專利名稱：用于評(píng)價(jià)化合物的離子電滲性質(zhì)的阻抗系統(tǒng)、裝置和方法
用于評(píng)價(jià)化合物的離子電滲性質(zhì)的阻抗系統(tǒng)、裝置和方法 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
本申請(qǐng)依照35U. S. C. § 119(e)要求于2006年9月5日提交的美 國臨時(shí)專利申請(qǐng)第60/842,439號(hào)的權(quán)益，該申請(qǐng)的全部內(nèi)容以參考的 方式并入本文。
背景
領(lǐng)域
本公開一般地涉及離子電滲療法領(lǐng)域，并且更具體地涉及用于評(píng) 價(jià)化合物的離子電滲性質(zhì)的系統(tǒng)、裝置和方法。
相關(guān)技術(shù)的描述
離子電滲療法通過使用應(yīng)用于離子電滲腔到小的電荷，利用電動(dòng) 勢(shì)和/或電流而將活性藥劑(如帶電物質(zhì)、離子化的化合物、離子藥物、 治療齊'K生4勿活'i"生劑等等)遷^多至生4勿界面(3。成J夫、粘膜等等)，戶斤述 離子電滲腔含有帶有類似電荷的活性藥劑和/或其載體。
離子電滲裝置通常包括有源電極組件和反電極組件，其分別與諸 如化學(xué)電池的電源的相反電極或末端耦合。每一 電極組件通常包括各 自的電極元件以應(yīng)用電動(dòng)勢(shì)和/或電流。這樣的電極元件往往包含犧牲 元件或化合物，例如4艮或氯化4艮。
活性藥劑可以是陽離子的或陰離子的，并且電源可被配置為基于 活性藥劑的極性而施加適當(dāng)?shù)碾妷簶O性?？梢杂欣厥褂秒x子電滲療 法以增強(qiáng)或控制活性藥劑的遞送速率。可將活性藥劑存儲(chǔ)在諸如空腔 的儲(chǔ)庫中。參見例如美國專利第5,395,310號(hào)。或者，可將活性藥劑存 儲(chǔ)在諸如多孔結(jié)構(gòu)或凝膠的儲(chǔ)庫中?？煞胖秒x子交換膜來用作活性藥 劑儲(chǔ)庫與生物界面之間的極性選擇性屏障。膜通常僅對(duì)于一種特定類 型的離子(如帶電的活性藥劑)是可滲透的，其防止帶有相反電荷的離子從皮膚或粘膜回流。
離子電滲療法裝置的商業(yè)可接受性取決于多種因素，如制造成本、 存放期或存儲(chǔ)期間的穩(wěn)定性、效率、和/或活性藥劑遞送的及時(shí)性、生 物學(xué)性能、和/或處理問題。離子電滲療法裝置的商業(yè)可接受性還取決 于可通過離子電滲遞送的藥物的可用性。因此，期望有新穎方法來篩 選有可能使用離子電滲療法遞送的藥物庫。
本公開涉及克服上述一種或多種缺點(diǎn)，并且進(jìn)一 步提供相關(guān)的優(yōu)
占
概述
一方面，本公開涉及評(píng)價(jià)用于離子電滲藥物遞送的備選化合物的
系統(tǒng)。所述系統(tǒng)包括阻抗光i普儀和處理器。所述阻抗光i普儀可被操作 以測(cè)定化合物的阻抗，并且所述處理器可被配置為將測(cè)得的化合物阻 抗與存儲(chǔ)值的數(shù)據(jù)庫進(jìn)行比較。所述系統(tǒng)還可以包括離子電滲藥物遞 送裝置，該裝置可被操作以遞送所述化合物。
另一方面，本/>開涉及篩選用于離子電滲遞送的備選化合物的方 法。所述方法包括向包含至少一種備選藥物的本體溶液施加交流電， 測(cè)量所述包含至少 一種備選藥物的本體溶液的阻抗應(yīng)答，并且部分地 基于測(cè)定的所述包含至少一種備選藥物的本體溶液的阻抗應(yīng)答來將所 述至少一種備選藥物分級(jí)。
另 一方面，本公開涉及測(cè)定藥物組合物的離子電滲可遞送性的測(cè) 定方法。所述測(cè)定方法包括評(píng)價(jià)藥物組合物的至少一種電阻性質(zhì)或電 容性質(zhì)，并且將所述至少一種電阻性質(zhì)或電容性質(zhì)與所述藥物組合物 的離子電滲輸送值估計(jì)相關(guān)聯(lián)。所述測(cè)定方法還可以包括部分地基于 所述離子電滲輸送值估計(jì)將所述化合物分級(jí)。
另 一方面，本公開涉及評(píng)價(jià)用于離子電滲藥物療法的備選藥物的 方法。所述方法包括評(píng)4介在本體溶液中包含至少一種備選藥物的組合 物的離子遷移率，評(píng)價(jià)包含至少一種備選藥物的組合物經(jīng)過一種或多 種電阻性元件的離子遷移率，將本體溶液中的離子遷移率與經(jīng)過一種 或多種電阻性元件的離子遷移率相關(guān)聯(lián)，以及測(cè)定備選藥物的離子電滲輸送值估計(jì)。
附圖的若干視角的簡(jiǎn)要描述
在附圖中，相同的參考數(shù)字表示類似的元件或行為。附圖中元件 的尺寸和相對(duì)位置不一定按比例畫出。例如，多個(gè)元件的形狀和角度 未按比例畫出，并且這些元件中的一些被任意地放大和放置以改善附 圖的易讀性。此外，所繪元件的具體形狀不意為表達(dá)任何關(guān)于所述具 體元件的實(shí)際形狀的信息，并且選擇該具體形狀僅僅是為了在附圖中 容易識(shí)別。


圖1是顯示根據(jù)一示例性實(shí)施方案評(píng)價(jià)用于離子電滲藥物遞送的 備選化合物的系統(tǒng)的原理框圖。
圖2是根據(jù)另 一示例性實(shí)施方案篩選用于離子電滲遞送的備選化 合物的方法的流程圖。
圖3是根據(jù)另一示例性實(shí)施方案測(cè)定藥物組合物的離子電滲可遞 送性的測(cè)定方法的流程圖。
圖4是根據(jù)另一示例性實(shí)施方案評(píng)價(jià)用于離子電滲藥物療法的備 選化合物的方法的流程圖。
詳述
在下文的描述中，包括了某些特定的細(xì)節(jié)以提供對(duì)多個(gè)公開的實(shí) 施方案的徹底理解。然而，相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)理解，可以不使用 這些特定的細(xì)節(jié)中的一個(gè)或多個(gè)而實(shí)施這些實(shí)施方案，或者用其它方 法、組分、材料等等來實(shí)施這些實(shí)施方案。在其它情況下，為了避免 不必要地掩蓋對(duì)實(shí)施方案的描述，未顯示或詳細(xì)描述與阻抗光譜儀相 關(guān)的公知結(jié)構(gòu)，例如電解樣品池、波形發(fā)生器、數(shù)字相關(guān)器、頻率響 應(yīng)分析儀等等。
除非上下文另外要求，在整個(gè)說明書和隨后的權(quán)利要求書中，措 辭"包含(comprise)"及其變化，例如"包含(comprises)"和"包含 (comprising)"應(yīng)^皮理解為開放的、包含的，相當(dāng)于"包括，但不限于"。
在整個(gè)說明書中，提及"一實(shí)施方案"或"實(shí)施方案"或"另一實(shí)施方案"意為對(duì)于所述實(shí)施方案所描述的具體指示的特征、結(jié)構(gòu)或 特點(diǎn)被包括在至少一個(gè)實(shí)施方案中。因此，在整個(gè)本說明書中多處出 現(xiàn)的短語"在一實(shí)施方案中"或"在實(shí)施方案中"或"另一實(shí)施方案" 不一定均指相同的實(shí)施方案。此外，所述具體的特征、結(jié)構(gòu)或特點(diǎn)可 以在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中以任何適當(dāng)?shù)姆绞浇Y(jié)合。
應(yīng)當(dāng)注意，在本說明書和所附的權(quán)利要求書中所用的單數(shù)形式
"a" 、 "an"和"the"包括復(fù)數(shù)的指示對(duì)象，除非上下文明確地另 外指明。因此，例如，提及評(píng)價(jià)用于離子電滲藥物遞送的備選化合物 的、包括"處理器"在內(nèi)的系統(tǒng)時(shí)，包括單一的處理器或者兩個(gè)或多 個(gè)處理器。還應(yīng)當(dāng)注意，通常使用術(shù)語"或"的方式包括"和/或"， 除非上下文明確地另外指明。
本文所用的術(shù)語"膜"意為邊界、層、屏障或材料，其可以有或 沒有滲透性。術(shù)語"膜"還可以指界面。除非另外指明，膜可以是固 體、液體或凝膠形式，并且可以具有或不具有不同的晶格、未交聯(lián)結(jié) 構(gòu)或交聯(lián)結(jié)構(gòu)。
本文所用的術(shù)語"離子選擇性膜"意為對(duì)離子具有實(shí)質(zhì)性的選擇 性，允許某些離子通過而阻礙其它離子通過的膜。例如，離子選擇性 膜可以是電荷選擇性膜的形式或者可以是半透膜的形式。
本文所用的術(shù)語"電荷選擇性膜"意為主要基于極性或離子所帶 電荷而基本上允許離子通過和/或基本上阻礙離子的膜。電荷選擇性膜 通常被稱為離子交換膜，并且這些術(shù)語在本文中以及在權(quán)利要求書中 可以互換使用。電荷選擇性膜或離子交換膜可以是陽離子交換膜、陰 離子交換膜和/或雙極膜的形式。陽離子交換膜基本上允許陽離子通過 并基本上阻礙陰離子通過。可商購的陽離子交換膜的實(shí)例包括得自 Tokuyama Co" Ltd.，以NEOSEPTA、 CM-1、 CM-2、 CMX、 CMS和 CMB命名的陽離子交換膜。相反，陰離子交換膜基本上允許陰離子通 過并基本上阻礙陽離子通過?？缮藤彽年庪x子交換膜的實(shí)例包括同樣 得自Tokuyama Co.， Ltd.，以NEOSEPTA、 AM-1、 AM誦3、 AMX、 AHA、 ACH和ACS命名的陰離子交換膜。
在本文和權(quán)利要求書中所用的術(shù)語"雙極膜"意為對(duì)兩種不同的電荷或極性具有選擇性的膜。除非另外指明，雙極膜可以是單一膜結(jié) 構(gòu)、多膜結(jié)構(gòu)或?qū)訅旱男问?。所述單一膜結(jié)構(gòu)可包括第一部分，其包
括陽離子交換材料或基團(tuán)；以及與第一部分相對(duì)的第二部分，其包括 陰離子交換材料或基團(tuán)。所述多膜結(jié)構(gòu)(如雙膜結(jié)構(gòu))可包括與陰離子 交換膜層壓或耦合的陽離子交換膜。陽離子和陰離子交換膜起初由不 同的結(jié)構(gòu)開始，并且在得到的雙極膜結(jié)構(gòu)中可以保持或不保持其獨(dú)特 性。
在本文和權(quán)利要求書中所用的術(shù)語"半透膜"意為基于離子的尺 寸或分子量而基本上具有選擇性的膜。因此，半透膜基本上允許具有 第一分子量或尺寸的離子通過，而基本上阻礙具有大于所述第一分子 量或尺寸的第二分子量或尺寸的離子通過。在某些實(shí)施方案中，半透 膜可以允許某些分子以第一速率通過，并且允許某些其它分子以不同 于所述第一速率的第二速率通過。在另外的實(shí)施方案中，"半透膜" 可以是僅允許某些選擇性分子通過的選擇性滲透膜的形式。
在本文和權(quán)利要求書中所用的術(shù)語"多孔膜，，意為對(duì)于爭(zhēng)議離子 不具有實(shí)質(zhì)性的選擇性的膜。例如，多孔膜是基于極性而不具有實(shí)質(zhì) 性的選擇性，并且基于主題元素或化合物的分子量或尺寸而不具有實(shí) 質(zhì)性的選擇性的膜。
在本文和權(quán)利要求書中所用的術(shù)語"凝膠基質(zhì)"意為一類儲(chǔ)庫， 其采取三維網(wǎng)狀物、液體在固體中的膠體懸浮液、半固體、交聯(lián)凝膠、 非交聯(lián)凝膠、類果凍態(tài)等形式。在某些實(shí)施方案中，凝膠基質(zhì)可得自 纏繞的大分子的三維網(wǎng)狀物(如圓柱狀膠束)。在某些實(shí)施方案中，凝 膠基質(zhì)可包括水凝膠、有機(jī)凝膠等等。水凝膠是指凝膠形式的諸如交 聯(lián)親水聚合物的三維網(wǎng)狀物并且基本由水組成。水凝膠可具有凈的正 或負(fù)電荷，或者可以是中性的。
在本文和權(quán)利要求書中所用的術(shù)語"儲(chǔ)庫"意為容納元素、化合 物、藥物組合物、活性藥劑等任何形式的構(gòu)造，其可以是液態(tài)、固態(tài)、 氣態(tài)、混合態(tài)和/或過渡態(tài)。例如，除非另外指明，儲(chǔ)庫可包括一個(gè)或 多個(gè)由結(jié)構(gòu)形成的空腔，并且可包括一種或多種離子交換膜、半透膜、 多孔膜和/或凝膠，如果這些物質(zhì)能夠至少臨時(shí)地容納元素或化合物。通常，儲(chǔ)庫用于在通過電動(dòng)勢(shì)和/或電流將生物活性藥劑釋放入生物學(xué) 界面之前容納該藥劑。儲(chǔ)庫還可以容納電解質(zhì)溶液。
在本文和權(quán)利要求書中所用的術(shù)語"活性藥劑"是指在包括諸如 魚、哺乳動(dòng)物、兩棲動(dòng)物、爬行動(dòng)物、鳥類和人類在內(nèi)的的任何宿主、 動(dòng)物、脊推動(dòng)物或無脊推動(dòng)物中引發(fā)生物學(xué)響應(yīng)的化合物、分子或治 療?；钚运巹┑膶?shí)例包括治療劑、藥物制劑、藥物(如藥品、治療化合 物、藥物鹽等等)、非藥物(如化妝品等等)、疫苗、免疫藥劑、局部或 全身麻醉劑或止痛藥、諸如胰島素的抗原或蛋白質(zhì)或肽、化療劑、抗 癌劑。
在某些實(shí)施方案中，術(shù)語"活性藥劑"是指活性藥劑以及其藥理 學(xué)活性鹽、藥物可接受的鹽、前藥、代謝物、類似物等等。在某些其 它的實(shí)施方案中，活性藥劑包括至少一種離子的、陽離子的、可離子 化的和/或中性的治療藥物和/或其藥物可接受的鹽。在另外的實(shí)施方案 中，活性藥劑可包括一種或多種帶有正電荷的和/或在含水介質(zhì)中能夠 形成正電荷的"陽離子活性藥劑"。例如，許多生物學(xué)活性藥劑具有 在含水介質(zhì)中易于轉(zhuǎn)化為正離子或能夠離解成帶正電荷的離子和反離 子的官能團(tuán)。其它活性藥劑可以是極化的或可極化的，即一部分相對(duì) 于另一部分顯示極性。例如，具有氨基基團(tuán)的活性藥劑通常在固態(tài)時(shí)
能夠是銨鹽的形式并且在適當(dāng)pH的含水介質(zhì)中能夠離解成游離銨離 子(NH/)。術(shù)語"活性藥劑"還可以指能夠經(jīng)由電滲流被遞送的中性 藥劑、分子或化合物。中性藥劑通常在電泳療法過程中由例如溶劑流 攜帶。因此，適當(dāng)?shù)幕钚运巹┑倪x擇在相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員的知識(shí)范圍 內(nèi)。
在某些實(shí)施方案中， 一種或多種活性藥劑可選自鎮(zhèn)痛劑、麻醉劑、 麻醉劑疫苗、抗生素、佐劑、免疫學(xué)佐劑、免疫原、耐受原、變應(yīng)原、 toll樣受體激動(dòng)劑、toll樣受體拮抗劑、免疫佐劑、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫 響應(yīng)劑、免疫刺激劑、特異性免疫刺激劑、非特異性免疫刺激劑以及 免疫抑制劑，或者其組合。
這樣的活性藥劑的非限制性實(shí)例包括利多卡因、阿替卡因以及卡 因類的其它；嗎啡、氫嗎啡酮、芬太尼、羥考酮、氫可酮、丁丙諾啡、美沙酮及類似的阿片類激動(dòng)劑；琥珀酸舒馬曲普坦、佐米曲坦、鹽酸 那拉曲坦、苯曱酸利扎曲坦、蘋果酸阿莫曲普坦、琥珀酸夫羅曲坦及 其它5-羥色胺1受體亞型激動(dòng)劑；雷西莫特、咪喹莫特及類似的TLR 7和8激動(dòng)劑和拮抗劑；多潘立酮、鹽酸格拉司瓊、恩丹西酮及這樣 的止吐藥；酒石酸唑吡坦及類似的睡眠誘導(dǎo)劑；左旋多巴及其它抗帕 金森病藥物；阿立哌唑、奧氮平、喹硫平、利培酮、氯氮平和齊拉西 酮以及其它鎮(zhèn)靜劑；諸如艾塞那肽的糖尿病藥物；以及用于治療肥胖 和其它疾病的肽和蛋白質(zhì)。
活性藥劑的其它非限制性實(shí)例包括氨布卡因、阿美索卡因、對(duì)氨 基苯甲酸異丁酯、阿莫拉S同、阿莫卡因、阿米卡因、阿托卡因、azacaine、 bencaine、奧布卡因、苯佐卡因、N，N-二甲基丙氨?；阶艨ㄒ?、N,N-二曱基甘氨?；阶艨ㄒ?、甘氨酰基苯佐卡因、j8-腎上腺素受體拮抗 劑貝托卡因、布美卡因、布比卡因、左旋布比卡因、布大卡因、氨苯 丁酯、布坦卡因、丁胺卡因、丁托西卡因、美布卡因、卡比唑卡因、 卡纟失卡因、centbucridine、 cepacaine、 cetacaine、 氯普魯卡因、可卡乙 堿、可卡因、假可卡因、環(huán)美卡因、地布卡因、二曱異喹、二曱卡因、 地哌冬、達(dá)克羅寧、ecognine、 ecogonidine、氨基苯甲酸乙酯、依替卡 因、尤普羅辛、非那可明、福莫卡因、heptacaine、 hexacaine、 hexocaine、 海克卡因、凱托卡因、亮氨卡因、左沙屈爾、利諾卡因、洛土卡因、 麻卡因、曱派卡因、metacaine、氯曱烷、麥替卡因、納依卡因、奧他 卡因、奧索卡因、奧昔卡因、parenthoxycaine、 pentacaine、芬那卡因、 苯酚、哌羅卡因、匹多卡因、聚多卡醇、泊利卡因、丙胺卡因、普莫 卡因、普魯卡因(奴弗卡因@)、羥普魯卡因、丙泮卡因、丙美卡因、丙 哌卡因、丙氧卡因、吡咯卡因、夸他卡因、rhinocaine、利索卡因、羅 多卡因、羅哌卡因、水楊醇、丁卡因、羥丁卡因、托利卡因、曲噴卡 因、三卡因、美索卡因、曲帕可卡因、佐拉敏、其藥物可接受的鹽， 及其混合物。
在本文和權(quán)利要求書中所用的術(shù)語"個(gè)體"通常是指任何宿主、 動(dòng)物、脊推動(dòng)物或無脊推動(dòng)物，并且包括魚、哺乳動(dòng)物、兩棲動(dòng)物、 爬行動(dòng)物、鳥類以及尤其是人類。本文提供的標(biāo)題僅僅是為了方便并且不解釋實(shí)施方案的范圍或含義。
圖1顯示評(píng)價(jià)用于離子電滲藥物遞送的備選化合物的示例性系統(tǒng)
10。所述系統(tǒng)10包括控制系統(tǒng)12和阻抗光語儀14。系統(tǒng)10還可以 包括電解樣品池18。
阻抗是對(duì)抗電流流動(dòng)的量度，并且通常是指跨越樣品元件的電壓 和流經(jīng)樣品元件的電流之間的關(guān)系。電流流動(dòng)部分地源自響應(yīng)于所施 加的電位差的離子運(yùn)動(dòng)。若所施加的電位(激發(fā)或輸入信號(hào))是正弦式 的(如E=Eo sin[wt])，則伴隨的電流(響應(yīng)或輸出信號(hào))也會(huì)是正弦式的， 其值為I=Iosin[wt + 0]。所施加的電位(E)和電流(I)之間的關(guān)系被稱為 阻抗(Z)。阻抗(Z)具有(IZI)的量值(幅值)和(0)的相位并且通常被表示為 電阻(R)和電抗(X)的復(fù)矢量和。頻率響應(yīng)是指系統(tǒng)的傳輸特性，即輸 入/輸出關(guān)系。例如，樣品元件對(duì)所施加的交流電(AC)的AC響應(yīng)的量 值和相^f立遷移。
阻抗光語儀14可被操作以測(cè)定備選化合物的阻抗，并且阻抗光語 儀14可包括輸入信號(hào)發(fā)生器32 (如正弦波發(fā)生器)，其被配置為提供 具有程控幅值和頻率的輸入信號(hào)；以及一個(gè)或多個(gè)響應(yīng)分析儀34,其 被配置為從信號(hào)響應(yīng)中獲得量值和相位信息。輸入信號(hào)發(fā)生器32和一 個(gè)或多個(gè)響應(yīng)分析儀34能夠被包括在單一的頻率響應(yīng)分析儀(FRA) 36中，或作為單獨(dú)的組成部分被提供。阻抗光鐠儀14還可以包括穩(wěn) 壓器/恒流器38。
在某些實(shí)施方案中，F(xiàn)RA36被配置為向包括用于離子電滲藥物遞 送的備選化合物的電極組件、電解池、離子電滲遞送貼片和/或離子電 滲療法裝置施加激發(fā)信號(hào)。FRA 36還可被配置為分析來自激發(fā)信號(hào)的 響應(yīng)信號(hào)。在一實(shí)施方案中，F(xiàn)RA36可^C配置為以獨(dú)立方式提供阻抗 測(cè)量，這適于進(jìn)行兩個(gè)或四個(gè)電極阻抗測(cè)量。
阻抗光譜儀14還可被操作以測(cè)定備選化合物在交流電的至少兩 種選擇的頻率下的阻抗。在另一實(shí)施方案中，阻抗光譜儀14可被操作 以通過向備選化合物施加掃頻正弦波并使用所述一個(gè)或多個(gè)響應(yīng)分析 儀34 4全查響應(yīng)信號(hào)來測(cè)定備選化合物的阻抗。阻抗的測(cè)定可包括例如測(cè)定備選化合物在交流電的至少兩種選擇的頻率下的所測(cè)信號(hào)的幅值
和相移中的至少一個(gè)。在一實(shí)施方案中，交流電的頻率選自約10/iHz 至約lMHz的范圍。在另一實(shí)施方案中，交流電的頻率選自頻率傳的 三個(gè)或多個(gè)區(qū)域。
控制系統(tǒng)12可包括一個(gè)或多個(gè)控制器，例如微處理器20、數(shù)字 信號(hào)處理器(DSP)(未示出)、面向應(yīng)用的集成電路(ASIC)(未示出)等 等?？刂葡到y(tǒng)12還可包括一個(gè)或多個(gè)存儲(chǔ)器，例如只讀存儲(chǔ)器(ROM) 22、隨機(jī)存儲(chǔ)器(RAM) 24等等，其通過一條或多條總線29與控制器 20耦合。控制系統(tǒng)12還可包括一個(gè)或多個(gè)輸入裝置26 (如顯示器、 鼠標(biāo)、鍵盤及其它外設(shè)裝置)。在一實(shí)施方案中，微處理器20可被配
值的數(shù)據(jù)庫28可包括阻抗數(shù)據(jù)、通量數(shù)據(jù)、離子電導(dǎo)率數(shù)據(jù)、電阻數(shù) 據(jù)、電抗數(shù)據(jù)、離子遷移率數(shù)據(jù)、擴(kuò)散系數(shù)、遷移數(shù)、 一般離子電滲 趨勢(shì)的統(tǒng)計(jì)平均值數(shù)據(jù)等等。存儲(chǔ)值的數(shù)據(jù)庫28還可包括分配系數(shù) ClogD數(shù)據(jù)、分子量數(shù)據(jù)、離子電荷數(shù)據(jù)、親脂性數(shù)據(jù)、溶解性數(shù)據(jù)、 荷質(zhì)比數(shù)據(jù)、離子遷移率數(shù)據(jù)、反應(yīng)動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)、氧化還原電位數(shù)據(jù) 等等。在一實(shí)施方案中，微處理器20還可以被配置為部分地基于測(cè)得 的通量值部分地基于測(cè)得的阻抗對(duì)備選化合物進(jìn)行評(píng)級(jí)。
圖2顯示根據(jù)另一示例性實(shí)施方案篩選用于離子電滲遞送的備選 藥物的方法100。
在102處，方法100包括向包含至少一種備選藥物的本體溶液施 加交流電。例如，F(xiàn)PA36^皮配置為向包含至少一種備選藥物的本體溶 液施加交流電。施加的交流電可包括具有程控幅值和頻率的輸入信號(hào)、 掃頻正弦波、生成的波形、單一正弦波、多正弦波等等。在某些實(shí)施 方案中，交流電被施加至包含至少一種備選藥物的本體溶液，所述備 選藥物被包括在離子電滲遞送貼片、離子電滲藥物遞送裝置、電解樣 品池等中。
在104處，所述方法包括測(cè)量包含至少一種備選藥物的本體溶液 的阻抗響應(yīng)。例如，所述一個(gè)或多個(gè)響應(yīng)分析〗義34可一皮配置為分析包 含至少 一種備選藥物的本體溶液對(duì)所施加的交流電的阻抗響應(yīng)。在某些實(shí)施方案中，阻抗響應(yīng)的測(cè)量可包括使用一種或多種數(shù)據(jù)采集技術(shù)，
包括交流電橋(如用于測(cè)量AC電阻、電容和電感)、快速傅里葉變換技 術(shù)、利薩如圖形以及相敏檢波器(如鎖相放大器)、正弦關(guān)聯(lián)等等。阻 抗響應(yīng)的測(cè)量還可以包括在交流電的兩個(gè)或多個(gè)頻率下測(cè)量阻抗響 應(yīng)，并且對(duì)于每一響應(yīng)信號(hào)獲得幅度和相移中的至少一個(gè)。在某些實(shí) 施方案中，阻抗響應(yīng)的測(cè)量還可以包括通過至少一個(gè)電阻元件測(cè)量包 含至少 一種備選藥物的組合物的阻抗響應(yīng)。電阻元件的實(shí)例包括離子 電滲遞送貼片、離子電滲裝置、膜(如離子選擇性膜、電荷選擇性膜、 雙極膜、半透膜、多孔膜、凝膠基質(zhì)等等)、儲(chǔ)庫、電解池等等。在一 實(shí)施方案中，電阻元件包括離子電滲藥物遞送裝置，其可被操作用于 遞送所述至少 一種備選藥物。
在106處，在測(cè)定阻抗響應(yīng)之后，部分地基于相應(yīng)測(cè)得的阻抗響 應(yīng)104對(duì)所述至少一種備選藥物進(jìn)行評(píng)級(jí)。評(píng)級(jí)可以包括將測(cè)得的阻 抗響應(yīng)與存儲(chǔ)值的數(shù)據(jù)庫28進(jìn)行比較。如上文所指出的，存儲(chǔ)的值可 包括阻抗數(shù)據(jù)、通量數(shù)據(jù)、離子電導(dǎo)率數(shù)據(jù)、電阻數(shù)據(jù)、電抗數(shù)據(jù)、 離子遷移率數(shù)據(jù)、擴(kuò)散系數(shù)等等。處理器20還可被配置為部分地基于 測(cè)得的通量值部分地基于測(cè)得的阻抗對(duì)所述至少一種備選藥物進(jìn)行評(píng) 級(jí)。在一實(shí)施方案中，評(píng)級(jí)還可以包括將相應(yīng)測(cè)得的阻抗響應(yīng)與包括 分配系數(shù)ClogD、分子量、離子電荷、親脂性、溶解性、荷質(zhì)比、離 子遷移率等在內(nèi)的性質(zhì)相關(guān)聯(lián)，并且部分地基于相關(guān)聯(lián)的性質(zhì)對(duì)備選 藥物進(jìn)^f亍評(píng)級(jí)。
圖3顯示了根據(jù)另一示例性實(shí)施方案測(cè)定藥物組合物的離子電滲 遞送能力的測(cè)定方法200。所述藥物組合物可包括例如至少一種備選 藥物化合物、治療劑、活性藥劑或其藥物鹽。
在202處，評(píng)價(jià)所述藥物組合物的至少一種電阻或電容性質(zhì)。電 阻或電容性質(zhì)的實(shí)例包括阻抗、離子遷移率、擴(kuò)散系數(shù)、通量、遷移 數(shù)等等。
所述藥物組合物的所述至少 一種電阻或電容性質(zhì)的評(píng)價(jià)可以包括 向包含所述藥物組合物的本體溶液施加交流電，并且用阻抗光譜4義14 測(cè)量所述藥物組合物的阻抗響應(yīng)。在一實(shí)施方案中，所述藥物組合物的所述至少 一種電阻或電容性質(zhì)的評(píng)價(jià)可以包括向包含該藥物組合物 的本體溶液施加交流電，并且在所述交流電的兩個(gè)或多個(gè)頻率下用阻 抗光語儀14獲得所述藥物組合物的響應(yīng)信號(hào)的量值或相移中的至少 一個(gè)。在另一實(shí)施方案中，所述藥物組合物的所述至少一種電阻或電 容性質(zhì)的評(píng)價(jià)可以包括向包含所述藥物組合物的離子電滲藥物遞送貼 片施加交流電，并且用阻抗光譜儀14測(cè)量所述藥物組合物的阻抗響 應(yīng)。在某些實(shí)施方案中，所述藥物組合物的阻抗響應(yīng)的測(cè)量可包括在 所述交流電的兩個(gè)或多個(gè)頻率下測(cè)量阻抗響應(yīng)。在某些實(shí)施方案中， 所述藥物組合物的所述至少 一種電阻或電容性質(zhì)的評(píng)價(jià)還可以包括評(píng) 價(jià)所述藥物組合物、備選藥物化合物、治療劑、活性藥劑以及所關(guān)注 的旨在被用作要求如此的電極系統(tǒng)中的氧化還原(還原-氧化)試劑的其 它化合物的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)。在某些其它實(shí)施方案中，所述藥物組合物的 所述至少一種電阻或電容性質(zhì)的評(píng)價(jià)還可以包括評(píng)價(jià)所述藥物組合 物、備選藥物化合物、治療劑、活性藥劑以及所關(guān)注的其它化合物的 吸收性質(zhì)(如物理化學(xué)性質(zhì)、影響藥物吸收的生理學(xué)過程、對(duì)反應(yīng)動(dòng)力 學(xué)的影響等等)。
在204處，將所述至少一種電阻或電容性質(zhì)與所述藥物組合物的 離子電滲輸送值估計(jì)相關(guān)聯(lián)。關(guān)聯(lián)可包括，例如將所述至少一種電阻 或電容性質(zhì)與對(duì)于具有類似電荷和/或化學(xué)性質(zhì)的化合物所存儲(chǔ)的電 阻和/或電容性質(zhì)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。在某些實(shí)施方案中，所述一個(gè)或多個(gè) 控制器，例如微處理器20，可被配置為將所述至少一種電阻或電容性 質(zhì)與所述藥物組合物的離子電滲輸送值估計(jì)相關(guān)聯(lián)。
在206處，部分地基于測(cè)得的離子電滲輸送值估計(jì)對(duì)所述藥物組 合物進(jìn)行評(píng)級(jí)。評(píng)級(jí)可包括將所述藥物組合物的輸送值估計(jì)與其它藥 物組合物所存儲(chǔ)的輸送數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。在某些實(shí)施方案中，所述一個(gè) 或多個(gè)控制器，例如微處理器20，可被配置為部分地基于測(cè)得的離子 電滲輸送值估計(jì)對(duì)所述藥物組合物進(jìn)行評(píng)級(jí)。
圖4顯示了評(píng)價(jià)用于離子電滲藥物療法的備選藥物的方法300。
在302處，評(píng)價(jià)包含本體溶液中的至少 一種備選藥物的組合物的 離子遷移率。在304處，評(píng)價(jià)含有至少一種備選藥物的組合物通過一個(gè)或多個(gè)電阻元件的離子遷移率。
在一實(shí)施方案中，離子遷移率的評(píng)價(jià)包括向包含至少一種備選藥
物的組合物施加交流電并用阻抗光譜4義14測(cè)量阻抗響應(yīng)。所述阻抗響 應(yīng)可包括測(cè)量的信號(hào)幅值和測(cè)量的信號(hào)相移中的至少 一個(gè)。離子遷移 率的評(píng)價(jià)還可以包括向包含至少一種備選藥物的組合物施加兩個(gè)或多 個(gè)頻率的交流電，并且測(cè)量相應(yīng)的響應(yīng)4言號(hào)的阻抗響應(yīng)。
在306處，將由包含本體溶液中至少一種備選藥物的組合物所評(píng) 價(jià)的離子遷移率與通過一個(gè)或多個(gè)電阻元件所評(píng)價(jià)的的離子遷移率相
關(guān)聯(lián)。關(guān)聯(lián)可包括將本體溶液中的至少 一種備選藥物的離子遷移率以 及通過所述至少一個(gè)或多個(gè)電阻元件的離子遷移率與存儲(chǔ)的輸送值相 關(guān)聯(lián)。關(guān)聯(lián)還可包括在本體溶液中的至少一種備選藥物的離子遷移率 與通過所述至少一個(gè)或多個(gè)電阻元件的離子遷移率之間建立統(tǒng)計(jì)關(guān) 系。在一實(shí)施方案中，所述一個(gè)或多個(gè)電阻元件可包括離子電滲遞送 貼片。
在307處，測(cè)定了所述備選藥物的離子電滲輸送值估計(jì)。離子電 滲輸送值估計(jì)的測(cè)定可包括將與備選藥物相關(guān)的電流密度除以存在于 例如所述藥物組合物和/或其它類似物中的所有離子的電流密度的和， 并且將該分?jǐn)?shù)與包含本體溶液中至少 一種備選藥物的組合物的離子遷 移率和/或通過一個(gè)或多個(gè)電阻元件的離子遷移率相關(guān)聯(lián)。
所說明的實(shí)施方案的上述描述，包括摘要中所描述的內(nèi)容，不意 為是詳盡無遺漏的或者將所述實(shí)施方案限制為所公開的精確形式。盡 管本文為說明的目的描述了特定的實(shí)施方案和實(shí)施例，相關(guān)領(lǐng)域技術(shù) 人員能夠理解，在不偏離本公開的精神和范圍的條件下能夠進(jìn)行各種 等同的修改。本文提供的各種實(shí)施方案的教導(dǎo)能夠被應(yīng)用于其它解決 問題的系統(tǒng)裝置和方法，而不一定應(yīng)用于上文所一般性描述的示例性 解決問題的系統(tǒng)裝置。
例如，上文的詳細(xì)描述通過使用框圖、示意圖和實(shí)例已提出系統(tǒng)、 裝置和/或方法的各種實(shí)施方案。在這樣的框圖、示意圖和實(shí)例含有一 種或多種功能和/或操作的范圍內(nèi)，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，這樣的 框圖、流程圖或?qū)嵗械拿恳还δ芎?或操作能夠通過多種硬件、軟件、固件或者實(shí)際上其任何組合來單獨(dú)和/或共同實(shí)施。在一實(shí)施方案中，
本主題可通過面向應(yīng)用的集成電路(ASICs)來實(shí)施。然而，本領(lǐng)域4支術(shù) 人員會(huì)理解，本文所公開的實(shí)施方案的全部或部分能夠作為在一臺(tái)或 多臺(tái)計(jì)算機(jī)上運(yùn)行的一種或多種計(jì)算機(jī)程序(如作為在一個(gè)或多個(gè)計(jì) 算機(jī)系統(tǒng)上運(yùn)行的一種或多種程序)、作為在一個(gè)或多個(gè)控制器(如微 控制器)上運(yùn)行的一種或多種程序、作為在一個(gè)或多個(gè)處理器(如微處 理器)上運(yùn)行的一種或多種程序、作為固件或?qū)嶋H上作為其任何組合而 在標(biāo)準(zhǔn)集成電路中等同地實(shí)施，并且電路系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和/或用于所述軟 件和/或固件的代碼的編寫會(huì)在參考本公開的本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的 能力范圍內(nèi)。
此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解，本文所教導(dǎo)的機(jī)制能夠被分配為 多種形式的程序產(chǎn)品，并且示例性實(shí)施方案可等同地應(yīng)用，而不論用 于實(shí)際進(jìn)行分配的攜帶信號(hào)的介質(zhì)的具體類型。攜帶信號(hào)的介質(zhì)的實(shí) 例包括但不限于下列可記錄型介質(zhì)，例如軟盤、硬盤驅(qū)動(dòng)器、CD ROM、數(shù)字磁帶和計(jì)算機(jī)存儲(chǔ)器；以及傳輸型介質(zhì)，例如使用TDM 的數(shù)字和模擬通信鏈路或基于IP的通信鏈路(如包鏈路)。
上文所述的各種實(shí)施方案能夠組合以提供其它的實(shí)施方案。本說 明書中提及的和/或申請(qǐng)數(shù)據(jù)表中列出的所有美國專利、美國專利申請(qǐng) 公開、美國專利申請(qǐng)、外國專利、外國專利申請(qǐng)和非專利出版物均全 部并入本文作為參考，其包括但不限于2007年9月5日提交的第 60/842,439號(hào)美國臨時(shí)專利申請(qǐng)；1991年3月27日提交的第H03-86002 號(hào)曰本專利申請(qǐng)，其日本公開號(hào)為H04-297277,于2000年3月3曰 被授予第3040517號(hào)日本專利；1999年2月IO日提交的第11-033076 號(hào)曰本專利申請(qǐng)，其日本公開號(hào)為2000-229128; 1999年2月12曰提 交的第11-033765號(hào)日本專利申請(qǐng)，其日本公開號(hào)為2000-229129; 1999 年2月19日提交的第11-041415號(hào)日本專利申請(qǐng)，其日本公開號(hào)為 2000-237326; 1999年2月19日提交的第11-041416號(hào)日本專利申請(qǐng)， 其曰本公開號(hào)為2000-237327; 1999年2月22日提交的第11-042752 號(hào)日本專利申請(qǐng)，其日本公開號(hào)為2000-237328; 1999年2月22曰提 交的第11-042753號(hào)日本專利申請(qǐng)，其日本公開號(hào)為2000-237329; 1999年4月6日提交的第11-099008號(hào)日本專利申請(qǐng)，其日本公開號(hào)為 2000-28,8; 1999年4月6日提交的第11-099009號(hào)日本專利申請(qǐng)， 其曰本公開號(hào)為2000-288097; 2002年5月15日提交的第WO 2002JP4696號(hào)PCT專利申請(qǐng)，其PCT公開號(hào)為WO03037425; 2005 年3月31日出版的第2005-0070840 Al號(hào)美國專利公開；2004年10 月29日提交的第2004/317317號(hào)日本專利申請(qǐng)；2004年11月16曰提 交的第60/627,952號(hào)美國臨時(shí)專利申請(qǐng)；2004年11月30曰提交的第 2004-347814號(hào)日本專利申請(qǐng)；2004年12月9日提交的第2004-357313 號(hào)日本專利申請(qǐng)；2005年2月3日提交的第2005-027748號(hào)日本專利 申請(qǐng)；以及2005年3月22日提交的第2005-081220號(hào)日本專利申請(qǐng)。
若有必要，所述實(shí)施方案的方式能夠被修改以使用各種專利、申 請(qǐng)和出版物的系統(tǒng)、電路和概念，以提供其它的實(shí)施方案。
能夠參考上文的詳細(xì)描述對(duì)實(shí)施方案進(jìn)行這些和其它變化。 一般
說明書和權(quán)利要求書中公開的特定實(shí)施方案，而應(yīng)當(dāng)被解釋為包括所 有可能的實(shí)施方案以及這樣的權(quán)利要求書所包含的等同手段的全部范 圍。因此，本發(fā)明的范圍只應(yīng)由所附的權(quán)利要求書的范圍來解釋和定 義。
權(quán)利要求
1.篩選用于離子電滲遞送的備選藥物的方法，其包括向含有至少一種備選藥物的本體溶液施加交流電；測(cè)量含有所述至少一種備選藥物的所述本體溶液的阻抗響應(yīng)；以及部分地基于測(cè)得的含有所述至少一種備選藥物的所述本體溶液的阻抗響應(yīng)對(duì)所述至少一種備選藥物進(jìn)行評(píng)級(jí)。
2. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中含有所述至少一種備選藥物的 所述本體溶液的所述阻抗響應(yīng)的測(cè)量包括在所述交流電的兩個(gè)或多個(gè) 頻率下測(cè)量所述阻抗響應(yīng)。
3. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中含有所述至少一種備選藥物的 所述本體溶液的所述阻抗響應(yīng)的測(cè)量包括在所述交流電的兩個(gè)或多個(gè) 頻率下獲得響應(yīng)信號(hào)的幅值或相移中的至少一個(gè)。
4. 如權(quán)利要求l所述的方法，其還包括部分地基于測(cè)得的含有所述至少 一種備選藥物的所述本體溶液的 所述阻抗響應(yīng)測(cè)定通量值。
5. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中所述本體溶液包含兩種或多種 備選藥物。
6. 如權(quán)利要求l所述的方法，其還包括測(cè)量包含至少 一種備選藥物的組合物通過至少 一個(gè)電阻元件的所 述阻抗響應(yīng)；以及部分地基于測(cè)得的通過所述至少一個(gè)電阻元件的所述阻抗響應(yīng)對(duì) 包含所述至少一種備選藥物的所述組合物進(jìn)行評(píng)級(jí)。
7. 測(cè)定藥物組合物的離子電滲輸送能力的測(cè)定方法，其包括 評(píng)i"介所述藥物組合物的至少 一種電阻或電容性質(zhì)；將所述至少一種電阻或電容性質(zhì)與所述藥物組合物的離子電滲輸 送值估計(jì)相關(guān)聯(lián)；以及部分地基于所述離子電滲輸送值估計(jì)對(duì)所述化合物進(jìn)行評(píng)級(jí)。
8. 如權(quán)利要求7所述的測(cè)定方法，其中所述藥物組合物包含至少 一個(gè)備選藥物化合物。
9. 如權(quán)利要求7所述的測(cè)定方法，其中所述藥物組合物的所述至 少一種電阻或電容性質(zhì)的評(píng)價(jià)包括向包含所述藥物組合物的本體溶 液施加交流電；以及用阻抗光i普4義測(cè)量所述藥物組合物的阻抗響應(yīng)。
10. 如權(quán)利要求9所述的測(cè)定方法，其中所述藥物組合物的所述 阻抗響應(yīng)的測(cè)量包括在所述交流電的兩個(gè)或多個(gè)頻率下測(cè)量所述阻抗 響應(yīng)。
11. 如權(quán)利要求7所述的測(cè)定方法，其中所述藥物組合物的所述 至少一種電阻或電容性質(zhì)的評(píng)價(jià)包括向包含所述藥物組合物的本體 溶液施加交流電；以及在所述交流電的兩個(gè)或多個(gè)頻率下用阻抗光譜 儀獲得所述藥物組合物的響應(yīng)信號(hào)的量值或相移中的至少一種。
12. 如權(quán)利要求7所述的測(cè)定方法，其中所述藥物組合物的所述 至少 一種電阻或電容性質(zhì)的評(píng)價(jià)包括向包括在離子電滲藥物遞送貼 片中的藥物組合物施加交流電；以及用阻抗光i普儀測(cè)量所述藥物組合 物的阻:阮響應(yīng)。
13. 如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述至少一種電阻或電容性 質(zhì)選自阻抗、離子遷移率、擴(kuò)散系數(shù)、遷移數(shù)以及通量值。
14. 評(píng)價(jià)用于離子電滲藥物療法的備選藥物的方法，其包括 評(píng)價(jià)包含本體溶液中至少 一種備選藥物的組合物的所述離子遷移率；評(píng)價(jià)包含至少一種備選藥物的組合物通過一個(gè)或多個(gè)電阻元件的 所述離子遷移率；將本體溶液中的所述離子遷移率與所述備選藥物通過一個(gè)或多個(gè)電阻元件的離子遷移率相關(guān)聯(lián)；以及測(cè)定所述備選藥物的離子電滲輸送值估計(jì)。
15. 如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述離子遷移率的評(píng)價(jià)包括 向包含所述至少 一種備選藥物的組合物施加交流電并且用阻抗光語儀 測(cè)量阻:抗響應(yīng)。
16. 如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述阻抗響應(yīng)選自測(cè)量的信 號(hào)幅值與測(cè)量的信號(hào)相移中的至少一個(gè)。
17. 如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述離子遷移率的評(píng)價(jià)包括 在兩個(gè)或多個(gè)頻率下向包含至少一種備選藥物的所述組合物施加交流 電并且在所述交流電的所述兩個(gè)或多個(gè)頻率中的每一頻率下測(cè)量阻抗 響應(yīng)。
18. 如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述一個(gè)或多個(gè)電阻元件包 括離子電滲遞送貼片。
19. 評(píng)價(jià)用于離子電滲藥物遞送的備選化合物的系統(tǒng)，包括 阻抗光譜儀，可被操作以測(cè)得化合物的阻抗； 離子電滲藥物遞送裝置，可被操作以遞送所述化合物；以及處理器，被配置為將所述測(cè)得的所述化合物的阻抗與存儲(chǔ)值的數(shù) 據(jù)庫進(jìn)行比較。
20. 如權(quán)利要求19所述的系統(tǒng)，其中所述處理器進(jìn)一步被配置為 部分地基于測(cè)得的阻抗對(duì)所述化合物進(jìn)行評(píng)級(jí)。
21. 如權(quán)利要求19所述的系統(tǒng)，其中所述阻抗光i普儀被配置為在 交流電的至少兩個(gè)所選頻率下測(cè)定所述化合物的所述阻抗。
22. 如權(quán)利要求19所述的系統(tǒng)，其中所述存儲(chǔ)值選自一組阻抗數(shù) 據(jù)和一組通量數(shù)據(jù)。
23. 如權(quán)利要求19所述的系統(tǒng)，其中所述阻抗光語儀可被操作以 在交流電的至少兩個(gè)所選頻率下測(cè)定所述化合物的所述阻抗。
24. 如權(quán)利要求19所述的系統(tǒng)，其中測(cè)得的所述化合物的所述阻 抗包括幅值和相移中的至少 一種。
25. 如權(quán)利要求19所述的系統(tǒng)，其中所述處理器被進(jìn)一步配置為 部分地基于所述化合物的測(cè)得的阻抗測(cè)量通量值。
全文摘要
用于評(píng)價(jià)化合物的離子電滲性質(zhì)的系統(tǒng)、裝置和方法。阻抗光譜儀可被操作以測(cè)定化合物的阻抗，并且處理器被配置為將測(cè)得的化合物阻抗與存儲(chǔ)值的數(shù)據(jù)庫進(jìn)行比較。
文檔編號(hào)A61N1/32GK101541375SQ200780030785
公開日2009年9月23日 申請(qǐng)日期2007年9月5日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月5日
發(fā)明者格雷戈里·A·史密斯 申請(qǐng)人:Tti優(yōu)而美株式會(huì)社