專利名稱：熱淋清咀嚼片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種熱淋清咀嚼片及其制備方法。
2背景技術(shù)：
尿路感染是泌尿生殖系統(tǒng)的主要感染性疾病，分為單純性尿路感染和復(fù)雜性尿路感染。 單純性尿路感染不伴有易患因素，大多數(shù)可簡單治療而痊愈。復(fù)雜性尿路感染一般伴隨著尿 路結(jié)石、尿路梗阻、腎鈣沉著癥、多囊腎、膀胱及輸尿管反流或神經(jīng)源性膀胱，此外，妊娠、 糖尿病、腎移植、代謝性及免疫性疾病等可并發(fā)復(fù)雜性尿路感染。復(fù)雜性尿路感染反復(fù)發(fā)作 或遷延不愈，可加速和加重腎損傷，引發(fā)腎功能不全甚至腎衰竭。
且隨著人們生活水平的提高，人口老齡化以及肥胖發(fā)生率的增加，糖尿病的發(fā)病率呈逐 年上升趨勢，糖尿病并發(fā)尿路感染的發(fā)病率也越來越高。糖尿病易并發(fā)尿路感染的原因?yàn)?
(1)糖尿病女性患者妊娠是尿感的重要誘因；(2)男性糖尿病患者到50歲以后，極易患前 列腺肥大，增加了尿感發(fā)生的機(jī)會；(3)并發(fā)神經(jīng)病變的糖尿病患者，多伴有神經(jīng)性膀跳、 尿潴留，加之尿的含糖量高，有利于細(xì)菌生長繁殖，更易發(fā)生尿感。因此，治療尿路感染所 用藥物不能引起血糖升高，以用于糖尿病并發(fā)尿路感染患者。
目前，由于抗生素的濫用，尿路感染菌種的日趨多樣化。首選藥阿莫西林和呋喃妥因， 由于有惡心的副作用，臨床很少使用；阿米卡星的效果雖好但對腎臟的毒性太大；喹諾酮類 藥物，如環(huán)丙沙星類、諾氟沙星類效果顯著，但其耐藥性在不斷增加；亞胺培南表現(xiàn)出很好 的抗菌活性，但由于抗菌譜廣極易引起菌群失調(diào)造成真菌二度感染；P-酰胺類藥物對奇異性 大腸桿菌表現(xiàn)出良好的抗菌活性，但其抗菌譜相對較窄，尿路感染高發(fā)病率、復(fù)發(fā)率和死亡 率一直困擾著廣大患者。
尿路感染屬于中醫(yī)的淋證范疇，病因在于膀胱濕熱、脾腎虧虛、肝郁氣滯，可見淋證病 在膀胱和腎，且與肝脾有關(guān)。其病機(jī)主要是濕熱蘊(yùn)結(jié)下焦，導(dǎo)致膀胱氣化不利。近年來，中 藥治療尿路感染的療效高，副作用小己得到證實(shí)。
頭花蓼(Po/_ygom/mcqpto/ww//amexD. Z)o")又名石莽草、四季紅、太陽草等，為蓼科 蓼屬頭狀蓼組，多年生草本植物。主要含有黃酮類衍生物，如槲皮素、槲皮苷、陸地棉苷等， 具有解毒、散瘀、利尿通淋等功效，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，頭花寥具有明顯的抗菌、降溫及 利尿作用，用于尿路感染、腎盂腎炎、尿路結(jié)石、膀胱炎、痢疾、風(fēng)濕病、跌打損傷、瘡瘍
3濕疹等癥。
目前治療尿路感染的含有頭花蓼的中藥制劑有熱淋清膠囊、熱淋清糖漿、熱淋清顆粒， 專利CN200410024798.X公布了一種熱淋清泡騰顆粒、專利CN200510020189.1公布了一種熱 淋清軟膠囊。口服藥物大多采用熱淋清顆粒，其標(biāo)準(zhǔn)收載于《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo) 準(zhǔn)》中藥成方制劑第17冊，標(biāo)準(zhǔn)編號為WS3-B-3303-98。盡管熱淋清顆粒已被廣泛應(yīng)用，但 仍然存在一些缺陷無糖型熱淋清顆粒味苦而致口感較差；含糖型熱淋清顆粒雖然改善了苦 味，但因?yàn)樘砑恿艘槐兜恼崽?，吸濕性增加，穩(wěn)定性下降，且因?yàn)檎崽堑募尤?，若用于糖?病并發(fā)尿路感染患者，會引起血糖的升高；吞服不便，服用時需要借助開水送服，使得在某 些場合下服用具有挑剔性，如在旅行中不具備開水的情況下服用受到影響，且在一些重要場 合服藥對個人隱私造成影響。
因此，研制一種口感好，服用方便(無需借助開水服藥)，起效快，生物利用度高，應(yīng)用 廣泛(能應(yīng)用于糖尿病并發(fā)尿路感染患者)的制劑顯得非常有必要。
發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)中應(yīng)用制劑的不足，提供了一種無苦味、口感好、釋藥速度迅速、生 物利用度高、質(zhì)量穩(wěn)定、服用方便、應(yīng)用廣泛的熱淋清咀嚼片。
本發(fā)明的另一目的在于提供了一種熱淋清咀嚼片的制備方法，制備條件不苛刻、工藝簡 單、成本低、易于工業(yè)大生產(chǎn)。
本發(fā)明熱淋清咀嚼片由頭花蓼和藥學(xué)上可接受的輔料制成，所述的藥學(xué)上可接受的輔料 為填充劑、矯味劑、助流劑和黏合劑。
本發(fā)明所述的填充劑為甘露醇、山梨醇、淀粉、微晶纖維素、羥丙基纖維素中的一種或 任意兩種或兩種以上的混合物；本發(fā)明所述的矯味劑為甜菊素、蔗糖、木糖醇、枸櫞酸、蘋 果酸中的一種或任意兩種或兩種以上的混合物；本發(fā)明所述的助流劑為硬脂酸鎂、硬脂酸、 微粉硅膠、滑石粉中一種或任意兩種或兩種以上的混合物；本發(fā)明所述的黏合劑為乙醇水溶 液、1-10%的聚乙二醇液、1-10%的聚乙烯吡咯垸酮乙醇或水溶液、1-10%的甲基纖維素乙醇 或水溶液、1-10°/。的乙基纖維素乙醇或水溶液、淀粉漿、糊精中的任意一種。
甘露醇由葡萄糖在電解質(zhì)中還原制得，性質(zhì)穩(wěn)定，無引濕性，有甜味，對口腔有舒服 感，故選作本咀嚼片的填充劑和賦形劑。
山梨醇由葡萄糖用鎳作催化劑，在150'C和100個大氣壓下加氫還原制得。為白色結(jié) 晶性粉末，無臭，易吸濕，具有爽口的甜味，甜度為蔗糖的60°/。 70%，故選作本咀嚼片的 填充劑和黏合劑。甜菊素從多年生草本植物甜葉菊的葉和莖中提取得的一個雙萜配糖二體，為白色結(jié)晶 性粉末，易潮解，難溶于水，微溶于乙醇，甜度為蔗糖的300倍，甜味純正。且甜菊素?zé)崃?低，不會增加身體的熱量及糖分的負(fù)擔(dān)，可用于原發(fā)性高血壓、糖尿病、肥胖病和應(yīng)限制食 糖的病人。因此，選用甜菊素作為本咀嚼片的矯味劑，既可掩蓋苦味，又可用于糖尿病并發(fā) 尿路感染患者，擴(kuò)大其應(yīng)用范圍。
枸櫞酸又名檸檬酸，為2-羥基丙酮-l,2,3-三羧基一水合物，無色半透明結(jié)晶、白色顆 粒或白色結(jié)晶性粉末，無臭，有酸味，是常用酸味劑，選作本咀嚼片的輔料，與甜菊素搭配 合用，酸甜適宜，口感極佳。
硬脂酸鎂有良好的附著性，與顆?；旌虾螅灰追蛛x，壓片時不易發(fā)生粘沖現(xiàn)象，故 選作本咀嚼片的潤滑劑。
乙醇粘性低，加入頭花蓼提取物和輔料的混合物中可產(chǎn)生粘性，且易干燥，故選作本 咀嚼片的黏合劑。
本發(fā)明熱淋清咀嚼片中的頭花蓼提取物味苦、易吸潮，不易制粒，制備熱淋清咀嚼片需 要加入填充劑、矯味劑、助流劑和黏合劑等輔料，優(yōu)選為甘露醇、山梨醇、甜菊素、枸櫞酸、 硬脂酸鎂和乙醇，根據(jù)所選輔料的性質(zhì)，本發(fā)明熱淋清咀嚼片采用甘露醇、山梨醇、甜菊素、 枸櫞酸內(nèi)加混勻，乙醇做黏合劑制粒，硬脂酸鎂外加混勻壓片。
本發(fā)明熱淋清咀嚼片優(yōu)選為由頭花蓼2500-4000份、甘露醇50-400份、山梨醇50-400 份、甜菊素1-15份、枸櫞酸l-30份、硬脂酸鎂l-30份、乙醇適量制成；進(jìn)一步優(yōu)選為頭 花蓼3000-3600份、甘露醇100-300份、山梨醇100-300份、甜菊素2-10份、枸櫞酸2-20份、 硬脂酸鎂2-20份、乙醇適量制成。
本發(fā)明熱淋清咀嚼片，每片熱淋清咀嚼片含頭花蓼以槲皮素(C15H1()OrH20)計，不得 少于O.lmg。
本發(fā)明所述的熱淋清咀嚼片的制備方法，包括以下步驟
取頭花蓼藥材，加水煎煮兩次，每次煎煮1-2小時，每次加水12-14倍量，合并煎液， 濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.35-1.38 (6(TC)的稠膏，干燥，粉碎成細(xì)粉，加入甘露 醇、山梨醇、甜菊素、枸櫞酸，混勻，加入乙醇作為黏合劑制成顆粒，加入硬脂酸鎂，壓制 成片，包薄膜衣，即得。
本發(fā)明熱淋清咀嚼片具有利尿、消炎、鎮(zhèn)痛作用；對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、傷寒 桿菌、痢疾桿菌、綠膿桿菌、變形桿菌、淋球菌等革蘭氏陽性、陰性菌有優(yōu)良的抗菌作用， 用于濕熱蘊(yùn)結(jié)，小便黃赤，淋漓澀痛之癥，尿路感染，腎盂腎炎見上述證候者，具有較好的療效，且無毒副作用。本發(fā)明熱淋清咀嚼片以甜菊素為矯味劑，不會引起血糖升高，可用于 糖尿病并發(fā)尿路感染的治療。
本發(fā)明熱淋清咀嚼片與最接近的現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)-
(l)本發(fā)明的熱淋清咀嚼片中熱淋清的主要有效成份是槲皮素，根據(jù)槲皮素的理化性質(zhì)， 更適合做成咀嚼片，不但能體現(xiàn)咀嚼片所獨(dú)有的優(yōu)點(diǎn)，還可以最大程度的發(fā)揮槲皮素的功效， 達(dá)到本領(lǐng)域的技術(shù)人員意想不到的效果；
〔2)本發(fā)明熱淋清咀嚼片咀嚼服用無崩解過程，藥物釋放速度快，吸收快，且部分藥物 溶解在唾液中，通過口腔和食道內(nèi)的粘膜吸收，生物利用度高；
(3) 本發(fā)明熱淋清咀嚼片無需用水沖服或送服，尤其適合老人及小孩，及吞服困難的患 者，服用方便；
(4) 本發(fā)明熱淋清咀嚼片選用甜菊素和檸檬酸為矯味劑，口感酸甜適中，且甜菊素不會 引起血糖升高，可用于糖尿病并發(fā)尿路感染，擴(kuò)大了用藥人群；
(5) 本發(fā)明熱淋清咀嚼片質(zhì)量可控，穩(wěn)定性好；
(6) 本發(fā)明熱淋清咀嚼片生產(chǎn)工藝簡單，成本低，易于工業(yè)生產(chǎn)。 為了證明本發(fā)明的有益效果，通過以下實(shí)驗(yàn)例進(jìn)一步證明，但不應(yīng)理解為對本發(fā)明的限制。
實(shí)驗(yàn)例1本發(fā)明熱淋清咀嚼片與上市熱淋清顆粒的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn) 實(shí)驗(yàn)方法
在溫度40±2°C、相對濕度為75°/?！?%的條件下放置6個月進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)，分別于第1、 2、 3、 6個月取樣，測試性狀、水分、含量各項指標(biāo)。 含量測定方法高效液相色譜法測定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性實(shí)驗(yàn)用十八烷基硅垸鍵合硅膠為填充劑；甲醇-0.4%磷酸(60: 40)為流動相；檢測波長為360nm。理論板數(shù)按槲皮素峰計算應(yīng)不低于1500。
對照品溶液的制備精密稱取經(jīng)五氧化二磷干燥過夜的槲皮素對照品適量，加甲醇制成 每1 ml含40|ig的溶液，得對照品溶液。
供試品溶液制備方法確定為取本發(fā)明熱淋清咀嚼片，研細(xì)，取粉末約lg，精密稱定，
置50ml具塞錐形瓶中，精密加甲醇-25%鹽酸(4: 1) 25ml，稱定重量，加熱回流提取1小 時，放冷，再稱定重量，用提取液補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液4ml，置 10ml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，用0.45pm微孔濾膜濾過，即得。
測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液2(Hil，注入液相色譜儀，測定，即得。表1熱淋清咀嚼片與熱淋清顆粒劑的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)
熱淋清咀嚼片
熱淋清顆粒(無糖型)
熱淋清顆粒(含糖型)
時間 (月)
性狀
水分
(mg/片)
性狀
水分
含量 (mg/袋)
性狀 水分
(mg/袋)
除去薄膜衣 后，顯灰褐色
除去薄膜衣 后，顯灰褐色
除去薄膜衣 后，顯灰褐色
除去薄膜衣 后，顯灰褐色
除去薄膜衣 后，顯灰褐色
3.9 4.0
4.0
4.1 4.0
1.28 棕褐色顆粒 4.1
1.26 棕褐色顆粒 4.3
1.25 棕褐色顆粒 4.4
1.25 深褐色顆粒 4.8 深褐色顆粒，
1.22
偶有黏合
5.0
3.37 3.28 3.21
3.16
3.07
深褐色顆粒 4.8 深褐色顆粒 4.7
深褐色顆粒 5.3
深褐色顆
粒，偶有黏 5.9
合
深褐色顆 粒，有黏合
6.1
3.35 3.29 3.18
3,12
3.02
由表1可見，加速實(shí)驗(yàn)6個月，無糖型和含糖型熱淋清顆粒性狀均有所變化，顏色加深， 無糖型熱淋清顆粒在加速6個月時有黏合，含糖型熱淋清顆粒在加速3個月時就有黏合，水 分明顯升高，含量明顯下降；熱淋清咀嚼片性狀無明顯變化，水分無明顯變化，含量無明顯 變化，熱淋清咀嚼片具有更好的穩(wěn)定性。
實(shí)驗(yàn)例2本發(fā)明熱淋清咀嚼片與上市熱淋清顆粒的口感比較
表2本發(fā)明熱淋清咀嚼片與熱淋清顆粒的口感比較
考察項熱淋清咀嚼片熱淋清顆粒(無糖型)熱淋清顆粒(含糖型)
口感酸甜適中味苦味甜，微苦
由表2可見，熱淋清咀嚼片酸甜適中，口感好，服用咀嚼感覺良好；無糖型熱淋清顆粒 味苦，用開水沖服，難以下咽，服用困難；含糖型熱淋清顆粒因加入蔗糖，味甜，但仍有苦 味，用開水沖服，口感差。
實(shí)驗(yàn)例3本發(fā)明熱淋清咀嚼片對四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病小鼠血糖值的影響
實(shí)驗(yàn)動物昆明種小鼠，體重20 25g，雌雄各半，購自上海復(fù)旦醫(yī)學(xué)院動物實(shí)驗(yàn)中心。
試劑和儀器四氧嘧啶(alloxan), Fluca產(chǎn)品；
葡萄糖氧化酶，購自上海維思公司；
過氧化物酶，購自中國醫(yī)藥集團(tuán)上?；瘜W(xué)試劑公司；
其余試劑均為市售分析純。
紫外分光光度計，日本島津UV 260;
高速臺式離心機(jī)，上海安亭科學(xué)儀器廠。
實(shí)驗(yàn)方法
取50只昆明種小鼠禁食14h后，腹腔注射2%四氧嘧啶生理鹽水溶液，注射72h后眼睚
7靜脈竇采血，分離血清按葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖(取血前禁食10h)，選取血糖咼于 ll.lmmol丄"的為糖尿病模型小鼠，根據(jù)血糖水平將糖尿病模型鼠隨機(jī)分為3組，每組10只， 即空白對照組，熱淋清咀嚼片組及含糖熱淋清顆粒組；空白對照組灌胃生理鹽水，其余各組 分別灌胃給予相應(yīng)藥物，連續(xù)給藥10d。在末次給藥前8h禁食，給藥2h后眼眶靜脈竇取血。 分離血清測定空腹血糖。
表3本發(fā)明熱淋清咀嚼片與含糖熱淋清顆粒對糖尿病小鼠血糖的比較
組別給藥前血糖濃度(mmohL-1)給藥10d血糖濃度(mmol'U1)
空白對照組25,30±1.2225.33±2.86
含糖熱淋清顆粒組24.93±1.9629.78±3.65
熱淋清咀嚼片組25.61±1.0525,59±2.67
由表3可見，空白對照組、熱淋清咀嚼片組小鼠血糖均無明顯變化，含糖熱淋清顆粒組 動物空腹血糖水平明顯升高。表明本發(fā)明熱淋清咀嚼片口感好，且不會引起糖尿病并發(fā)尿路 感染患者血糖的升高，可應(yīng)用糖尿病并發(fā)尿路感染患者。
具體實(shí)施例方式
以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式
，對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不 應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技 術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例l
1、處方
3300g 180g 180g
5g 10g
鎂 iog
8QO/6乙醇_適量
共制備 誦片
2、制備方法
取頭花寥藥材3300g，加水煎煮兩次，每次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至 相對密度為1.35 1.38 (6(TC)的稠膏，真空干燥，粉碎成細(xì)粉，加入甘露醇180g、山梨醇 180g、甜菊素5g、枸椽酸10g，混勻，用80%乙醇制粒，低溫干燥(60。C)，加入硬脂酸鎂， 混勻，壓制成0.7g的片子，得本發(fā)明熱淋清咀嚼片成品，根據(jù)需要還可對片子包薄膜衣。用 HPLC測定，每片熱淋清咀嚼片含頭花蓼以槲皮素(C15H1QOrH20)計，為1.12mg。
黎醇醇素酸酸
花露梨菊椽脂
頭甘山甜枸硬
82、制備方法參考實(shí)施例1。用HPLC測定，每片熱淋清咀嚼片含頭花蓼以槲皮素 (C15H1()07.H20)計，為0.76mg。 實(shí)施例5 1、處方
9
實(shí)施例2 1、處方
共制備 1000片
2、制備方法參考實(shí)施例1。用HPLC測定，每片熱淋清咀嚼片含頭花蓼以槲皮素 (C15H1()OrH20)計，為1.03mg。
實(shí)施例3
1、處方
共制備 1000片
2、制備方法參考實(shí)施例1。用HPLC測定，每片熱淋清咀嚼片含頭花蓼以槲皮素 (C15H10OrH2O)計，為1.27mg。 實(shí)施例4 1、處方
3000g
170g
170g
5g
15g
10g
適量
3600g
丄90g
185g
5g 10g
15g
適量
2500g
150g
160g
4g
9g
!2g
適量
鋟淳
蓼醇醇素酸酸^
花露梨菊椽脂^
頭甘山甜枸硬柳
,一
蓼醇醇素酸酸
花露梨菊椽脂w
頭甘山甜枸硬o
醇
乙
鎂-a
蓼醇醇素酸酸，
花露梨菊椽脂^
頭甘山甜枸硬f4000g
250g
180g
5g
12g
18g
80%乙醇
共制備 1000片
2、制備方法參考實(shí)施例1。用HPLC沐 (C15H1()OrH20)計，為L30mg。
|定，每片熱淋清咀嚼片含頭花蓼以槲皮素
蓼醇醇素酸酸
花露梨菊椽脂
頭甘山甜枸硬
權(quán)利要求
1、一種熱淋清咀嚼片，其特征在于，由頭花蓼和藥學(xué)上可接受的輔料制成，所述的藥學(xué)上可接受的輔料為填充劑、矯味劑、助流劑和黏合劑。
2、 如權(quán)利要求l所述的熱淋清咀嚼片，其特征在于，所述的填充劑為甘露醇、山梨醇， 所述的矯味劑為甜菊素、枸櫞酸，所述的助流劑為硬脂酸鎂，所述的黏合劑為乙醇。
3、 如權(quán)利要求2所述的熱淋清咀嚼片，其特征在于，所述的咀嚼片由頭花蓼2500-4000 份、甘露醇50-400份、山梨醇50-400份、甜菊素1-15份、枸櫞酸1-30份、硬脂酸鎂1-30 份、乙醇適量制成。
4、 如權(quán)利要求3所述的熱淋清咀嚼片，其特征在于，所述的咀嚼片由頭花蓼3000-3600 份、甘露醇100-300份、山梨醇100-300份、甜菊素2-10份、枸櫞酸2-20份、硬脂酸鎂2-20 份、乙醇適量制成。
5、 如權(quán)利要求l-4任一權(quán)利要求所述的熱淋清咀嚼片，其特征在于，每片熱淋清咀嚼片 含頭花蓼以槲皮素計，不得少于0.1mg。
6、 如權(quán)利要求l-4任一權(quán)利要求所述的熱淋清咀嚼片的制備方法，其特征在于，該方法 包括下列步驟取頭花蓼藥材，加水煎煮兩次，每次煎煮1-2小時，每次加水12-14倍量，合并煎液， 濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.35-1.38 (60°C)的稠膏，干燥，粉碎成細(xì)粉，加入甘露 醇、山梨醇、甜菊素、枸櫞酸，混勻，加入乙醇作為黏合劑制成顆粒，加入硬脂酸鎂，壓制 成片，包薄膜衣，即得。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種熱淋清咀嚼片及其制備方法，由頭花蓼、甘露醇、山梨醇、甜菊素、枸櫞酸、硬脂酸鎂和乙醇制成。其制備方法為取頭花蓼藥材，加水煎煮兩次，每次煎煮1-2小時，每次加水12-14倍量，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.35-1.38(60℃)的稠膏，干燥，粉碎成細(xì)粉，加入甘露醇、山梨醇、甜菊素、枸櫞酸，混勻，加入乙醇作為黏合劑制成顆粒，加入硬脂酸鎂，壓制成片，包薄膜衣，即得。每片含頭花蓼以槲皮素計，不得少于0.1mg。本發(fā)明熱淋清咀嚼片口感好、釋藥快、服用方便、攜帶方便、質(zhì)量穩(wěn)定、工藝簡單、易于工業(yè)大生產(chǎn)。
文檔編號A61P13/00GK101496837SQ20081001411
公開日2009年8月5日 申請日期2008年1月30日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月30日
發(fā)明者黃振華 申請人:黃振華