限公司。本發(fā)明公開了一種穿心蓮內(nèi)酯滴丸及其制備方法，其中的穿心蓮內(nèi)酯加入適當(dāng)輔料制成滴丸劑。本發(fā)明還公開了該中藥的藥理作用。
關(guān)于腸溶制劑，我們經(jīng)過專利檢索，檢索到以下一些相關(guān)技術(shù)進(jìn)展，現(xiàn)摘錄一些文獻(xiàn)南瓜多糖腸溶制劑，申請?zhí)朇N200310116847.8，專利權(quán)人中國計量學(xué)院。本發(fā)明涉及一種具有降低血糖、尿糖、糖化血紅蛋白，輔助治療高血脂等功能的服用方便，利于人體吸收的南瓜多糖腸溶制劑。本發(fā)明的南瓜多糖腸溶制劑是由南瓜多糖、預(yù)膠化淀粉、微粉硅膠、硬脂酸鈣裝入腸溶膠囊或包裹腸溶外衣后構(gòu)成的制劑，各主輔料的用量(按重量份計)為南瓜多糖50～100，預(yù)膠化淀粉1～50，微粉硅膠0.15～3，硬脂酸鈣0.3～1。
云芝多糖腸溶制劑及其制備方法，申請?zhí)朇N200410065405.X專利權(quán)人馬青。本發(fā)明提供一種云芝多糖腸溶制劑及其制備方法，將原有的常規(guī)口服制劑改為腸溶制劑，減少了藥物在胃中的崩解，以減輕，消除胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生。該云芝多糖腸溶制劑，以從擔(dān)子菌綱、多孔菌科、云芝子實體及固體培養(yǎng)，液體培養(yǎng)的菌絲體中提取的蛋白多糖為主要有效成分，其制劑包括腸溶片，腸溶微丸，腸溶薄膜片，腸溶膠囊，定時釋放片，微孔膜包衣片，控制微丸，微球，微囊，腸溶核心型片，以及用腸溶微粒制成的固體或液體制劑。
甘草酸及其鹽的腸溶制劑和制備方法，申請?zhí)朇N03132067.8，專利權(quán)人江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司。本發(fā)明提供一種甘草酸及其鹽的腸溶制劑和制備方法。將甘草酸及其鹽與一定比例的卵磷脂混合，加其他輔料，裝入腸溶膠囊中。該發(fā)明的甘草酸及其鹽腸溶制劑，明顯提高了甘草酸及其鹽口服制劑的生物利用度。本發(fā)明的制備方法重現(xiàn)性好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
氟西汀腸溶微丸，申請?zhí)朇N00122209.0，專利權(quán)人伊萊利利公司。本發(fā)明提供抗抑郁藥氟西汀的優(yōu)良腸溶制劑，該腸溶制劑為腸溶微丸的形式，其中的腸溶層含有羥丙甲基纖維素乙酸琥珀酸酯。
氟西汀腸溶片，申請?zhí)朇N03116666.0，專利權(quán)人常州市第四制藥廠有限公司。本發(fā)明屬藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明提供了一種抗抑郁藥氟西汀的腸溶制劑。該制劑為普通片芯包裹腸溶衣形式。其中隔離層含有HPMC、PVP、AEA、HPC中的一種或幾種，腸溶衣層含有丙烯酸樹脂、HPMCP、PAP、CAP等中的一種或幾種。本發(fā)明的制劑，使活性成分在小腸釋放，克服了氟西汀普通膠囊劑、片劑及口服液的味覺不適及胃粘膜刺激副作用，并且一天一次給藥，便于服用。
阿司匹林硒腸溶片的制備工藝和抗血栓形成的用途，申請?zhí)朇N03134565.4，專利權(quán)人西安交通大學(xué)。阿司匹林硒腸溶片的制備工藝和抗血栓形成的用途，首先將亞硒酸鈉用等體積遞增法與一部分淀粉充分混勻；然后取另一部分淀粉用蒸餾水沖成淀粉漿糊后將枸櫞酸溶于淀粉漿糊中；再取阿司匹林粉碎后與亞硒酸鈉和淀粉的混合物充分混勻后加入含枸櫞酸的淀粉漿中，制成軟材，將制粒后的濕顆粒進(jìn)行干燥，制成整粒；在干顆粒中加入月桂醇硫酸鈉后混勻壓片，包腸溶衣即可。本發(fā)明通過對阿司匹林和硒的藥理作用和作用機(jī)制的分析，驗證了阿司匹林及亞硒酸鈉制備的阿司匹林硒(ASe)腸溶片在抑制血小板聚集、改善血液流變性和抗血栓形成方面具有協(xié)同作用，ASe可用于預(yù)防和治療腦栓塞和心肌梗死的血栓性疾病。
腸溶衣藥用片劑及其生產(chǎn)方法，申請?zhí)朇N98814173.6，專利權(quán)人布里斯托爾—邁爾斯斯奎布公司。提供一種高載藥量的腸溶藥用組合物，包括片劑形式的片芯和一種對小于3的低pH環(huán)境敏感的藥物如二脫氧肌酐(ddl)，并具有由甲基丙烯酸共聚物和增塑劑形成的腸溶衣。這種片劑大小可以變化并且可以單獨(dú)口服或?qū)⑺鑴┝康钠瑒┭b入可溶性膠囊中口服。這種片劑在pH小于3的環(huán)境中有優(yōu)良的抗崩解能力，而在pH大于4.5的環(huán)境中有優(yōu)良的釋藥特性。同時也公開了生產(chǎn)該藥用組合物的方法。
關(guān)于穿心蓮內(nèi)酯含量的檢測方法的研究也比較充分，如毋福海等用HPLC測定復(fù)方穿心蓮片中穿心蓮內(nèi)酯和脫水穿心蓮內(nèi)酯的含量結(jié)果穿心蓮內(nèi)酯、脫水穿心蓮內(nèi)酯的平均回收率分別為96.6％、96.8％，分析方法精密度(RSD)分別為1.83％和1.50％(n＝6)。，HPLC法測定穿心蓮軟膠囊中脫水穿心蓮內(nèi)酯的含量，結(jié)果脫水穿心蓮內(nèi)酯在18.9～132.3tlg/mL范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，相關(guān)系數(shù)r＝0.9999。脫水穿心蓮內(nèi)酯的平均回收率為98.3％，RSD為2.78％。
莫建霞、桂蜀華等家兔血清中穿心蓮血酯的血藥濃度測定，以穿心蓮內(nèi)酯(Andrographolide)為指標(biāo)性成分，應(yīng)用反相HPLC法，測定口服穿心蓮藥材提取物后，家兔血清中穿心蓮內(nèi)酯含量的變化。結(jié)果口服用后，在測定的時間段內(nèi)(0-8h)，Andrographolide在血清中均有分布，給藥后1小時達(dá)到峰值。根據(jù)Andrographolide血藥濃度變化曲線，可能對穿心蓮二萜內(nèi)酯類成分含藥血清制備具有指導(dǎo)意義。
從上述文獻(xiàn)了解到，目前關(guān)于中藥的腸溶制劑的開發(fā)也是中藥新劑型開發(fā)的熱點(diǎn)之一，但由于中藥的特性，腸溶制劑較普通制劑的有優(yōu)勢尚不明顯，但穿心蓮的有效成份為穿心蓮內(nèi)酯或轉(zhuǎn)變成脫水穿心蓮內(nèi)酯，在人體胃液為PH1-4的情況下，會有比較嚴(yán)重的水解破壞，所以將其制成腸溶制劑能減少穿心蓮有效成份的破壞，而所檢索的文獻(xiàn)和專利，尚未發(fā)現(xiàn)有將穿心蓮提取后制備成腸溶劑型的報道。根據(jù)檢索文獻(xiàn)，比較普通穿心蓮片和穿心蓮腸溶片的生物度，檢測技術(shù)成熟可行。普通穿心蓮片和穿心蓮腸溶片的生物等效性也是可行的。
我們還了解到，西藥化學(xué)成份單一，采用的輔料一般按國際上一些發(fā)達(dá)國家的標(biāo)準(zhǔn)，使用各種崩解劑、黏合劑、填充劑、稀釋劑、包衣劑生產(chǎn)出的產(chǎn)品穩(wěn)定性一般不會出現(xiàn)問題，但對于我國來說，有很多生產(chǎn)中藥制劑，由于成份復(fù)雜，如何選用合適腸溶材料，以保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，值得進(jìn)一步深入研究。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人經(jīng)過對穿心蓮提取物制成穿心蓮腸溶膠囊按2005版藥典規(guī)定的腸溶制劑通則進(jìn)行了以下實驗，獲得了理想的效果。說明穿心蓮的腸溶制劑有廣闊的開發(fā)前景。
本發(fā)明的穿心蓮提取物在作為腸溶制劑中的應(yīng)用技術(shù)方案如下本發(fā)明所述的穿心蓮提取物包括各種提取方法以穿心蓮內(nèi)酯和脫水穿心蓮內(nèi)酯為主要提取目標(biāo)所獲得提取物。本發(fā)明所述的腸溶制劑包括小腸制劑和結(jié)腸制劑。
所述腸溶制劑的包括通片劑、顆粒劑、丸劑、膠囊。
穿心蓮提取物或穿心蓮內(nèi)酯和脫水穿心蓮內(nèi)酯的制備方法按照公開文獻(xiàn)介紹的方法取得。提取物一般是取水提或醇提或結(jié)合的濃縮液，或者干燥成粉末的產(chǎn)品。
本發(fā)明所述的腸溶制劑所用的腸溶材料包括纖維素類腸溶包衣材料，如鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、鄰苯三甲酸醋酸纖維素(CAT)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)，還有CAS、HPMCT、HPMCAS等和其它腸溶衣材料，如聚丙烯酸樹脂等。
本發(fā)明所述的腸溶膠囊是以上述腸溶衣材料制成的膠囊。
與現(xiàn)有技術(shù)相比本發(fā)明的突出的實質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步是1、通過腸溶技術(shù)方案的設(shè)計，有效提高藥物的生物利用度。
2、減少服用劑量，降低不良反應(yīng)發(fā)生的概率。
3、節(jié)約生藥資源。
4、與注射劑相比，使用方便。
5、腸溶制劑生產(chǎn)技術(shù)成熟穩(wěn)定。
具體實施例方式
實施例1穿心蓮腸溶膠囊的制備取穿心蓮藥材1000公斤，用85％的乙醇加熱提取二次，每次2小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至適量，干燥，加輔料適量，制成顆粒，裝入含HPMCP腸溶空膠囊中，即得。
實施例2穿心蓮腸溶顆粒的制備取穿心蓮藥材1000公斤，用85％的乙醇加熱提取二次，每次2小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至適量，干燥，加輔料適量，制成顆粒，包含CAP腸溶衣，即得。
實施例3穿心蓮腸溶片劑的制備取穿心蓮藥材1000公斤，用85％的乙醇加熱提取二次，每次2小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至適量，干燥，加輔料適量，制成顆粒，壓片，包含聚丙烯酸樹脂腸溶衣，即得。
實施例4穿心蓮內(nèi)酯腸溶膠囊的制備取穿心蓮藥材提取穿心蓮內(nèi)酯，獲得含穿心蓮內(nèi)酯50-99％的提取物，加入適量輔料制粒，裝入含HPMCP腸溶空膠囊中，即得。
實施例5取穿心蓮，部分粉碎成細(xì)粉，剩余的穿心蓮與路邊青加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，靜置，濾過，濾液濃縮成相對密度為1.26～1.32(70℃)的清膏，加入穿心蓮細(xì)粉，混勻，加適量輔料，制成顆粒，壓制成1000片，包腸溶衣，即得。
權(quán)利要求
1.以穿心蓮內(nèi)酯或脫水穿心蓮內(nèi)酯為有效成份，穿心蓮提取物制備為腸溶制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的穿心蓮提取物作為主藥的中藥復(fù)方制劑制備為腸溶制劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的腸溶制劑包括膠囊，片劑、顆粒劑、丸劑等。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的腸溶制劑包括普通腸溶制劑和結(jié)腸溶制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種提高藥物穿心蓮生物利用度的技術(shù)設(shè)計方案，和具體制劑的制備方法。穿心蓮有效成分為穿心蓮內(nèi)酯和脫水穿心蓮內(nèi)酯，而正常人體胃液pH值為1－3，腸液pH值為6－8，穿心蓮主要有效成分在酸性條件(即胃液條件)下易被水解破壞，而在堿條件(即腸液條件)下被水解破壞率低。因此將穿心蓮提取物為主藥的制劑制備為腸溶型制劑，能提高生物利用度，減少服用劑量，降低不良反應(yīng)發(fā)生的概率。
文檔編號A61K9/16GK1969895SQ20051001988
公開日2007年5月30日 申請日期2005年11月22日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月22日
發(fā)明者徐小彬, 鄭作文 申請人:徐小彬, 鄭作文