專利名稱：格列吡嗪腸溶緩釋制劑組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及到一組格列吡嗪腸溶緩釋制劑組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
隨著人民生活水平的日益提高，糖尿病患病率正急劇增加，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，1985 年全世界約有3000萬(wàn)糖尿病人，至1997年增至1. 35億，1999年增加到1. 43億，據(jù)估計(jì)2010 年將達(dá)到2. 4億；其中90%為2型糖尿病?，F(xiàn)在對(duì)于2型糖尿病的治療主要有胰島素治療法、 雙胍類藥物治療、磺脲類藥物治療和噻唑烷二酮類、減少碳水化合物吸收的藥物、醛糖還原 酶抑制劑等。胰島素由于藥物劑量的難控制性和使用的不方便一般不作為治療糖尿病的一線 用藥；醛糖還原酶抑制劑由于特殊的作用機(jī)制和價(jià)格昂貴也不作為糖尿病的一線用藥。故較 多使用的是雙胍類及磺脲類的藥物作為治療2型糖尿病的一線用藥。
磺脲化合物應(yīng)用于治療糖尿病已有30多年，大量臨床實(shí)踐證明磺脲化合物是治療2型 糖尿病較好的藥劑。格列吡嗪作為第二代磺脲化合物降糖藥因其劑量小，作用強(qiáng)且持久，臨 床上已較廣泛應(yīng)用于經(jīng)飲食、體育鍛煉不能控制的2型糖尿病患者。
格列吡嗪藥理作用①促進(jìn)胰腺胰島P細(xì)胞分泌胰島素，先決條件是胰島P細(xì)胞還有一 定的合成和分泌胰島素的功能；②通過(guò)增加門靜脈胰島素水平或?qū)Ω闻K直接作用，抑制肝糖 原分解和糖原異生作用，肝生成和輸出葡萄糖減少；③也可能增加胰外組織對(duì)胰島素的敏感 性和糖的利用(可能主要通過(guò)受體后作用)?？偟淖饔檬撬巹?dòng)學(xué)吸收快，口服后1 2.5小時(shí)血 藥濃度達(dá)峰值，作用持續(xù)時(shí)間可達(dá)24小時(shí)，1/2為2.5 4小時(shí)。主要經(jīng)肝代謝失去活性，第 1天97%排出體外，第2天100%排出體外。
除降血糖外，格列吡嗪還可改善高脂血癥，降低甘油三酯和膽固醇水平，.提高高密度脂 蛋白膽固醇在總膽固醇中比率；還可抑制血小板聚集和促進(jìn)纖維蛋白溶解，因而對(duì)血管病變 有一定的防治作用。
格列吡嗪是一種較理想的2型糖尿病的一線用藥。
但現(xiàn)有技術(shù)將格列吡嗪制備成普通胃溶片或膠囊劑，不能完全滿足醫(yī)患雙方的更合理安 全的使用要求，有一定的使用局限性。表現(xiàn)為格列吡嗪的代謝半衰期短，這就需要病人長(zhǎng) 期每天多次用藥，這樣會(huì)導(dǎo)致較差的患者順應(yīng)性；而且胃溶制劑在胃中釋放溶解，對(duì)胃粘膜 造成刺激，從而引起惡心、腹痛、腹瀉等不良反應(yīng)。
為此，我們經(jīng)過(guò)反復(fù)探索，開發(fā)研制了一種格列吡嗪腸溶緩釋制劑組合物。這種腸溶緩 釋制劑組合物的優(yōu)點(diǎn)在于其使得格列吡嗪在胃中不崩解，不對(duì)胃粘膜造成刺激，可以避免或減少服藥引起的惡心、腹痛、腹瀉等不良反應(yīng)；并可以延緩藥品的釋放速度，減少藥品的 服用次數(shù)，提高病人的順應(yīng)性。
經(jīng)相關(guān)專利和現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)檢索結(jié)果顯示，均未見格列吡嗪腸溶緩釋制劑組合物的相關(guān) 報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服格列吡嗪普通胃溶制劑存在的缺點(diǎn)(l)每日需多次服藥，導(dǎo)致患者順應(yīng)性差， (2〕胃中釋放溶解，對(duì)胃粘膜造成剌激，從而引起惡心、腹痛、腹瀉等不良反應(yīng)等，本發(fā)明 提供了格列吡嗪腸溶緩釋制劑組合物。格列吡嗪腸溶緩釋制劑組合物使得格列吡嗪在胃中不 崩解，不對(duì)胃粘膜造成刺激，可以避免或減少服藥引起的惡心、腹痛、腹瀉等不良反應(yīng)；并 可以延緩藥品的釋放速度，減少藥品的服用次數(shù)，提高病人的順應(yīng)性。
本發(fā)明的目的在于提供一組格列吡嗪腸溶緩釋制劑組合物及其制備方法。 本發(fā)明的技術(shù)方案為 一組格列吡嗪腸溶緩釋制劑組合物及其制備方法，其特征在于 按重量百分比該制劑組合物含有如下成分 格列吡嗪5份 緩釋材料5 200份 腸溶材料5 200份 其他輔料0 700份 格列吡嗪腸溶緩釋制劑組合物規(guī)格為1 25mg
所述的緩釋材料選自以下物質(zhì)中的一種或多種羥丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、 甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、醋酸纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯類、羧 甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、山榆酸甘油酯等。
所述腸溶材料包括醋酸纖維素酞酸酯(CAP)、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、聚丙烯酸樹脂、 醋酸纖維素苯三酸酯(CAT)、羥丙甲纖維素酞酸酯(HPMCP)等的一種或多種。
所述的格列吡嗪腸溶緩釋制劑組合物，還可進(jìn)一步含有制藥工業(yè)上常用的輔料如填充劑、 粘合劑、增溶劑、乳化劑、致孔劑、潤(rùn)滑劑、增塑劑等。
所述粘合劑選自以下物質(zhì)中的一種或多種淀粉、明膠、木糖、乳糖、合成膠、海藻酸 鈉、羥甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯垸酮、聚乙二醇、乙基纖維素、水、蠟、醇等。
所述增溶劑可以選用酒石酸、檸檬酸、聚乙二醇等的一種或多種；所述乳化劑可以選用 span80 、 span85等的一種或多種；所述致孔劑可以選用木糖、乳糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、 二氧化硅、水溶性鹽類等的一種或多種.所述潤(rùn)滑劑可以選自以下物質(zhì)中的一種或多種滑石粉、硬脂酸鎂、微分硅膠、硬脂酸 鈣、硬脂酸、氫化植物油、聚乙二醇等。
所述增塑劑可以選自丙二醇、甘油、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、乙酰單甘油酸酯、鄰苯 二甲酸酯、蓖麻油等中的至少一種。
本發(fā)明所涉口服腸溶制劑可按干法、濕法、噴霧干燥、離心造粒等現(xiàn)有制粒工藝制備， 然后經(jīng)過(guò)相應(yīng)制劑的成型工藝，即可得對(duì)應(yīng)的口服腸溶緩釋制劑。
格列吡嗪腸溶緩釋制劑組合物制備方法腸溶緩釋片劑和腸溶緩釋顆粒劑在成型的素片 或素顆粒，再分別依次包上緩釋材料、腸溶材料制成腸溶緩釋片劑和腸溶緩釋顆粒劑；或者 將緩釋材料作為緩釋的骨架摻和到成型的其他輔料中按相應(yīng)制劑的制粒工藝制備，制粒后干 燥、整粒成顆粒或進(jìn)一步壓片，再在制得的緩釋顆粒和壓制的緩釋片上包上腸溶材料即得腸 溶緩釋片劑和腸溶緩釋顆粒劑。腸溶緩釋膠囊劑可將組合物制成含緩釋材料的適當(dāng)混合顆粒 填入到腸溶膠囊中；或?qū)⒏窳羞拎?、粘合劑等混合物制得素微丸，再將素微丸用緩釋材料?衣制成緩釋微丸，填入到腸溶膠囊中即得腸溶緩釋微丸膠囊劑；或者將制得的緩釋微丸包上 腸溶材料填入到普通硬膠囊中即得。
本發(fā)明提供的格列吡嗪腸溶緩釋制劑使得格列吡嗪在胃中不崩解，不對(duì)胃粘膜造成刺激， 可以避免或減少服藥引起的惡心、腹痛、腹瀉等不良反應(yīng)；并可以延緩藥品的釋放速度，減 少藥品的服用次數(shù)，提高病人的順應(yīng)性。
本發(fā)明提供的一種格列吡嗪腸溶緩釋制劑組合物，其制備工藝質(zhì)量可控性和穩(wěn)定性好。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1 腸溶緩釋片 處方 格列吡嗪
羥丙基甲基纖維素 淀粉 乳糖
70%乙醇 制 成
5, OOg 65.00g 100.00g 20.OOg 3.00g
1000片
6制備工藝
將格列吡嗪、羥丙基甲基纖維素、淀粉、乳糖、硬脂酸鎂分別過(guò)80目篩后備用，按處 方量稱取羥丙基甲基纖維素、淀粉、乳糖置混合機(jī)中混勻后再與格列吡嗪等量遞增法混勻， 加入70%乙醇適量，制粒，45 'C干燥30min，干顆粒加入處方量的硬脂酸鎂混勻，用搖擺 式顆粒機(jī)過(guò)16目篩網(wǎng)整粒，對(duì)顆粒進(jìn)行含量測(cè)定，并確定片重范圍，壓片得緩釋片，用85% 乙醇調(diào)配含腸溶材料醋酸纖維素酞酸酯的包衣粉備腸溶包衣液，再在所得緩釋片上包上腸溶 衣，檢查合格后包裝。
按上述方法制備的格列吡嗪腸溶緩釋片，符合《中國(guó)藥典2005年版二部》'制劑通則' 中規(guī)定的相關(guān)檢測(cè)項(xiàng)目的要求。
實(shí)施例2
腸溶緩釋片 處方素片
格列吡嗪 10. OOg
聚乙烯吡咯烷酮 20.00g
淀粉 50.00g
微晶纖維素 175.00g
硬脂酸鎂 4.00g
80%乙醇 適量
^ ^ 1000片
處方緩釋包衣液
羥丙基甲基纖維素 25份
乙基纖維素 10份
丙二醇 5份
吐溫80 1.5份
二氧化鈦 6份
滑石粉 4份
2%乙基纖維素乙醇液 適量
制備工藝-
將格列吡嗪、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、微晶纖維素、硬脂酸鎂分別過(guò)80目篩，按處方 量稱取聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、微晶纖維素，置混合機(jī)中混勻后再與格列吡嗪等量遞增法混
7勻，加入80%乙醇適量，制粒，45 °C干燥30min，干顆粒加入處方量的硬脂酸鎂混勻，用
搖擺式顆粒機(jī)過(guò)16目篩網(wǎng)整粒，對(duì)顆粒進(jìn)行含量測(cè)定，并確定片重范圍，壓片得素片，按
緩釋包衣液處方配備包衣液對(duì)素片進(jìn)行包衣得緩釋片，用75%乙醇調(diào)配含腸溶材料羥丙甲纖
維素酞酸酯的包衣粉備腸溶包衣液，再在所得緩釋片上包上腸溶衣，檢査合格后包裝。
按上述方法制備的格列吡嗪腸溶緩釋片，符合《中國(guó)藥典2005年版二部》'制劑通則'
中規(guī)定的相關(guān)檢測(cè)項(xiàng)目的要求。
實(shí)施例3
腸溶緩釋膠囊 處方
格列吡嗪 7.50g
羥丙基甲基纖維素 30.00g
乙基纖維素 10. OOg
微晶纖維素 45. OOg
木糖 3. OOg
硬脂酸鎂 1.50g
4%聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液 適量
^ 1000粒
制備丁.藝
將格列吡嗪、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素、木糖、硬脂酸鎂分別過(guò)80 目篩，按處方量稱取羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素、木糖、硬脂酸鎂，置混 合機(jī)中混勻后再與格列吡嗪等量遞增法混勻，4%聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液適量制軟材，于顆 粒機(jī)中制粒。將上述制得的顆粒于6(TC干燥1.5h 。再通過(guò)搖擺式顆粒機(jī)，用20目篩網(wǎng)整 粒。對(duì)混合顆粒進(jìn)行含量測(cè)定，并確定腸溶膠囊殼容量范圍填充，檢查合格后包裝。
按上述方法制備的格列吡嗪腸溶緩釋膠囊，符合《中國(guó)藥典2005年版二部》'制劑通則' 中規(guī)定的相關(guān)檢測(cè)項(xiàng)目的要求。
實(shí)施例4
腸溶緩釋微丸膠囊
處方素顆粒格列吡嗪 5.00g
聚乙烯吡咯烷酮 15.00g
微晶纖維素 55.00g
硬脂酸鎂 l.OOg
80%乙醇 適量
^ 1000粒
處方緩釋包衣液
羥丙基甲基纖維素15份
丙二醇3份
二氧化鈦2份
十二烷基硫酸鈉l份
滑石粉2份
水適量
制備工藝
將格列吡嗪、聚乙烯吡咯垸酮、微晶纖維素、硬脂酸鎂分別過(guò)120目篩，按處方量稱 取聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、硬脂酸鎂，置混合機(jī)中混勻后再與格列吡嗪等量遞增法混
勻，置于離心制粒機(jī)中，噴入80%乙醇制素微丸，按緩釋包衣液處方配備包衣液對(duì)素微丸進(jìn) 行包衣得緩釋微丸，用75%乙醇調(diào)配含腸溶材料羥丙甲纖維素酞酸酯的包衣粉備腸溶包衣液， 然后在所得緩釋微丸上包上腸溶衣，對(duì)腸溶緩釋微丸進(jìn)行含量測(cè)定，確定普通硬膠囊殼容量 范圍填充。檢查合格后，包裝。
按上述方法制備的格列吡嗪腸溶緩釋微丸膠囊，符合《中國(guó)藥典2005年版二部》'制劑 通則'中規(guī)定的相關(guān)檢測(cè)項(xiàng)目的要求。
實(shí)施例5 腸溶緩釋顆粒劑
處方
格列吡嗪 7.50g
羥丙基甲基纖維素 60.0g
乙基纖維素 30.0g
微晶纖維素 150. OOg淀粉 150.00g
木糖 80. 00g
硬脂酸鎂 2.0g
4%聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液 適量
^ 誦袋
制備工藝
將格列吡嗪、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、木糖、硬脂酸鎂分 別過(guò)80目篩，按處方量稱取羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、木糖、 硬脂酸鎂，置混合機(jī)中混合均勻后與格列吡嗪等量遞增法混勻，4%聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液 適量制軟材，于顆粒機(jī)中制粒。將上述制得的顆粒于60°C干燥lh 。再通過(guò)搖擺式顆粒機(jī)， 用20目篩網(wǎng)整粒，得緩釋顆粒，用85%乙醇調(diào)配含腸溶材料醋酸纖維素酞酸酯的包衣粉備腸 溶包衣液，再在所得緩釋顆粒上包上腸溶衣。對(duì)顆粒進(jìn)行含量測(cè)定，檢査合格后包裝。
按上述方法制備的格列吡嗪腸溶緩釋顆粒，符合《中國(guó)藥典2005年版二部》'制劑通則' 中規(guī)定的相關(guān)檢測(cè)項(xiàng)目的要求。
實(shí)施例6 腸溶緩釋顆粒劑 處方素顆粒
格列吡嗪 5. OOg
聚乙烯吡咯烷酮 35.00g
微晶纖維素 200.0g
乳糖 100.0g
硬脂酸鎂 3.5g
80%乙醇 適量
^ 1 1000袋
處方緩釋包衣液
羥丙基甲基纖維素 15份
丙二醇 3份
二氧化鈦 2份
十二烷基硫酸鈉 1份
10滑石粉 2份
水 適量
制備工藝-
將格列吡嗪、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、乳糖、硬脂酸鎂分別過(guò)120目篩，按處方 量稱取聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、乳糖、硬脂酸鎂，置混合機(jī)中混合均勻后與格列吡嗪 等量遞增法混勻，置于離心制粒機(jī)中，噴入80%乙醇制素顆粒，按緩釋包衣液處方配備包衣 液對(duì)素顆粒進(jìn)行包衣，用75%乙醇調(diào)配含腸溶材料羥丙甲纖維素酞酸酯的包衣粉備腸溶包衣 液，再在所得緩釋微丸上包上腸溶衣，對(duì)包衣顆粒進(jìn)行含量測(cè)定，檢查合格后，包裝。
按上述方法制備的格列吡嗪腸溶緩釋顆粒，符合《中國(guó)藥典2005年版二部》'制劑通則' 中規(guī)定的相關(guān)檢測(cè)項(xiàng)目的要求。
權(quán)利要求
1、一種格列吡嗪腸溶緩釋制劑組合物及其制備方法，其特征在于按重量百分比該制劑組合物含有如下成分格列吡嗪5份緩釋材料5～200份腸溶材料5～200份其他輔料0～700份格列吡嗪腸溶緩釋制劑組合物規(guī)格為1～25mg；格列吡嗪腸溶緩釋制劑組合物制備方法在成型的素片或素顆粒，再分別依次包上緩釋材料、腸溶材料制成腸溶緩釋片劑和腸溶緩釋顆粒劑；或者將緩釋材料作為緩釋的骨架摻和到成型的其他輔料中按相應(yīng)的制粒工藝制備，制粒后干燥、整粒成顆?；蜻M(jìn)一步壓片，再在制得的緩釋顆粒和壓制的緩釋片上包上腸溶材料即得腸溶緩釋片劑和腸溶緩釋顆粒劑。腸溶緩釋膠囊劑可將組合物制成含緩釋材料的適當(dāng)混合顆粒填入到腸溶膠囊中；或?qū)⒏窳羞拎骸⒄澈蟿┑然旌衔镏频盟匚⑼?，再將素微丸用緩釋材料包衣制成緩釋微丸，填入到腸溶膠囊中即得腸溶緩釋微丸膠囊劑；或者將制得的緩釋微丸包上腸溶材料填入到普通硬膠囊中即得。
2、 按照權(quán)利要求l所述，其特征在于輔料為填充劑、粘合劑、增溶劑、乳化劑、致孔劑、 潤(rùn)滑劑、增塑劑等。
3、 按照權(quán)利要求l所述，其特征在于緩釋材料選自以下物質(zhì)中的一種或多種羥丙基甲 基纖維素、羥丙基乙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、醋酸纖維素、聚 乙烯吡咯垸酮、聚羧乙烯類、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、山榆酸甘油酯等。
4、 按照權(quán)利要求1所述，其特征在于該腸溶材料包括醋酸纖維素酞酸酯(CAP)、聚乙烯 醇酞酸酯(PVAP)、聚丙烯酸樹脂、醋酸纖維素苯三酸酯(CAT)、羥丙甲纖維素酞酸酯(HPMCP) 等的一種或多種。
5、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的輔料，其特征在于其中的粘合劑選自以下物質(zhì)中的一種或 多種淀粉、明膠、木糖、乳糖、合成膠、海藻酸鈉、羥甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯 吡咯烷酮、聚乙二醇、乙基纖維素、水、蠟、醇等。
6、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的輔料，其特征在于其中增溶劑可以選用酒石酸、檸檬酸、聚乙二醇等的一種或多種；乳化劑可以選用span80 、 span85等的一種或多種；致孔劑可以 選用木糖、乳糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化硅、水溶性鹽類等的一種或多種。
7、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的輔料，其特征在于其中潤(rùn)滑劑可以選自以下物質(zhì)中的一種或多種滑石粉、硬脂酸鎂、微分硅膠、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油、聚乙二醇等。
8、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的輔料，其特征在于其中增塑劑可以選自丙二醇、甘油、聚 乙二醇、甘油三醋酸酯、乙酰單甘油酸酯、鄰苯二甲酸酯、蓖麻油等中的至少一種。
9、 按照權(quán)利要求1所述，其特征在于所述制備方法中，相應(yīng)制劑的制?？砂锤煞ā穹?、 噴霧十燥、離心造粒等現(xiàn)有制粒工藝制備，然后經(jīng)過(guò)相應(yīng)制劑的成型工藝，即可得對(duì)應(yīng)的口 服腸溶緩釋制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種格列吡嗪腸溶緩釋制劑組合物及其制備方法，主要由格列吡嗪原料藥、緩釋材料、腸溶材料及適當(dāng)其他輔料制成。本發(fā)明提供的格列吡嗪腸溶緩釋制劑使得格列吡嗪在胃中不崩解，不對(duì)胃粘膜造成刺激，可以避免服藥引起的惡心、腹痛、腹瀉等不良反應(yīng)；并可以延緩藥品的釋放速度，減少藥品的服用次數(shù)，提高病人的順應(yīng)性。本發(fā)明提供一種更安全且患者順應(yīng)性更好的新劑型，其制備工藝質(zhì)量可控性和穩(wěn)定性好。
文檔編號(hào)A61K31/4965GK101502517SQ20081021551
公開日2009年8月12日 申請(qǐng)日期2008年9月4日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月4日
發(fā)明者英 安, 張慧英, 張玲玲, 賀同慶, 賈法強(qiáng) 申請(qǐng)人:山東淄博新達(dá)制藥有限公司