專利名稱：：S-腺苷甲硫氨酸的穩(wěn)定的鹽及其制備方法s-腺苷甲硫氨酸的穩(wěn)定的鹽及其制備方法S-腺苷甲硫氨酸(SAMe)是存在于每個(gè)活體中的甲基的生理學(xué)供體(physiologicaldonor)并且用于酶的甲基轉(zhuǎn)移反應(yīng)。因此，這樣的物質(zhì)具有生物學(xué)上相當(dāng)重要的作用，并且基本上臨床用作抗抑郁劑。"SAMe"意圖表示外消旋的混合物和單一的非對(duì)映異構(gòu)體(RS)-(+)_S_腺苷_L_甲硫氨酸[(RS)-(+)-SAMe)]和(SS)-(+)-S-腺苷-L-甲硫氨酸[(SS)-(+)-SAMe)]以及不同于外消旋混合物的混合物。然而，S-腺苷甲硫氨酸用作藥物和/或飲食產(chǎn)品(dieteticproduct)的難度是已知的，因?yàn)樗趏t:以上的溫度下或在濕氣存在下是極其不穩(wěn)定的，兩種情況下均為意圖作為兩種非對(duì)映異構(gòu)體的總和的活性成分的降解和活性的(SS)-(+)-S-腺苷-L-甲硫氨酸向非活性的0)-(+)-5-腺苷-卜甲硫氨酸的轉(zhuǎn)化(物質(zhì)的外消旋化)。SAMe對(duì)應(yīng)于下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>SAMe參與對(duì)人體非常重要的大量代謝過(guò)程，并因此其缺乏成為許多有機(jī)體障礙即使該產(chǎn)品的生物學(xué)重要性很長(zhǎng)時(shí)間來(lái)是已知的，但作為藥物和/或飲食產(chǎn)品研究并使用它的可能性僅在近來(lái)開(kāi)發(fā)，首先是由于其在0°C以上的溫度極其不穩(wěn)定。僅在1975年相繼制備了在25。C下足夠穩(wěn)定的SAMe鹽(US3893999)，其后是在45。C下也具有良好穩(wěn)定性的其他的鹽(US3954726和US4057686)。更特別地，US3893999描述了SAMe的三-對(duì)-甲苯磺酸鹽，US3954726描述了SAMe的二硫酸二-對(duì)-甲苯磺酸鹽，US4057686描述了可全部表示為SAMe.4RS0sH或SAMe3RS03H的一組SAMe鹽，其中RS03H表示可部分取代硫酸等價(jià)物的二磺酸等價(jià)物。美國(guó)專利申請(qǐng)第20020010147號(hào)描述了用于制備(SS，RS)-SAM的鹽的方法，其中成鹽的非對(duì)映異構(gòu)體RS(+)SAMe以比成鹽的非對(duì)映異構(gòu)體SS(+)SAMe低得多的量存在。目前已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，具有經(jīng)過(guò)一段時(shí)間改善的穩(wěn)定性的SAMe的鹽通過(guò)以下方法獲得用與0.5-1.0摩爾/摩爾的氧化物和/或鹽一起加入的0.5-2.0摩爾/摩爾的具有小于2.5的酸解離常數(shù)(pKa)的強(qiáng)無(wú)機(jī)酸使SAMe成鹽。所述氧化物和/或鹽優(yōu)選地選自氧化鈣、氧化鎂、氯化鈣、氯化鎂、硫酸鈣、硫酸鎂和/或其混合物。根據(jù)本發(fā)明的所述SAMe的鹽優(yōu)選地包含高百分比的SAMe。更優(yōu)選地，SAMe在前述鹽中的百分比為按重量計(jì)至少70%，并且還更優(yōu)選地在75%-90%的范圍內(nèi)。包含較少量的酸、氧化物和/或鹽的SAMe的鹽對(duì)于治療用途是不可接受的，因?yàn)樗鼈兪芙到猬F(xiàn)象影響。事實(shí)上已經(jīng)注意到，即使出現(xiàn)很少百分比的降解產(chǎn)物也是如何都不可接受的，不僅因?yàn)槠鋵?dǎo)致活性損失，還因?yàn)椴⑶易钪匾氖且驗(yàn)槠湓斐蓪?dǎo)致毒性的代謝物的形成。因此本發(fā)明的目的是具有以下通式(I)的SAMe鹽。其中HX是具有小于2.5的酸解離常數(shù)(pKa)的強(qiáng)礦物酸；n和m獨(dú)立地在O.5-2.0的范圍內(nèi)；Y是氧化^、氧化鎂、氯化^、氯化鎂、硫酸^、硫酸鎂和/或其混合物；優(yōu)選地，HX是選自以下的酸鹽酸、硫酸、磷酸、亞磷酸、二磺酸和/或1，4丁二磺酸。根據(jù)本發(fā)明的SAMe鹽的實(shí)例優(yōu)選地對(duì)應(yīng)于以下通式(II)和(III):4(in)其中HX是具有小于2.5的酸解離常數(shù)(pKa)的強(qiáng)礦物酸；Y是氧化^、氧化鎂、氯化^、氯化鎂、硫酸^、硫酸鎂和/或其混合物；優(yōu)選地，HX是選自以下的酸鹽酸、硫酸、磷酸、亞磷酸、二磺酸和/或1，4丁二磺酸。根據(jù)本發(fā)明，前述酸的pKa對(duì)應(yīng)于以下的值HClpKa<0.5;H2S04pKai<0.5，pKa2=1.92(2°電離作用或解離常數(shù));H3P04PKai<0.5，pKa2=2.12(2°電離作用或解離常數(shù))，pKa3=2.3(3°電離作用或解離常數(shù))。本發(fā)明的SAMe的鹽的改善的穩(wěn)定性還與干態(tài)(dryingphase)的產(chǎn)物自身的大小和形狀直接相關(guān)。這是因?yàn)樽罱K的粉末的形狀和大小影響產(chǎn)物的吸濕性，所述吸濕性決定產(chǎn)物的穩(wěn)定性，就這方面來(lái)說(shuō)，吸濕性的值越接近零則SAMe的鹽的穩(wěn)定性越大。特別地，根據(jù)本發(fā)明的鹽的粒徑優(yōu)選地在20m-500ym的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在50m-300ym范圍內(nèi)，并且所述顆粒優(yōu)選地是以橢圓形或球形的形式，更優(yōu)選地是球形。根據(jù)本發(fā)明的產(chǎn)物的干態(tài)通過(guò)用超聲波噴霧冷卻的凍結(jié)通道(freezingpassage)然后是凍干通道(lyophilisationpassage)而產(chǎn)生。所述凍結(jié)優(yōu)選地按照US707636中描述的方法進(jìn)行。此外，根據(jù)本發(fā)明的SAMe的鹽包含高百分比的SAMe的活性非對(duì)映異構(gòu)體(SS)-(+)-S-腺苷-L-甲硫氨酸。按照兩種非對(duì)映異構(gòu)體的總數(shù)計(jì)算，所述(SS)-(+)_S-腺苷-L-甲硫氨酸的百分比優(yōu)選地為按重量計(jì)至少80%，更優(yōu)選地在85%-95%范圍內(nèi)。本發(fā)明另外的目的是式(I)的至少一種鹽的用途。HX是具有小于2.5的酸解離常數(shù)(pKa)的強(qiáng)礦物酸；n和m獨(dú)立地在0.5_2.0的范圍內(nèi)；Y是用于制備用于治療抑郁狀態(tài)的藥物的氧化鈣、氧化鎂、氯化鈣、氯化鎂、硫酸鈣、硫酸鎂和/或其混合物；優(yōu)選地，HX是選自以下的酸鹽酸、硫酸、磷酸、亞磷酸、二磺酸和/或1，4丁二磺酸。提出以下實(shí)施例目的是更好地理解本發(fā)明而不是以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例實(shí)施例1將40克SAMe溶解于分別包含0.5摩爾或2.0摩爾硫酸的兩個(gè)lOOmL蒸餾水的等分試樣中。將所得溶液在0.20iim的過(guò)濾器中過(guò)濾直到完全透明。向如此制得的水溶液中分別加入0.5摩爾或1.0摩爾氧化鎂，并再次在0.20iim的過(guò)濾器中過(guò)濾。使如此制得的兩種鹽經(jīng)過(guò)采用噴霧冷卻法的快速凍結(jié)并隨后經(jīng)過(guò)凍干。以這樣的方式獲得具有以下組成的兩種產(chǎn)物SAMe.0.5H2S04.0.5Mg2S04.0.4H20和SAMe.2.0H2S04.1.0Mg2S04.0.4H20。*nHXn>Y所述鹽具有50iim-300iim范圍內(nèi)的粒度(gra皿lometry)和理想球形的白色晶體外觀。它們?cè)谒惺菢O其可溶的，高達(dá)約60mg/mL。高分辨率的薄層色譜顯示該產(chǎn)物不含任何雜質(zhì)。表1報(bào)導(dǎo)了前述兩種鹽的分析數(shù)據(jù)。實(shí)施例2按照實(shí)施例1中描述的方法制成含有SAMe和硫酸的兩種水溶液。向如此制得的水溶液中分別加入0.5摩爾或1.0摩爾氯化鎂，并再次在0.20iim的過(guò)濾器中過(guò)濾。使如此制得的兩種鹽經(jīng)過(guò)采用噴霧冷卻法的快速凍結(jié)并隨后經(jīng)過(guò)凍干，如實(shí)施例1中所述。以這樣的方式獲得具有以下組成的6種產(chǎn)物SAMe.0.5H2S04.0.5MgCl2.0.4H20和SAMe.2.0H2S04.1.0MgCl2.0.4H20。所述鹽具有50iim-300ym范圍內(nèi)的粒度和理想球形的白色晶體外觀。它們?cè)谒惺菢O其可溶的，高達(dá)約60mg/mL。高分辨率的薄層色譜顯示該產(chǎn)物不含任何雜質(zhì)。表1報(bào)導(dǎo)了前述兩種鹽的分析數(shù)據(jù)。實(shí)施例3按照實(shí)施例1中描述的方法制成含有SAMe和硫酸的兩種水溶液。向如此制得的水溶液中分別加入0.5摩爾或1.0摩爾CaC12，并再次在0.20iim的過(guò)濾器中過(guò)濾。然后將該溶液通過(guò)噴霧冷卻而凍結(jié)和凍干，并隨后經(jīng)過(guò)凍干。以這樣的方式獲得具有以下組成的6種產(chǎn)物SAMe.0.5H2S04.0.5CaCl2.0.4H20和SAMe.2.0H2S04.1.0CaCl2.0.4H20。所述鹽具有50iim-300ym范圍內(nèi)的粒度和理想球形的白色晶體外觀。它們?cè)谒惺菢O其可溶的，高達(dá)約60mg/mL。高分辨率的薄層色譜顯示該產(chǎn)物不含任何雜質(zhì)。表1報(bào)導(dǎo)了前述兩種鹽的分析數(shù)據(jù)。實(shí)施例4將40克SAMe溶解于分別包含0.5摩爾或2.0摩爾鹽酸的兩個(gè)lOOmL蒸餾水的等分試樣中。將所得溶液在0.20iim的過(guò)濾器中過(guò)濾直到完全透明。向如此制得的水溶液中分別加入0.5摩爾或1.0摩爾硫酸鎂，并再次在0.20iim的過(guò)濾器中過(guò)濾。使如此制得的兩種鹽經(jīng)過(guò)采用噴霧冷卻的快速凍結(jié)并隨后經(jīng)過(guò)凍干。以這樣的方式獲得具有以下組成的兩種產(chǎn)物SAMe.0.5HC1.0.5Mg2S04.0.4H20和SAMe.2.0HC1.1.0Mg2S04.0.4H20。所述鹽具有50iim-300ym范圍內(nèi)的粒度和理想球形的白色晶體外觀。它們?cè)谒惺菢O其可溶的，高達(dá)約60mg/mL。高分辨率的薄層色譜顯示該產(chǎn)物不含任何雜質(zhì)。表1報(bào)導(dǎo)了前述兩種鹽的分析數(shù)據(jù)。實(shí)施例5按照實(shí)施例4中描述的方法制成含有SAMe和硫酸的兩種水溶液。向如此制得的水溶液中加入0.5摩爾或1.0摩爾氯化鎂，并再次在0.20iim的過(guò)濾器中過(guò)濾。然后將該溶液通過(guò)噴霧冷卻而凍結(jié)和凍干，并隨后凍干。以這樣的方式獲得具有以下組成的6種產(chǎn)物SAMe.0.5HC1.0.5MgCl2.0.4H20和SAMe.2.OHCl.1.0MgCl2.0.4H20。所述鹽具有50iim-300ym范圍內(nèi)的粒度和理想球形的白色晶體外觀。它們?cè)谒惺菢O其可溶的，高達(dá)約60mg/mL。高分辨率的薄層色譜顯示該產(chǎn)物不含任何雜質(zhì)。表1報(bào)導(dǎo)了前述兩種鹽的分析數(shù)據(jù)。實(shí)施例6按照實(shí)施例4中描述的方法制成含有SAMe和硫酸的兩種水溶液。向如此制得的水溶液中加入0.5摩爾或1.0摩爾氯化鈣，并再次在0.20iim的過(guò)濾器中過(guò)濾。將該溶液通過(guò)噴霧冷卻而凍結(jié)和凍干，并隨后凍干。以這樣的方式獲得具有以下組成的6種產(chǎn)物SAMe.0.5HC1.0.5CaCl2.0.4H20和SAMe.2.OHCl.1.0CaCl2.0.4H20。所述鹽具有50iim-300ym范圍內(nèi)的粒度和理想球形的白色晶體外觀。它們?cè)谒惺菢O其可溶的，高達(dá)約60mg/mL。高分辨率的薄層色譜顯示該產(chǎn)物不含任何雜質(zhì)。表1報(bào)導(dǎo)了前述兩種鹽的分析數(shù)據(jù)。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>在下表2-13中，報(bào)導(dǎo)了在對(duì)實(shí)施例1-6的產(chǎn)物進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)中獲得的百分比值。在4(TC和75%R.H.(表2-7)下以及在25。C和60%R.H.(表8-13)下的恒溫加熱器中進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，按照以下標(biāo)準(zhǔn)在熱封的鋁/鋁袋中保存樣品對(duì)考慮進(jìn)行的每個(gè)取樣點(diǎn)測(cè)定活性成分％。表2實(shí)施例1SAMe.0.5H2S04.0.5Mg2S04.0.4H20和SAMe.2.0H2S04.1.0Mg2S04.0.4H20.<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表3實(shí)施例2SAMe.0.5H2S04.0.5MgCl2和SAMe.2.0H2S04.1.0MgCl2[O川]<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表4實(shí)施例3SAMe.0.5HS04.0.5CaCl和SAMe.2.0HS04.1.0CaCl5<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表5實(shí)施例4SAMe.0.5HC1.<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表6<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表7實(shí)施例6SAMe.0.5HC1.2.0CaCl2和SAMe.2.OHCl.1.OCaCl2<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>0.5Mg2S04.0.4H20和SAMe.2.0H2S04.1.0Mg2S04.0.4H20.<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>5MgCl2和SAMe.2.0H2S041.0MgCl2<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>0.5CaCl2和SAMe.2.0H2S04.1.OCaCl2<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表11<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表12<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表13實(shí)施例6SAMe.0.5HC1.2.0CaCl2和SAMe.2.OHCl.1.OCaCl2<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>在下表14-25中，報(bào)導(dǎo)了在4(TC和75%R.H.(表14-19)下以及在25。C和65%R.H.下計(jì)算的活性立體異構(gòu)體S，S的降解的百分比值。表14實(shí)施例1SAMe.0.5H2S04.0.5Mg2S04.0.4H20和SAMe.2.0H2S04.1.0Mg2S04.0.4H20.T=030天%60天%90天%120天%180天%98.290.888.885.682.678.697.591.389.484.181.375.8表15實(shí)施例2SAM.0.5H2S04.0.5MgCl2和SAMe.2.0H2S04.1.OMgClT=030天%60天%90天%120天%180天%98.289.886.883.680.677.697.289.385.383.389.375.3表16實(shí)施例3SAMe.0.5H2S04.0.5CaCl2和SAMe.2.0H2S04.1.OCaClT=030天%60天%90天%120天%180天%98.289.886.883.680.677.697.289.385.383.379.375.3表17實(shí)施例4SAMe.0.0.5MgS04和SAMe.2.0HC1.1.OMgSO,T=030天%60天%90天%120天%180天%98.992.887.884.689.672.698.089.987.983.079.173.313表18實(shí)施例5SAMe.0.5HC1.0.5MgCl2和SAMe.2.OHCl.1.OMgCl<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表19實(shí)施例6SAMe.0.5HC1.2.0CaCl2和SAMe.2.OHCl.1.OCaCl<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表20實(shí)施例1SAMe.0.5H2S04.0.5Mg2S04.0，4H20和SAMe.2.0H2S04.1.0Mg2S04.0，4H:<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表21實(shí)施例2SAMe.0.5H2S04.0.5MgCl2和SAMe.2.0H2S04.1.OMgCl<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表22實(shí)施例3SAMe.0.5H2S04.0.5CaCl2和SAMe.2.0H2S04.1.OCaCl<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表23實(shí)施例4SAMe.0.5HC1.0.5MgS04和SAMe.2.OHCl.1.OMgSO,<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表24實(shí)施例5SAMe.0.5HCI.0.5MgCl2和SAMe.2.OHCl.1.OMgCl<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表25實(shí)施例6SAMe.0.5HC1.2.0CaCl2和SAMe.2.OHCl.1.OCaCl<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>權(quán)利要求一種式(I)的S-腺苷甲硫氨酸(SAMe)的鹽，其中HX是具有小于2.5的酸解離常數(shù)(pKa)的強(qiáng)礦物酸；n和m獨(dú)立地是在0.5-2.0的范圍內(nèi)的數(shù)；Y是氧化鈣、氧化鎂、氯化鈣、氯化鎂、硫酸鈣、硫酸鎂和/或其混合物。F2007800536892C00011.tif2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽，其中所述礦物酸選自鹽酸、硫酸、磷酸、亞磷酸、二磺酸和/或1，4丁二磺酸。3.根據(jù)權(quán)利要求l所述的鹽，其中Y是MgCl。4.根據(jù)權(quán)利要求l所述的鹽，其中Y是CaClp5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的鹽，其以橢圓形顆粒或球形顆粒的形式。6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的鹽，其具有20iim-500ym范圍內(nèi)的粒徑。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的鹽，其具有50iim-300ym范圍內(nèi)的粒徑。8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的鹽，其包含按重量計(jì)至少70%的SAMe，優(yōu)選從75%至90%。9.根據(jù)權(quán)利要求1-8的至少一種鹽在制備用于治療抑郁狀態(tài)的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及具有改善的穩(wěn)定性并且包含按重量計(jì)至少70％SAMe的新的S-腺苷甲硫氨酸(SAMe)的鹽。文檔編號(hào)A61P25/24GK101730704SQ200780053689公開(kāi)日2010年6月9日申請(qǐng)日期2007年10月22日優(yōu)先權(quán)日2007年7月10日發(fā)明者埃爾曼諾·維羅特,達(dá)尼埃勒·焦萬(wàn)諾內(nèi),馬可·伯納申請(qǐng)人:靈知股份公司