專利名稱：用于細(xì)胞遞送的導(dǎo)管的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體上涉及氣嚢導(dǎo)管，較為具體地涉及適用于將細(xì)胞遞 送至圓筒狀或管狀組織、體腔、或關(guān)節(jié)的雙氣嚢導(dǎo)管。更具體地， 本發(fā)明涉及涉及利用持續(xù)的^氐壓〉菱透才支術(shù)(low pressure sodding technique)局4卩遞送細(xì)月包。
背景技術(shù)：
盡管近年來開發(fā)了許多創(chuàng)新療法，但心血管疾病仍是造成全世 界65歲以上人口虛弱和死亡的主要原因。在i午多國(guó)家，心血管疾 病取^R感染性疾病而^皮看作是導(dǎo)致死亡的"第二流4于病"。
動(dòng)月永內(nèi)力莫切除術(shù)、經(jīng)皮月空內(nèi)斑塊^走切術(shù)、以及血管成形術(shù)是用 于治療受損血管和去除斑塊(脂類物質(zhì)包括膽固醇和其他脂質(zhì)的混 合物)的常見手術(shù)才喿作方法。頸動(dòng)^^內(nèi)膜切除術(shù)常用于去除頸動(dòng)月永 中的斑塊累積物(plaque buildups )。在才喿作過禾呈中，醫(yī)生在患病動(dòng) 月永中形成切口并去除動(dòng)月永內(nèi)月莫(inner lining)中的斑塊。動(dòng)月永內(nèi)膜 切除術(shù)也可用于治療外周動(dòng)月永病、腎動(dòng)l永病、主動(dòng)月永弓病(aortic arch condition )、主-髂動(dòng)月永閉塞病、內(nèi)臟(腸、脾和肝)動(dòng)月永病。經(jīng)皮腔內(nèi)斑塊旋切術(shù)是利用激光導(dǎo)管或旋切器(導(dǎo)管末端上的 "鉆器"裝置)從血管中去除斑塊的操作方法。導(dǎo)管插入體內(nèi)并行 進(jìn)通過動(dòng)脈到達(dá)窄化區(qū)域?？梢圆捎玫钠渌b置是解剖導(dǎo)管切除術(shù)
(dissectional catheterectomy )、 士刀除J汪塊的導(dǎo)管、或4吏J趕塊氣4匕的 激光導(dǎo)管。經(jīng)皮腔內(nèi)斑塊旋切術(shù)在斑塊由于鈣化而非常石更、斑塊在 冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)中發(fā)生累積、或除去其他難于處理的堵塞物的 情況下非常有用。
血管成形術(shù)涉及氣嚢導(dǎo)管進(jìn)入損傷部位，隨后使堵塞的區(qū)段擴(kuò) 張。血管成形術(shù)廣泛用于治療頸動(dòng)^K損傷、外周動(dòng)^K病。
經(jīng)皮腔內(nèi)斑塊S走切術(shù)和血管成形術(shù)可隨后方文置支架，支架起到 支撐架的作用以防止血管再閉塞。支架4吏血管中的血和氧能夠正常 流動(dòng)。利用傳統(tǒng)的未涂覆的金屬棵支架，約20%接受血管成形術(shù)的 患者會(huì)經(jīng)歷再狹窄(瘢痕形成)，這會(huì)再次使血管變狹窄或再次堵 塞血管。利用涂覆藥物的支架使患者由于再狹窄而需要接受另 一次 手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。然而，由于藥物阻止了支架周圍的愈合，因 此涂覆藥物的支架傾向于導(dǎo)致血4全形成(在支架中形成可能致命的 血塊)。已經(jīng)有人使用抗血栓藥來消除這種影響。然而，抗血纟全藥 會(huì)導(dǎo)致皮滲和出血，且患者必須長(zhǎng)期4吏用，這會(huì)導(dǎo)致順應(yīng)性問題。
盡管這些操作的短期效果可能是引人注目的，但這些操作會(huì)破 壞內(nèi)皮組織，乂人而導(dǎo)5丈再3夾窄。

發(fā)明內(nèi)容
本文描述的細(xì)胞遞送系統(tǒng)包括構(gòu)造為以壓力控制方式將細(xì)胞 遞送至組織或體腔的導(dǎo)管。在一種實(shí)施方式中，該細(xì)胞遞送系統(tǒng)用 作狹窄或創(chuàng)傷的初步治療。在一種實(shí)施方式中，該細(xì)月包遞送系統(tǒng)用 于治療由先前的介入治療，包括球嚢血管成形術(shù)、切削、或動(dòng)脈內(nèi)
12膜切除術(shù)導(dǎo)致的損傷。在一種實(shí)施方式中，該細(xì)月包遞送系統(tǒng)用于將 細(xì)月包遞送入體月空中，例如遞送至心臟或關(guān)節(jié)。
該導(dǎo)管可以包括內(nèi)氣嚢(inner bladder )和允許局部遞送干細(xì)胞 的夕卜穿孑L氣嚢(outer perforated bladder )?？赏ㄟ^利用壓力管 (pressure conduit) 4吏內(nèi)氣嚢膨月長(zhǎng)/人而展開支架?？蓪碜杂谥?組織的細(xì)胞(例如內(nèi)皮細(xì)胞)引入內(nèi)氣嚢和外氣嚢之間。內(nèi)氣嚢可 以進(jìn)一步膨脹以對(duì)外穿孔氣嚢施加壓力，從而使細(xì)胞行進(jìn)通過該外 氣嚢的孔。內(nèi)氣嚢可仍保持加壓狀態(tài)以使該外氣嚢支靠血管壁，從 而將細(xì)胞引向特定的粑位點(diǎn)。該系統(tǒng)可用于將細(xì)胞與其他治療劑一 起遞送或不與其他治療劑一起遞送。該細(xì)力包可包4舌干細(xì)力包。優(yōu)選將 孔構(gòu)造為允許約50至lOO[im的細(xì)力包和小細(xì)月包聚集體(small cell aggregates )通過。該導(dǎo)管也可以在其本身設(shè)置有的管腔中攜帶導(dǎo)絲， 方便以臨床導(dǎo)管技術(shù)領(lǐng)域中慣用的方式插入導(dǎo)管?？蓪?duì)支架進(jìn)行涂 覆以促進(jìn)細(xì)胞粘著?？蓪饽以O(shè)計(jì)成對(duì)由于支架展開而造成的磨損 具有耐抗性。該系統(tǒng)可以進(jìn)一步包括能夠測(cè)量和調(diào)節(jié)氣嚢內(nèi)壓力的 壓力計(jì)。
附圖i兌明
附圖結(jié)合于說明書，并且構(gòu)成i兌明書的一部分，其圖示i兌明了 一種或多種實(shí)施方式并通過結(jié)合詳細(xì)描述，用于解釋本發(fā)明的原理 和實(shí)施。


圖1是植入血管管腔中的雙氣嚢導(dǎo)管的遠(yuǎn)端的橫截面?zhèn)纫晥D。 圖2是植入血管中的細(xì)胞遞送系統(tǒng)的側(cè)視圖。
圖3a是包4舌帶有壓力計(jì)的可拆除貯器(detachable reseroir )的
細(xì)月包遞送系統(tǒng)的側(cè)3見圖。圖3b是細(xì)胞遞送系統(tǒng)的側(cè)視圖，其中貯器已從導(dǎo)管拆除。 圖4是包括雙管腔導(dǎo)管的細(xì)月包遞送系統(tǒng)的側(cè)一見圖。 圖5是具有同軸安裝的管的雙管腔導(dǎo)管的片黃截面?zhèn)?現(xiàn)圖。
具體實(shí)施例方式
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)明了 ，以下的詳細(xì)描述僅為舉例說明的 目的，而決不是要進(jìn)行限制。對(duì)于那些已獲益于本公開內(nèi)容的技術(shù) 人員而言，能夠容易地聯(lián)想到其他的實(shí)施方式。
圖1是位于血管20的管腔中的雙氣嚢導(dǎo)管10的遠(yuǎn)端的^l截面 透視圖。導(dǎo)管10包括內(nèi)氣嚢30和具有多個(gè)孔50的外氣嚢40。內(nèi) 氣嚢30可由聚氨酯、硅酮、聚乙烯、聚碳酸酯、或它們的組合而 構(gòu)成。
外氣嚢40可由膨體聚四氟乙烯、聚氨酯、聚丙烯、聚乙烯、 聚酰胺、尼龍、彈性蛋白、聚對(duì)苯二曱酸乙二酯、聚碳酸酯、硅酮、 或它們的組合而構(gòu)成?？蓪?duì)外氣嚢40進(jìn)行表面處理以減少細(xì)胞附 著。外氣嚢40的厚度可以是約0.002英寸至約0.100英寸，由內(nèi)表 面41、外表面42、以及垂直表面43限定。在一種實(shí)施方式中，內(nèi) 表面41、外表面42、和垂直表面43是經(jīng)過表面處理的。外氣嚢40 可以含有親水材料以^更于細(xì)胞和流體通行。外氣嚢40的孔50的直 徑可以在約2至約1000微米之間，以便于細(xì)胞和小細(xì)胞聚集體通 過外氣嚢40。孔50可以足夠小，使得盡管存在孔50外氣嚢40也 會(huì)受壓膨脹，從而使外氣嚢40能夠保持支靠支架60,將細(xì)胞和其 他治療劑遞送至支架60。支架60可以進(jìn)行涂覆以促進(jìn)細(xì)胞粘著?？梢允紫仍谘?0中展開支架60。可通過向內(nèi)氣嚢30施加壓 力而4吏支架60展開。然后可向外氣嚢40裝載細(xì)胞和其他治療介質(zhì) (therapeutic media )。然后可向內(nèi)氣嚢30進(jìn)一步施壓以4吏細(xì)月包和其 他治療劑行進(jìn)通過外氣嚢40的孔50,從而將細(xì)胞引至支架60或其 他裝置。
圖2是置于血管205中的細(xì)胞遞送裝置200的側(cè)視圖。該細(xì)胞 遞送裝置200包4舌導(dǎo)管210,導(dǎo)管210包4舌近端220和遠(yuǎn)端230并 在它們之間限定有管腔240。近端220可以包括填充有流體載體、 細(xì)胞、以及其他治療劑的流體貝i器250。遠(yuǎn)端230可以包括具有多 々孑匕265 6勺lil260。
壓力管270可以接合(或連接，engage )液體貯器250以使該 液體貯器250中的壓力增加。增加的壓力可以使液體貯器250的內(nèi) 容物4亍進(jìn)至導(dǎo)管210的管腔240中并進(jìn)入氣嚢260。進(jìn)一步施加壓 力可以使氣嚢260膨脹從而使其與血管205的管腔表面接觸并使細(xì) 胞、流體、和其他治療劑行進(jìn)通過氣嚢260的孔到達(dá)耙位點(diǎn)。壓力 管270可維持氣嚢260上的壓力，保持與血管管腔表面的壓力梯度 并4吏得細(xì)胞和其他治療劑能夠經(jīng)導(dǎo)管210的管腔240輸送至血管 205的管腔表面。去除來自管腔240的壓力可導(dǎo)致氣嚢260收縮。
圖3a是細(xì)胞遞送裝置300的側(cè)視圖，其包括具有壓力計(jì)320 的貯器310。貯器310可4斥除;也連4妻至導(dǎo)管350的管力空340。管月空 350可以進(jìn)一步包括閥360。壓力計(jì)320可用于測(cè)量貯器310的壓 力。壓力計(jì)320可以自動(dòng)地或人為介入地與壓力管370連通，以將 貯器的壓力維持在特定的參數(shù)內(nèi)?？筛鶕?jù)應(yīng)用將壓力保持在0.001 PSI和25 PSI之間。
圖3b是細(xì)胞遞送系統(tǒng)300的側(cè)視圖，其中貝i:器310 (未示出) 從導(dǎo)管350的管腔340拆除。在一種實(shí)施方式中，閥360用于在拆除貯器310之前將管腔340的后端關(guān)閉，以〗更維持導(dǎo)管305的管腔 340中的壓力。
圖4是細(xì)月包遞送系統(tǒng)400的側(cè)一見圖。該細(xì)月包遞送系統(tǒng)400可以 包括導(dǎo)管410，導(dǎo)管410包括近端420和遠(yuǎn)端430, 二者之間限定 有管腔440。近端420可以包括流體貯器450和壓力貝i器460。遠(yuǎn) 端430可包括具有多個(gè)孔475的外部多孔氣嚢或套層(sheath )470, 以及非多孑L的內(nèi)氣嚢480。
管腔440可以是雙重管腔，包括液體貯器450與外氣嚢430之 間的第一管440a以及壓力貯器460與內(nèi)氣嚢480之間的第二管 440b 。
第 一壓力管4卯可以接合壓力貯器460以增加壓力貯器460中 的壓力。增加的壓力可以使壓力貯器460的內(nèi)容物行進(jìn)至導(dǎo)管410 的管腔440的第二管440b并進(jìn)入內(nèi)氣嚢480中。然后可將細(xì)胞和 其他治療劑裝載入液體貯器450中?？商娲?，可將細(xì)胞和其他治 療劑預(yù)先裝入液體貯器450中。
第二壓力管495可以用于向液體貯器450施加壓力，^使液體載 體、纟田月包、和其他治療劑行進(jìn)至導(dǎo)管410的管腔440的第一管440a 中，然后進(jìn)入外氣嚢470中。在一種實(shí)施方式中，第一壓力管490 與第二壓力管495相同。在這種實(shí)施方式中，壓力管用于增加液體 貯器的壓力，與用于向壓力貯器施加壓力時(shí)相比，壓力管的內(nèi)容物 (contents)可以才目同或不同。
然后第一壓力管490可對(duì)內(nèi)氣嚢480進(jìn)一步加壓，內(nèi)氣嚢480 對(duì)外氣嚢施壓并使細(xì)胞和治療劑通過孔475行進(jìn)至外氣嚢470之 外。
16圖5是導(dǎo)管500的4黃截面?zhèn)萟L圖，其構(gòu)造為將細(xì)胞遞送至管狀 組織的管腔表面，其包括連接至雙層5求嚢530的同軸安裝的雙重管 腔管510和520。雙層主求嚢530具有以空間間隔的關(guān)系位于外腔550 中并與外腔550同心的內(nèi)腔540，其二者之間限定有環(huán)狀管腔560。 外腔550包括多個(gè)孔570。細(xì)胞可以布置在環(huán)狀管腔560中并通過 外腔550的孔570遞送至管狀組織的管腔表面。
可使用的細(xì)胞的具體實(shí)例包括來自脂肪組織的細(xì)胞，例如內(nèi)皮 纟田月包和生長(zhǎng)因子生成纟田月包(growth factor producing cell);來自骨ft 的細(xì)月包，例3口間充質(zhì)細(xì)月包；來自血液的細(xì)月包，例々。內(nèi)皮3且細(xì)月包；來 自胎組織的細(xì)胞；來自骨骼肌的細(xì)胞；來自臍帶的細(xì)胞；經(jīng)遺傳修 飾可產(chǎn)生蛋白質(zhì)產(chǎn)物的細(xì)月包，例如VIII因子、某些血友病患者缺乏 的與凝血過程有關(guān)的蛋白質(zhì)、以及月爽島素(調(diào)節(jié)血津唐水平的蛋白質(zhì) 激素)。來源于內(nèi)皮細(xì)胞的脂肪是多能干細(xì)胞，其具有分化為平滑 月幾或其^f也類型細(xì)月包的能力，正3。 Oliver Kocher和Joseph A. Madri，
Cowpowe她am/ TGF-;5, In Vitro Cellular & Developmental Biology, 第25巻，No. 5. May 1989中所描述的，其全部?jī)?nèi)容結(jié)合于本文作 為參考。
可以使用已包封的細(xì)胞，4吏細(xì)胞能夠分泌激素或4是供特定的代 i射功能而不^皮免疫系統(tǒng)所識(shí)別。這樣，就可以將細(xì)胞4直入而不產(chǎn)生 排異反應(yīng)。也可以4吏用經(jīng)過遺傳i殳計(jì)可表達(dá)4吏結(jié)合該細(xì)胞的免疫系 統(tǒng)蛋白喪失功能的天然蛋白的細(xì)胞。
(TGF^)和TGF-"相關(guān)蛋白。
可以^使用的治療劑包括與血管生成有關(guān)的細(xì)胞因子，例如血管 內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和肝細(xì)月包生長(zhǎng)因子(HGF);抗凝血?jiǎng)?anti-thrombogenic agents )或其^f也用于4中制狹窄或后期再狹窄的藥 劑，例如肝素、鏈激酶、尿激酶、組織纖維蛋白溶酶原激活劑、抗 血才全素B2 i式劑、4元畫B-血小4反5求蛋白(anti-B-thromboglobulin )、前 列&，素E、阿斯匹4木、雙嘧達(dá)莫(dipyridimol )、抗血栓素A2試劑、 鼠單克隆抗體7E3、三哇并嗜咬、西前列烯、水蛭素、蓬氯匹定、 尼可i也爾等。4元血小4反源生長(zhǎng)因子(anti-platelet derived growth factor )可以用作抑制動(dòng)脈狹窄部位內(nèi)膜下纖維月幾性增生(subintimal fibromuscular hyperplasia)的治療劑，或者可以-使用3夾窄部^f立細(xì)月包 生長(zhǎng)的任何其他抑制劑。
可以與干細(xì)胞結(jié)合使用的其他治療劑可包括抑制血管痙攣的 血管舒張劑，例如鎮(zhèn)痙劑(例如罌粟^咸)。該治療劑可以是通常使 用的血管活性劑，例如鈣拮抗劑、或a和p腎上腺素能激動(dòng)藥或拮 抗藥。另外，該治療劑可以包4舌生物粘著劑，例如醫(yī)用氰基丙烯酸 鹽粘合劑或纖維蛋白膠，用于例如將冠狀動(dòng)脈中的組織塞片 (occluding flap)粘附至壁，或用于相4以目的。另外，治療劑可以 是抗腫瘤劑，例如5-氟尿嘧啶或任何已知的抗腫瘤劑，對(duì)于持續(xù)地、
可控制地將抗肺瘤劑釋放于腫瘤部位這種應(yīng)用來說，優(yōu)選與藥劑的 控釋載體混合。
治療劑可以是抗生素，可將其應(yīng)用于受感染的支架或體內(nèi)局部 感染的任何其他來源。類似地，治療劑可以包括類固醇，用于在局 部組織部位抑制炎癥的目的或用于其他原因。
另夕卜，可以應(yīng)用4唐皮質(zhì)激素或co-3脂肪酸，尤其是向狹窄部位 應(yīng)用。治療劑中的任一種可以包括控釋劑以延長(zhǎng)持久性。
治療劑可以組成單獨(dú)藥物等的任意所需混合物，用于活性劑的 組合應(yīng)用。該藥物制劑可以支持細(xì)胞的存活(例如碳水化合物、細(xì) 胞因子、維生素等)。
18可將細(xì)胞與藥用載體一起遞送。藥用載體的實(shí)例包4舌輔藥(或
賦形劑，excipient)、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑、崩解抑制劑、吸收 促進(jìn)劑、吸附劑、潤(rùn)濕劑、溶劑、增溶劑、混懸劑、等滲劑、緩沖 劑、安撫劑等?？蛇x地，可以使用用于進(jìn)行配制的添加劑，如防腐 劑、抗氧化劑、著色劑等。
藥物組合可以伴隨給藥(例如作為混合物)、分別給藥(但卻 同時(shí)或并行給藥)；或連續(xù)給藥。這包括，組合藥劑作為治療混合 物一起進(jìn)行給藥的形式，以及分別^f旦卻同時(shí)給予組合藥劑的程序。
"組合"給藥進(jìn)一步包括首先單獨(dú)給予一種化合物或藥劑，然后再 給予第二種。
可以使用的配制材料或藥用試劑包括但不限于，抗氧化劑、防 腐劑、著色劑以及稀釋劑(diluting agent )、乳化劑、混懸劑、溶劑、 填充劑、濕脹劑、緩沖劑、遞送載體、稀釋劑(diluent )、輔藥和/ 或藥用佐劑。典型地，可以以另外包括活性成分(例如，細(xì)胞)、 至少一種生理學(xué)可接受的載體、輔藥、或稀釋劑的組合物的形式給 予藥劑。例如，適合的載體可以是注射用水、生理鹽水溶液、或人 工腦脊液。
本文中所使用的可接受的載體、輔藥、或穩(wěn)定劑對(duì)于接受者是 無毒的且在所采用的劑量和濃度下是無活性的，并且可以包括緩沖 劑，例如,粦酸鹽、 一寧檬酸鹽、或其他有4幾酸；抗壞血酸、a-生育酚
(a-tocophenol);低分子量多肽；蛋白質(zhì)(例如血清白蛋白、明膠、 或免疫球蛋白)；親水聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮)；氨基酸(例 如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或賴氨酸)；單糖、二糖、 和其他碳水化合物(包括葡萄糖、甘露糖、或糊精)；螯合劑(例 如EDTA);并唐醇(例如甘露醇或山梨并唐醇)；成鹽抗4釺離子
(salt-forming counterions X例長(zhǎng)口4內(nèi))；和/或非離子型表面活'性劑(例 如吐溫(Tween)、普流尼克(pluronics )或聚乙二醇(PEG ))。示例性的適合的載體有中性緩沖鹽水或混有血清白蛋白的鹽 水?？衫眠m合的輔藥(例如蔗糖)將產(chǎn)品配制成凍干物。根據(jù)需 要可包括其他標(biāo)準(zhǔn)的藥用載體、稀釋劑、和輔藥。其他的示例性組
合物包4舌pH約為7.0-8.5的Tris》爰沖液或pH約為4.0-5.5的醋酸鹽 緩沖劑，其可進(jìn)一步包括山梨糖醇或其適合的替代物。
輔藥的實(shí)例包括葡萄糖、乳糖、蔗糖、D-甘露醇、結(jié)晶纖維素、 淀粉、碳酸鈣、輕質(zhì)無數(shù)硅酸、氯化鈉、高嶺土、尿素等。
吸收促進(jìn)劑的實(shí)例包括但不限于，季銨鹽、月桂基疏酸鈉等。
穩(wěn)定劑的實(shí)例包括但不限于，人血清白蛋白、乳糖等。
液體配制物中的混懸劑的實(shí)例包括表面活性劑(例如硬脂酰三 乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯銨、芐 索氯銨、單硬脂酸甘油酯)、親水大分子(例如聚乙烯醇、聚乙烯 吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、曱基纖維素、羥曱基纖維素、羥乙基 纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等)等等。
液體配制物中的溶劑的實(shí)例包括注射溶液、酒精、丙二醇、聚 乙二醇、芝麻油、玉米油等。
液體配制物中的增溶劑的實(shí)例包括但不限于，聚乙烯二醇、丙 二醇、D-甘露醇、苯甲酸千酯、乙醇、三氨基甲烷、膽固醇、三乙 醇胺、^友酸鈉、檸4象酸鈉等。
液體配制物中的等滲劑的實(shí)例包括但不限于，氯化鈉、甘油、 D-甘露醇等。
液體配制物中的緩沖劑的實(shí)例包括但不限于，磷酸鹽、醋酸鹽、 碳酸鹽、杵檬酸鹽等。液體配制物中的安撫劑的實(shí)例包括但不限于，苯曱醇、苯扎氯 銨、鹽酸普魯卡因等。
液體配制物中的防腐劑的實(shí)例包括j旦不限于，對(duì)羥基苯甲酸
酯、三氯7 又丁醇、苯曱醇、2-苯乙醇、脫氫醋酸、山梨酸等。
液體配制物中的抗氧化劑的實(shí)例包括但不限于，亞硫酸鹽、抗
壞血酸、a-生育酚、半胱氨酸等。
液體試劑可以是已滅菌的并且與靶部位的血液或介質(zhì)等滲。通 常，這些試劑是通過4吏用阻菌過濾器(bacteria-retaining filter )等進(jìn) 行過濾、與殺菌劑混合、或進(jìn)行輻照等進(jìn)行滅菌的。在經(jīng)過這些處 理后，可通過凍干等將這些試劑制成固體?？梢栽?吏用前即刻加入 無菌水或無菌注射用稀釋劑(鹽酸利多卡因水溶液、生理鹽水、葡 萄糖水溶液、乙醇或其混合溶液等)。
所使用的液體載體可以是無熱原形式的、藥用水溶液?？紤]到 預(yù)期的pH、等滲性和穩(wěn)定性等的這樣的藥用組合物的制備是本領(lǐng) 域才支術(shù)人員熟知的。
正如在本文中所使用的，術(shù)語"壓力管"是指可以與貯器連通、 并用于調(diào)節(jié)施加于細(xì)力包遞送系統(tǒng)的壓力的裝置。該壓力管可以是注 射器。細(xì)胞遞送系統(tǒng)可構(gòu)造成可在預(yù)定的壓力范圍內(nèi)對(duì)含細(xì)胞的液 態(tài)載體加壓，該范圍可以是0.001 PSI至25 PSI。
可以手動(dòng)或自動(dòng)調(diào)節(jié)壓力。對(duì)于自動(dòng)控制，可以防止手動(dòng)控制 中可能發(fā)生的壓力突變。
該醫(yī)用裝置尤其可用于在旋切術(shù)、血管成形術(shù)、支架植入術(shù)、 旁路搭橋移植術(shù)(天然的及合成的)后治療患病的組織。
21對(duì)于本領(lǐng)域_技術(shù)人員來說，在閱讀完本說明書之后，本發(fā)明各 個(gè)方面的其他變型和可替代實(shí)施方式將會(huì)變得顯而易見。因此，本 說明書應(yīng)被解釋為僅僅作為舉例說明，并且目的是使本領(lǐng)域技術(shù)人 員獲得實(shí)施本發(fā)明的一般方式的教導(dǎo)。應(yīng)當(dāng)理解，本文中所示出和 描述的本發(fā)明的形式應(yīng)當(dāng)視為目前的優(yōu)選實(shí)施方式。本文中所示出 和描述的元件和材津?？梢赃M(jìn)4亍^齊換，部件和方法可以進(jìn)4亍顛倒，并 且本發(fā)明的某些特征可以單獨(dú)使用，本領(lǐng)域技術(shù)人員從本發(fā)明的說 明書中獲益后，所有的這些將變得顯而易見。在不偏離如所附4又利 要求所述的本發(fā)明的精神和范圍的前提下，可以對(duì)本文中所描述的 元件進(jìn)4于改變。
權(quán)利要求
1. 一種用于局部遞送細(xì)胞的細(xì)胞遞送系統(tǒng)，所述細(xì)胞遞送系統(tǒng)包括具有遠(yuǎn)端部的管，所述管構(gòu)造為以壓力控制方式將細(xì)胞遞送至組織，其中，所述遠(yuǎn)端部具有包括多個(gè)孔的套層。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中，所述孔的直徑為約2微米 至約IOO(M效米。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中，所述套層包括選自由聚四 氟乙烯、膨體聚四氟乙烯、聚氨酯、聚丙烯、聚乙烯、聚酰胺、 尼龍、彈性蛋白、聚對(duì)苯二曱酸乙二酯、聚石灰酸酯、石圭酮、和 它們的組合所構(gòu)成的組的材料。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中，所述套層包括經(jīng)表面處理 以減少細(xì)月包粘著的外表面、內(nèi)表面、以及垂直表面。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中，所述套層是親水的。
6. 才艮據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中，所述細(xì)胞是哺乳動(dòng)物來源 的。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中，所述細(xì)胞源自脂肪組織。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中，所述細(xì)胞是間充質(zhì)干細(xì)胞。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中，所述細(xì)胞源自骨髓。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中，所述細(xì)胞源自血液。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中，所述細(xì)胞是源自脂肪組織 的內(nèi)皮細(xì)月包。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中，所述細(xì)胞是干細(xì)胞。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，進(jìn)一步包括壓力管，所述壓力管 構(gòu)造為增加所述遠(yuǎn)端部中的壓力以^使所述干細(xì)胞行進(jìn)通過所 述套層的所述孔。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的系統(tǒng)，其中，所述壓力管構(gòu)造為施加 約0.001 PSI至約25 PSI的壓力。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述導(dǎo)管具有近端和遠(yuǎn)端，在所述近端和所述遠(yuǎn)端之間 限定有管腔；所述導(dǎo)管的所述近端包括流體貯器；以及所述導(dǎo)管的所述遠(yuǎn)端包括具有多個(gè)孔的套層。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的系統(tǒng)，進(jìn)一步包括壓力管，所述壓力管構(gòu)造為增加所述流體貯器中的壓力以-使所述流體貯器中的 內(nèi)容物行進(jìn)至所述導(dǎo)管的所述管腔中。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的系統(tǒng)，其中，所述套層構(gòu)造為在施加 來自所述壓力管的壓力后進(jìn)行膨脹。
18. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的系統(tǒng)，其中，所述套層構(gòu)造為在去除 來自所述壓力管的壓力后進(jìn)行收縮。
19. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的系統(tǒng)，其中，所述壓力管進(jìn)一步構(gòu)造 為維持所述套層上的壓力，使得在所述導(dǎo)管的所述管腔和所述管狀組織的管腔表面之間保持有壓力梯度，從而將來自所述導(dǎo)管的所述細(xì)"包通過所述套層的所述3L遞送至所述管狀纟且織的 管腔表面。十器
20. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的系統(tǒng)，其中，所述壓力管是注射
21. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的系統(tǒng)，其中，所述導(dǎo)管的所述近端進(jìn) 一步包括壓力貯器。
22. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的系統(tǒng)，進(jìn)一步包括壓力管，所述壓力 管構(gòu)造為向所述壓力貯器施加壓力，從而^f吏所述壓力貯器的內(nèi) 容物行進(jìn)至所述導(dǎo)管的所述管腔中。
23. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的系統(tǒng)，其中，所述流體貯器包括壓力 計(jì)。
24. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的系統(tǒng)，其中，所述壓力貯器包括壓力 計(jì)。
25. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的系統(tǒng)，其中，所述導(dǎo)管是雙重管腔導(dǎo) 管，包括第一管和第二管。
26. 根據(jù)權(quán)利要求25所述的系統(tǒng)，其中，所述導(dǎo)管的所述近端進(jìn) 一步包括壓力貯器，而所述導(dǎo)管的所述遠(yuǎn)端進(jìn)一步包括內(nèi)氣 嚢，并且其中所述內(nèi)氣嚢通過所述導(dǎo)管的所述管腔的所述第一 管連接于所述壓力貯器。
27. 才艮據(jù)4又利要求25所述的系統(tǒng)，其中，所述流體貯器通過所述 管腔的所述第二管連接于所述套層。
28. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的系統(tǒng)，其中，所述流體貯器可拆除地 連接于所述導(dǎo)管。
29. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的系統(tǒng)，其中，所述壓力貯器可拆除地 連接于所述導(dǎo)管。
30. 根據(jù)權(quán)利要求28所述的系統(tǒng)，其中，所述導(dǎo)管構(gòu)造為在除去 所述流體貯器后維持所述套層上的壓力。
31. 根據(jù)權(quán)利要求29所述的系統(tǒng)，其中，所述導(dǎo)管構(gòu)造為在除去 所述壓力貯器后維持所述內(nèi)氣嚢上的壓力。
32. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的系統(tǒng)，其中，所述套層構(gòu)造為在釋放壓 力后進(jìn)行收縮。
33. —種將細(xì)胞局部遞送至管狀組織的方法，所述方法包括向管狀 組織中布置生物相容性導(dǎo)管，以及以可控制方式向?qū)Ч苁┘訅?力，所述導(dǎo)管被定尺寸并成形為符合所述管狀組織并使所述管 狀組織膨脹。
34. 根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中，所述導(dǎo)管包括具有內(nèi)氣 嚢和外穿孔氣嚢的遠(yuǎn)端，所述方法進(jìn)一步包括向所述內(nèi)氣嚢施加壓力以導(dǎo)致所述內(nèi)氣嚢膨脹；以及使所述內(nèi)氣嚢膨脹，從而使所述干細(xì)胞行進(jìn)通過所述外 氣嚢的所述穿孔。
35. 根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中，所述導(dǎo)管包括近端和遠(yuǎn) 端，在所述近端和所述遠(yuǎn)端之間限定有管腔，所述近端包括填 充有干細(xì)胞的流體貯器，而所述遠(yuǎn)端包括具有多個(gè)孔的外部套 層，所述方法進(jìn)一步包括向所述流體貯器施加壓力，從而4吏所述干細(xì)力包4于進(jìn)至所 述導(dǎo)管的所述管腔；^使所述外穿孔氣嚢膨力長(zhǎng)以與所述管狀組織連通；以及4吏所述干細(xì)月包通過所述外氣嚢的所述孔4亍進(jìn)至所述管狀 組織的耙位點(diǎn)。
36. 根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，進(jìn)一步包括實(shí)施經(jīng)皮腔內(nèi)斑塊 旋切術(shù)。
37. 才艮據(jù)纟又利要求33所述的方法，進(jìn)一步包括實(shí)施血管成形術(shù)。
38. 才艮據(jù)一又利要求34所述的方法，進(jìn)一步包括4直入支架。
39. —種將干細(xì)胞遞送至管狀組織的管腔表面的方法，包括4是供具有近端和遠(yuǎn)端的導(dǎo)管，在所述近端和所述遠(yuǎn)端之 間限定有管腔，所述導(dǎo)管的所述近端包括流體貯器，所述導(dǎo)管 的所述遠(yuǎn)端包括具有多個(gè)孔的可膨脹球嚢；用細(xì)月包和流體填充所述流體貯器；向所述導(dǎo)管的近端施加壓力；使所述細(xì)胞從所述流體貯器行進(jìn)至所述導(dǎo)管的所述管腔；使所述球嚢膨脹緊接于所述管狀組織的管腔表面；將所述細(xì)胞和流體通過所述球嚢的所述孔遞送至所述管 狀組織的管腔表面；維持所述球嚢上的壓力，從而保持所述導(dǎo)管的所述管腔 與所述管狀組織的管腔表面之間的壓力梯度，并使所述細(xì)胞從 所述導(dǎo)管的所述管腔行進(jìn)至所述管狀組織的管腔表面上；釋》文所述導(dǎo)管的所述管腔上的壓力；以及 使所述球嚢收縮。
40. 根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，進(jìn)一步包括用治療劑填充所述 流體jjli器。
41. 根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，進(jìn)一步包括提供壓力管，所述 壓力管使所述流體貯器中的壓力增加，從而使所述流體貯器的 內(nèi)容物行進(jìn)至所述導(dǎo)管的所述管腔中。
42. 才艮據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，進(jìn)一步包括自動(dòng)調(diào)節(jié)所述流體 貯器中的壓力。
43. 根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，進(jìn)一步包括將所述流體貯器從 所述導(dǎo)管拆離。
44. 才艮據(jù)纟又利要求43所述的方法，進(jìn)一步包括在將所述流體貯器 從所述導(dǎo)管拆離時(shí)保持所述球嚢上的壓力。
45. 根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法, 源的。
46. 根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法， 胞是人源細(xì)胞。
47. 根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法,
48. 4艮據(jù)權(quán)利要求33所述的方法, 的。
49. 根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中，所述細(xì)胞是哺乳動(dòng)物來其中，所述哺乳動(dòng)物來源的細(xì)其中，所述細(xì)胞源自脂肪組織。 其中，所述細(xì)胞是間充質(zhì)來源其中，所述細(xì)胞源自骨髓。
50. 根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法,
51. 根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，產(chǎn)生蛋白質(zhì)產(chǎn)物。
52. 4艮據(jù)4又利要求33所述的方法, 的。
53. 根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法， 月包粘著。
54. 根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法,
55. 根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法， 約0.001 PSI至約25 PSI。
56.
57. 根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法, 徑為約2纟鼓米至約1000纟鼓米。
58. 一艮據(jù)纟又利要求39所述的方法, 減少細(xì)"包粘著。
59. 才艮據(jù)沖又利要求39所述的方法，
60. 根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法, 步治療。權(quán)利要求書第7/9頁 其中，所述細(xì)胞源自血液。其中，所述細(xì)月包經(jīng)遺傳j奮飾以其中，所述導(dǎo)管的表面是疏水其中，所述導(dǎo)管構(gòu)造為防止細(xì)其中，所述壓力管是注射器。 進(jìn)一步包括將所述壓力維持在其中，所述^求嚢的所述孔的直其中，所述J求嚢經(jīng)表面處理以其中，所述球嚢是親水的。 其中，所述方法用作狹窄的初根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中，所述球囊包括選自由膨 體聚四氟乙烯、聚氨酯、聚丙烯、聚乙烯、聚酰胺、尼龍、彈 性蛋白、聚對(duì)苯二曱酸乙二酯、聚碳酸酯、硅酮、和它們的組 合所構(gòu)成的組的材料。
61. 根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中，所述方法用于治療由先 前的介入治療導(dǎo)致的損傷。
62. 根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中，所述先前的介入治療是 3求嚢血管成形術(shù)。
63. 根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中，所述先前的介入治療是 經(jīng)皮腔內(nèi)斑塊旋切術(shù)。
64. 根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中，所述先前的介入治療是 支架術(shù)。
65. —種構(gòu)造為將細(xì)胞遞送至管狀組織的管腔表面的導(dǎo)管，包括同軸安裝的雙重管；與所述管連通的雙層^求嚢，所述5求嚢具有以空間間隔的 關(guān)系同心地位于外腔中的內(nèi)腔，在所述外腔和所述內(nèi)腔之間限 定有環(huán)狀管腔；其中，所述5求嚢的所述外腔包4舌多個(gè)孔；其中，細(xì)月包置于所述5求嚢的所述環(huán)爿犬管月空中；以及其中，所述球嚢構(gòu)造為將細(xì)胞通過所述外腔的所述孔遞 送至管狀組織的管腔表面。
66. 根據(jù)權(quán)利要求65所述的導(dǎo)管，其中，所述內(nèi)腔包括選自由聚 氨酯、硅酮、聚乙烯、聚碳酸酯、以及它們的組合所構(gòu)成的組 中的材料。
67. 根據(jù)權(quán)利要求65所述的導(dǎo)管，其中，所述雙重管腔管的第一 管腔鄰4妄所述外腔。
68. 根據(jù)權(quán)利要求65所述的導(dǎo)管，其中，所述雙重管腔管的第二 管腔鄰接所述內(nèi)腔。
全文摘要
本發(fā)明描述了用于將細(xì)胞局部遞送至組織、體腔、或關(guān)節(jié)的細(xì)胞遞送系統(tǒng)和方法。該細(xì)胞遞送系統(tǒng)包括構(gòu)造為以壓力控制方式遞送干細(xì)胞的導(dǎo)管。該導(dǎo)管可以包括內(nèi)氣囊和外穿孔氣囊?？梢酝ㄟ^使用壓力管使該內(nèi)氣囊膨脹，從而展開支架。可將諸如源自脂肪組織的內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞引入到內(nèi)氣囊和外氣囊之間。該內(nèi)氣囊可以進(jìn)一步膨脹，從而對(duì)外穿孔氣囊施加壓力，以使干細(xì)胞行進(jìn)通過該外氣囊的孔。可對(duì)內(nèi)氣囊繼續(xù)加壓以保持外氣囊支靠血管壁，從而將干細(xì)胞引至特定的靶位點(diǎn)。該系統(tǒng)可用于與其他治療劑一起遞送干細(xì)胞或不與其他治療劑一起遞送干細(xì)胞。該系統(tǒng)可與支架一起使用或不與支架一起使用。該系統(tǒng)可以進(jìn)一步包括能夠測(cè)量和調(diào)節(jié)導(dǎo)管中壓力的壓力計(jì)。
文檔編號(hào)A61M29/00GK101511420SQ200780032216
公開日2009年8月19日 申請(qǐng)日期2007年8月29日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月29日
發(fā)明者保羅·E·科斯尼科, 尤金·D·博蘭, 斯圖爾特·K·威廉姆斯 申請(qǐng)人:特蘇詹尼斯公司