專(zhuān)利名稱(chēng)：：一種含有丹參酮類(lèi)成分和HMG-CoA還原酶抑制劑的組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及降脂相關(guān)的藥物領(lǐng)域，具體而言，涉及含有丹參酮類(lèi)成分和HMG-CoA抑制劑作為降脂活性成分的藥物組合物及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：隨著人們生活水平的提高、飲食習(xí)慣的的改變以及活動(dòng)的減少，膽固醇、甘油三酯等脂類(lèi)物質(zhì)等容易在機(jī)體重要器官堆積，從而引發(fā)心血管、肝臟等疾病，是誘發(fā)冠心病及高血壓的主要危險(xiǎn)因素。國(guó)際大規(guī)模冠心病防治試驗(yàn)證實(shí)他汀類(lèi)降脂藥物可以降低冠心病的發(fā)病率和死亡率，而且能使已經(jīng)形成的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)展減緩，甚至減退，因此，調(diào)脂療法已成為預(yù)防心血管疾病的主要方法。目前臨床防治動(dòng)脈粥樣硬化首選降血脂藥為3—羥基一3—甲基戊二酰輔酶A(HMG—CoA)還原酶抑制劑(也稱(chēng)他汀類(lèi)藥物)。高脂血癥患者大多需要長(zhǎng)期服藥，而上述他汀類(lèi)藥物在臨床上長(zhǎng)期使用時(shí)，容易引起轉(zhuǎn)氨酶升高、肌炎、肌肉溶解、肝腎損害等副作用，因此，尋找能夠克服上述不良反應(yīng)的藥物十分重要。丹參酮類(lèi)成分己報(bào)道具有多種活性，主要包括保肝、保護(hù)心肌等作用。李永勝等報(bào)道[中華高血壓雜志，2007,15(11):900-903]丹參酮IIA對(duì)左心室肥厚具有逆轉(zhuǎn)作用，李瑞環(huán)等人報(bào)道[現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2006,15(23)，3303-3305]丹參酮IIA具有抑制左心室肥厚，抗心肌缺氧，護(hù)肝，抗肝纖維化和抵抗肝癌的作用。Yun等人(KoreanPatentPublicationLaid-叩enNo.2000-0027306)證明了丹參酮衍生物可作為治療乙型肝炎的有效治療劑。Sohn等人(KoreanPatentPublicationLaid-openNo.2004-0084482)公開(kāi)了含有丹參酮I作為有效成分的治療肝纖維化或肝硬化的治療組合物。未見(jiàn)丹參酮類(lèi)成分具有降脂活性的相關(guān)報(bào)道。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個(gè)目的是針對(duì)現(xiàn)有的他汀類(lèi)藥物不足，提供了含有丹參酮類(lèi)成分和HMG-CoA還原酶抑制劑兩類(lèi)活性成分的藥物組合物。本發(fā)明另一個(gè)目的是提供了含有丹參酮類(lèi)成分和HMG-CoA還原酶抑制劑兩類(lèi)活性成分的藥物組合物的制劑及其制備方法，及其在預(yù)防和治療高脂性疾病中的的應(yīng)用?，F(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對(duì)本發(fā)明逐一加以描述-本發(fā)明的組合物，含有丹參酮類(lèi)成分和HMG-CoA還原酶抑制劑兩類(lèi)活性成分。本發(fā)明的組合物，所述的丹參酮類(lèi)成分與HMG-CoA還原酶抑制劑的重量比為200:H:10。本發(fā)明的組合物，所述的活性成分中，丹參酮類(lèi)成分和HMG-CoA還原酶抑制劑的重量比例優(yōu)選50:l—2。本發(fā)明的組合物，還含有藥學(xué)或食品學(xué)上可接受輔料，活性成分總量與藥學(xué)或食品學(xué)上可接受輔料的重量比例為1:IOO—IOO:1,優(yōu)選l:50—50:1。本發(fā)明的組合物，所述的活性成分丹參酮類(lèi)成分選自隱丹參酮、丹參酮IIA、丹參酮I、15,16-二氫丹參酮I和二氫異丹參酮I等一種或一種以上的丹參酮類(lèi)化合物；HMG-CoA還原酶抑制劑選自洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(flulatatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)和匹伐他汀(pitavastatin)等臨床上常見(jiàn)的他汀類(lèi)藥物。本發(fā)明的組合物，所述的藥學(xué)或食品學(xué)上可接受輔料選自填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、泡騰劑、矯味劑、防腐劑、包衣材料、或其它賦形劑。本發(fā)明的組合物，所述的組合物的劑型選自片劑、分散片、口腔崩解片、咀嚼片、緩釋片、膠囊劑、緩釋膠囊、顆粒劑、干粉混懸劑、口服混懸劑、糖漿劑等。本發(fā)明的組合物，所述的藥學(xué)或食品學(xué)上可接受輔料。填充劑為填充劑包括乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣、碳酸鈣、微晶纖維素的一種或幾種的組合物；所述的粘合劑包括蔗糖、淀粉、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、甲基纖維素、聚乙二醇、藥用乙醇、水的一種或幾種的組合物；所述的崩解劑包括淀粉、交聯(lián)聚微酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲纖維素鈉、泡騰崩解劑的一種或幾種的組合物。本發(fā)明的組合物，所述的潤(rùn)滑劑包括滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸、微粉硅膠、氫化植物油、聚乙二醇一4000或聚乙二醇一6000的一種或幾種的組合物；所述的矯味劑包括蔗糖、山梨醇、糖精鈉、麥芽糖醇、甜菊糖甙、阿斯巴甜的一種或幾種的組合物；所述的芳香劑包括天然芳香劑、薄荷、橙皮酊或桂皮油；人工芳香精包括橘子香精、香蕉香精或檸檬香精。所述的包衣材料包括胃溶或腸溶衣材料，胃溶材料包括羥丙基甲基纖維、甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯垸酮一種或幾種的組合物；腸溶材料包括丙烯酸樹(shù)脂LIOO，SIOO，L100-55—種或幾種的組合物。所述的防腐劑包括山梨酸、苯甲酸、乳酸一種或幾種的組合物。所述的緩釋材料包括高粘度羥丙基甲基纖維(4000cp、10000cp、15000cp)、羥丙基纖維素(10000cp、150000cp)、丙烯酸樹(shù)脂RLIOO，RSIOO、乙基纖維素、硬脂酸、川蠟一種或幾種的組合物。通過(guò)藥理方面的研究工作，表明當(dāng)用本發(fā)明的組合物時(shí)，尤其是采用優(yōu)選的配比時(shí)，與單獨(dú)應(yīng)用有效量的他汀類(lèi)相比，復(fù)方制劑可以大大降低了他汀類(lèi)藥物的用量，從而使副作用降低，高脂血癥患者能長(zhǎng)期服用。具體實(shí)施方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明。需要說(shuō)明的是，下述實(shí)施例僅是用于說(shuō)明，而并非用于限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)所做出的各種變化均應(yīng)在本申請(qǐng)權(quán)利要求所要求的保護(hù)范圍之內(nèi)。實(shí)施例1片劑處方100片15，16-二氫丹參酮I10.Og洛伐他汀l.Og乳糖12.Og預(yù)膠化淀粉4.Og微晶纖維素2.0g聚維酮溶液QS羧甲淀粉鈉0.8g硬脂酸鎂QS滑石粉QS制備工藝將兩種活性成分預(yù)先充分混合均勻，加輔料乳糖、預(yù)膠化淀粉和微晶纖維素過(guò)篩，充分混合，加入聚維酮溶液，混合，制軟材，過(guò)篩，制濕顆粒，于50-6(TC干燥，將羧甲淀粉鈉，硬脂酸鎂和滑石粉預(yù)先過(guò)篩，然后加入到上述的顆粒中充分混合后，測(cè)定中間體顆粒，壓片。實(shí)施例2膠囊劑100粒15,16-二氫丹參酮I0.5g洛伐他汀1.Og乳糖10.Og淀粉4.Og聚乙二醇6000溶液(30%乙醇)QS羧甲纖維素鈉QS硬脂酸鎂QS制備工藝將兩種活性成分預(yù)先充分混合均勻，加輔料乳糖、淀粉、羧甲纖維素鈉過(guò)篩，充分混合，加入聚乙二醇6000的30%醇水溶液，混合，制軟材，過(guò)篩，制濕顆粒，于50-60'C干燥，然后將硬脂酸鎂加入到上述的顆粒中充分混合均勻，測(cè)定中間體顆粒，灌裝于3號(hào)膠囊。實(shí)施例3分散片100片15，16-二氫丹參酮I10.Og普伐他汀0.25g乳糖10.Og微晶纖維素4.Og交聯(lián)聚維酮l.Og阿斯巴甜0.lg橘子香精0.lg2%羥丙甲纖維素QS二氧化硅QS硬脂酸鎂QS制備工藝將兩種活性成分充分混合均勻，加輔料乳糖、部分交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素、阿斯巴甜和橘子香精過(guò)篩，充分混合，加入_2%羥丙甲纖維素溶液，混合，制軟材，過(guò)篩，制濕顆粒，于50-60'C干燥后，18目篩整粒。將剩余交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂和滑石粉預(yù)先過(guò)篩，然后加入到上述的顆粒中充分混合后,測(cè)定中間體顆粒，壓片。實(shí)例4口崩片丹參酮I洛伐他汀甘露醇微晶纖維素交聯(lián)羧甲纖維素鈉硬脂酸鎂二氧化硅輔料分別過(guò)IOO目篩，充分混合，采用輥壓機(jī)壓餅，再用整粒劑過(guò)18目篩整粒，最后加入潤(rùn)滑劑混合均勻壓片。實(shí)例5泡騰片15，16-二氫丹參酮I氟伐他汀酒石酸碳酸氫鈉甲基纖維素麥芽糖醇檸檬香精硬脂酸鎂滑石粉100片10.Og0.5g10.Og10.OgQS0.5g0.5gQSQS制備工藝將兩種活性成分中的氟伐他汀，加輔料酒石酸、麥芽糖醇檸檬香精過(guò)篩，充分混合，加入甲基纖維素水溶液，混合，制軟材，過(guò)篩，制濕顆粒；再將15,16-二氫丹參酮I與碳酸氫鈉充分混合，加入甲基纖維素水溶液，混合，制軟材，過(guò)篩，制濕顆粒。于50-6(TC干燥后，18目篩整粒。將硬脂酸鎂和滑石粉預(yù)先過(guò)篩，然后加入到上述的顆粒中充分混合后，測(cè)定中間體顆粒，壓片。實(shí)例6咀嚼片100片丹參酮I10.0g洛伐他汀1.0g甘露醇20.0g山梨醇3.0g5%聚乙二醇6000(50%乙醇)qs甜菊甙0.5g9橙皮酊0.5g硬脂酸qs制備工藝將兩種活性成分充分混合均勻，加輔料甘露醇、山梨醇、甜菊甙和橙皮酊過(guò)篩，充分混合，加入5%聚乙二醇6000溶液，混合，制軟材，過(guò)篩，制濕顆粒，于50-60'C干燥后，18目篩整粒。將硬脂酸鎂和滑石粉預(yù)先過(guò)篩，然后加入到上述的顆粒中充分混合后，測(cè)定中間體顆粒，壓片。實(shí)例7顆粒劑隱丹參酮普伐他汀乳糖甘露醇糖精鈉2%羥丙甲纖維素(純水配制)100袋20.Og0.4g60.Og20.Og0.05g0.05gqs制備工藝將主藥與輔料分別過(guò)IOO目篩，充分混合，然后稱(chēng)取處方量輔料與主藥充分混合。再加入粘合劑制軟材，14目篩制粒，55'C干燥，16目篩整粒，測(cè)定袋重包裝。實(shí)例8腸溶片素片處方，15,16-二氫丹參酮I阿托伐他汀磷酸氫鈣預(yù)膠化淀粉羥丙纖維素100片量5.0g0.5g8.0g2.0gl.Og羧甲淀粉鈉2%羥丙甲纖維素硬脂酸鎂制備工藝同實(shí)施例1.包衣處方素片丙烯酸樹(shù)脂L100-55滑石粉二氧化鈦檸檬酸三乙酯95%乙醇包衣工藝a、將處方量的丙烯酸樹(shù)脂L100-55%的乙醇中，充分混勻。b、將處方量素片置于包衣鍋中，開(kāi)動(dòng)鼓風(fēng)，使片溫為4(TC左右，用噴槍噴入腸溶衣，噴速為5ml/分鐘，至腸溶衣噴完，干燥lh，分裝即可。實(shí)施例9腸溶膠囊100粒15,16-二氫丹參酮I5.0g羅蘇伐他汀l.Og乳糖15.Og預(yù)膠化淀粉5.Og羥丙纖維素0.8g羧甲淀粉鈉0.8g硬脂酸鎂QS制備工藝同實(shí)例2取顆粒裝入腸溶膠囊或包腸溶衣后裝普通膠囊即可實(shí)現(xiàn)。11l.Ogqsqs80g8.0g2.0g1.6gqs力卩至145ml二氧化鈦、滑石粉、檸檬酸三乙酯溶于95實(shí)施例10口服溶液混懸劑丹參酮IIA阿托伐他汀甘露醇山梨酸橙味香精阿斯巴甜尼泊金蒸餾水(每瓶量)20.Og0.lg10.Og2.0gl.Ogl.Ogqsl.OL制備工藝取蒸餾水5.0L，稱(chēng)取處方量的山梨酸、甘露醇、橙味香精、阿斯巴甜、樣品攪拌使溶解，加入防腐劑后，加水至全量，灌裝于lOml瓶中。實(shí)施例11胃溶包衣片素片處方，丹參酮I辛伐他汀乳糖預(yù)膠化淀粉聚維酮交聯(lián)聚維酮2%羥丙甲纖維素硬脂酸鎂制備工藝同實(shí)施例1.包衣處方素片羥丙甲纖維素二氧化鈦200片量5gl.Og100g20g2.5g5gqsqs100g5.Og1.6g色錠水包衣工藝同實(shí)施例8。實(shí)施例12緩釋片丹參酮I羅蘇伐他汀硬脂酸川蠟羥丙纖維素硬脂酸鎂制備工藝稱(chēng)取處方量的丹參酮I、羅蘇伐他汀先混合均勻；再加入硬脂酸、川蠟、羥丙纖維素充分混合均勻后，置于8CTC水浴上加熱攪拌熔融均勻后，取出過(guò)20目篩制粒，晾干至室溫，加入硬脂酸鎂混合后用異型沖按標(biāo)示片重壓片。實(shí)施例13雙層緩釋片100片速釋層(組分A)丹參酮I5.0g,乳糖10.Og微晶纖維素2.Og聚乙二醇40000.8g30%乙醇QS硬脂酸鎂QSqs加至120ml100片5.0g0.5g20.Og10.Ogl.OgQS緩釋層(組分B)阿托伐他汀0.5g羥丙甲纖維素4000cp5.0g羥丙甲纖維素15000cp5.Og硬脂酸鎂QS制備工藝組分A稱(chēng)取處方量的丹參酮I、乳糖、微晶纖維素、聚乙二醇4000混合均勻；加入30%乙醇制軟材，過(guò)24目篩，55。C烘箱干燥，干顆粒20目整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻。組分B先將阿托伐他汀過(guò)120目篩，與處方量羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂充分混合均勻，備用。組分A與組分B按照處方含量分別置于雙層壓片機(jī)料斗中，按各組分劑量壓制雙層片。實(shí)施例14腸溶緩釋片100片15，16-二氫丹參酮I2.0g辛伐他汀4.0g乳糖10.0g乙基纖維素10.0g2%羥丙甲纖維素QS硬脂酸鎂QS滑石粉QS制備工藝稱(chēng)取處方量的15,16-二氫丹參酮I、辛伐他汀、乙基纖維素混合均勻；加入2%羥丙甲纖維素制軟材，過(guò)24目篩，55。C烘箱干燥，干顆粒20目整粒，加入硬脂酸鎂混合均勾，壓片，制得緩釋片。再按照實(shí)施例8處方包腸溶衣。14實(shí)施例15緩釋膠囊含藥處方丹參酮I廳g氟伐他汀5g微晶纖維素80g淀粉40g聚乙二醇600010g二氧化硅5g硬脂酸鎂5g50%乙醇QS工藝將處方量的丹參酮I、氟伐他汀、微晶纖維素、淀粉混合均勻，加入聚乙二醇6000配制的粘合劑，用造粒機(jī)(或包衣鍋)起母并滾丸至所需的目數(shù)15—30目(邊滾丸邊加入潤(rùn)滑劑和助流劑)，烘干，篩出最佳的18—25目。包衣處方含藥微丸150g丙烯酸樹(shù)脂RSIOO15g丙烯酸樹(shù)脂RLIOO1.5g檸檬酸三乙酯3.0g滑石粉12g90%乙醇250ml包衣將含藥微丸置于流化床(或包衣鍋)中，使微丸的溫度保持在35'C-40'C。將丙烯酸樹(shù)脂溶于乙醇中，再加入檸檬酸三乙酯和滑石粉，攪拌均勻，以5ml/min的流速，噴涂于含藥微丸的外層制成緩釋微丸。測(cè)定含量，根據(jù)不同規(guī)格灌裝不同的膠囊，比較理想規(guī)格為26.25mg(丹參酮125mg、氟伐他汀1.25mg)、52.5mg(丹參酮I50mg、氟伐他汀2.5mg)、105mg(丹參酮1100mg、氟伐他汀5mg)實(shí)施例16速釋粒丹參酮I乳糖微晶纖維素聚維酮30%乙醇硬脂酸鎂普伐他汀乳糖羥丙甲纖維素4000cp乙基纖維素30%乙醇硬脂酸鎂(組分A)100g100g20g8gQSQS(組分B)2.5g50g20g20gQSQS制備工藝組分A稱(chēng)取處方量的丹參酮I、微晶纖維素、聚維酮混合均勻；加入30%乙醇制軟材，過(guò)24目篩，55"C烘箱干燥，干顆粒20目整粒，加入硬脂酸鎂混合均勾5備用,組分B稱(chēng)取處方量的普伐他汀、乳糖、羥丙甲纖維素、乙基纖維素混合均勻；加入30%乙醇制軟材，過(guò)24目篩，55。C烘箱干燥，干顆粒20目整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，備用，，組分A與組分B按照處方含量定量分裝于1號(hào)膠囊中，根據(jù)不同規(guī)格灌裝不同量的微丸于膠囊，即得。80g60g20g20g20g實(shí)施例17緩釋膠囊空白丸心處方微晶纖維素淀粉羥丙甲纖維素硬脂酸鎂二氧化硅制備工藝同實(shí)施例15含藥處方制備方法。含藥處方二氫異丹參酮I辛伐他汀2yo羥丙甲纖維素(15cp)包藥量取70ml乙醇和30ml水，加入羥丙甲纖維素?cái)嚢杈鶆虿⑹怪芙?，再加入二氫異丹參酮I、辛伐他汀攪拌溶解或均勻混懸，備用。將空白微丸置于流化床(或包衣鍋)中，使微丸的溫度保持在35°C-40°C。將上述含藥的溶液以5ml/min的流速，噴涂于含藥微丸的外層制成含藥微丸。5g0.5g100ml包緩釋薄膜衣含藥微丸丙烯酸樹(shù)脂NE30D滑石粉水100g20g10g150ml包緩釋材料將含藥微丸置于流化床(或包衣鍋)中，使微丸的溫度保持在25'C。將丙烯酸樹(shù)脂NE30D水分散體中加入滑石粉，攪拌均勻，以6ml/min的流速，噴涂于含藥微丸的外層制成緩釋微丸。測(cè)定含量，根據(jù)不同規(guī)格灌裝不同的膠囊，比較理想規(guī)格為22mg(二氫異丹參酮I20rag、辛伐他汀2mg)、55mg(二氫異丹參酮I50mg、辛伐他汀5mg)、52.5mg(二氫異丹參酮I1100mg、辛伐他汀10mg)。實(shí)施例18含藥處方15,16-二氫丹參酮I辛伐他汀乳糖預(yù)膠化淀粉PEG600050%乙醇制備工藝同實(shí)施例15。包緩釋薄膜衣含藥微丸乙基纖維素水分散體滑石粉水工藝同實(shí)施粒17。1000粒40g120g40g10gQS100g15g10g100ml實(shí)施例19膠囊劑ioo粒15,16-二氫丹參酮I10.g羧甲纖維素鈉硬脂酸鎂制備工藝將兩種活性成分預(yù)先充分混合均勻勻，灌裝于3號(hào)膠囊。50mg50mg,然后將硬脂酸鎂加入、充分混合均80g60g20g20g20g實(shí)施例20空白丸心處方微晶纖維素淀粉羥丙甲纖維素硬脂酸鎂二氧化硅制備工藝同實(shí)施例15含藥處方制備方法。含藥處方二氫異丹參酮I辛伐他汀2W羥丙甲纖維素(15cp)包衣量取100ml2%羥丙甲纖維素溶液(50%乙醇)，加入二氫異丹參酮I、辛伐他汀攪拌均勻，混懸成膠體狀，備用。將空白微丸置于流化床(或包衣鍋)中，使微丸的溫度保持在35°C-40°C。將上述含藥的溶液以5ml/min的流速，噴涂于含藥微丸的外層制成含藥微丸。直接灌裝膠囊，即得。lg1g100ml實(shí)施例21膠囊劑15，16-二氫丹參酮I100粒5.0g19丹參酮Ha5.0g洛伐他汀1.0g羧甲纖維素鈉50mg硬脂酸鎂50mg制備工藝將兩種活性成分預(yù)先充分混合均勻，然后將硬脂酸鎂加入、充分混合均勻，灌裝于3號(hào)膠囊。實(shí)施例22本發(fā)明的實(shí)施例3含15，16-二氫丹參酮I(A)與普伐他汀(B)活性成分的口服固體制劑分散片與實(shí)施例8含15，16-二氫丹參酮I(A)阿托伐他汀與(B)腸溶片進(jìn)行了體外溶出度和釋放度比較實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下用本發(fā)明方法制備的實(shí)施例3的分散片體外溶出度實(shí)驗(yàn)如下a.溶出度測(cè)定條件儀器ZRS-4藥物溶出儀，轉(zhuǎn)速75轉(zhuǎn)/分，分別于2、5、10、15、20、30、45分鐘取樣測(cè)定。測(cè)定方法采用HPLC法，檢測(cè)波長(zhǎng)220nm時(shí)間(分)251015203045實(shí)例3(A)16.5%25.4%53.7%76.7%94.3%96.8%97.9%實(shí)例3(B)23.7%48.6%75.挑84.8%96.4%97.8%101.5%b.用本發(fā)明方法制備的實(shí)施例8腸溶片的體外釋放度試驗(yàn)如下:釋放度測(cè)定條件儀器ZRS-4藥物溶出儀，轉(zhuǎn)速:75轉(zhuǎn)/分，分別于0.lmol/L的鹽酸溶液中運(yùn)轉(zhuǎn)2小時(shí)取樣測(cè)定，棄去上述酸液，立即加入磷酸鹽緩沖液運(yùn)轉(zhuǎn)60分鐘，在10、20、30、45、60分鐘取樣測(cè)定。測(cè)定方法采用HPLC法，檢測(cè)波長(zhǎng)220nm測(cè)定結(jié)果如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>實(shí)施例23本發(fā)明的實(shí)施例12含丹參酮I(A)與羅蘇伐他汀(B)活性成分的緩釋片與實(shí)施例14含15，16-二氫丹參酮I(A)與辛伐他汀(B)腸溶緩釋片進(jìn)行了體外釋放度比較實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下釋放度測(cè)定條件儀器ZRS-4藥物溶出儀，轉(zhuǎn)速:75轉(zhuǎn)/分，分別于0.1mol/L的鹽酸溶液中運(yùn)轉(zhuǎn)2小時(shí)取樣測(cè)定，棄去上述酸液，立即加入磷酸鹽緩沖液運(yùn)轉(zhuǎn)12小時(shí)或24小時(shí)，在2、4、8、12、16、24小時(shí)取樣測(cè)定。測(cè)定方法采用HPLC法，檢測(cè)波長(zhǎng)220nm測(cè)定結(jié)果如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>實(shí)施例24本發(fā)明的實(shí)施例15含丹參酮I(A)與普伐他汀(B)活性成分的緩釋膠囊與實(shí)施例17含二氫異丹參酮I(A)與辛伐他汀(B)緩釋膠囊進(jìn)行了體外釋放度比較實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下釋放度測(cè)定條件儀器ZRS-4藥物溶出儀，轉(zhuǎn)速:75轉(zhuǎn)/分，分別于0.5%十二烷基硫酸鈉溶液中運(yùn)轉(zhuǎn)24小時(shí)，在2、4、8、12、16、24小時(shí)取樣測(cè)定。測(cè)定方法采用HPLC法，檢測(cè)波長(zhǎng)220nm測(cè)定結(jié)果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>實(shí)施例25本發(fā)明通式組合物的生物活性通過(guò)以下方式測(cè)定實(shí)驗(yàn)動(dòng)物SpagueDawla(SD)大鼠，由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)放射醫(yī)學(xué)研究所提供，雄性，體重180—200g。合格證No0000659。高脂飼料的配制參照《實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的疾病模型》中的方法[朱愉，多秀瀛，天津科技翻譯出版公司，1992,164]:1%膽固醇，10%豬油，0.3%膽酸鹽，83.7%基礎(chǔ)飼料，5%葡萄糖。先將膽固醇，膽酸鹽，葡萄糖均勻混合后，再與基礎(chǔ)飼料均勻混合，再將豬油均勻搓在上述已均勻混勻的飼料粉中，再加水充分揉搓后捏成固定形狀，再在烤箱中烘干，備用。大鼠給高脂飼料20天，測(cè)定血清TC和TG，選其中TC和TG都達(dá)到高血脂標(biāo)準(zhǔn)的大鼠，按體重隨機(jī)分組，每組6只。另選同批大鼠6只給予正常飼料，作為空白對(duì)照組。除空白對(duì)照組外，其余組一直給予高脂詞料，給食后4小時(shí)后給予相應(yīng)的藥物，按照l(shuí)ml/100g的體積給藥，模型組給予iy。CMC,連續(xù)給藥14天，末次給藥lh后摘眼球取血，分離血清，以酶法(中生北控生物科技股份有限公司試劑盒)測(cè)定總膽固醇(TC)、血清甘油三酯(TG)。藥物對(duì)實(shí)驗(yàn)性高脂癥大鼠血清TC和TG的影響(x±s,n=6)組別劑量(mg/kg)TC(mmol/L)TG(,1/L)正常對(duì)照一2.39±0.78**0.39±0.21**高脂模型—9.89±1.312.01±0.45辛伐他汀20mg6.63土1.63*1.19±0.36*洛伐他汀20mg6.75±1.53*1.11±0.24*二氫異丹參酮I辛伐他汀50mg5mg6.73±1.86*1.12±0.42**丹參酮I洛伐他汀50mg10mg6.81土1.42*1.05±0.38**注與高脂模型組比較(1)*P〈0.05，(2)林P〈0.0權(quán)利要求1.一種組合物，其特征在于，所述的組合物含有丹參酮類(lèi)成分和HMG-CoA還原酶抑制劑兩類(lèi)活性成分。2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述的丹參酮類(lèi)成分與HMG-CoA還原酶抑制劑的重量比為200:l—10。3.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，所述的活性成分中，丹參酮類(lèi)成分和HMG-CoA還原酶抑制劑的重量比例優(yōu)選50:l—2。4.如權(quán)利要求1-3所述的組合物，其特征在于，它還含有藥學(xué)或食品學(xué)上可接受輔料，活性成分總量與藥學(xué)或食品學(xué)上可接受輔料的重量比例為l:100—100:1，優(yōu)選1:50-50:1。5.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述的活性成分丹參酮類(lèi)成分選自隱丹參酮、丹參酮IIA、丹參酮I、15,16-二氫丹參酮I和二氫異丹參酮I等一種或一種以上的丹參酮類(lèi)化合物；HMG-CoA還原酶抑制劑選自洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(flulatatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)禾口匹伐他汀(pit編statin)等臨床上常見(jiàn)的他汀類(lèi)藥物。6.如權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于，所述的藥學(xué)或食品學(xué)上可接受輔料選自填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、泡騰劑、矯味劑、防腐劑、包衣材料、或其它賦形劑。7.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述的組合物的劑型選自片劑、分散片、口腔崩解片、咀嚼片、緩釋片、膠囊劑、緩釋膠囊、顆粒劑、干粉混懸劑、口服混懸劑、糖漿劑等。8.如權(quán)利要求4和6所述的組合物，其特征在于，所述的藥學(xué)或食品學(xué)上可接受輔料。填充劑為填充劑包括乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣、碳酸鈣、微晶纖維素的一種或幾種的組合物；所述的粘合劑包括蔗糖、淀粉、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、甲基纖維素、聚乙二醇、藥用乙醇、水的一種或幾種的組合物；所述的崩解劑包括淀粉、交聯(lián)聚微酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲纖維素鈉、泡騰崩解劑的一種或幾種的組合物。9.根據(jù)權(quán)利要求4和6所述的組合物，其特征在于所述的潤(rùn)滑劑包括滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸、微粉硅膠、氫化植物油、聚乙二醇一4000或聚乙二醇一6000的一種或幾種的組合物；所述的矯味劑包括蔗糖、山梨醇、糖精鈉、麥芽糖醇、甜菊糖武、阿斯巴甜的一種或幾種的組合物；所述的芳香劑包括天然芳香劑、薄荷、橙皮酊或桂皮油；人工芳香精包括橘子香精、香蕉香精或檸檬香精。所述的包衣材料包括胃溶或腸溶衣材料，胃溶材料包括羥丙基甲基纖維、甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮一種或幾種的組合物；腸溶材料包括丙烯酸樹(shù)脂LIOO，SIOO，L100-55—種或幾種的組合物。所述的防腐劑包括山梨酸、苯甲酸、乳酸一種或幾種的組合物。所述的緩釋材料包括高粘度羥丙基甲基纖維(4000cp、10000cp、15000cp)、羥丙基纖維素(10000cp、150000cp)、丙烯酸樹(shù)脂RLIOO，RSIOO、乙基纖維素、硬脂酸、川蠟一種或幾種的組合物。10.—種權(quán)利要求1-9所述的組合物，其特征在于，用于制備預(yù)防或治療高脂性疾病的藥物。全文摘要本發(fā)明涉及降脂相關(guān)的藥物組合物，具體而言，涉及含有丹參酮類(lèi)成分和HMG-CoA還原酶抑制劑兩類(lèi)活性成分及輔料，其中，丹參酮類(lèi)成分與HMG-CoA還原酶抑制劑的重量比為200∶1-1∶10；活性成分總量與藥學(xué)或食品學(xué)上可接受輔料的重量比例為1∶100-100∶1。本發(fā)明還涉及組合物的制劑及其在制備預(yù)防和治療高脂相關(guān)的疾病方面的應(yīng)用。文檔編號(hào)A61K31/343GK101596317SQ20081005339公開(kāi)日2009年12月9日申請(qǐng)日期2008年6月3日優(yōu)先權(quán)日2008年6月3日發(fā)明者任曉文,巍劉,鵬劉,劉冰妮,張士俊,徐為人,湯立達(dá),王玉麗申請(qǐng)人:天津藥物研究院