專利名稱：：放射性標(biāo)記用于γ閃爍照相術(shù)評(píng)估的制劑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及放射性標(biāo)記用于體內(nèi)成像研究的胃滯留制劑(gastricretentiveformulation)的方法。更具體地，本發(fā)明涉及放射性標(biāo)記用于y閃爍照相術(shù)評(píng)<古(gammascintigraphyassessment)的胃》、帶留制劑的方法。
背景技術(shù)：
：學(xué)術(shù)界和工業(yè)界研究胃滯留制劑(GRFs)已有很長(zhǎng)一段時(shí)間，因?yàn)檫@些制劑對(duì)于吸收期間有限(narrowwindowsofabsorption)的藥物、局部治療的分析或?qū)ζ渌鼜?fù)雜的藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)情形而言都有明顯的益處。胃滯留策略可分為五個(gè)基本種類漂浮的(floating)、高密度的、生物膠粘的(bioadhesive)、大尺寸的(largesize)和胃蠕動(dòng)(gastricmotility)的試劑。大量的GRFs都是基于膨脹/散開(unraveling)的胃滯留類型，從而在胃中形成比給予的還大的尺寸，并且該尺寸不能通過(guò)幽門。然而，尚未清楚知道某一特定物體所必需的以滯留在胃中的尺寸。t氛入大型異物和胃結(jié)石的內(nèi)窺鏡檢查數(shù)據(jù)表明，大且相當(dāng)硬的物體要在胃中長(zhǎng)時(shí)間滯留，其尺寸必須為大于5cm(長(zhǎng)度)x2cm(直徑)。內(nèi)窺鏡檢查數(shù)據(jù)還表明，如果異物不直接威脅健康且小于該尺寸，則沒有必要進(jìn)行外科手術(shù)，該異物可從胃排出。盡管這離可控地評(píng)估制造GRF所需的尺寸和濃度(strength)還有距離，但是確實(shí)提供了胃滯留所需的GRF尺寸和體積膨脹的類型的指導(dǎo)。為了獲得這個(gè)尺寸以及能夠以藥物可接受的形式(如片劑或膠嚢)給藥，體積溶脹量為在原始尺寸的約15倍的量級(jí)上。這是相當(dāng)艱巨的任務(wù)，但是仍然能通過(guò)合適的制劑實(shí)現(xiàn)。GRF的最終成功是基于藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)和合適的藥物遞送。為了確定制劑是否確實(shí)滯留在胃中，優(yōu)選不改變GRF物理屬性的非侵入性方法(non-invasiveapproach)。磁共振成像在這個(gè)領(lǐng)域越來(lái)越受歡迎，盡管這個(gè)過(guò)程對(duì)病人而言可能不舒適。另一個(gè)選擇是膠嚢形式的可吞服相機(jī)?？赏谭?機(jī)的影像分辨率是出色的；然而，電池壽命是有限的，并且現(xiàn)在還不能控制相牙幾的定向和胃腸通過(guò)(gastrointestinaltransit)。y閃爍照相術(shù)已一皮廣泛用于追蹤體內(nèi)劑型的位置，且通常被稱為通過(guò)研究(transitstudies)的"黃金標(biāo)準(zhǔn)"。為了進(jìn)行Y閃爍照相術(shù)，將少量的放射性元素?fù)饺肴鏕RF的劑型中以發(fā)出Y射線。然后外圍設(shè)備如y照相機(jī)能夠追蹤其在體內(nèi)的位置。為了用放射性核素使用/閃爍照相術(shù)將GRF成功成像，該放射性核素(radionuclide)需要被GRF保持較長(zhǎng)一段時(shí)間。這對(duì)胃環(huán)境中放射性核素的屬性和GRF的特性提出了巨大的挑戰(zhàn)。盡管典型的放射性標(biāo)記方法已被成功地用于多種口服制劑，但是GRJFs提出了其他的挑戰(zhàn)。通過(guò)設(shè)計(jì)，GRFs在低但是波動(dòng)的pH下、且具有壓縮機(jī)械消化力(compressivemechanicaldigestiveforces)的環(huán)境中長(zhǎng)日于間滯留。此外，如果尋求基于大尺寸的胃滯留并且要求制劑溶脹為原始尺寸的15倍或以上，則該制劑在溶脹狀態(tài)通常為相當(dāng)多孔的，這對(duì)于放射性核素的滯留造成了進(jìn)一步挑戰(zhàn)。放射性標(biāo)記從制劑過(guò)早泄露會(huì)不正確地表示GRF的胃排空或分解。其他方法，如吸收在活性炭和AmberliteTM(Rohm&Haas)樹脂載體、水基流延薄膜(aqueousbasedcastfilms)和常規(guī)的珠包衣(beadcoating)上，都已被證實(shí)在經(jīng)歷胃的嚴(yán)酷條件時(shí)是無(wú)效的。既然認(rèn)為目前所用的方法是無(wú)效的，就需要適當(dāng)?shù)貥?biāo)記胃滯留劑型，優(yōu)選放射性標(biāo)記，其克服了上述生理學(xué)的挑戰(zhàn)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供制備新的放射性標(biāo)記(radiolabel)的方法，其通過(guò)普通的制造工藝將所述放射性標(biāo)記摻入設(shè)備或制劑，所述設(shè)備或制劑利用放射性標(biāo)記確定該設(shè)備或制劑在哺乳動(dòng)物內(nèi)的位置。合適地，所述位置是哺乳動(dòng)物、優(yōu)選人的胃腸道。本發(fā)明還提供制備放射性標(biāo)記的方法，所述放射性標(biāo)記在被摻入設(shè)備或制劑時(shí)，不會(huì)由于胃環(huán)境的壓縮和消化力而過(guò)早釋放所述放射性核素，所述設(shè)備或制劑利用放射性標(biāo)記確定在哺乳動(dòng)物胃腸道中的位置。本發(fā)明還提供制備放射性標(biāo)記的方法，所述放射性標(biāo)記在被摻入設(shè)備或制劑以用于確定設(shè)備或制劑在哺乳動(dòng)物胃腸道中的位置時(shí)，不會(huì)由于胃環(huán)境內(nèi)pH水平的波動(dòng)而過(guò)早釋放所述放射性核素。圖1是人胃內(nèi)部用本發(fā)明放射性標(biāo)記的GRF在施用18個(gè)小時(shí)后的視圖。圖2展示了組成為5.3%SmOx、47.35%聚乙烯乙酸酯和47.35%乙酸纖維素的電紡纖維。圖3展示了組成為95.2%聚己內(nèi)酯和4.8%SmOx的電紡纖維的掃描電子顯微照片(SEM)。圖4展示了組成為3.2%SmOx96.8%聚乙烯乙酸乙烯酯(Polyethylenevinylacetate)的大i朱一犬電紡纖維(largebeadedelectrospunfibers)的掃描電子顯微照片(SEM)。圖5展示了組成為6.25%SmOx和93.75%聚乙燁-乙酸乙烯酯的電噴射的珠(electrosprayedbeads)的掃描電子顯微照片(SEM)。圖6是表現(xiàn)一天內(nèi)人胃的pH波動(dòng)的圖。圖7展示了聚乙烯乙酸乙烯酯SmOx纖維在pH1.5時(shí)的理論和實(shí)際測(cè)量的活性(uCi),其具有有效半衰期為31個(gè)小時(shí)。圖8(a)展示了摻入氯化銦/活性炭/乙酸纖維素粉末的GRF在pH為1.5時(shí)的溶出(理論值與測(cè)量值均示出)。圖8(b)展示了摻入氯化銦/活性炭/乙酸纖維素粉末的GRF在pH為4.5時(shí)的溶出(理論值與測(cè)量值均示出)。圖9展示了施用11個(gè)小時(shí)后在雜種狗胃中的放射性標(biāo)記的GRF(實(shí)施例1)。胃的輪廓是基于共同施用的"锝標(biāo)記的蛋(egg)的成像。圖10(a)展示了摻入氧化釤粉末的GRF在pH為1.5時(shí)的溶出(理論值與測(cè)量值均示出)。圖10(b)展示了摻入氧化釤粉末的GRF在pH為4.5時(shí)的溶出(理論值與測(cè)量值均示出)。圖11(a)展示了摻入氯化銦粉末的GRF在pH為1.5時(shí)的溶出(理論值與測(cè)量值均示出)。圖11(b)展示了摻入氯化銦粉末的GRF在pH為4.5時(shí)的溶出(理論值與測(cè)量值均示出)。發(fā)明詳述本發(fā)明提供制備新的放射性標(biāo)記的方法，該放射性標(biāo)記可通過(guò)普通制造方法方便地?fù)饺朐O(shè)備或制劑，所述設(shè)備或制劑利用放射性標(biāo)記確定設(shè)備或制劑在哺乳動(dòng)物體內(nèi)、優(yōu)選人體內(nèi)的位置。合適地，使用新的放射性標(biāo)記的設(shè)備或制劑是胃滯留制劑(GRF)。在本發(fā)明所述的一個(gè)具體情況下，所選的模型GRF是能夠溶脹到足夠發(fā)生胃滯留的尺寸的GRF,因此，由于這種溶脹的GRF的高多孔性質(zhì)，其代表了難度最大的情形。這些GRF制劑詳細(xì)地記載于US公開號(hào)20040219186Al(2004年11月4日，Ayers等)中，其公開的內(nèi)容在此引入本文作為參考。本發(fā)明還提供制備放射性標(biāo)記的方法，當(dāng)所述放射性標(biāo)記在被摻入設(shè)備或制劑時(shí)，不會(huì)由于胃環(huán)境的壓縮力和消化力而過(guò)早釋放放射性核素，所述設(shè)備和制劑利用放射性標(biāo)記確定在哺乳動(dòng)物胃腸道中的位置。Kamba等，(2001)Int.J.Pharm.Vol.228，209-217中才艮道了胃對(duì)典型劑型施加的力在禁食狀態(tài)下約1.5N,在飽食狀態(tài)(fedstate)下約1.9N。本發(fā)明還提供制備放射性標(biāo)記的方法，所述放射性標(biāo)記在被摻入設(shè)備或制劑以用于確定設(shè)備或制劑在哺乳動(dòng)物胃腸道中的位置時(shí)，不會(huì)由于胃環(huán)境內(nèi)波動(dòng)的pH水平而過(guò)早釋放所述力丈射性核素。禁食狀態(tài)時(shí)典型的pH值是1.0-1.5,飽食狀態(tài)時(shí)典型的pH值取決于攝取食物的類型和尺寸可在pH2.0-5.0范圍變化。通常，飽食狀態(tài)的pH值為4.0-5.0。因此，因?yàn)槭澄镌谝徽鞌z取并消化，胃中pH將根據(jù)食物尺寸和進(jìn)餐頻率在1.0(禁食)至5.0(飽食)間波動(dòng)。本發(fā)明的放射性標(biāo)記方法，克服了目前已知的放射性標(biāo)記設(shè)備或制劑的困難，并提供了在整個(gè)胃腸道追蹤劑型的能力，由此提供了本發(fā)明的上述目的和其它目的以及優(yōu)勢(shì)。在一個(gè)實(shí)施例中，所述劑型是GRF。所述方法包括下列步驟采用通常為液體形式獲得的放射性核素，并得到粉末形式的放射性核素，該粉末形式的^:射性核素不會(huì)過(guò)早地泄露到胃腸流體中并且在所述設(shè)備或制劑在胃腸道中通過(guò)時(shí)與所述設(shè)備或制劑保持在一起。合適地是，將放射性核素吸附到底物上，例如離子交換樹脂或活性炭。盡管可以以如工作實(shí)施例部分所示方式使用這些放射性標(biāo)記的底物，但它們并不是理想的，因?yàn)榉派湫院怂貜脑O(shè)備或制劑中泄露。本方法首先采用液體的放射性核素并將核素吸附到活性炭上，然后將這種放射性標(biāo)記的底物與不溶性聚合物混合。然后熔融該混合物，形成放射性核素和聚合物的混合物，冷卻該熔體混合物形成脆性固體，然后將該脆性固體粉碎成更小的顆粒大小。如下文所述，許多同位素和聚合物可以用于本發(fā)明方法中。如上所述，本發(fā)明涉及制備可摻入多種設(shè)備的新的放射性標(biāo)記的方法，所述設(shè)備適于追蹤胃能動(dòng)性(gastricmotility),且如果感興趣的話，適于追蹤胃腸通過(guò)。該新的技術(shù)提供了對(duì)合適的放射性核素的包封以及其在胃制劑中的應(yīng)用。作為本發(fā)明模型設(shè)備的實(shí)例，選用可溶脹至足夠大以發(fā)生胃滯留的大型胃滯留制劑?？墒褂眠@種放射性標(biāo)記的其它制劑包括但不限于常規(guī)片劑和多顆粒制劑、小型片劑、藥物薄膜、藥物水凝膠和干凝膠，以及其它類型的胃滯留劑型，如漂浮型(floating)或高密度片劑、多顆粒、薄膜、電紡纖維和/或無(wú)紡墊、泡沫、凝膠和珠；生物粘附片劑、多顆粒、凝膠、泡沫、薄膜和溶脹片劑。為了制備根據(jù)本發(fā)明的放射性標(biāo)記，第一步是將放射性核素吸附到合適的底物上，特別是活性炭或藥物可接受的離子交換樹脂，如Amberjet、Amberlite、Duolite、CM-纖維素或DEAE-纖維素。適用于本發(fā)明的放射性核素或同位素是具有不穩(wěn)定的核且在一定半衰期衰變釋放y射線的核素。所述放射性核素包括但不限于氯化銦(^InCl)、銦、釤、氧化釤、锝、碘化合物和它們的衍生物或螯合物(如锝錫膠體(technetiumtincolloid)、噴替酸銦二鈉(PentetateIndiumDisodium)等)或以化合物形式。優(yōu)選的放射性核素是銦-111，優(yōu)選以氯化銦的形式。已知衫、銦和锝都是用于y閃爍照相術(shù)評(píng)估的理想放射性核素候選者。然而，對(duì)于一些制劑，需要大量時(shí)間(24小時(shí))制造某些同位素也許不合適，如锝，其半衰期比銦和釤短。可以用非放射性形式的釤制造釤，如氧化衫，因?yàn)獒煴旧砜梢詢H被中子輻照，或以最終劑型被中子輻照。對(duì)于本發(fā)明的目的，"放射性標(biāo)記"是具有放射性物質(zhì)或其中摻有放射性核素的產(chǎn)物。術(shù)語(yǔ)"放射性標(biāo)記"應(yīng)當(dāng)指摻入胃制劑的最終產(chǎn)物。本發(fā)明可使用可以互換的術(shù)語(yǔ)如放射性核素、同位素或放射性物質(zhì)。如果將放射性核素吸附到活性炭(SigmaAldrich)上，則優(yōu)選以均勻吸附的形式。為了保證均勻吸附，可向混合物加入少量的水或酸性水(約每100毫克炭0.5mL)以稀釋放射性核素的濃度并使得放射性核素如銦適當(dāng)和均勻9地暴露于炭，這與濕漿液或懸浮液類似。如果使用酸，則應(yīng)當(dāng)使用使pH值減少至低于2的酸。合適的酸包括但不限于鹽酸、磷酸或乙酸。在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方式中，所述酸是0.1N鹽酸。干燥添加放射性核素的活性炭(在本發(fā)明中也稱為放射性標(biāo)記的底物或放射性標(biāo)記的炭)。干燥的最常見方法是使用加熱槍直接對(duì)準(zhǔn)燒瓶的底部加熱小玻璃瓶中的漿液，使燒瓶中產(chǎn)生足夠蒸發(fā)液體的溫度，如M00。C?？梢允褂闷渌目蛇x方法，如在烘箱里干燥，使用熱板干燥等。氯化銦在活性炭上的有效吸收度/滯留度估計(jì)為每100mg活性炭50uCi1.2mCi范圍。合適地是，然后該經(jīng)干燥的放射性標(biāo)記的炭與粉末形式的不溶性聚合物干混合(dryblended)。將聚合物和放射性標(biāo)記的炭的混合物加熱到其熔融的溫度，然后冷卻到堅(jiān)硬性(consistency)與脆性玻璃類似時(shí)的溫度點(diǎn)。所選溫度應(yīng)當(dāng)高至足以熔融該不溶性聚合物，但不足以降解該聚合物材料。通常該溫度高于該聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)至少10°C。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到各種聚合物會(huì)具有不同的Tg溫度。例如，在使用具有230-300°C的熔融溫度(meltingtemperature)的乙酸纖維素作為聚合物時(shí)，在該溫度范圍內(nèi)或高出該范圍最高至350。C的溫度適于熔融而不降解聚合物，當(dāng)短時(shí)間(最多約5分鐘)暴露該聚合物于該溫度時(shí)。然后，將冷卻的混合物研磨成適合摻入GRF的小顆粒?？梢允褂萌魏魏线m的研磨或碾磨方法。本發(fā)明考慮使用不溶性聚合物，其包括但不限于乙酸纖維素、聚乙烯乙酸酯、聚乙烯乙酸乙烯酯(polyethylvinylacetate)、聚乙烯、聚丙烯、聚己內(nèi)西旨、聚乳酸、聚乙醇酸和聚(乳酸-共聚-乙醇酸)(poly(lactic-co-glycolicacid))(PLGA)。優(yōu)選的不溶性聚合物是乙酸纖維素。盡管認(rèn)識(shí)到腸溶聚合物(entericpolymers)也可用于本發(fā)明的方法，但一般不優(yōu)選，因?yàn)樗鼈內(nèi)菀资艿桨l(fā)生在胃里的高pH波動(dòng)的影響。此外，腸溶聚合物因?yàn)槠湓谀c中的溶出，而不能保證定量的完全胃腸通過(guò)?？捎糜诒景l(fā)明中的放射性標(biāo)記的炭對(duì)聚合物的合適重量比為約1:3至約1:100。優(yōu)選的放射性標(biāo)記的炭對(duì)聚合物的重量比是約5比30，更優(yōu)選約1比約6。一個(gè)實(shí)例是0.3克的乙酸纖維素(GradeCA-398EastmanChemicals)對(duì)0.05克的放射性標(biāo)記的活性炭。優(yōu)選放射性標(biāo)記的粒徑為約5pim-約20pm。根據(jù)需要，可將顆粒碾磨10成不同粒徑以最優(yōu)化在GRF內(nèi)的滯留或最小化放射性標(biāo)記對(duì)GRF的物理屬性的影響。或者，對(duì)于非胃滯留的應(yīng)用，可將顆粒碾磨成不同尺寸并分別施用，以考察粒徑對(duì)在胃腸道中通過(guò)的影響。在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方式中，對(duì)于非胃滯留的應(yīng)用，可將顆粒碾磨至納米級(jí)(nanomilled),以確定是否存在某個(gè)尺寸，當(dāng)小于該尺寸時(shí)顆粒經(jīng)由派爾結(jié)(Peyer，spatch)在腸被吸收或通過(guò)胞吞作用#皮內(nèi)化(internalized)。作為可選底物，放射性核素可被設(shè)置在離子交換樹脂(正R)上，并以與活性炭相似的方式處理，但是沒有必要將離子交換樹脂/放射性核素與不溶性聚合物結(jié)合以形成熔體混合物。為了在所選設(shè)備或制劑中進(jìn)行進(jìn)一步操作，主要期望使放射性標(biāo)記形成合適的干態(tài)。例如，將氯化銦置入水溶液中，然后吸附到炭上并干燥，或者可選地，使用IER代替所述炭。在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方式中，可用特殊化合物涂覆放射性標(biāo)記的顆粒，該特殊化合物靶向身體特定區(qū)域如腫瘤位點(diǎn)。也可制備物理特性與用于吸入設(shè)備或鼻內(nèi)設(shè)備的粉末相似的顆粒，其可用于研究體內(nèi)典型的流態(tài)(flowpattem)和沉積。通過(guò)吸入設(shè)備確定藥物粉末的沉積非常關(guān)鍵，其確保合適藥物抵達(dá)目標(biāo)區(qū)域而不沉積在喉部并抵達(dá)胃部，這可能會(huì)導(dǎo)致藥物無(wú)效。對(duì)于鼻內(nèi)設(shè)備也同樣如此，一些鼻內(nèi)設(shè)備可能靶向鼻腔的特定區(qū)域，如靶向可能繞過(guò)血腦屏障的特殊區(qū)域以將藥劑直接輸送至中樞神經(jīng)系統(tǒng)?；蛘?，該》欠射性標(biāo)記產(chǎn)物可以用粘膜粘著劑聚合物，如殼聚糖、聚羧乙烯(carbopol)、聚乙烯曱醚順丁烯二酸(gantrez)等包衣，以確定包衣是否會(huì)增加在鼻腔中的停留時(shí)間。用于本發(fā)明的放射性核素的理想光子能量為約100keV至約200keV。低于該范圍時(shí)，由于組織散射，分辨率(resolution)會(huì)降低，高于該范圍時(shí)，敏感性會(huì)降低。放射性核素的另一個(gè)重要方面是其半衰期。所述放射性核素的半衰期將決定對(duì)放射性標(biāo)記的制劑成像的時(shí)間長(zhǎng)度。因此，特定放射性核素的半衰期越長(zhǎng)，含有該放射性核素的制劑在測(cè)試對(duì)象中能夠成像時(shí)間的就越長(zhǎng)。例如，川ln的半衰期是2.8天，光子能量是247keV;^Sm的半衰期是46.27小時(shí)，光子能量是103keV;99mTc的半衰期是6.01小時(shí),光子能量是140keV。銦是用于本發(fā)明方法中的具有許多最佳特性的同位素。摻入氯化銦的胃制劑已被發(fā)現(xiàn)在類似于人體的條件下與Y閃爍照相分析配合良好。特別地，與模型GRF制劑一起使用的氯化銦，在pH水平為約1.5和約4.5時(shí)，表現(xiàn)出有利的滯留。這些pH水平分別代表了人胃在禁食期間和飽食后的pH水平。銦還具有有利的半衰期特性，使閃爍照相分析更有效。圖1表示的是人胃中胃滯留制劑的y閃爍照相術(shù)圖像，其中該胃滯留制劑被吸附在活性炭上的氯化銦放射性標(biāo)記并被乙酸纖維素包裹(enrobed)。圖1中的圖像是在施用放射性標(biāo)記的GRF18個(gè)小時(shí)后，使用y閃爍照相術(shù)所成的像。圖中所示基準(zhǔn)(fiducial)是銦標(biāo)記的記號(hào)，用于為閃爍照相機(jī)合適定位。此外，GRF與锝標(biāo)記的食物一起給予，以提供胃的輪廓。如圖中所示，放射性標(biāo)記在GRF中高度滯留，并且實(shí)際上沒有放射性標(biāo)記從GRF泄露出來(lái)。這證實(shí)了本發(fā)明方法的優(yōu)點(diǎn)。上述方法還可以用來(lái)包裹用于其它成像技術(shù)的標(biāo)記，其它成像技術(shù)如^茲共振成像或;茲矩成像。對(duì)放射性的操作，也限制了通常用于放射性標(biāo)記生產(chǎn)的設(shè)備類型和設(shè)備規(guī)模。此外，經(jīng)常施用前一天在臨床地點(diǎn)制造放射性標(biāo)記。因此，當(dāng)最小化所需時(shí)間和最小化制造過(guò)程活性的損失時(shí)，這樣的工作應(yīng)當(dāng)只要求大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室都有的常規(guī)設(shè)備。本發(fā)明只需要有限量的實(shí)驗(yàn)室設(shè)備如熱板和研缽和杵。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是使用電紡絲(electrospirming)制備纖維或珠狀纖維(beadedfibers),其夾雜有納米尺寸的放射性標(biāo)記的顆粒，如可以使用SmOx納米顆粒。本發(fā)明另一實(shí)施方式是使用熔體壓紡纖維(meltextrudedfibers)、熔體擠出顆粒(meltextrudedgranules)或電噴射的j朱(electrosprayedbeads)(如在Loscertaleset.al.Science,vol.295，2002，p.1695中所記載的那些)，利用其它本領(lǐng)域已知的方法制備類似的夾雜放射性核素的最終產(chǎn)物，例如那些使用稍后可被輻照的放射性核素如氧化釤的最終產(chǎn)物?？捎糜谶@些方法的聚合物包括用于本發(fā)明記載的聚合物熔體方法的上述聚合物，并且包括但不限于乙酸纖維素、聚乙烯乙酸酯、聚乙烯乙酸乙烯酯(polyethylenevinylacetate)、聚乙烯、聚丙烯、聚己內(nèi)酯、聚乳酸、聚乙醇酸和聚(乳酸-共聚-乙醇酸)(PLGA)。優(yōu)選地，所述用于這些方法的聚合物是聚乙烯乙酸乙烯酯(PEVAc)和聚己內(nèi)酯(PCL)。所述電紡絲工藝可需要合適的溶劑，如有機(jī)溶劑。優(yōu)選地，因?yàn)樗a(chǎn)生的量會(huì)降至低于可檢測(cè)的量或?yàn)槿梭w消耗的使用量進(jìn)行限定，所迷溶劑沒有必要是"藥物可接受的"溶劑，但是所選溶劑是GRAS批準(zhǔn)的有機(jī)溶劑或者適于得到GRAS批準(zhǔn)的溶劑。建議使用ICH指南用于選擇。GRAS是"一般認(rèn)為安全(generallyrecognizedassafe)"的首字母縮寫。適用于本發(fā)明中的溶劑包括但不限于乙酸、丙酮、乙腈、曱醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丁醇、N,N-二曱基乙酰胺、N,N-二曱基曱酰胺、l-曱基-2-吡咯烷酮、二曱亞石風(fēng)、乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、戊烷、己烷、2-曱氧基乙醇、甲酰胺、曱酸、己烷、庚烷、乙二醇、二-惡烷、2-乙氧基乙醇、三氟乙酸、曱基異丙基酮、曱乙酮、二甲氧基丙烷、二氯甲烷等或它們的混合物。所述溶劑優(yōu)選是乙醇、曱醇、丙酮、乳酸乙酯、異丙醇、二氯曱烷、THF和它們的混合物。所述溶劑可以包括它們的含水混合物。聚合物PEVAc優(yōu)選的溶劑是THF。PCL優(yōu)選的溶劑是1,1，1,3,3，3-六氟-2-丙醇在丙酮和乳酸乙酯60:40混合物中的溶液。溶劑對(duì)聚合組合物(polymericcomposition)的比例適宜地4艮據(jù)所得制劑的所需粘度來(lái)確定。典型的聚合物在溶劑中的范圍是5-10%w/w，總體積的其余部分為有機(jī)溶劑。對(duì)于電紡放射性標(biāo)記的聚合組合物，關(guān)鍵參數(shù)包括溶劑/聚合組合物的粘度、表面張力和導(dǎo)電性。本文所用術(shù)語(yǔ)"納米顆粒"是指電紡纖維(electrospunfiber)等中的納米顆粒尺寸的放射性核素。在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方式中，所述放射性核素可以涂覆到珠上，例如糖球(sugarsphere)或微晶纖維素珠，使用本領(lǐng)域熟知的方法制備夾帶放射性核素的類似最終產(chǎn)物，例如那些使用稍后可被輻射的放射性核素如氧化釤的最終產(chǎn)物。所述珠可以用預(yù)混有放射性核素的合適包衣衣料(coatingagents)在流化床(fluidizedbed)中噴涂或制備。合適的包衣衣料包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)或其它合適的纖維素衍生物。所述HPMC用來(lái)將核素如釤粘附到糖球上，與氣化釤相比HPMC的用量為5%w/w。將HPMC和氧化釤的混合物施加于小珠，使重量％合適增加10-15。/。w/w的量級(jí)。然后給小珠包裹上阻擋層如Surdease⑧，例如基于乙基纖維素的包衣。包裹珠的量約是放射性核素如氧化釤用量的1.5倍(基于重量/重量)。制備方法13現(xiàn)在參考下列實(shí)施例描述本發(fā)明，所述實(shí)施例僅為說(shuō)明性，并不解釋為對(duì)本發(fā)明范圍的限制。除非另有說(shuō)明，所有的溫度值均以攝氏度為單位，所有溶劑都為最高可得純度。實(shí)施例l:(氯化銦/活性A/乙酸纖維素)放射性標(biāo)記的制備稱量50mg活性炭裝入閃爍瓶，向其中加入溶液中的130uCi氯化銦'11，然后加入1mL過(guò)濾水稀釋銦以改善混合物的均勻性。小心攪拌所述混合物，然后用加熱槍蒸發(fā)水直到除去所有的水。所述混合物應(yīng)當(dāng)剩余為粉末。所述放射性標(biāo)記的炭粉末與乙酸纖維素(CAJ9S-10NF)(約300mg)以1:6的比例混合，用刮勺混合干混合物以確保均勻性。將混合物置于加熱板上直至混合物熔融。將混合物冷卻至脆性玻璃狀的硬度(consistency)。將混合物從容器中移出，并轉(zhuǎn)移到研缽里用扦碾磨至粒徑約為10-20微米。胃滯留劑型的制備通過(guò)高剪切混合和加熱將1克的黃原膠和1克的刺槐豆膠溶解在水中，制備得到GRF。在這些多糖溶解后，適宜地加入3克聚乙二醇400(以確保在干態(tài)時(shí)的柔性(flexibility))，并加入放射性標(biāo)記制劑(來(lái)自上述前一個(gè)實(shí)施例第一部分)。將含水混合物倒入1.5cmxlcmx7.5cm的模具，通過(guò)形成物理交聯(lián)而凝膠化。凝膠化后，將制劑置于帶有ThermoSavantRVT400冷凍蒸汽收集器(refrigemtedvaportrap)的等溫真空烘箱Model2MA中，50°C除去約95%的水。壓縮該經(jīng)千燥的凝膠并裹起置于000膠嚢中。該實(shí)施例的體外數(shù)據(jù)示于圖8(a)和(b)中。圖8(a)示出了摻有氯化銦/活性炭/乙酸纖維素粉末的GRF在pH1.5時(shí)的溶出。圖中的理論值表示核素的放射性隨時(shí)間自然衰退。優(yōu)選理論值和實(shí)際測(cè)量值是一致的。圖8(a)和圖8(b)中理論值和實(shí)際測(cè)量值之間的差值表明GRF劑型中放射性核素的損失。圖8(b)示出了摻有氯化銦/活性炭/乙酸纖維素粉末的GRF在pH4.5時(shí)的溶出。圖9示出了在雜種狗的胃里在施用11小時(shí)后，實(shí)施例1中放射性標(biāo)記的GRF的體內(nèi)數(shù)據(jù)。胃的輪廓基于共同施用的"锝標(biāo)記的蛋的成像。在大型狗模型中進(jìn)行放射性標(biāo)記的GRF的評(píng)估被認(rèn)為與人類具有潛在地更好的相關(guān)性。在之前的研究中，GRF在畢格爾犬(beagledog)體內(nèi)滯留相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間，然而在人體內(nèi)滯留時(shí)間明顯較短。這促使對(duì)第二種大型犬，獵狐犬(foxhound)(30-40kg)相對(duì)畢格爾犬(10-15kg)，進(jìn)行評(píng)估。GRF在獵狐犬體內(nèi)的滯留時(shí)間仍然長(zhǎng)于在人體內(nèi)的表現(xiàn)，但是比GRF在畢格爾犬內(nèi)的滯留時(shí)間更具有預(yù)測(cè)價(jià)值。使用雜種狗(15-20kg)代替獵狐犬評(píng)估這些放射性標(biāo)記的GRF，s。即使在使用ll個(gè)小時(shí)后，施用放射性標(biāo)記的GRF于雜種狗顯示實(shí)際上沒有放射性標(biāo)記的泄露，如圖9中圖像所示。該結(jié)果充分證實(shí)放射性標(biāo)記的完整性(integrity)是足夠的，并且表明胃部收縮和消化行為的額外的復(fù)雜性不會(huì)造成放射性標(biāo)記的過(guò)早釋放。已確定狗胃的pH在兩餐之間經(jīng)常升高，這是由于低的基礎(chǔ)酸分泌速率，并且該升高也許會(huì)延長(zhǎng)高pH時(shí)的滯留。臨床研究中對(duì)GRP的后續(xù)評(píng)估(如本文所述)揭露了所述放射性標(biāo)記再次高度保持在GRF中。圖1為人受試者在18小時(shí)時(shí)的圖像，GRF仍然滯留在胃中并且可以用Y閃爍照相術(shù)清楚看出。該圖表明，實(shí)際上沒有觀察到放射性標(biāo)記的泄露。胃的輪廓基于共同施用的"锝標(biāo)記的蛋的成像。事實(shí)上，基于初始給予的0.5MBq"4n的活性，甚至在48小時(shí)的時(shí)間點(diǎn)后還可以通過(guò)閃爍照相術(shù)評(píng)估確定GRF的位置以估計(jì)全部胃腸通過(guò)的時(shí)間。實(shí)施例2:(氧化釤粉末~5um)放射性標(biāo)記的制備將氧化釤粉末(5um)送至密蘇里大學(xué)研究反應(yīng)堆(MissouriUniversityResearchReactor)(MURR)的核裝置，在劑型制備前進(jìn)行中子輻照。在本實(shí)施例中，核素既不吸附在炭上也不吸附在離子交換樹脂上。胃滯留劑型的制備:'本實(shí)施例與實(shí)施例l相同，除了將200mg的中子激活的氧化釤粉末加入到聚乙二醇400中并充分混合，然后加入到黃原膠刺槐豆膠混合物中作為放射性標(biāo)記。干燥凝月交并如實(shí)施例1所述進(jìn)行包嚢。然后將包嚢的GRF用于體外或體內(nèi)評(píng)估。本實(shí)施例的體外數(shù)據(jù)示于圖10(a)和(b)。15圖10(a)示出了摻有氧化釤粉末的GRF在pH1.5時(shí)的溶出。圖10(b)示出了摻有氧化釤粉末的GRF在pH4.5時(shí)的溶出。有效半衰期pH1.5pH4.5Sm203粉末0.9小時(shí)5.2小時(shí)注Sm203的半衰期為46.27小時(shí)實(shí)施例3:(氧化釤^K)放射性標(biāo)記的制備糖球(30-35篩目，JRSPharma)在Glatt流化床(fluidbed)中用氧化釤/羥丙基曱基纖維素混合物涂覆至重量增加13%,接著涂覆上乙基纖維素(SureleaseE-7-19010,Colorcon)隔離層(barriercoat)至重量增加15%。在密蘇里大學(xué)研究反應(yīng)堆的核反應(yīng)裝置中中子輻照氧化釤珠，然后摻入GRF中。SmO珠的組成如下所列。HPMC對(duì)SmO的比率是1:19.06。珠含量的理論值_%wt/wt糖淀粉，NF，糖球，30-35篩目76.95天然存在的氧化釤9.53HPMCE50.50SureleaseE-7-簡(jiǎn)0_13.04總計(jì)100.0胃滯留劑型的制備利用上述實(shí)施例1的方法制備GRF制劑，除了使用摻入的中子活化的氧化釤珠(約450mg)作為放射性標(biāo)記。使用氧化釤珠，體外有效半衰期經(jīng)測(cè)定為<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>注Sm203的半衰期為46.27小時(shí)實(shí)施例4:(電紡乙酸纖維素/聚乙烯乙酸酯/SmOx)放射性標(biāo)記的制備本實(shí)施例使用另外一種實(shí)施方式，即電紡制備夾雜納米尺寸SmOx顆粒的纖維或珠狀纖維。活性劑(包括放射性標(biāo)記)的電紡可參見WO01/54667(US2003/0017208),其公開內(nèi)容全文《1入本文作為參考。在閃爍瓶中稱2mL的丙酮:乳酸乙酯(60:40)，加入18mg的乙酸纖維素398-10NF和18mg的聚乙烯乙酸酯(MW100,000)，用^茲轉(zhuǎn)子攪拌直至兩種聚合物都溶解。加入2mg碾磨至納米級(jí)的氧化釤(Aldrich637319)，并混合直到形成均勻的分散體。裝入配有20量規(guī)平頭針尖的3mL注射器中。將注射器放在注射器泵里并將高壓電線接在注射器針尖上。在距離注射器針尖端部24cm處，放置一接地的收集板。以2.0mL/小時(shí)的速率開始泵出溶液并將電壓調(diào)至17kV。制備得到電紡纖維，該纖維的最終組成為5.3%SmOx,47.35%聚乙烯乙酸酯和47.35%乙酸纖維素。具有這種組成的電紡纖維示于圖2中。體外測(cè)試僅對(duì)單獨(dú)的纖維進(jìn)行，不在GRF模型制劑中進(jìn)行。體外數(shù)據(jù)表明有效半衰期為pH1.5Sm203CA/PVAc納米纖維0.1小時(shí)注Sm203的半衰期為46.27小時(shí)實(shí)施例5:(電紡纖維聚己內(nèi)酯/SmOx)在閃爍并瓦中稱2mL的丙酮:乳酸乙酯(60:40),加入20mg的聚己內(nèi)酯(Sigma),用磁轉(zhuǎn)子攪拌直至兩種聚合物都溶解。加入2mg碾磨至納米級(jí)的氧化釤(Aldrich637319)，并混合直到形成均勻的分散體。裝入配有20量規(guī)平頭針尖的3mL注射器中。將注射器放在注射器泵里并將高壓電線接在注射器針尖上。在距離注射器針尖端部24cm處，放置一接地的收集板。以1.0mL/小時(shí)的速率開始泵出溶液并將電壓調(diào)至20kV。制備得到電紡纖維，該纖維的最終組成為95.2%聚己內(nèi)酯和4.8%SmOx。這些電紡纖維的SEM掃17描圖像示于圖3中。該體外數(shù)據(jù)以類似于實(shí)施例1的方式對(duì)雜種狗進(jìn)行評(píng)估。施用聚己內(nèi)酯和SmOx的電紡纖維放射性標(biāo)記的GRF成功地評(píng)估了GRF在狗胃腸道中的位置。三只狗中有兩只狗的胃中GRF保留約22個(gè)小時(shí)。體外數(shù)據(jù)表明有效半衰期為<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>注Sm203的半衰期為46.27小時(shí)實(shí)施例6:(電紡纖維聚乙烯乙酸乙烯酯/SmOx)在閃爍瓶中稱2mL的四氫呋喃(THF),加入60mg的聚乙烯乙酸乙烯酯，用磁轉(zhuǎn)子攪拌直至兩種聚合物都溶解。加入2mg碾磨至納米級(jí)的氧化釤(Aldrich637319),并混合直到形成均勻的分歉體。裝入配有20量規(guī)平頭針尖的3mL注射器中。將注射器放在注射器泵里并將高壓電線接在注射器針尖上。在距離注射器針尖端部24cm處，放置一接地的收集板。以2.0mL/小時(shí)的速率開始泵出溶液并將電壓調(diào)至17kV。制備得到電紡纖維，該纖維的最終組成為3.2。/。SmOx96.8。/。聚乙烯乙酸乙烯酯。圖4中示出了大珠狀纖維的SEM。體外測(cè)試僅對(duì)單獨(dú)的纖維進(jìn)行，不在GRF模型制劑中進(jìn)行。體外數(shù)據(jù)表明有效半衰期為<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>注Sm203的半衰期為46.27小時(shí)這些纖維看起來(lái)能在體內(nèi)模型中證實(shí)成功的放射性標(biāo)記滯留，且在24小時(shí)以上具有成像能力。實(shí)施例7:(電噴射的珠聚乙烯乙酸乙烯酯/SmOx)制備纖維或珠狀纖維或小珠的另一個(gè)可選方法是通過(guò)電噴射。在本實(shí)施例中，通過(guò)電噴射方法制備15um的珠(干組成6.25%SmOx和93.75%聚乙烯乙酸乙烯酯)。在閃爍瓶中稱2mL的四氫呋喃(THF)，加入30mg的聚乙烯乙酸乙烯酯，用磁轉(zhuǎn)子攪拌直至兩種聚合物都溶解。加入2mg碾磨至納米級(jí)的氧化釤(Aldrich637319),并混合直到形成均勻的分散體。裝入配有20量規(guī)平頭針尖的3mL注射器中。將注射器放在注射器泵里并將高壓電線接在注射器針尖上。在距離注射器針尖端部24cm處，放置一接地的收集板。以1.5mL/小時(shí)的速率開始泵出溶液并將電壓調(diào)至15kV。電噴射的珠具有最終組成為6.25%SmOx和93.75%聚乙烯-乙酸乙烯酯。圖5所示為所述珠的代表性SEM。體外測(cè)試僅對(duì)單獨(dú)的珠進(jìn)行，不在GRF模型制劑中進(jìn)行。體外數(shù)據(jù)表明有效半衰期為<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>注Sm203的半衰期為46.27小時(shí)實(shí)施例8:(氯化銦/活性炭)放射性標(biāo)記的制備向閃爍瓶中稱入50mg活性炭，并加入溶液中的130uCi的氯化銦"1,接著加入1mL的過(guò)濾水稀釋銦以改善混合物的均勻性。小心攪拌，然后使用加熱槍蒸發(fā)水直至除去所有水。剩余混合物應(yīng)為粉末。胃滯留劑型的制備如同實(shí)施例1，除了使用上述放射性標(biāo)記(氯化銦/活性炭)。體外圖11(a)示出了摻有氯化銦粉末的GRF在pH1.5時(shí)的溶出。圖11(b)示出了摻有氯化銦粉末的GRF在pH4.5時(shí)的溶出。有效半衰期氯化銦制齊:pH1.5pH4.5InCl2粉末5.3小時(shí)10.2小時(shí)注InCl2的半衰期為67.2小時(shí)實(shí)施例9:(氯化銦/Amberjet4400)放射性標(biāo)記的制備將50mg的Amberjet4400(—種離子交換樹脂)稱入閃爍瓶，并向其中加入溶液中的130uCi的氯化銦111，接著加入1mL的過(guò)濾水稀釋銦以改善混合物的均勻性。將其小心攪拌，然后使用加熱槍蒸發(fā)水直至除去所有水。剩余混合物應(yīng)為粉末。胃滯留劑型的制備如同實(shí)施例1,除了使用上述放射性標(biāo)記(氯化銦/Amberjet4400)。體外數(shù)據(jù)表明氯化銦制劑的有效半衰期為pH1.5pH4.5InCl2-Amberjet4.1小時(shí)25.7小時(shí)注InCl2的半衰期為67.2小時(shí)使用下列測(cè)試和方案確定上述某些實(shí)施例的評(píng)估。溶出篩選(DissolutionScreening)溶出是表征藥物制劑釋放藥物的常見技術(shù)，并且是確定放射性核素是否在所需時(shí)間量上成功地保持在制劑內(nèi)的有效工具。評(píng)估溶出時(shí)，應(yīng)當(dāng)使用生理相關(guān)的pH介質(zhì)。模擬胃環(huán)境的最常見pH是pH1.0或1.5模擬禁食的胃pH,但飽食期間胃的pH能增加到pH4.5。此外，GRF也將一整天暴露于胃的pH波動(dòng)(參見圖6，源自Williams等人，(1998)Aliment.Pharmacol.Ther.，Vol.12,p.l079-1089)。在pH1.5和pH4.520兩種條件下評(píng)估放射性核素在GRF內(nèi)的保持。放射性標(biāo)記的GRF的初始放射性在CapintecRadioisotopeCalibratorModelCRC-12中測(cè)量，然后將其置于500mLpH1.5或pH4.5的介質(zhì)中，該介質(zhì)位于VankelUSPII設(shè)備中，攪拌速率為30rpm,溫度為37°C。在合適的時(shí)間點(diǎn)移出該GRF并測(cè)量放射性。當(dāng)pH波動(dòng)時(shí)，以物理方式將GRF從pH1.5的溶出容器中移至pH4.5的第二容器中。通過(guò)加入乙酸鈉達(dá)到25mM的濃度，并用1MHCL調(diào)節(jié)pH至pH4.5,從而制備pH較高的緩沖液。通過(guò)混合0.03NHCL溶液與2%NaCl制備j氐pH的緩沖液。在任一溶出介質(zhì)制劑中均未使用胃酶。體外評(píng)估帶有氧化彩粉末的GRF時(shí)，觀察到放射性標(biāo)記從GRF的釋放速率的方式與指數(shù)式衰減過(guò)程相似。這與菲克(Fick，s)第二擴(kuò)散定律一致，該定律認(rèn)為在特定區(qū)域濃度隨時(shí)間的改變與系統(tǒng)中該點(diǎn)的濃度梯度改變成比例。這代表一級(jí)過(guò)程(firstorderprocess),理想情況下能以指數(shù)函數(shù)模擬。因此，通過(guò)用指數(shù)函數(shù)模擬放射性標(biāo)記從GRF的釋放，可以得到GRF中放射性標(biāo)記的有效半衰期。有效半衰期是獲得放射性標(biāo)記保持在GRF中的能力的有用值，以了解其能在體內(nèi)成像GRF的時(shí)間長(zhǎng)短?；谠撚行О胨テ冢梢怨烙?jì)在24小時(shí)時(shí)在GRF中是否有足夠的放射性標(biāo)記以使用Y閃爍照相術(shù)成功地成像。優(yōu)選地，在兩種pH下要求有效半衰期的最小值應(yīng)當(dāng)高于10小時(shí)。這不僅可以用于精確評(píng)估GRF性能，也出于安全考慮以確保GRF已從胃中清空。優(yōu)選地，然后則無(wú)需進(jìn)行內(nèi)窺鏡程序研究GRF的位置和可能的GRF移除。放射性標(biāo)記性能的臨床前評(píng)估將重量相近(17kg)的若干雄性雜種狗分別安置在單獨(dú)的籠子里，然后接受標(biāo)準(zhǔn)的飲食(Caninefood5006,LabDiet,IA,美國(guó))和任意的水。這些動(dòng)物在臨床上是健康的，并且在整個(gè)試驗(yàn)階段，血液和生化條件都正常。該研究遵守"PrinciplesofLaboratoryAnimalCare"(NIHpublication#85-23，1985修訂)。在遵守經(jīng)批準(zhǔn)的動(dòng)物協(xié)議、符合人道處置和實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物管理的原則下，使清醒的畢格爾犬舒適地坐在懸?guī)?sling)中，并位于Y閃爍照相機(jī)下，相機(jī)頭位于畢格爾犬的背部上方。e.CamFixed180雙頭SPECT丫相才幾(SiemensMedicalSolutions,PA，U.S.A.)上裝有兩個(gè)相對(duì)的探頭，每個(gè)具有533x38721mm的視野(fieldofview),該探頭裝有低能量平行孔型準(zhǔn)直器(lowenergyparallelholecollimators),并設(shè)定為采集雙同位素。153Sm或mIn標(biāo)記的GRF與99mTc標(biāo)記的肝臟(livertreat)同時(shí)給予，以提供胃的輪廓。當(dāng)將狗放置在采集圖像的照相機(jī)下方時(shí)，將一個(gè)基準(zhǔn)(參考標(biāo)記)置于每只狗上用于合適定位。以l小時(shí)間隔至最多12小時(shí)，同時(shí)從前端探頭和后端探頭得到30秒持續(xù)時(shí)間的閃爍照相圖，24小時(shí)時(shí)得到最后的圖像。在拍攝圖像的間隔，狗可以自由在屋內(nèi)活動(dòng)或者帶回其籠內(nèi)。一個(gè)在線的電腦連在相機(jī)上，使用e.Soft程序(SiemensMedicalSolutions)進(jìn)行數(shù)字圖像的記錄。放射性標(biāo)記性能的臨床評(píng)估進(jìn)行單中心(single-center)、隨機(jī)化的(randomized)、四因素的(four-way)、個(gè)體內(nèi)(within-subject)交叉研究。該研究遵守1964年的DeclarationofHelsinki及其后續(xù)^fi務(wù)訂版，并《尋到NorthGlasgowHospitalsUniversityTrustEthics的批準(zhǔn)，且有益于GoodClinicalPractice。六個(gè)健康的男性志愿者(年齡段35-60歲，包含端值)，體重超過(guò)50kg,體重指數(shù)(BMI)在19-29.9kg/m3范圍(包含端值)，在提供了書面通知同意書后，參加了本研究。所有的志愿者都是不吸煙人士，試^r期間也未施用任何藥物，臨床體檢、臨床化學(xué)或血液檢測(cè)時(shí)也無(wú)任何異常，并且沒有胃腸疾病史?？紤]到任何后續(xù)申請(qǐng)，本申請(qǐng)(包括說(shuō)明書和權(quán)力要求)也許會(huì)用作優(yōu)先權(quán)的基礎(chǔ)。這種后續(xù)申請(qǐng)的權(quán)利要求也許會(huì)限定本文中所述的任何特征或特征的組合。它們可以采用產(chǎn)品、組合物、方法或用途權(quán)利要求的形式，也許通過(guò)實(shí)例并且不限于包括一個(gè)或多個(gè)下文的權(quán)利利要求。本說(shuō)明書中引用的所有出版物(包括但不限于專利和專利申請(qǐng))都引入本文作為參考，正如每個(gè)單個(gè)的出版物都具體地并獨(dú)立地標(biāo)示引入本文作為參考，就如完全闡述的那樣。具體實(shí)施方式的修改和改進(jìn)都在下文權(quán)力要求范圍內(nèi)。無(wú)需進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，應(yīng)當(dāng)認(rèn)為本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠使用上述的說(shuō)明書在最廣范圍上實(shí)現(xiàn)本發(fā)22明。因此，本文中的實(shí)施例僅是解釋性的，而不是在任何形式上對(duì)本發(fā)明范圍進(jìn)行限制。本發(fā)明的實(shí)施方式中所要求保護(hù)的排他權(quán)或獨(dú)占特權(quán)如下所限定。權(quán)利要求1.制備放射性標(biāo)記的產(chǎn)物的方法，其包括a)將放射性核素吸附到活性炭上；b)將步驟a)的產(chǎn)物與粉末形式的不溶性聚合物混合以形成混合物；和c)將步驟b)的混合物加熱至足夠高至熔融聚合物但不足以降解聚合物材料的溫度以形成放射性標(biāo)記的產(chǎn)物。2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟a)中吸附的放射性核素通過(guò)以下制備將水或i^/水混合物添加至放射性核素并與活性炭形成漿液或懸浮液，然后干燥該漿液或懸浮液以形成吸附的放射性核素。3.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述水/酸混合物使用鹽酸、磷酸或乙酸。4.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述漿液或懸浮液在烘箱中干燥。5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述不溶性聚合物為乙酸纖維素、聚乙烯乙酸酯、聚乙烯乙酸乙烯酯、聚乙烯、聚丙烯、聚己內(nèi)酯、聚乳酸、聚乙醇酸和聚(乳酸-共聚-乙醇酸)(PLGA)。6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述不溶性聚合物為乙酸纖維素。7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟a)中放射性標(biāo)記的炭與不溶性聚合物的重量比為約1:3至約1:100。8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟a)中放射性標(biāo)記的炭與不溶性聚合物的重量比為約1比約6。9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述放射性標(biāo)記的產(chǎn)物的粒徑為約5,至約20,。10.根據(jù)權(quán)利要求l-9任一項(xiàng)的方法，其中所述放射性核素為銦、釤、锝、碘和其衍生物或螯合物。11.根據(jù)權(quán)利要求IO的方法，其中所述放射性核素為氯化銦、氧化釤、锝錫膠體或噴替酸銦二鈉。12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法所制備的產(chǎn)物。13.制備放射性標(biāo)記的產(chǎn)物的方法，其包括a)將放射性核素與離子交換樹脂混合；和d)按需要減小步驟a)的產(chǎn)物粒徑。14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述離子交換樹脂選自Amberjet、Amberlite、Duolite、CM-纖維素或DEAE-纖維素。15.根據(jù)權(quán)利要求13或14的方法，其中所述放射性核素為銦、釤、锝、碘和其衍生物或螯合物。16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中所述放射性核素為氯化銦、氧化釤、锝錫膠體或噴替酸銦二鈉。17.根據(jù)權(quán)利要求13的方法制備的產(chǎn)物。18.制備在有此需要的人中使用的放射性標(biāo)記的胃滯留制劑(GRF)的方法，其包括將根據(jù)權(quán)利要求12或17的產(chǎn)物摻入GRF中。19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中所述GRF不會(huì)由于胃環(huán)境內(nèi)pH水平波動(dòng)而過(guò)早釋放所述放射性核素。20.制備在有此需要的人中使用的放射性標(biāo)記的胃滯留制劑(GRF)的方法，其包括將摻入在電紡纖維、熔體壓紡纖維、熔體擠出顆?；螂妵娚涞闹橹械姆派湫院怂?fù)饺氲轿笢糁苿┲小?1.哺乳動(dòng)物胃腸道中的設(shè)備或制劑的定位方法，其包括將放射性核素?fù)饺氲诫娂徖w維、熔體壓紡纖維、熔體擠出顆粒、電噴射的珠或根據(jù)權(quán)利要求12或17的產(chǎn)物中。22.藥物組合物，其包含有效量的it射性核素和活性炭。23.藥物組合物，其包含有效量的放射性核素、活性炭和不溶性聚合物。24.根據(jù)權(quán)利要求23的組合物，其中所述放射性核素為銦、釤、锝、石典和其衍生物或螯合物。25.根據(jù)權(quán)利要求24的組合物，其中所述放射性核素為氯化銦、氧化釤、锝錫膠體或噴替酸銦二鈉。26.根據(jù)權(quán)利要求23的組合物，其中所述不溶性聚合物為乙酸纖維素、聚乙烯乙酸酯、聚乙烯乙酸乙烯酯、聚乙烯、聚丙烯、聚己內(nèi)酯、聚乳酸、聚乙醇酸和聚(乳酸-共聚-乙醇酸)(PLGA)。27.根據(jù)權(quán)利要求26的組合物，其中所述不溶性聚合物為乙酸纖維素。28.根據(jù)權(quán)利要求23的組合物，其中所述放射性核素和炭對(duì)不溶性聚合物的重量比為約1:3至約1:100。29.根據(jù)權(quán)利要求28的組合物，其中所述放射性核素和炭對(duì)不溶性聚合物的重量比為約1比約6。30.根據(jù)權(quán)利要求23的組合物，其中所述組合物的粒徑為約5)im至約20(jm。31.根據(jù)權(quán)利要求23的組合物，其中所述放射性核素為銦、釤、锝、碘和其衍生物或螯合物；所述不溶性聚合物為乙酸纖維素、聚乙烯乙酸酯、聚乙烯乙酸乙烯酯、聚乙烯、聚丙烯、聚己內(nèi)酯、聚乳酸、聚乙醇酸和聚(乳酸—共聚-乙醇酸)(PLGA);且所述放射性核素和炭對(duì)不溶性聚合物的重量比為約1:3至約1:100。全文摘要本發(fā)明涉及用于γ閃爍照相術(shù)、優(yōu)選用于胃滯留制劑的放射性標(biāo)記的產(chǎn)物的新制備方法。本發(fā)明一個(gè)方面是一種方法，其包括將合適的放射性核素吸附到底物(如活性炭)上，并將該核素/底物產(chǎn)物與不溶性聚合物混合；形成聚合物摻合物的熔體混合物，冷卻該熔體混合物以形成固體，然后將該固體粉碎為較小的顆粒。合適地，熔體混合物的溫度足夠高以熔融聚合物但不足以降解聚合物材料。文檔編號(hào)A61K51/12GK101516408SQ200780034746公開日2009年8月26日申請(qǐng)日期2007年7月19日優(yōu)先權(quán)日2006年7月19日發(fā)明者杰弗里·S·斯塔頓,馬修·D·伯克申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆公司