專利名稱：(r)-3-(2-羥基-2,2-二苯基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨甲?；?甲基)-1-氮-二環(huán)-[2 ...的制作方法
(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基.乙酰氧基)-l-(異嚅唑-3-基氨曱?；?-甲基)-l-氮錯(cuò)-二環(huán)-2.2.2辛烷溴化物的多晶型物
本發(fā)明涉及(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-l-(異嚅唑-3-基氨曱酰 基-甲基)-1-氮鏘-二環(huán)-[2.2.2辛烷溴化物的新的多晶型結(jié)晶形式(稱為Ta結(jié) 晶形式)及其制備方法。
化合物(11)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(異11惡唑-3-基氨甲酰基-甲基)-l-氮錄-二環(huán)-2.2.2辛烷溴化物具有式I的化學(xué)結(jié)構(gòu)
(議)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-l-(異哺唑-3-基氨曱?；?曱基)-l-氮銪-二環(huán)-[2.2.2]辛烷溴化物(本文稱為"式I化合物")是有效的毒蕈堿拮抗 劑、更尤其是毒蕈堿M3受體拮抗劑。其抑制乙酰膽堿誘導(dǎo)的平滑肌收縮、 例如呼吸道、消化道和泌尿系統(tǒng)的平滑肌收縮。
式I化合物通過(guò)國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2004/96800中所述的方法來(lái)制備， 該文獻(xiàn)的內(nèi)容引入本文作為參考。
、已經(jīng)對(duì)該化合物作為藥物的應(yīng)用做了研究。已經(jīng)對(duì)該化合物的各種結(jié) 晶多晶型形式的存在做了研究，以確定該化合物對(duì)于預(yù)期用途而言最適當(dāng) 的形式。
4現(xiàn)在已經(jīng)分離出式I化合物的新的結(jié)晶形式，稱為Ta結(jié)晶形式。該 結(jié)晶形式具有非常好的穩(wěn)定性、例如在貯存期間具有非常好的穩(wěn)定性，這 使得其容易用于制備藥物劑型。
因此，本發(fā)明在一個(gè)方面提供了稱為Ta結(jié)晶形式的結(jié)晶(R)-3-(2-羥基 -2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(異喝唑-3-基氨曱酰基-甲基)-1-氮錄-二環(huán)-[2.2.2
辛烷溴化物。該結(jié)晶形式是基本上無(wú)水的。
在第二個(gè)方面，本發(fā)明提供了稱為Ta結(jié)晶形式的結(jié)晶(R)-3-(2-羥基 -2，2-二苯基-乙酰氧基)-l-(異喝唑-3-基氨甲酰基-甲基)-1-氮錄-二環(huán)-2.2.2
辛烷溴化物，其特征在于通過(guò)差示掃描量熱法測(cè)定的熔點(diǎn)為約208。C且同 時(shí)發(fā)生分解。
在第三個(gè)方面，本發(fā)明提供了 Ta結(jié)晶形式的結(jié)晶(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(異哺唑-3-基氨甲?；?甲基)-1-氮錄-二環(huán)-2.2.2辛烷 溴化物，其在X-射線衍射圖中具有如下的特征衍射線(2e,角度± 0.2°): 5.7°、 15，7。、 18.50、 19.80、 21.1。、 22.20和24.0。。
在第四個(gè)方面，本發(fā)明提供了包含有效量的結(jié)晶(R)-3-(2-羥基-2，2-二 苯基-乙酰氧基)-l-(異喝唑-3-基氨甲?；?甲基)-l-氮錯(cuò)-二環(huán)-[2.2.21辛烷溴 化物作為活性成分以及任選地包含可藥用載體的藥物組合物。優(yōu)選該組合 物是可吸入形式。
在第五個(gè)方面，本發(fā)明涉及結(jié)晶(R)-3-(2-羥基-2，2- 二苯基-乙酰氧 基)-1-(異嚅唑-3-基氨甲?；?曱基)-1-氮錯(cuò)-二環(huán)-[2.2.21辛烷溴化物在制備 用于治療炎性或阻塞性氣道疾病的藥物中的用途。
在第六個(gè)方面，本發(fā)明提供了制備結(jié)晶(R)-3-(2-羥基-2,2-二苯基-乙酰 氧基)-l-(異P惡唑-3-基氨甲酰基-甲基)-l-氮錄-二環(huán)-[2.2.2辛烷溴化物的方 法，該方法包括將(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-l-(異-惡唑-3-基氨甲 ?；?曱基)-1-氮錄-二環(huán)-[2.2.2辛烷溴化物從其在丙酮中的溶液中結(jié)晶出。
在第七個(gè)方面，本發(fā)明提供了制備結(jié)晶(11)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰 氧基)-l-(異嚅唑-3-基氨甲?；?甲基)-1-氮錄-二環(huán)-[2.2.2辛烷溴化物的方 法，該方法包括將(11)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-l-(異哺、唑-3-基氨曱 酰基-甲基)-l-氮鏞-二環(huán)-2.2.21辛烷溴化物從其在甲醇和乙醇的混合物中
5的溶液中結(jié)晶出。
說(shuō)明書(shū)中所用的術(shù)語(yǔ)具有如下含義
如本文所用的"多晶"是化合物結(jié)晶為 一種以上獨(dú)立的晶體種類的能 力。多晶型物(或晶體變體)具有相同的化學(xué)結(jié)構(gòu)，但是經(jīng)常具有非常不同 的理化性質(zhì)。多晶型物包括互變的多晶型物和單變的多晶型物。
如本文所用的"非晶形，，描述了無(wú)序的固體狀態(tài)，其可以在藥物物質(zhì)的 生產(chǎn)(結(jié)晶步驟、干燥、研磨)期間或藥物產(chǎn)品的生產(chǎn)(制粒、壓制)期間出現(xiàn)。 非晶形固體的X-射線粉末衍射圖沒(méi)有顯示出尖峰。
"假多晶型物"是化合物的溶劑合物或水合物，其象多晶型物那樣具有 不同的物理性質(zhì)，但是不象多晶型物那樣具有不同的化學(xué)組成。換言之， 是結(jié)晶形式結(jié)合化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量的水(當(dāng)為7jc合物時(shí))或其它溶劑(當(dāng)
為溶劑合物時(shí))。
如本文所用的有關(guān)結(jié)晶形式的"結(jié)晶純的"指結(jié)晶形式含有至多約 ly。(w/w)的其它形式。因而例如"結(jié)晶純的Ta結(jié)晶形式"含有《約l%(w/w) 的其它形式。
在說(shuō)明書(shū)通篇以及在隨后的權(quán)利要求書(shū)中，除非上下文另有要求，用 語(yǔ)"包含，，將理解為意指包括所指整數(shù)或整數(shù)的集合，但不排除任何其它整 數(shù)或整數(shù)的集合。
本發(fā)明的新的多晶型結(jié)晶形式現(xiàn)在將參考附圖進(jìn)行描述。在附圖中
圖l是Ta結(jié)晶形式的X-射線衍射圖。
圖2是非晶形(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-l-(異嚅唑-3-基氨甲 酰基-甲基)-1-氮錄-二環(huán)-[2.2.2辛烷溴化物的X-射線衍射圖。 圖3是Ta結(jié)晶形式的拉曼光譜。
圖4是非晶形(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-l-(異P惡唑-3-基氨甲 ?；?甲基)-l-氮錄-二環(huán)-[2.2.2辛烷溴化物的拉曼光譜。 圖5是Ta結(jié)晶形式的IR光譜。
圖6是非晶形(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰緣)-l-(異噴、唑-3-基氨甲 酰基-曱基)-1-氮镥-二環(huán)-[2.2.2辛烷溴化物的IR光譜。
本發(fā)明提供了稱為Ta結(jié)晶形式的結(jié)晶(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-l-(異嗜唑-3-基氨甲酰基-曱基)-l-氮鏘-二環(huán)-[2.2.2辛烷溴化物。
非晶形形式的式I化合物可以按照國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2004/96800的實(shí)
施例21中給出的方法來(lái)制備。該化合物可用作治療炎性或阻塞性氣道疾病
的藥物中的活性成分。
Ta結(jié)晶形式是基本上無(wú)水的。這在配制含有(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基
-乙酰氧基)-1-(異嚅唑-3-基氨甲酰基-曱基)-1-氮錄-二環(huán)-[2.2.21辛烷溴化物
作為活性成分的藥物時(shí)是重要的，因?yàn)榧词故巧倭克拇嬖谝部梢詫?dǎo)致活
性成分轉(zhuǎn)化為熱力學(xué)穩(wěn)定性較差的一水合物形式。
雖然在首次合成式I化合物(最初僅以非結(jié)晶形式獲得)后數(shù)年才首次
發(fā)現(xiàn)結(jié)晶形式的該化合物，但是現(xiàn)在自從其首次結(jié)晶以來(lái)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，該化
合物可以非常容易地由非結(jié)晶形式引發(fā)結(jié)晶。因而，采用各種超出最初使
用的結(jié)晶條件(其包括從乙腈中結(jié)晶化合物)的實(shí)驗(yàn)條件，結(jié)晶物質(zhì)現(xiàn)在已
經(jīng)變得容易獲得。
Ta結(jié)晶形式可以通過(guò)將式I化合物從其在丙酮中的溶液中結(jié)晶出來(lái)制備，例如將化合物在該溶劑中于35。C士0，1平衡卯分鐘以上，或者類似于例如下文實(shí)施例1中所述的那樣。優(yōu)選溶液具有以重量計(jì)5%至30%、優(yōu)選以重量計(jì)約15%至25%、最優(yōu)選以重量計(jì)約20%的濃度?？梢约尤胨匀芙饣衔?。優(yōu)選將溶液在約0.5至24小時(shí)內(nèi)、更特別是在2至4小時(shí)內(nèi)、優(yōu)選在3小時(shí)內(nèi)由約5(TC至7(TC、優(yōu)選由約60。C至65。C冷卻至0。C。
或者，Ta結(jié)晶形式可以通過(guò)將式I化合物從其在甲醇和乙醇的混合物中的溶液中結(jié)晶出來(lái)制備。優(yōu)選溶劑混合物含有等質(zhì)量份的甲醇和乙醇，結(jié)晶由濃度為以重量計(jì)5%至25%、更優(yōu)選以重量計(jì)10%至20%、最優(yōu)選以重量計(jì)約15。/。的化合物在混合物中的溶液進(jìn)行。優(yōu)選將溶液在約4至24小時(shí)內(nèi)、更特別是在8至16小時(shí)內(nèi)、優(yōu)選在12小時(shí)內(nèi)由約60'C至75。C、優(yōu)選由約60°。至65°。冷卻至0°。。
對(duì)于隨后的結(jié)晶，優(yōu)選向溶液中加入結(jié)晶物質(zhì)的"晶種"以引起結(jié)晶，例如如下文實(shí)施例1中所述。
可以容易地分離出結(jié)晶形式的式I化合物，其可以例如從結(jié)晶介質(zhì)中過(guò)濾出或者離心出。對(duì)于Ta結(jié)晶形式的制備，后處理通常可以采用已知用于從母液中分離結(jié)晶的方法如借助或不借助壓力和/或真空的過(guò)濾或者離心、隨后干燥結(jié)晶來(lái)進(jìn)行。
非晶形部分可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的適宜方法轉(zhuǎn)化為結(jié)晶形式。
Ta結(jié)晶形式可以以多種方式來(lái)表征。
Ta結(jié)晶形式具有通過(guò)差示掃描量熱法測(cè)定的熔點(diǎn)為約208'C且同時(shí)發(fā)生分解，例如在10K/min的加熱速率。
Ta結(jié)晶形式具有在

圖1中顯示的X-射線衍射圖的特征衍射線(29，角度±0.2。)。這在實(shí)施例2中有更詳細(xì)的描述。XRPD圖顯示了在5.7。、 9.0。、11.5。、 13.90、 15.1。、 15.7。、 17.2。、 18.5。、 18.7。、 19.8。、 20.6。、 21.10、 22.2。、23.2。、 24.0。、 24.6。、 26.30、 27.20、 27.4°、 28.7。、 29.1。、 31.6。和31.80的特征衍射線(20，角度±0.2。)。處于5.70、 15.7。、 18.5。、 19.8。、 21.1。、 22.2°和24.0。的峰是優(yōu)勢(shì)峰(predominant peaks)。處于9.0。、 11.50、 13.9。、 23.2。、24.2°和26.3。的峰也是強(qiáng)峰，但是較不顯優(yōu)勢(shì)。最強(qiáng)的衍射峰處于15.7°。非晶形(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-l-(異嚅唑-3-基氨甲酰基-甲基)-1-氮镥-二環(huán)-[2.2.2辛烷溴化物的X-射線衍射圖沒(méi)有呈現(xiàn)任何衍射峰，如圖2所示的那樣，因而清楚地區(qū)別于Ta結(jié)晶形式的XRPD圖。
Ta結(jié)晶形式可以以其FT-拉曼光鐠來(lái)表征。Ta結(jié)晶形式的FT-拉曼光鐠顯示在圖3中。這在實(shí)施例3中有更詳細(xì)的描述。非晶形(R)-3-(2-羥基-2,2-二苯基-乙酰氧基)-l-(異P惡唑-3-基氨曱酰基-甲基)-l-氮錄-二環(huán)-[2.2.21辛烷溴化物的FT-拉曼光譜顯示在圖4中，其清楚地區(qū)別于Ta結(jié)晶形式的FT-拉曼光i普。
Ta結(jié)晶形式可以以其FT-IR光譜來(lái)表征。Ta結(jié)晶形式的FT-IR光譜顯示在圖5中。這在實(shí)施例4中有更詳細(xì)的描述。非晶形(議)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(異喁唑-3-基氨甲?；?甲基)-1-氮錄-二環(huán)-[2.2.2辛烷溴化物的FT-IR光i普顯示在圖6中，其清楚地區(qū)別于Ta結(jié)晶形式的FT-IR光鐠。
通過(guò)掃描電子顯微鏡檢法(SEM)觀察Ta結(jié)晶形式樣品，顯示出大量大的白色針狀結(jié)晶。
式I化合物的第二種結(jié)晶形式(稱為T(5)已經(jīng)通過(guò)將化合物從其在丙酮
8和水(94/6)中的溶液中于80°C ± 01結(jié)晶來(lái)獲得，但是這顯示是半7jc合物，即假多晶型物。單水合物(稱為T力已經(jīng)通過(guò)將式I化合物在7jc存在下于25DC和于50DC結(jié)晶來(lái)獲得。也已經(jīng)由二甲基甲酰胺(DMF)獲得了溶劑合物形式。
考慮到它們抑制乙酰膽堿與M3毒蕈堿受體結(jié)合，Ta結(jié)晶形式的式I化合物可用于治療受毒MM3受體介導(dǎo)的病癥，特別是與導(dǎo)致例如過(guò)度腺分泌(glandular secretion)或平滑肌收縮的副交感神經(jīng)張力增加有關(guān)的那些。本發(fā)明的治療可以是對(duì)癥的或預(yù)防性的。
Ta結(jié)晶形式的式I化合物在人蕈毒堿乙酰膽堿M3受體上的親合力(Ki)可以以竟?fàn)幮赃^(guò)濾結(jié)合分析、采用放射性標(biāo)記的拮抗劑[3司N-曱基東莨菪堿甲基氯(NMS)來(lái)測(cè)定將由用人M3受體以IO照蛋白質(zhì)/孔穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞制備的膜與Ta結(jié)晶形式的式I化合物的系列稀釋液、卩司NMS(0.25 nM)和分析緩沖液(20 mM HEPES， 1 mM MgCl2， pH 7.4)—起于室溫溫育17小時(shí)。在1%的最終二甲亞砜濃度的存在下以250 jtL終體積進(jìn)行分析。[3HNMS的總結(jié)合采用相應(yīng)的替代體積的分析緩沖液測(cè)定。卩HNMS的非特異性結(jié)合在300nM異丙托溴銨的存在下測(cè)定。在溫育期后，采用BrandelTM過(guò)濾收集器9600將膜收集到含有0.05 %聚乙烯亞胺的UnifiIterTM GF/B濾板上。將濾板于35°C干燥2小時(shí)，然后加入MicroscintTM 'O，合劑，采用311-閃爍方案在Packard TopcountTM閃爍器上讀數(shù)。借助于XL-Fit描記程序包計(jì)算所有IC50，采用Cheng-Prusoff校正得到Ki值(Cheng Y" Prusoff W. H. (1973) 5/ocAe機(jī)尸/^r附"o /. 223099-3109)。
考慮到它們的抗毒幕喊活性，Ta結(jié)晶形式的式I化合物可用于松弛支氣管平滑肌和緩解支氣管縮窄。支氣管縮窄的緩解可以在模型如Chong等人，丄/^fl/7Mflco/. 7Vwdco/. AfW/w^fe 1998， 39， 163、 Hammelmann等人，^4附./. / e印ZA O紅Af^/.， 1997， 156， 766的體內(nèi)體積描記模型和類似模型中測(cè)定。因此，Ta結(jié)晶形式的式I化合物可用于治療阻塞性或炎性氣道疾病?？紤]到其長(zhǎng)的作用持續(xù)時(shí)間，每天一次施用Ta結(jié)晶形式的式I化合物來(lái)治療這類疾病是可能的。在另一方面，Ta結(jié)晶形式的式I化合物通常顯示出指示用P2激動(dòng)劑通常遇到的副反應(yīng)的發(fā)生率低的特征，所述副反應(yīng)
例如有心搏過(guò)速、顫震和煩亂不安，因此這類化合物適用于即需治療(ondemand treatment)(援救治療)以及預(yù)防性治療阻塞性或炎性氣道疾病。
本發(fā)明適用的炎性或阻塞性氣道疾病包括任何類型或起因的哮喘，包括內(nèi)源性(非過(guò)敏性)哮喘和外源性(過(guò)敏性)哮喘、輕度孝喘、中度哞喘、重度嗜喘、支氣管炎性氣喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性哞喘、職業(yè)性哞喘和細(xì)菌感染后誘發(fā)的哮喘。哮喘的治療還應(yīng)當(dāng)理解為包括對(duì)受治療者的治療，例如小于四或五歲、顯示喘鳴癥狀并被j貪斷為或可^^斷為"喘鳴嬰幼兒"的受治療者，這是一種受到較大醫(yī)學(xué)關(guān)注的已建立的患者類別，現(xiàn)在通常定義為初期或早期哮喘患者。(為方使爽見(jiàn)，此特定的哮喘病癥纟皮稱為"喘鳴嬰幼兒綜合征")。
在哮喘治療中的預(yù)防效果將由以下效果來(lái)證明癥狀發(fā)作如急性哮喘或支氣管收縮發(fā)作的頻率或嚴(yán)重度減少或降低，肺功能改善，或者氣道高反應(yīng)性改善。其還可通過(guò)對(duì)其它對(duì)癥治療的需求減少來(lái)證明，所謂對(duì)癥治療即當(dāng)癥狀發(fā)作發(fā)生時(shí)用于或意欲用于對(duì)其進(jìn)行限制或中止的治療，例如抗炎性(例如皮質(zhì)類固醇)或支氣管擴(kuò)張性治療。哮喘的預(yù)防益處對(duì)易于"晨間發(fā)作(morning dipping)，，的患者尤其明顯。"晨間發(fā)作，，是公認(rèn)的哮喘癥狀，常見(jiàn)于4艮大百分比的譯喘，以例如在凌晨約4-6點(diǎn)間(即在與任何以前所給予的對(duì)癥哮喘治療通常間隔很長(zhǎng)時(shí)間的時(shí)間內(nèi))哮喘發(fā)作為特征。
適用本發(fā)明的其它炎性或阻塞性氣道疾病和病癥包括急性肺損傷(ALI)、成A/急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、氣道疾病或肺疾病(COPD、 COAD或COLD)(包括與^目關(guān)的慢性支氣管炎或呼吸困難)、氣胂，以及因其它藥物治療、尤其是其它吸入藥物治療導(dǎo)致的氣道高反應(yīng)性的惡化。本發(fā)明還適用于治療任何類型或病因的支氣管炎，包括例如急性、花生仁吸入性、卡他性、格魯布性、慢性或結(jié)核性支氣管炎。本發(fā)明適用的其它炎性或阻塞性氣道疾病包括任何類型或病因的塵肺病(一種炎性、通常是職業(yè)性的肺病，無(wú)論是慢性或還是急性常伴有氣道阻塞，由反復(fù)吸入灰塵引起)，包括肺礬土沉著病、碳末沉著病、石棉沉著病、石末沉著病、鴕鳥(niǎo)毛塵肺、肺鐵末沉著病、矽肺、煙草塵肺和棉屑沉著病。
10考慮到它們的抗炎活性，尤其是與抑制嗜酸性粒細(xì)胞活化相關(guān)的抗炎
活性，Ta結(jié)晶形式的式I化合物還可用于治療嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)性紊亂，例如嗜酸性粒細(xì)胞增多，尤其是氣道的嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)性紊亂(例如包括肺組織的病態(tài)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn))，包括嗜酸細(xì)胞過(guò)多(因?yàn)槠溆绊憵獾篮?或肺)，以及例如由L6ffler，s綜合征引起或與之并發(fā)的氣道嗜酸細(xì)胞相關(guān)性紊亂，嗜酸細(xì)胞性肺炎，寄生物(特別是后生動(dòng)物)侵?jǐn)_(包括熱帶嗜酸細(xì)胞增多癥)，支氣管肺曲霉病，結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎(包括丘-斯綜合征)，嗜酸細(xì)胞性肉芽腫，和藥物反應(yīng)引起的影響氣道的嗜酸細(xì)胞相關(guān)性紊亂。
Ta結(jié)晶形式的式I化合物還可用于治療皮膚炎性病癥，例如《艮屑病、接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、局限性脫發(fā)、多形紅斑、皰滲樣皮炎、硬皮病、白癥風(fēng)、變應(yīng)性血管炎、蕁麻滲、大皰性類天皰瘡、紅斑狼掩、天皰瘡、后天性大皰性表皮松解和其它皮膚炎性病癥。
Ta結(jié)晶形式的式I化合物還可以用于治療其它疾病或病癥，特別具有炎性組分的疾病或病癥，例如用于治療眼部疾病和病癥，例如結(jié)膜炎、干燥性角膜結(jié)膜炎和春季結(jié)膜炎；影響鼻子的疾病，包括過(guò)敏性鼻炎；關(guān)
節(jié)疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；和炎性腸病如潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎。
而且，Ta結(jié)晶形式的式I化合物還可以用于治療嚢性纖維化、肺動(dòng)脈高壓和肺纖維化。
Ta結(jié)晶形式的式I化合物還可用作與其它用于治療氣道疾病的藥物物質(zhì)、特別是與抗炎藥物物質(zhì)、支氣管擴(kuò)張藥物物質(zhì)、抗組胺/抗變應(yīng)性或鎮(zhèn)咳藥物物質(zhì)組合^f吏用的共用治療物質(zhì)，特別是在治療阻塞性或炎性氣道疾病、例如上文提到的那些中，例如作為這類藥物的治療活性的增強(qiáng)劑或者作為減少這類藥物的所需劑量或潛在副作用的手段。Ta結(jié)晶形式的式I化合物可以與其它藥物混合在固定的藥物組合物中，或者它可以單獨(dú)、在其它藥物之前、與之同時(shí)或在其它藥物之后施用。
這類抗炎藥物包括類固醇類，特別是糖皮質(zhì)激素類如布地奈德、二丙酸倍他米松、丙酸氟替卡松、環(huán)索奈德、地塞米松、氟尼縮松、莫米松糠酸酯和曲安西龍，還有下述文獻(xiàn)中所述的化合物WO 02/00679、 WO02/88167、 WO 02/12265、 WO 02/12266和WO 02/100879 (包括其鹽或衍
ii生物如鈉鹽、磺基苯甲酸鹽、磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸
二氫鹽、棕櫚酸鹽、新戊酸鹽或糠酸鹽，當(dāng)可能時(shí)還有水合物)；多巴胺激動(dòng)劑如溴隱亭、卡麥角林、a-二氫-麥角環(huán)肽、利舒脲、培高利特、普拉克索、羅克吲哚、羅匹尼羅、他利克索、特麥角脲和viozan (包括其可藥用鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、石危酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸炎、酒石酸鹽和馬來(lái)酸鹽)，還有非笛體類固醇激動(dòng)劑，如下述文獻(xiàn)中所述的那些WO 00/00531、 WO 02/10143、 WO03/082280、 WO 03/082787、 WO 03/104195、 WO 04/005229; LTB4拮抗劑，如BIIL284、 CP-195543、 DPC11870、 LTB4乙醇酰胺、LY 293111、LY 255283、 CGS025019C、 CP-195543、 ONO畫(huà)4057、 SB 209247、 SC陽(yáng)53228以及US 5451700和WO 04/108720中描述的那些；LTD4拮抗劑，如孟魯司特、普侖司特、扎魯司特、安可來(lái)、SR2640、 Wy-48，252、 ICI198615、MK-571、 LY-171883、 Ro 24-5913和L-648051;多巴胺受體激動(dòng)劑如卡麥角林、溴隱亭、羅匹尼羅和4-羥基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)-丙基磺?；?/b>乙基-氨基l乙基卜2(3H)-苯并噻唑酮及其可藥用鹽(鹽酸鹽為Viozan -阿斯利康公司(AstraZeneca)); PDE4抑制劑如西洛司特(Ariflo⑧葛蘭素史克)、羅氟司特(百克頓公司(Byk Gulden))、 V-11294A (納普公司(Napp))、BAY19-8004(拜爾公司(bayer))、 SCH-351591 (先靈-葆雅公司)、阿羅茶堿(艾美羅醫(yī)用藥物有限公司(Almirall Prodesfarraa))、 PD189659 / PD168787(帕克戴維公司(Parke-Davis))、 AWD-12-281 (愛(ài)斯達(dá)藥廠(Asta Medica))、CDC-801 (賽基公司(Celgene》、SelCID(TM) CC-10004 (賽基公司(Celgene))、 VM554/UM565 (維納利斯(Vernalis)公司)、T-440 (田邊公司(Tanabe))、 KW-44卯(協(xié)和發(fā)酵工業(yè)林式會(huì)社(Kyowa Hakko Kogyo))、GRC 3886 (Oglemilast，格蘭美公司(Glenmark))和下述文獻(xiàn)中所述的那些WO 92/19594、 WO 93/19749、 WO 93/19750、 WO 93/19751、 WO98/18796、 WO 99/16766、 WO 01/13953、 WO 03/39544、 WO 03/104204、WO 03/104205、 WO 04/000814、 WO 04/000839、 WO 04/005258、 WO04/018450、 WO 04/018451、 WO 04/018457、 WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、 WO 04/018450、 WO 04/018451、 WO 04/018457、 WO
1204/018465、 WO 04/019944、 WO 04/019945、 WO 04/045607、 WO 04/037805、 WO 04/063197、 WO 04/103998、 WO 04/111044、 WO 05/012252、 WO 05012253、 WO 05/013995、 WO 05/030212、 WO 05/030725、 WO 05/087744、 WO 05/087745、 WO 05/087749和WO 05/090345 (包括其生理上可接受的 酸加成鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、曱磺酸鹽、乙酸鹽、 富馬酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽和馬來(lái)酸鹽)；A2a拮 抗劑，如下述文獻(xiàn)中所述的那些EP409595A2、 EP 1052264、 EP 1241176、 WO 94/17090、 WO 96/02543、 WO 96/02553、 WO 98/28319、 WO 99/24449、 WO 99/24450、 WO 99/24451、 WO 99/38877、 WO 99/41267、 WO 99/67263、 WO 99/67264、 WO 99/67265、 WO 99/67266、 WO 00/23457、 WO 00/77018、 WO 00/78774、 WO 01/23399、 WO 01/27130、 WO 01/27131、 WO 01/60835、 WO 01/94368、 WO 02/00676、 WO 02/22630、 WO 02/96462、 WO 03/086408、 WO 04/039762、 WO 04/039766、 WO 04/045618和WO 04/046083;以及 A2b拮抗劑，如WO 02/42298和WO 03/042214中所述的那些。
這類支氣管擴(kuò)張藥包括P-2腎上腺素受體激動(dòng)劑。適宜的P-2腎上腺素 受體激動(dòng)劑包括阿布叔醇(沙丁胺醇)、奧西那林、特布他林、沙美特羅、 非諾特羅、丙卡特羅和尤其是福莫特羅、卡莫特羅(carmoterol)、 GSK159797、 GSK642444及其可藥用鹽，以及WO 00/75114 (該文件引入 本文作為參考)的式I化合物(游離或鹽或溶劑合物形式)、優(yōu)選其實(shí)施例的化 合物、尤其是下式化合物及其可藥用鹽，
以及W004/16601的式I化合物(游離或鹽或溶劑合物形式)，以及下述文 獻(xiàn)的化合物:EP 147719、 EP 1440966、 EP 1460064、 EP 1477167、 EP 1574501、 JP 05025045、 JP 2005187357、 US 2002/0055651、 US 2004/0242622、 US 2004/0229卯4、 US 2005/0133417、 US 2005/5159448、US 2005/5159448、 US 2005/171147、 US 2005/182091 、 US 2005/182092、 US 2005/209227、 US 2005/256115、 US 2005/277632、 US 2005/272769、 US 2005/239778、 US 2005/215542、 US 2005/215590、 US 2006/19991 、 US 2006/58530、 WO 93/18007、 WO 99/64035、 WO 01/42193、 WO 01/83462、 WO 02/66422、 WO 02/ 70490、 WO 02/76933、 WO 03/24439、 WO 03/42160、 WO 03/42164、 WO 03/72539、 WO 03/91204、 WO 03/99764、 WO 04/16578、 WO 04/22547、 WO 04/32921、 WO 04/33412、 WO 04/37768、 WO 04/37773、 WO 04/37807、 WO 04/39762、 WO 04/39766、 WO 04/45618 WO 04/46083 、 WO 04/80964、 WO 04/087142、 WO 04/89892、 WO 04/108675、 WO 04/108676、 WO 05/33121、 WO 05/40103、 WO 05/44787、 WO 05/58867、 WO 05/65650、 WO 05/66140、 WO 05/70908、 WO 05/74924、 WO 05〃7361、 WO 05/90288、 WO 05/92860、 WO 05/92887、 WO 05/90287、 WO 05/95328、 WO 05/102350、 WO 06/56471、 WO 06/74897或WO 06/8173。
這類支氣管擴(kuò)張藥還包括其它抗膽堿能或抗毒蕈堿劑，例如異丙托 溴銨、氧托溴銨、漆托銨鹽、CHF 4226 (凱西(Chiesi)公司)、SVT-40776 和格隆銨和其它格隆銨鹽(glycopyrronium salts),還有EP 424021、 US 3714357、 US 5171744、 US 2005/171147、 US 2005/182091、 WO 01/04118、 WO 02/00652、 WO 02/51841、 WO 02/53564、 WO 03/00840、 WO 03/33495、 WO 03/53966、 WO 03/87094、 WO 04/018422、 WO 04/05285、 WO 04/96800、 WO 05/77361和WO 06/48225中描述的那些。
適宜的雙重抗炎和支氣管擴(kuò)張藥包括雙重P-2腎上腺素受體激動(dòng)劑/毒 蕈堿拮抗劑，例如在US 2004/0167167、 US 2004/0242622、 US 2005/182092、 US 2005/256114、 US 2006/35933、 WO 04/74246、 WO 04/74812、 WO 04/89892和WO 06/23475中公開(kāi)的那些。
適宜的抗組胺/抗變應(yīng)性藥物物質(zhì)包括對(duì)乙酰氨基酚、阿伐斯汀 (activastine)、阿司咪喳、氮萆斯汀(azdastin)、巴米品、鹽酸西替利嗪、右 氯苯那敏、氯苯沙明、富馬酸氯馬斯汀、地氯雷他定、茶苯海明、二甲茚 定、苯海拉明、多西拉敏、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、鹽酸非索非 那定、酮替芬、左卡巴斯汀、氯雷他定、美克洛溱、咪唑斯汀、非尼拉敏、異丙漆和特芬那定(tefenadine)，以及在JP 2004107299、 WO 03/099807和 WO 04/026841中公開(kāi)的那些(包括可以存在的其任何藥理學(xué)上可接受的酸 力口成鹽)。
Ta結(jié)晶形式的式I化合物與p-2腎上腺素受體激動(dòng)劑、類固醇、PDE4 抑制劑或LTD4拮抗劑的組合特別適用于治療哮喘。
Ta結(jié)晶形式的式I化合物與jJ-2腎上腺素受體激動(dòng)劑、PDE4抑制劑或 LTD4拮抗劑的組合特別適用于治療COPD。
根據(jù)上文，本發(fā)明還提供了治療炎性病癥、特別是炎性或阻塞性氣道 疾病的方法，該方法包括給需要其的受治療者、特別是人受治療者施用治 療有效量的如上文所述的Ta結(jié)晶形式的式I化合物。在另一方面，本發(fā)明 提供了 Ta結(jié)晶形式的式I化合物在制備用于治療炎性病癥、特別是炎性或 阻塞性氣道疾病的藥物中的用途。
Ta結(jié)晶形式的式I化合物可以通過(guò)任意適當(dāng)?shù)耐緩絹?lái)施用，例如，經(jīng) 口服、例如以片劑或膠嚢劑的形式施用；經(jīng)胃腸道外、例如經(jīng)靜脈內(nèi)施用； 經(jīng)吸入施用，特別是用于治療炎性或阻塞性氣道疾病；經(jīng)鼻內(nèi)施用，例如 用于治療過(guò)敏性鼻炎；局部施用于皮膚，例如用于治療過(guò)敏性皮炎；經(jīng)直 腸施用，例如用于治療炎性腸病。
在另外的方面，本發(fā)明還提供了藥物組合物，其包含Ta結(jié)晶形式的式 I化合物作為活性成分以及任選地包含用于此的可藥用稀釋劑或載體。該組 合物可以含有共用治療物質(zhì)如上文所述的支氣管擴(kuò)張藥物或抗炎藥物。這 類組合物可以使用常規(guī)的稀釋劑或賦形劑以及蓋侖領(lǐng)域中已知的技術(shù)來(lái)制 備?？诜┬鸵蚨梢园ㄆ瑒┖湍z嚢劑。用于局部施用的制劑可以采取 乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑或透皮傳遞系統(tǒng)如貼片的形式。用于吸入的組合 物可以包含氣霧劑或者其它可霧化的制劑或干粉制劑。
當(dāng)該組合物包含氣霧劑制劑時(shí)，其優(yōu)選含有例如氫氟烷(HFA)拋射劑 如HFA134a或HFA227或它們的混合物，并且可以含有一種或多種本領(lǐng)域 已知的助溶劑如乙醇(至多20%重量)和/或一種或多種表面活性劑如油酸或 三油酸山梨坦和/或一種或多種填充劑如乳糖。當(dāng)該組合物包含干粉制劑 時(shí)，其優(yōu)選含有例如粒徑至多10微米的Ta結(jié)晶形式的式I化合物，任選地含有具有預(yù)期粒徑分布的稀釋劑或載體如乳糖以及有助于保護(hù)產(chǎn)品性能免
于因潮濕而變質(zhì)的化合物如硬脂酸鎂，通常是0.05-2.0%的硬脂酸鎂。當(dāng)該 組合物包含噴霧制劑時(shí)，其優(yōu)選含有例如溶于或混懸于含有水、助溶劑如 乙醇或丙二醇和穩(wěn)定劑(其可以是表面活性劑)的溶媒中的Ta結(jié)晶形式的式 I化合物。
本發(fā)明還包括(A)可吸入形式、例如氣霧劑或其它可霧化組合物或可 吸入顆粒如微粉化形式的Ta結(jié)晶形式的式I化合物；(B)包含該可吸入形式 的Ta結(jié)晶形式的式I化合物的可吸入藥物；(C)包含該可吸入形式的Ta結(jié)晶 形式的式I化合物以及吸入裝置的藥物產(chǎn)品；和(D)含有該可吸入形式的Ta 結(jié)晶形式的式I化合物的吸入裝置。
適于傳送微嚢形式的干粉的裝置在US 3，991，761 (包括 AEROLIZERtm裝置)或WO 05/113042中有描述，適宜的MDDPI裝置包括 WO 97/20589 (包括CERTIHALERTM裝置)、WO 97/30743 (包括 TWISTHALERtm裝置)、WO 05/14089 (包括GEMINF^裝置)和WO 05/37353 (包括GYROHALERTM裝置)中所述的那些。
在實(shí)施本發(fā)明中所采用的Ta結(jié)晶形式的式I化合物的劑量當(dāng)然將根據(jù) 例如所治療的具體病癥、預(yù)期效果以及施用方式而不同。通常而言，適于 吸入施用的日劑量為0.005至10mg的級(jí)別，而適于口服施用的日劑量為0.05 至100mg的級(jí)別。
本發(fā)明通過(guò)下述實(shí)施例進(jìn)行了解釋。
實(shí)施例 實(shí)施例1
Tot結(jié)晶形式的制備
將通過(guò)國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2004/96800中所述的方法制備的24g (11)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(異嘌唑-3-基氨曱酰基-甲基)-1-氮錄-二環(huán)-[2.2.2I辛烷溴化物溶于50。C至60。C、優(yōu)選約50至55。C的120ml丙酮中。 加入lml水以將化合物溶解。將溶液冷卻至45。C,加入20mg結(jié)晶形式的化 合物。然后將混懸液在3小時(shí)內(nèi)冷卻至0。C，將混懸液于0。C保持?jǐn)嚢?小時(shí)。隨后過(guò)濾分離出產(chǎn)物，用15g丙酮洗滌兩次，于40。C干燥，真空放置12小時(shí)。 獲得白色結(jié)晶形式的式I化合物。
實(shí)施例2
Td結(jié)晶形式的制備
將通過(guò)國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2004/96800中所述的方法制備的236g (11)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(異11惡唑-3-基氨甲酰基-曱基)-1-氮錄-二環(huán)-[2.2.2辛烷溴化物溶于約60。C的包含708g曱醇和708g乙醇的混合物 中。將溶液于60。C或略高于60。C的溫度過(guò)濾，然后在約l-2小時(shí)內(nèi)冷卻至 55。C。在55。C，向溶液中加入200mg結(jié)晶形式的化合物。然后將混懸液于 55。C保持?jǐn)嚢鑜小時(shí)，然后在12小時(shí)內(nèi)冷卻至0。C。然后將混懸液于0。C保持 攪拌另夕卜6小時(shí)。1^過(guò)濾分離出產(chǎn)物，用150g預(yù)冷至0。C的乙醇洗滌六次， 于60。C干燥，完全真空放置8小時(shí)。獲得白色結(jié)晶形式的式I化合物，其具 有高的長(zhǎng)寬比和針狀形狀。
實(shí)施例3
通過(guò)X-射線粉末衍射表征Ta結(jié)晶形式
采用具有CuKa輻射源的SCINTAGtm X-射線衍射計(jì)測(cè)定按照實(shí)施例l 制備的Ta結(jié)晶形式的X-射線衍射圖。由此測(cè)得的X-射線衍射圖顯示在圖1 中，以反射線和最強(qiáng)線強(qiáng)度表示在下表l中。
17表l
Ta結(jié)晶形式的X-射線衍射線和強(qiáng)度
26 (。)d-間距(A)相對(duì)強(qiáng)度
5.715.41S
9.09.81M
11.57.68M
13.96.35M
14.56.10L
15.15.87L
15.75.63S
17.25.15L
18.54.79S
18.74.74S
19.84.48S
20.44.35S
21.14.21S
22.24.00S
23.23.83M
24.03.70S
匕
26.33.38M
27.23.28L
27.43.26|_
28.73.11L
29.13.06L
31.62.83L
31.82.81L
XRPD圖在5.7。處顯示出強(qiáng)的衍射峰。
采用相同的具有a放射源的衍射計(jì)獲得的非晶形(R)-3-(2-羥基-2，2-二 苯基-乙酰氧基)-l-(異嚅唑-3-基氨甲?；?甲基)-l-氮鏘-二環(huán)-[2.2.2]辛烷溴 化物的X-射線衍射圖顯示在圖2中。
實(shí)施例4
通過(guò)拉曼光謙表征Ta結(jié)晶形式
采用BRUKER OPTICS RFS 10(FM光鐠儀測(cè)得按照實(shí)施例l制備的Ta 結(jié)晶形式的FT-拉曼光譜。由此測(cè)得的FT-拉曼光譜顯示在圖3中，以下述 的反射線和最強(qiáng)線強(qiáng)度表示3131、 3064、 2987、 2970、 2957、 1735、 1707、 1601、 1517、 1473、 1413、 1288、 1185、 1047、 1030、 1003、 963、 862、 674、 621、 378、 353和250 cm"。采用相同光鐠儀獲得的非晶形(11)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-l-(異喁唑-3-基氨曱?；?曱基)-l-氮錄-二環(huán)
18-[2.2.2辛烷溴化物的FT-拉曼光譜顯示在圖4中，以下述的反射線和最強(qiáng)線 強(qiáng)度表示3064、 2978、 2955、 1709、 1601、 1469、 1186、 1159、 1033、 1003、 674、 620和224cm1。
實(shí)施例5
通過(guò)IR光i普表征Ttt結(jié)晶形式
采用透射KBr技術(shù)和BRUKER OPTICS IFS-55tm傅里葉變換紅外 (FTIR)光傳儀測(cè)得按照實(shí)施例l制備的Ta結(jié)晶形式的FT-IR光傳。由此測(cè)得 的FT-IR光i瞽顯示在圖5中。在3330(寬)、3174、 2923、 1734、 1706、 1600、 1516、 1493、 1467、 1413、 1377、 1287、 1243、 1208、 1187、 1122、 1095、 1058、 1024、 992、 930、卯6、 894、 787、 769、 757、 740、 697、 631、 586 和561cm"處記錄到重要的IR帶。采用相同光鐠儀獲得的非晶形(R)-3-(2-羥 基-2，2-二苯基-乙酰緣)-1-(異嚅唑-3-基氨曱?；?曱基)-1-氮錄-二環(huán)-[2.2.2
辛烷溴化物的FR-拉曼光謙顯示在圖6中。在3330(寬)、3175、 2923、 1738、 1708、 1602、 1519、 1466、 1378、 1290、 1234、 893、 760和673cm"處記錄
到重要的IR帶。
實(shí)施例6
通過(guò)掃描電子顯微鏡檢法表征Ta結(jié)晶形式
通過(guò)掃描電子顯微鏡檢法(SEM)觀察按照實(shí)施例l制備的Ta結(jié)晶形式 樣品，顯示出大量大的針狀結(jié)晶。
19
權(quán)利要求
1. 稱為Tα結(jié)晶形式的結(jié)晶(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(異噁唑-3-基氨甲?；?甲基)-1-氮鎓-二環(huán)-[2.2.2]辛烷溴化物。
2. 稱為Ta結(jié)晶形式的結(jié)晶(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-l-(異 嗜唑-3-基氨甲?；?甲基)-1-氮錯(cuò)-二環(huán)-[2.2.2辛烷溴化物，其特征在于通過(guò) 差示掃描量熱法測(cè)定的熔點(diǎn)為約208。C且同時(shí)發(fā)生分解。
3. 稱為Ta結(jié)晶形式的結(jié)晶(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-l-(異 嚅唑-3-基氨甲酰基-甲基)-l-氮錯(cuò)-二環(huán)-2.2.2辛烷溴化物，其在X-射線衍射 圖中具有如下的特征衍射線(2e，角度±0.2。) 5.7。、 15.7。、 18.5。、 19.8。、21.1。 、 22.2。和24.0。。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3的結(jié)晶(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-l-(異喝 唑-3-基氨甲?；?甲基)-l-氮镥-二環(huán)-[2.2.2辛烷溴化物，其在X-射線衍射 圖中還具有如下的特征衍射線(26，角度士0,2。): 9.0。、 11.5。、 13.9。、 23.2。、24.2。 和26.3。。
5. 用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求l-4任一項(xiàng)的結(jié)晶(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯 基-乙酰氧基)-1-(異哺唑-3-基氨甲?；?甲基)-1-氮镥-二環(huán)-2.2，21辛烷溴化物。
6. 藥物組合物，包含有效量的結(jié)晶(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧 基)-l-(異哺唑-3-基氨甲酰基-曱基)-l-氮錄-二環(huán)-[2.2.2]辛烷溴化物作為活 性成分以及任選地包含可藥用載體。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6的藥物組合物，還包含一種、兩種、三種或更多 種抗炎藥物物質(zhì)、支氣管擴(kuò)張藥物物質(zhì)、抗組胺/抗變應(yīng)性或鎮(zhèn)咳藥物物質(zhì)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6或7的藥物組合物，其為可吸入形式。
9. 結(jié)晶(R)畫(huà)3國(guó)(2畫(huà)羥基-2，2-二苯基畫(huà)乙酰氧基)-l畫(huà)(異噶唑-3-基氨甲?；?甲基)-1-氮錯(cuò)-二環(huán)-[2.2.21辛烷溴化物在制備用于治療炎性或阻塞性氣道疾 病的藥物中的用途。
10. 制備結(jié)晶(11)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-l-(異嗜、唑-3-基氨甲 酰基-甲基)-1-氮錯(cuò)-二環(huán)-[2.2.21辛烷溴化物的方法，該方法包括將(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-l-(異嚅唑-3-基氨曱?；?曱基)-l-氮錯(cuò)-二環(huán) -[2.2.2辛烷溴化物從其在丙酮中的溶液中結(jié)晶出。
11.制備結(jié)晶(R)-3-(2-羥基-2,2-二苯基-乙酰氧基)-l-(異嗜唑-3-基氨甲 ?；?甲基)-1-氮錯(cuò)-二環(huán)-[2.2.2辛烷澳化物的方法，該方法包括將(R)-3-(2-羥基-2,2-二苯基-乙酰氧基)-l-(異嗜、唑-3-基氨曱?；?曱基)-l-氮鏘-二環(huán) -[2.2.2辛烷溴化物從其在曱醇和乙醇的混合物中的溶液中結(jié)晶出。
全文摘要
(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨甲?；?甲基)-1-氮-二環(huán)-[2.2.2]辛烷溴化物的新的多晶型結(jié)晶形式，稱為Tα結(jié)晶形式。還描述了其制備方法以及該結(jié)晶形式作為用于治療炎性或阻塞性氣道疾病的藥物中的活性成分。
文檔編號(hào)A61K31/439GK101506205SQ200780031491
公開(kāi)日2009年8月12日 申請(qǐng)日期2007年8月29日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月31日
發(fā)明者G·穆雷爾, S·莫尼耶 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司