密閉蒸發(fā)系統(tǒng)的制作方法
【專利說明】密閉蒸發(fā)系統(tǒng)
[0001] 發(fā)明的技術(shù)領(lǐng)域 本發(fā)明涉及放射性標(biāo)記化合物領(lǐng)域和特別地涉及它們的制備。更具體地，本發(fā)明涉及 用于放射性流體蒸發(fā)的系統(tǒng)和方法。
[0002] 相關(guān)技術(shù)描述 蒸發(fā)或干燥過程通常包括在降低的壓力下承受特定溫度和連接到真空栗的蒸發(fā)室。可 應(yīng)用少許惰性氣體流，例如氮流，以便使溶劑易于蒸發(fā)。這些過程為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知 的。
[0003] 圖1中說明的系統(tǒng)說明了用于蒸發(fā)的已知過程。所述系統(tǒng)包括加熱設(shè)備1，用于放 射性流體2的容器(如A所示），在其中放射性流體2的蒸發(fā)或干燥(如B所示)通過加熱以及應(yīng) 用真空來實(shí)現(xiàn)。當(dāng)沒有潛在的可從待蒸發(fā)溶液提取的放射性氣態(tài)材料時(shí)，這種系統(tǒng)極有效。 放射性氣態(tài)材料通過真空栗釋放至熱室或熱室內(nèi)的煙道，和該放射性氣態(tài)釋放經(jīng)受測量和 規(guī)章限制。這些限制隨時(shí)間逐漸降低。因此，需要盡可能低地限制氣態(tài)放射性釋放的蒸發(fā)系 統(tǒng)。 發(fā)明概要
[0004] 本發(fā)明提供用于蒸發(fā)放射性流體的系統(tǒng)，包括該系統(tǒng)的合成放射性標(biāo)記化合物的 方法，和包含該系統(tǒng)的合成放射性標(biāo)記化合物的盒。本發(fā)明提供與蒸發(fā)放射性流體的已知 方法相比的優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)槠浯蟠蠼档驮跓崾覂?nèi)釋放的放射性氣態(tài)化學(xué)品的量。與已知的方法 相比，其更溫和且更安全，并允許進(jìn)行由于與蒸發(fā)期間揮發(fā)性放射性氣體釋放有關(guān)的安全 原因而可能不可接受的放射合成過程。此外，該方法產(chǎn)率較高，因?yàn)榉派湫該]發(fā)物為標(biāo)記的 中間物類。
[0005] 優(yōu)選實(shí)施方案的詳述 發(fā)明的一個(gè)方面提供蒸發(fā)放射性流體的系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)包含： (i) 固定體積熱區(qū)，其包含固定體積容器和加熱設(shè)備； (ii) 可擴(kuò)展體積； (iv)三通閥，其在第一位置流體連接所述固定體積容器和所述可擴(kuò)展體積，且其在第 二位置流體連接所述可擴(kuò)展體積至廢料。
[0006] 所述"固定體積熱區(qū)"基本上為具有固定體積，使用許多眾所周知的合適手段的任 一種（例如導(dǎo)熱材料罩)加熱的蒸發(fā)室。該固定體積熱區(qū)連接至"可擴(kuò)展體積"，其為具有可 變體積的冷凝室，例如注射器，其為較冷的、未加熱的區(qū)域。
[0007] "三通閥"為允許在以下之間選擇的任何閥：（i)固定體積熱區(qū)與可擴(kuò)展體積的流 體連接和(ii)可擴(kuò)展體積和廢料之間的流體連接。適合的這種閥的實(shí)例為τ-形球閥。
[0008] 本發(fā)明的系統(tǒng)的所有元件應(yīng)由對輻射穩(wěn)定的材料制造，和至少在用于本系統(tǒng)的特 定放射性同位素存在下是穩(wěn)定的。
[0009] 本發(fā)明的原理是將要蒸發(fā)的溶液加熱到高于它的沸點(diǎn)以達(dá)到氣相/液相平衡。可 變體積連接至所述系統(tǒng)且所述體積的膨脹使平衡向有利于氣相的方向移動。當(dāng)所述可變體 積在冷區(qū)內(nèi)時(shí)，蒸汽在其中冷凝。三通閥允許可變體積內(nèi)的冷凝蒸汽排空至廢料，然后重新 連接至蒸發(fā)室。該操作可重復(fù)數(shù)次直到獲得所需的干燥。
[0010] 預(yù)期本發(fā)明的系統(tǒng)在熱室范圍內(nèi)使用，因?yàn)橛盟鼘?shí)施的操作的放射特性。與已知 的過程相比，降低量的放射性揮發(fā)物釋放至熱室和/或經(jīng)由熱室煙道釋放。
[0011] 圖2說明了本發(fā)明的示例性系統(tǒng)和它的使用方法。放射性流體12的體積容納在包 含固定體積容器1 la和加熱設(shè)備1 lb的固定體積熱區(qū)11內(nèi)。固定體積容器1 la經(jīng)由三通閥15 流體連接至可擴(kuò)展體積，其如圖2說明是注射器13。將在固定體積容器11a內(nèi)的放射性流體 12加熱至高于其沸點(diǎn)，使其蒸發(fā)，且當(dāng)閥15在第一位置時(shí)移動至注射器13內(nèi)。注射器13的柱 塞通過來自固定體積容器11a的蒸發(fā)的放射性流體的移動來移位。當(dāng)蒸發(fā)的放射性流體進(jìn) 入注射器13時(shí)，其由于溫降冷凝以在注射器內(nèi)形成大量的放射性流體14。當(dāng)注射器13充滿 時(shí)，可通過移動閥15至第二位置并向下推動注射器13的柱塞將放射性流體14發(fā)送到廢物， 如圖2B所示。一旦注射器13是空的，所述過程可重復(fù)以進(jìn)一步蒸發(fā)來自固定體積熱區(qū)的放 射性流體12。
[0012] 在本發(fā)明的系統(tǒng)的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的系統(tǒng)的固定體積容器為反應(yīng)容器， 即在其中實(shí)施放射性標(biāo)記反應(yīng)的容器。
[0013] 在本發(fā)明的系統(tǒng)的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的系統(tǒng)的可擴(kuò)展體積為注射器。
[0014] 本發(fā)明的另一方面提供合成放射性標(biāo)記化合物的方法，其中所述方法包含： (i) 將受保護(hù)的前體化合物放射性標(biāo)記以獲得受保護(hù)的放射性標(biāo)記化合物； (ii) 將從放射性標(biāo)記步驟(i)獲得的所述受保護(hù)放射性標(biāo)記化合物去保護(hù)以獲得所述 放射性標(biāo)記化合物，其中所述去保護(hù)使用水解介質(zhì)實(shí)現(xiàn);和 (iii) 在去保護(hù)步驟(ii)之后蒸發(fā)所述水解介質(zhì)，其中所述蒸發(fā)使用上文限定的系統(tǒng) 實(shí)施。
[0015] 術(shù)語"放射性標(biāo)記化合物"是指包含放射性原子的化合物。
[0016] 術(shù)語"放射性標(biāo)記"是指放射化學(xué)過程，通過其將放射性原子結(jié)合至非放射性化合 物以獲得放射性標(biāo)記化合物。
[0017]術(shù)語"前體化合物"是指非放射性化合物，其為放射性標(biāo)記化合物的非放射性衍生 物，特別地，其設(shè)計(jì)為以便與可檢測標(biāo)記的便利化學(xué)形式發(fā)生化學(xué)反應(yīng);可在最少量的步驟 數(shù)內(nèi)實(shí)施(理想為單步）；和不需要顯著純化(理想為無進(jìn)一步純化），以產(chǎn)生所需的體內(nèi)成 像劑。這種前體化合物是合成的和可方便地以良好的化學(xué)純度獲得。
[0018] 術(shù)語"受保護(hù)"是指其中一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基團(tuán)包括在化合物內(nèi)，以便對化合物上的 特定位置直接化學(xué)反應(yīng)。術(shù)語"保護(hù)基團(tuán)"是指防止或抑制不期望的化學(xué)反應(yīng)的基團(tuán)，但其 設(shè)計(jì)成有足夠的反應(yīng)性，可在不改變分子其余部分的足夠溫和的條件下從關(guān)注的官能團(tuán)斷 裂以獲得所需的產(chǎn)物。保護(hù)基團(tuán)是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的和由Theorodora W.Greene和 Peter G.M.Wuts在"Protective Groups in Organic Synthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基 團(tuán)）"（第四版，John 町167&3〇118,2007)描述。
[0019] 術(shù)語"受保護(hù)的放射性標(biāo)記化合物"是指包含保護(hù)基團(tuán)的放射性標(biāo)記化合物。
[0020] 術(shù)語"去保護(hù)"是指從受保護(hù)的化合物去除任何保護(hù)基團(tuán)的過程。去保護(hù)通常使用 技術(shù)人員熟知的過程實(shí)施(如上文Greene和Wuts描述），例如使用酸性或堿性溶液水解。"水 解介質(zhì)"是適用于實(shí)現(xiàn)去保護(hù)的溶液和通常為酸性或堿性溶液。
[0021] 對于所述蒸發(fā)步驟，上文描述的用于本發(fā)明的系統(tǒng)的同名實(shí)施方案同樣適用。
[0022] 在本發(fā)明的方法的一個(gè)實(shí)施方案中，所述放射性標(biāo)記化合物為放射性藥物。術(shù)語 "放射性藥物"是指適用于診斷或治療方法的放射性標(biāo)記化合物。有許多放射性藥物是本領(lǐng) 域技術(shù)人員所熟知的。本發(fā)明的背景中特別關(guān)注的是作為診斷用放射性藥物的放射性藥 物。對于更多細(xì)節(jié)，讀者參考"Handbook of radiopharmaceuticals:radiochemistry and 8卩卩1；[031：；[0118(放射性藥物手冊：放射化學(xué)和應(yīng)用)"￥；[167 2003;￥61011和1^(1￥31117 4(18)0
[0023] 在本發(fā)明的方法的一個(gè)實(shí)施方案中，所述放射性標(biāo)記化合物為診斷用放射性藥 物，其為單光子斷層成像術(shù)(SPECT)示蹤劑或正電子發(fā)射斷層成像術(shù)(PET)示蹤劑。有許多 眾所周知的SPECT和PET示蹤劑，其中用于它們制備的至少一種方法包括蒸發(fā)步驟和因此受 益于本發(fā)明。對于更多細(xì)節(jié)，讀者參考"Molecular Imaging:Radiopharmaceuticals for PET and SPECT(分子成像：用于PET和SPECT的放射性藥物）"（Springer-Verlang 2009; Vallabhajosula，Ed.)〇
[0024]特別關(guān)注的是PET示蹤劑，尤其是nC_標(biāo)記或18F-標(biāo)記的那些。一些PET示蹤劑是本 領(lǐng)域所熟知的，且讀者在這方面參考"Basic Sciences of Molecular Medicine(分子醫(yī)藥 的基礎(chǔ)科學(xué)）"第6章（Springer-Verlang 2011;Khalil，Ed.)和"Basics of PET Imaging : Physics，Chemistry and Regulations(PET成像基礎(chǔ)：物理、化學(xué)和規(guī)范）"第8章 (Springer 2010；Saha,Ed.)〇
[0025] 在本發(fā)明的方法的一個(gè)實(shí)施方案中，放射性標(biāo)記化合物為[18F]_標(biāo)記的PET示蹤 劑。這種[18F]_標(biāo)記的PET示蹤劑的非限制性實(shí)例包括[ 18F]氟代脫氧葡萄糖（[18F]FDG)、 [18F]氟代胸苷（[ 18F]FLT)、反-1-氨基-3-[18F]氟代環(huán)丁基-1-甲酸（[18F]FACBC)、[ 18F]氟咪 索硝唑（[18F]FMIS0)、[18F]氟代-L-D0PA( [18F]D0PA)、0-(-2-[18F]氟代乙基）-L-酪氨酸 ([ 18F]FET)、16a_[18F]氟代-17β_ 雌二醇（[18F]FES)和[18F]_ 卜(5-氟代-5-脫氧-α-阿拉伯呋 喃糖基（aribinofuranosyl) )-2-硝基咪唑（[18F]-FAZA)。[18F]FDG、[18F]FLT、[ 18F]FACBC和 [18F]FMIS0為特別關(guān)注的。
[0026] 為表明本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)，已將其應(yīng)用于[18F]FLT的合成。因?yàn)楸景l(fā)明的方法不涉及用 于任何特定示蹤劑的放射化學(xué)，如果本發(fā)明的方法應(yīng)用于包含蒸發(fā)步驟的任何放射合成過 程，也將合理地預(yù)期這些優(yōu)點(diǎn)。
[0027] [18F]FLT可例如在3'位使用18F通過親核取代（用立體化學(xué)轉(zhuǎn)化）由受保護(hù)的前體 化合物合成，所述前體化合物例如5'-0-(4'，4'_二甲氧三苯甲基)胸苷，如方案1所說明：
方案1 在方案1中，DMTr為二甲氧基三苯甲基，Ns為對硝基苯磺?；?nosyl)，和Boc為正丁氧 羰基。受保護(hù)的前體化合物使用[18F]氟化物用18F標(biāo)記，其取代對硝基苯磺?；x去基團(tuán)。 示例性方法由Grierson和Shields描述(2000 Nuc Med Biol;27(2): 143-56)。在放射氟化 作用之后，保護(hù)基團(tuán)可通過水解去除，例如使用包含乙腈/水/H3P〇4的水解介質(zhì)。水解介質(zhì)在 水解之后蒸發(fā)。該蒸發(fā)在傳統(tǒng)方法條件下產(chǎn)生放射性揮發(fā)物，且最終存在于熱室內(nèi)。在本發(fā) 明人實(shí)施的實(shí)驗(yàn)中，已表明活性余量顯示在傳統(tǒng)條件下有10-15%的活性損失，其中密閉的 蒸發(fā)系統(tǒng)顯示低于5%的活性損失。本發(fā)明人相信該影響不是示蹤劑決定的，并預(yù)期在相似 條件下制備的任何放射性化合物將可獲得類似的優(yōu)點(diǎn)，特別是本文提到的[ 18F]_標(biāo)記的PET 示蹤劑。
[0028]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法是自動化的。特別地，[18F]_標(biāo)記的PET示蹤劑目 前通常以自動化方式通過自動化放射合成設(shè)備制備。術(shù)語"自動化合成設(shè)備"是指基于單元 操作原理的自動化模塊，如Satyamurthy等人描述（1999 Clin Positr Imag;2(5);233-253)。術(shù)語"單元操作"是指復(fù)雜過程簡化為一系列的簡單操作或反應(yīng)，其可應(yīng)用于一系列 材料。這種自動化合成設(shè)備優(yōu)選用于本發(fā)明的方法，尤其是當(dāng)需要放射性藥物組合物時(shí)。自 動化合成設(shè)備為市售可得的，其來自一系列供應(yīng)商，包括:GE Healthcare (Chalfont St Giles, UK)；CTI Inc (