專利名稱：格列吡嗪壓制包衣控釋片的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種格列吡嗪壓制包衣控釋片，屬于藥物制劑領(lǐng)域，采用包合物技術(shù)和壓制包衣技術(shù)制備格列吡嗪控釋片，呈現(xiàn)平穩(wěn)而持久的釋藥，每日服用一次即可維持有效的格列吡嗪血藥濃度。
背景技術(shù)：
糖尿病已經(jīng)成為繼心腦血管、惡性腫瘤之后嚴(yán)重危害人類健康的第三大疾病。格列批嗪(glipizide)的化學(xué)名稱為1-環(huán)己基_3_[對(duì)-(2-(5-甲基卩比嗪羰酰胺)乙基)苯基磺酰基]脲，是一種親脂性弱酸，PKa值為5. 9，為第二代磺酰脲類口服降糖藥，可使空腹及餐后的血糖降低，糖化血紅蛋白(HbAlc)下降1% 2%。80年代初開始用于臨床，格列吡嗪口服吸收快速完全，且無(wú)首過(guò)效應(yīng)，此類藥的主要作用為刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，機(jī)制是β細(xì)胞膜上的磺酰脲受體特異性結(jié)合，從而使K+通道關(guān)閉，引起膜電位改變，Ca2+通道開啟，胞液內(nèi)Ca2+升高，促使胰島素分泌。此外還有胰外效應(yīng)，包括改善外周組織(如肝臟、肌肉、脂肪)的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。常規(guī)的格列吡嗪普通片的體內(nèi)半衰期較短，約2 4h，一天需要服用兩到三次。瑞易寧(GlucotrolXL )是Pfizer公司按照特殊的胃腸道治療系統(tǒng)(GITS)設(shè)計(jì)的滲透泵型格列吡嗪控釋片，其采用了 Alza公司的GITS/0R0S專利技術(shù)(US 5024843,US 5091190、US 5545413、US 6361795)，1994年在美國(guó)上市。與普通片相比，滲透泵片可在體內(nèi)外24h內(nèi)以恒速或接近恒速釋放藥物，與其他緩控釋制劑相比，其血藥濃度波動(dòng)最低，不良反應(yīng)最小。同時(shí)給藥次數(shù)減少，患者的順應(yīng)性增加。由于釋藥行為不受介質(zhì)環(huán)境PH值、酶、胃腸道蠕動(dòng)及食物等因素影響，體內(nèi)外相關(guān)性良好。該滲透泵片芯由兩層組成，一層為含格列吡嗪藥物層，另一層為無(wú)藥理活性但具滲透活性的推動(dòng)層。該片芯外層包含醋酸纖維素的半透膜層，該半透膜不能使藥物和輔料透過(guò)衣膜，也不能使液體中大分子進(jìn)入衣膜內(nèi)，僅使水分 子透過(guò)。滲透泵控釋制劑工藝步驟多、工藝繁瑣、成本較高，且其包衣過(guò)程中使用到有機(jī)溶齊U，不利于大生產(chǎn)。日本專利CN 1161200A發(fā)明了一種持久釋放的硝苯啶壓制包衣固體制齊U，其包括含硝苯啶和形成親水性凝膠的高分子量物質(zhì)的核和用于對(duì)核包衣的、含硝苯啶的、形成親水性凝膠的高分子量物質(zhì)和崩解抑制物質(zhì)的殼層，該制劑每日服用一次就可維持有效的硝苯啶血漿濃度達(dá)24h或者更長(zhǎng)，在臨床上其能提供與拜新同(Pfizer，硝苯地平滲透泵制劑)相同的臨床療效，且其對(duì)機(jī)械震蕩和應(yīng)力狀況較不敏感。該制劑工藝簡(jiǎn)單，制備步驟少，不使用有機(jī)溶劑，大大降低了大生產(chǎn)的成本，有替代滲透泵制劑大生產(chǎn)的可能性。本發(fā)明根據(jù)此項(xiàng)專利技術(shù)，對(duì)難溶性藥物格列吡嗪進(jìn)行包合增溶后的壓制包衣控釋片的研究，為難溶性藥物在控釋劑型的發(fā)展提供技術(shù)基礎(chǔ)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種格列吡嗪壓制包衣控釋片，雖然其含有具有緩釋作用的片芯，但每日服用一次即可維持有效平穩(wěn)的格列吡嗪血濃達(dá)24h或者更長(zhǎng)，且其對(duì)機(jī)械震蕩和應(yīng)力狀況不敏感以最大限度的減小食物及機(jī)械震蕩對(duì)釋藥的影響，從而有望取代滲透泵制劑在大生產(chǎn)中的應(yīng)用。本發(fā)明制劑的主要特征是通過(guò)壓制包衣技術(shù)，實(shí)現(xiàn)零級(jí)控釋釋藥，通過(guò)殼層中崩解抑制物質(zhì)加強(qiáng)凝膠層的韌性，減少食物及機(jī)械震蕩的影響，并且其具備的緩釋的片芯能較慢的釋放格列吡嗪。本發(fā)明的藥物采用包合方法對(duì)格列吡嗪進(jìn)行增溶，選用β_環(huán)糊精為載體，采用研磨法制備，所述格列吡嗪與環(huán)糊精或其衍生物的摩爾比為1:1 20，優(yōu)選1: 2 10。本發(fā)明的片劑是由一個(gè)片芯和一層凝膠性質(zhì)的高分子材料的殼層組成的壓制包衣片劑。 片芯含有格列吡嗪環(huán)糊精包合物和能形成親水性凝膠的高分子量物質(zhì)。能形成親水性凝膠的高分子量物質(zhì)均勻分散在片芯中，與水接觸時(shí)溶脹形成凝膠，其實(shí)例包括纖維素衍生物如羥丙基纖維素(Hydroxyproylcellulose，HPC)、羥丙基甲基纖維素(HydroxyproyImethyIceIlulose, HPMC)、甲基纖維素(Methylcellulose, MC)、羧甲基纖維素鈉(Sodium carboxymethylcellulose,CMC-Na)等。其中，纖維素的輕基低級(jí)燒基醚,輕丙基纖維素(HPC)和羥丙基甲基纖維素(HPMC)是優(yōu)選的，特別是羥丙基纖維素(HPC)。HPC和HPMC均具有多種粘度，就HPC而言，可供選擇的為HPC-SL (3 5. 9cp)，HPC-L (6 IOcp)，HPC-M(150 400cp)，HPC-H(1000 4000cp)，其粘度值是在 20°C 的 2% 的 HPC 水溶液中測(cè)定的。根據(jù)文獻(xiàn)資料表明，使用高粘度的凝膠材料能降低活性成分從整體制劑中的釋放率，而使用低粘度的凝膠材料能增加釋放率，因此，適宜選擇和結(jié)合不同粘度的凝膠材料可調(diào)節(jié)格列吡嗪從片芯中釋放的速率。片芯可含有可形成親水性凝膠的高分子量物質(zhì)的重量為10 90%，優(yōu)選15% 40%。片芯除含有親水性凝膠的高分子量物質(zhì)外，還可含有例如賦形劑(淀粉類土豆淀粉、糊精；糖類乳糖、山梨糖醇、葡萄糖、蔗糖)，崩解劑(交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮)，潤(rùn)滑劑(硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠)等。片芯的制備可采用粉末直壓工藝或者濕法制粒工藝。為使所制備的壓制包衣片達(dá)到穩(wěn)定持久的釋藥，需要調(diào)節(jié)片芯的最終處方組成，使格列吡嗪從與片芯具有相同組成的片劑的溶出率為45min 后 15 60%，優(yōu)選 20 55%2h 后至少 80%，優(yōu)選 85%。本發(fā)明的殼層主要特征是除了含有格列吡嗪環(huán)糊精包合物、形成親水性凝膠的高分子物質(zhì)外，還有崩解抑制物質(zhì)。崩解抑制物質(zhì)是一種可藥用的、具有藥理惰性的高分子材料，其可與形成親水性凝膠的高分子物質(zhì)一起形成一種非PH依賴性的凝膠基質(zhì)，崩解抑制物質(zhì)的存在增強(qiáng)了殼層的強(qiáng)度及韌性，使水性通道長(zhǎng)度加長(zhǎng)，從而減緩藥物釋放的速率，同時(shí)使殼層不受食物或振蕩力的影響，在消化道中逐漸穩(wěn)定的溶蝕釋藥。這類崩解抑制物質(zhì)通常是非PH依賴性的水不溶性聚合物，它們可作為緩控釋制劑的基質(zhì)或者是控釋膜。可優(yōu)選使用的是乙基纖維素和Eudragit RS或RL PO。殼層所含的崩解抑制物質(zhì)其占重量為5 40%，優(yōu)選10 20%。殼層所選形成親水性凝膠高分子物質(zhì)的類別同片芯。殼層含有可形成親水凝膠的高分子物質(zhì)重量為30 80 %，優(yōu)選40 60 %。殼層除含有格列吡嗪-β_環(huán)糊精包合物、形成親水性凝膠的高分子物質(zhì)、崩解抑制物質(zhì)外，還可含有例如賦形劑(淀粉類土豆淀粉、糊精；糖類乳糖、山梨糖醇、葡萄糖、蔗糖)，崩解劑(交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮)，潤(rùn)滑劑(硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠)等。殼層的制備可采用粉末直壓工藝或者濕法制粒工藝。為使所制備的壓制包衣片達(dá)到穩(wěn)定持久的釋藥，需要調(diào)節(jié)殼層的最終處方組成，使格列吡嗪從與片芯具有相同組成的片劑的溶出率為2h 后 10 60%，優(yōu)選 10 40%，4h 后 30 80%，優(yōu)選 20 60%，
6h 后至少 75%，優(yōu)選 60%。本發(fā)明的壓制包衣片由上述片芯和殼層組成，它可先通過(guò)粉末直壓或濕法制粒工藝制備，后使用干包衣機(jī)(壓制包衣機(jī))將殼層包衣至片芯上，最終制得格列吡嗪壓制包衣控釋片。一般情況下壓片沒(méi)有特別的條件限制，片芯的適宜壓片壓力在30 50N，整個(gè)壓制包衣片的壓片壓力在90 100N。片芯的直徑通常在5 7_范圍內(nèi)，壓制包衣片的直徑通常在9 12_范圍內(nèi)。本發(fā)明制備的格列吡嗪壓制包衣控釋片表現(xiàn)出以下溶出特性2h后2 30%，優(yōu)選2. 5 25%，更優(yōu)選3 8%，4h后7 40%，優(yōu)選10 30%，更優(yōu)選11 20%，6h后至少65%，優(yōu)選至少40%，更優(yōu)選至少30%。 通常，本發(fā)明的壓制包衣控釋片含有I 40mg，優(yōu)選5 20mg格列吡嗪。格列吡嗪在片芯和殼層中的含量的重量比為1/4 3/1，優(yōu)選范圍1/3 2/1。對(duì)混合或分散到本發(fā)明壓制包衣片中的格列吡嗪是以包合物的形式存在，也可以格列吡嗪的結(jié)晶物質(zhì)，即格列吡嗪經(jīng)過(guò)微粉化，粒徑分布在100 μ m IOnm 之間。由于本發(fā)明的壓制包衣控釋片具有上述結(jié)構(gòu)，口服使用時(shí)，其在胃腸道上部吸收消化液或水分，其殼層先形成凝膠型的可溶性基質(zhì)，但由于崩解抑制劑的加入，其凝膠機(jī)械強(qiáng)度較大，在消化道蠕動(dòng)的促進(jìn)作用下不會(huì)快速坍塌，而是從外部穩(wěn)定且緩慢的轉(zhuǎn)變成凝膠，從而殼層穩(wěn)定而持續(xù)的從片面釋放格列吡嗪包合物，格列吡嗪再?gòu)陌衔镏嗅尦?。在殼層基質(zhì)的藥物釋放完時(shí)(8 IOh)，該制劑到達(dá)了含水量較低的消化道下部，片芯開始緩慢釋藥，從而維持整個(gè)壓制包衣片呈現(xiàn)零級(jí)穩(wěn)定持久的釋藥。因此，本發(fā)明的片劑可改善對(duì)抗消化道的蠕動(dòng)促進(jìn)作用，每日服用一次即可維持有效的血藥濃度。具體實(shí)施案例實(shí)施例1片芯
格列吡嗪-β-環(huán)糊精包合物75 g
HPC-L18 g
硬脂酸鎂1.5 g
8 %HPC-SSL 90 %乙醇適量
將上述原料(除硬脂酸鎂)均勻混合均勻，制粒后60°C干燥，并過(guò)篩整粒，后加入硬脂酸鎂混合均勻。在30N壓力下用單沖壓片機(jī)壓片，形成每片重94. 5mg的核心片(直徑=7mm)。殼層
格列吡嗪-β-環(huán)糊精包合物95 g
HPC-L90 g
HPC-M80 g
Eudragit RL PO40 g
硬脂酸鎂1.5 g將上述原料(除硬脂酸鎂)均勻混合均勻，制粒后60°C干燥，并過(guò)篩整粒，后加入硬脂酸鎂混合均勻。在90N壓力下干包衣機(jī)(Kikusui Cleanpress Corret 18DC)壓片，使殼層和預(yù)先制備的片芯組合，形成每片重400mg的含格列吡嗪5mg的壓制包衣片(直徑=9mm) ο實(shí)施例2片芯 格列吡嗪-β-環(huán)糊精包合物85 g
HPC-L25 g
硬脂酸鎂2 g
8 % HPC-SSL 90 %乙醇適量將上述原料(除硬脂酸鎂)均勻混合均勻，制粒后60°C干燥，并過(guò)篩整粒，后加入硬脂酸鎂混合均勻。在30N壓力下用單沖壓片機(jī)壓片，形成每片重112mg的核心片(直徑=7mm)ο殼層
格列吡嗪-β-環(huán)糊精包合物85 g
HPC-L60 g
HPC-M120 g
Eudragit RL PO50 g
硬脂酸鎂3g將上述原料(除硬脂酸鎂)均勻混合均勻，制粒后60°C干燥，并過(guò)篩整粒，后加入硬脂酸鎂混合均勻。在90N壓力下干包衣機(jī)(Kikusui Cleanpress Corret 18DC)壓片，使殼層和預(yù)先制備的片芯組合，形成每片重410mg的含格列吡嗪5mg的壓制包衣片(直徑=9mm) ο
實(shí)施例3片芯
格列吡嗪-β-環(huán)糊精包合物85 g
乳糖25 g
L-HPC45 g 微晶纖維素30 g
硬脂酸鎂2 g
8 %HPC-SSL 90 %乙醇適量將上述原料(除硬脂酸鎂)均勻混合均勻，制粒后60°C干燥，并過(guò)篩整粒，后加入硬脂酸鎂混合均勻。在30N壓力下用單沖壓片機(jī)壓片，形成每片重187mg的核心片(直徑=7mm)ο殼層
格列吡嗪-β-環(huán)糊精包合物85 g
HPC-L90 g
HPC-M80 g
Eudragit RL PO50 g
硬脂酸鎂3 g將上述原料(除硬脂酸鎂)均勻混合均勻，制粒后60°C干燥，并過(guò)篩整粒，后加入硬脂酸鎂混合均勻。在90N壓力下干包衣機(jī)(Kikusui Cleanpress Corret 18DC)壓片，使殼層和預(yù)先制備的片芯組合，形成每片重480mg的含格列吡嗪5mg的壓制包衣片(直徑=9mm) ο試驗(yàn)實(shí)施例1采用雙周期兩制劑交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)。取健康家兔3只，體重2. O 2. 5kg，作為受試動(dòng)物。給藥前禁食12h。分別給予家兔口服市售滲透泵制劑(瑞易寧)和實(shí)施案例I制備的壓制包衣片劑，給藥劑量均為O. 275mg/kg。于給藥后第O. 5，1. 0，2，4，6，8，10，12，14，24，36h取血，每次lml，置肝素處理的多夫管，4000rpm離心lOmin，取上層血漿，置-20°C環(huán)境放置，待用。經(jīng)I周的洗凈期后，分別交叉口服另一制劑，并按同樣方法處理，比較格列吡嗪的血藥濃度及生物利用度。結(jié)果如下表I。表I實(shí)施例1和瑞易寧制劑體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)
權(quán)利要求
1.一種格列吡嗪β-環(huán)糊精包合物，其特征是采用研磨法包合制備，所述格列吡嗪與環(huán)糊精或其衍生物的摩爾比為1:1 20。
2.一種含有權(quán)利要求1所述的格列吡嗪環(huán)糊精包合物的壓制包衣片劑，它包括含有格列吡嗪β-環(huán)糊精包合物和形成親水性凝膠的高分子量物質(zhì)的片芯和用于對(duì)核包衣的、含有格列吡嗪β -環(huán)糊精包合物、形成親水性凝膠的高分子量物質(zhì)和崩解抑制物質(zhì)的殼層，其特征在于格列吡嗪從壓制包衣片劑中的溶出速率為(按照中國(guó)藥典2010版規(guī)定的溶出試驗(yàn)方法的第一法進(jìn)行溶出試驗(yàn))2h 后 10% 30%4h 后 40% 60%6h后至少50%。
3.如權(quán)利要求2所述的片劑中，格列吡嗪從與片芯具有相同組成的片劑的溶出率為 45min 后 15% 60%2h后至少80%。
4.如權(quán)利要求2所述的片劑中，其中格列吡嗪從與殼層具有相同組成的片劑的溶出率為2h 后 20% 60%4h 后 30% 80%6h后至少75%。
5.如權(quán)利要求2 4中任一項(xiàng)的片劑，其中片芯含有10 80%重量的形成親水性凝膠的高分子量物質(zhì)，外殼層含有40 90%重量的形成親水性凝膠的高分子量物質(zhì)和10 40 %重量的崩解抑制物質(zhì)。
6.如權(quán)利要求2 5任一項(xiàng)的片劑中，其中崩解抑制物質(zhì)是乙基纖維素、聚丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸甲酯和/或乙基纖維素。
7.如權(quán)利要求2 6任一項(xiàng)中的片劑，其中形成親水凝膠的高分子量物質(zhì)是纖維素類的羥基低級(jí)烷基醚，如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種持久呈零級(jí)釋放的格列吡嗪壓制包衣控釋片制劑，所述制劑是一種采用壓制包衣技術(shù)制備的片劑。該制劑采用包合物技術(shù)對(duì)難溶性藥物格列吡嗪進(jìn)行增溶，由片芯和殼層壓制組成整體片劑，其中片芯和殼層均含有格列吡嗪及形成凝膠的高分子物質(zhì)，殼層中還含有可增加凝膠韌性的崩解抑制物質(zhì)。本發(fā)明所制備的格列吡嗪壓制包衣控釋片可在體內(nèi)外24h內(nèi)以恒速或接近恒速釋放藥物，與已有上市滲透泵型控釋片制劑相比，具有成本低、易于實(shí)現(xiàn)大生產(chǎn)等特點(diǎn)，可為控釋制劑的發(fā)展提供研究基礎(chǔ)和生產(chǎn)技術(shù)平臺(tái)。本發(fā)明僅需每日服用一次，增加了臨床的順應(yīng)性。
文檔編號(hào)A61K9/36GK102988324SQ20121044803
公開日2013年3月27日 申請(qǐng)日期2012年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月12日
發(fā)明者吳正紅, 黃海琴, 祁小樂(lè), 張慧婷, 陳欽, 聞曉光, 王姝 申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué), 泰州越洋醫(yī)藥開發(fā)有限公司