專利名稱：：藥學(xué)上可接受的增溶組合物和包含其的藥物劑型的制作方法藥學(xué)上可接受的增溶組合物和包含其的藥物劑型本發(fā)明涉及藥學(xué)上可接受的增溶組合物和包含其的藥物劑型。藥學(xué)活性劑的口服劑型的潛在有效性的量度是在口服施用該劑型后觀察到的生物利用度。當(dāng)口服施用時(shí)，有多種因素會(huì)影響藥物的生物利用度。這些因素包括水溶性、藥物經(jīng)胃腸道的吸收、劑量強(qiáng)度和首過效應(yīng)。水溶性是這些因素中最重要的因素之一。出于各種原因，例如患者順應(yīng)性和味道掩蓋，固體劑型通常優(yōu)選于液體劑型。然而，在大多數(shù)情況下，藥物的口服固體劑型比藥物的口服溶液提供的生物利用度低。已經(jīng)嘗試通過形成藥物的固體溶液來改善固體劑型所提供的生物利用度。固體溶液是優(yōu)選的物理系統(tǒng)，因?yàn)楫?dāng)與液體介質(zhì)例如胃液接觸時(shí)，其中的組分容易形成液體溶液。溶解的容易性至少可以部分歸功于如下事實(shí)組分從固體溶液中溶解所需的能量低于組分從晶體或微晶固相中溶解所需的能量。然而，重要的是從固體溶液中釋放出的藥物在胃腸道的水性液體中仍然是水溶的；否則，藥物會(huì)在胃腸道中沉淀，從而導(dǎo)致低的生物利用度。WO01/00175公開了機(jī)械穩(wěn)定的藥物劑型，其是活性成分在輔料基質(zhì)中的固體溶液。該基質(zhì)包含N-乙烯吡咯酮的均聚物或共聚物以及液體或半固體表面活性劑。WO01/91727公開了自乳化活性物質(zhì)制劑，其包含至少一種活性物質(zhì)和制劑基礎(chǔ)物，該基礎(chǔ)物包含脂類組分、粘合劑組分，并任選包含另外的輔料。WO00/57854公開了機(jī)械穩(wěn)定的用于經(jīng)口施用的藥物劑型，其包含至少一種活性化合物、至少一種可熱塑模壓的形成基質(zhì)的輔料和大于10%且6至多40%重量的表面活性物質(zhì)，所述表面活性物質(zhì)具有2-18的HLB值，在20。C下是液體，或者具有20-5(TC的滴點(diǎn)。WO2005/039551公開了具有改善的口服生物利用度的HIV蛋白酶抑制劑的固體藥物劑型。該劑型包含至少一種HIV蛋白酶抑制劑和至少一種藥學(xué)上可接受的水溶性聚合物和至少一種藥學(xué)上可接受的表面活性劑的固體M體，所述藥學(xué)上可接受的水溶性聚合物具有至少約5(TC的Tg。優(yōu)選地，藥學(xué)上可接受的表面活性劑具有約4至約10的HLB值。US2005/0208082/>開了包含維生素ETPGS和亞油酸的混合物的增溶組合物。該增溶組合物用于在水相中分散親脂體。所述親脂體可以是治療上有效的親脂體，例如親脂性維生素、輔酶QIO、類胡蘿卜素、a-硫辛酸、必需脂肪酸。US2005/0236236公開了用于施用疏水性藥物、特別是類固醇的藥物組合物。該藥物組合物包含疏水性藥物、維生素E物質(zhì)和表面活性劑。該參考文獻(xiàn)宣稱在疏水性藥物和維生素E物質(zhì)之間具有協(xié)同作用。人們一直需要開發(fā)提供合適的生物利用度和穩(wěn)定性的水溶性差的活性成分的改善的口服固體劑型。本發(fā)明提供了一種藥學(xué)上可接受的增溶組合物，其包含(i)至少一種具有聚烷撐二醇部分(優(yōu)選分子量在200至6000范圍內(nèi)的聚乙烯部分)的生育酚基化合物和(ii)至少一種烷撐二醇脂肪酸單酯或烷撐二醇脂肪酸單酯和二酯的混合物。一般而言，生育酚基化合物是下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中Z是連接基團(tuán)，R'和I^各自獨(dú)立地是氫或C廠C4烷基，n是5-100的整數(shù)，優(yōu)選10-50的整數(shù)。通常，Z是脂肪族二元酸例如戊二酸、琥珀酸或己二酸的殘基。優(yōu)選地，Ri和R"都是氫。優(yōu)選的生育酚基化合物是a-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(a-tocopherylpolyethyleneglycolsuccinate),其通常被簡(jiǎn)寫為維生素ETPGS。維生素ETPGS是天然來源的維生素E的水溶形式，其是通過用聚乙二醇1000酯化d-a-生育酚酸琥珀酸酯制備的。維生素ETPGS可從伊士曼化學(xué)公司(EastmanChemicalCompany,Kingsport)，TN，USA獲得并且被列在美國藥典(NF)中。優(yōu)選的烷撐二醇脂肪酸單酯是丙二醇脂肪酸單酯，例如丙二醇單月桂酸酯(可以以商標(biāo)名LAUROGLYCOL⑧從法國的佳法塞7>司(Gattefoss6)獲得)?？缮藤彨@得的丙二醇月桂酸單酯產(chǎn)品由單月桂酸酯和二月桂酸酯的混合物組成。在歐洲藥典中規(guī)定了兩種丙二醇單月桂酸酯產(chǎn)品(分別參見"I型"和"II型")。這兩種類型都適合用于實(shí)施本發(fā)明，最優(yōu)選丙二醇單月桂酸酯"I型"。該"I型"產(chǎn)品的HLB值約為4，由45-70%單月桂酸酯和30-55%二月桂酸酯的混合物組成。歐洲藥典^L定"II型"產(chǎn)品具有最少卯％單月桂酸酯和最多10%二月桂酸酯。在使用烷撐二醇脂肪酸單酯和二酯的混合物的情況下，其優(yōu)選包含相對(duì)于酯混合物的重量而言至少40%重量、尤其是45-95%重量的單酯。優(yōu)選地，生育酚基化合物與烷撐二醇脂肪酸單酯(或烷撐二醇脂肪酸單酯和二酯的混合物)的重量比在9:1至1:9、特別是5:1至1:5范圍內(nèi)。在第二個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種藥物劑型，其包含至少一種活性成分、至少一種藥學(xué)上可接受的聚合物和增溶組合物的熔融加工的混合物，所述增溶組合物包含(i)至少一種具有聚烷撐二醇部分的生育酚基化合物和(ii)至少一種烷撐二醇脂肪酸單酯或烷撐二醇脂肪酸單酯和二酯的混合物。一般而言，本發(fā)明的劑型包含相對(duì)于熔融加工的混合物的重量而言約0.5-40%重量的活性成分或活性成分的組合、40-99%重量的藥學(xué)上可接受的聚合物(或這類聚合物的任意組合)、0.5-20%重量的增溶組合物和0-15%重量的添力口劑。8本發(fā)明優(yōu)選的劑型包含相對(duì)于熔融加工的混合物的重量而言約15-40%重量(優(yōu)選25-36%重量，最優(yōu)選28-35%重量)的活性成分或活性成分的組合、40-70%重量(優(yōu)選50-60%重量)的藥學(xué)上可接受的聚合物(或這類聚合物的任意組合)、4-20%重量(優(yōu)選5-10%重量)的增溶組合物和0-15%重量的添加劑。尤其是在涉及高度有效的活性成分時(shí)，本發(fā)明的劑型可包含相對(duì)于熔融加工的混合物的重量而言約0.5-15%重量(優(yōu)選2-10%重量)的活性成分或活性成分的組合、60-90%重量(優(yōu)選70-95%重量)的藥學(xué)上可接受的聚合物(或這類聚合物的任意組合)、0.5-15%重量(優(yōu)選3-10%重量)的增溶組合物和0-15%重量的添加劑。在本發(fā)明的劑型中，活性成分以固體分散體的形式存在，或者優(yōu)選以固體溶液的形式存在。術(shù)語"固體分散體"定義了一種包含至少兩種組分的呈固體狀態(tài)(相對(duì)于液體或氣體狀態(tài))的系統(tǒng)，其中一種組分均勻地分散在另一種或其它組分中。例如，活性成分或活性成分的組合分散在由藥學(xué)上可接受的聚合物和藥學(xué)上可接受的增溶劑組成的基質(zhì)中。術(shù)語"固體分散體，，涵蓋一相分散在另一相中的具有小顆粒(通常直徑小于lfim)的系統(tǒng)。如果所述組分M體使得系統(tǒng)在化學(xué)和物理上是完全均勻或同質(zhì)的或者由一個(gè)相組成(如熱力學(xué)中所定義)，則這類固體*體將被稱為"閨體溶液"或"玻璃狀溶液(glassysolution)"。玻璃狀溶液是其中溶質(zhì)溶解在玻璃狀溶劑中的同質(zhì)的玻璃狀系統(tǒng)。玻璃狀溶液和固體溶液是優(yōu)選的物理系統(tǒng)。這些系統(tǒng)不包含任何顯著量的結(jié)晶或微晶狀態(tài)的活性成分，如通過熱分析(DSC)或X-射線衍射分析(WAXS)所證實(shí)的那樣。本發(fā)明的方法中所用的活性成分是生物學(xué)活性劑，包括起局部生理作用的那些以及在口服施用后起全身作用的那些。本發(fā)明特別是可用于水不溶的或水溶性差的(或者"疏水性的"或"親脂性的")化合物。當(dāng)化合物于25。C在水中的溶解度小于lg/100ml、尤其是小于0.1g/100ml時(shí)，它們被認(rèn)為是水不溶的或水溶性差的。合適的活性物質(zhì)的例子包括但不限于鎮(zhèn)痛藥和抗炎藥，例如芬太尼、吲味美辛、布洛芬、萘普生、雙氯酚酸、雙氯酚酸鈉、非諾洛芬、乙酰水楊酸、酮洛芬、萘丁美酮、對(duì)乙酰氨基酚、吡羅昔康、美洛昔康、曲馬多，和COX-2抑制劑如塞來考昔和羅非考昔；抗心律不齊藥，例如普魯卡因胺、奎尼丁和維拉帕米；抗菌藥和抗原蟲藥，例如阿莫西林、氨千西林、節(jié)星青霉素(benzathinepenicillin)、青霉素、頭孢克洛、頭孢羥氨節(jié)、頭孢羅文、頭孢呋辛酯、頭孢氨芐、氯霉素、氯喹、環(huán)丙沙星、克拉霉素、克拉維酸、克林霉素、多西環(huán)素(doxyxycline)、紅霉素、氟氯青霉素鈉、卣泛群、異煙肼、硫酸卡那霉素、林可霉素、甲氟喹、米諾環(huán)素、萘夫西林鈉、萘啶酸、新霉素、諾氟沙星(nortloxacin)、氧氟沙星、苯哇西林、青霉素V鐘、乙胺嘧啶-磺胺多辛(sulfadoxime)和鏈霉素；抗凝藥，例如華法林；抗抑郁藥，例如阿米替林、阿莫沙平、布替林、氯米帕明、地昔帕明、度硫平、多塞平、氟西汀、瑞波西汀、氨奈普汀、司來吉蘭、吉哌隆、丙咪噪、碳酸鋰、米安舍林、米那普侖、去甲替林、帕羅西汀、舍曲林和3-[2-[3，4-二氫苯并呋喃并[3,2-cI吡啶-2(lH)-基乙基]-2-曱基-4H-吡啶并[1,2畫a嘧咬-4-酮；抗糖尿病藥，例如格列本脲和二甲雙胍；抗癲癇藥，例如卡馬西平、氯硝西泮、乙琥胺、加巴噴丁、拉莫三溱、左乙拉西坦、苯巴比妥、苯妥英、樸米酮、硫加賓、托吡酯、丙戊酰胺和氨己烯酸；抗真菌藥，例如兩性霉素、克霉唑、益康唑、氟康唑、氟胞嘧啶、灰黃霉素、伊曲康唑、酮康唑、硝酸米康唑、制霉菌素、特比萘芬和伏立康唾'抗組胺藥，例如阿司咪唑、桂利溱、賽庚啶、去羧乙氧基氯雷他定(decarboethoxyloratadine)、非索非那定、氟桂利溱、左卡巴司汀、氯雷他定、去加阿司咪唑、奧沙米特、異丙溱和特非那定；抗高血壓藥，例如卡托普利、依那普利、酮舍林、賴諾普利、米諾地爾、哌唑嗪、雷米普利、利血平、特拉唑嗪和替米沙坦；抗毒蕈堿藥，例如硫酸阿托品和東H菪堿；抗腫瘤藥和抗代謝物，例如鉑化合物，如順柏和卡柏；紫杉烷類，如紫杉醇和多西他賽；替康類，如喜樹堿、伊立替康和拓樸替康；長(zhǎng)春花堿類，如長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春地辛(vindecine)、長(zhǎng)春新堿和長(zhǎng)春瑞濱；核苷4汁生物和葉酸拮抗劑，如5-氟尿嘧啶、卡培他濱、吉西他濱、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、克拉屈濱和甲氨蝶呤；烷化劑，如氮芥類例如環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、氮芥(chiormethine)、異環(huán)磷酰胺、美法侖，或亞硝基脲類例如卡莫司汀、洛莫司汀，或其它烷化劑例如白消安、達(dá)卡巴嗪、丙卡巴肼、噻替哌；抗生素類，如柔紅霉素、阿霉素、伊達(dá)比星、表柔比星、博來霉素、更生霉素和絲裂霉素；HER2抗體，如曲妥單抗；鬼臼毒素衍生物，如依托泊苷和替尼泊脊；'法尼基轉(zhuǎn)牙多酶(famesyltransferase)承卩制劑；蒽酉昆(anthrachinon)衍生物，如米托蒽醌；抗偏頭痛藥，例如阿尼地坦、那拉曲坦和舒馬曲坦；抗帕金森癥藥，例如曱磺酸溴隱亭、左旋多巴和司來吉蘭；抗精神病藥、催眠藥和鎮(zhèn)靜藥，例如阿普唑侖、丁螺環(huán)酮、氯氮萆、氯丙嗪、氯氮平、地西泮、三氟噻噸、氟奮乃靜、氟西泮、9-羥基利培酮、勞拉西泮、馬扎哌汀、奧氮平、奧沙西泮、匹莫齊特、匹泮哌隆、吡拉西坦、丙溱、利培酮、塞福太、思瑞康、舍吲哚、舒必利、替馬西泮、替沃鑲噸、三唑侖、三氟p底，定醇、齊拉西酮和唑吡坦；抗中風(fēng)藥，例如聲貝魯唑、蘆貝魯唑氧化物、利魯唑、阿替加奈、依利羅地和瑞馬西胺；止咳藥，例如右美沙芬和左羥丙膝漆；抗病毒藥，例如阿昔洛韋、更昔洛韋、洛韋胺、替韋拉平、齊多夫定、拉米夫定、齊多夫定/拉米夫定、地達(dá)諾新、扎西他濱、司他夫定、阿巴卡韋、洛匹那韋、安潑那韋、奈韋拉平、依法韋侖、地拉夫定、茚地那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、阿德福韋和羥基脲；p-腎上腺素受體阻滯劑，例如阿替洛爾、卡維地洛、美托洛爾、奈必洛爾和普萘洛爾；影響心肌收縮的物質(zhì)，例如氨力農(nóng)、洋地黃毒苷、地高辛和米力農(nóng)；皮質(zhì)類固醇，例如丙酸倍氯米^N倍他米;^、布地奈德、地塞米松、氫化可的松、甲潑尼龍、潑尼松龍、潑尼松和曲安西龍；消毒劑，例如氯己定；利尿藥，例如乙酰唑胺、呋塞米、氫氯噻噪和異山梨醇；酶類；精油類，例如茴香腦、茴香油、黃蒿、小豆蔻、山扁豆油、桉樹腦、肉桂油、丁子香油、芫荽油、薄荷素油(dementholisedmintoil)、蒔蘿油、桉葉油、丁子香酚、姜、檸檬油、芥子油、苦橙花油、肉豆蔻油、橙油、薄荷、鼠尾草、留蘭香、松油醇和百里香；胃腸病藥，例如西咪替丁、西沙必利、氯波必利、地芬諾酯、多潘立酮、法莫替丁、蘭索拉唑、洛哌丁胺、氧洛哌丁胺、美沙拉秦、甲氧氯普胺、莫沙必利、尼扎替丁、去曱西沙必利(norcisapride)、奧沙拉秦、奧美拉唑、泮托拉唑、吡帕拉唑、普盧卡必利、雷貝拉唑、雷尼替丁、利多格雷和柳氮磺胺吡t定；止血?jiǎng)?，例如氨基己酸；調(diào)血脂藥，例如阿托伐他汀、非諾貝特、非諾貝酸、洛伐他汀、普伐他汀、普羅布考和辛伐他汀；局麻藥，例如苯佐卡因和利多卡因；阿片樣鎮(zhèn)痛藥，例如丁丙諾啡、可待因、右嗎拉胺、二氫可待因、氫可酮、羥考酮和嗎啡；擬副交感神經(jīng)藥和抗癡呆藥，例如AIT-082、依斯的明、加蘭他敏、美曲膦酯、米拉美林、新斯的明、毒扁豆堿、他克林、多奈哌齊、利凡斯的明、沙可美林、他沙利定、坫諾美林、美金剛和拉扎貝胺；肽類和蛋白質(zhì)類，例如抗體類、貝卡普勒明、環(huán)胞菌素、他克莫司、促紅細(xì)胞生成素、免疫球蛋白類和胰島素；12性激素類，例如雌激素類軛合雌激素類、炔雌醇、美雌醇、雌二醇、雌三醇、雌酮；孕激素類；醋酸氯地孕酮、醋酸環(huán)丙孕酮、17-脫乙?；Z孕酯、去氧孕烯、地諾孕素、去氫孕酮、雙醋炔諾醇、孕二烯酮、3-酮基去氧孕烯、左炔諾孕酮、利奈孕酮、醋酸甲羥孕酮、曱地孕酮、炔諾酮、醋酸炔諾酮、去甲脫氫羥孕酮、醋酸去曱脫氫鞋孕酮、異炔諾酮、諾孕酯、炔諾孕酮、諾孕烯酮、孕酮和醋酸套孕醇；興奮劑，例如西地那非、伐地那非；血管擴(kuò)張劑，例如氨氯地平、丁咯地爾、亞硝酸戊酯(amylnitrite)、地爾硫萆、雙嘧達(dá)莫、硝酸甘油、硝酸異山梨酯、利多氟溱、嗎多明、尼卡地平、硝苯地平、己酮可可堿和硝酸戊四醇酯；它們的N-氧化物、它們的藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽和它們的立體化學(xué)異構(gòu)形式。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽包括能通過用適宜的有機(jī)酸和無機(jī)酸處理活性成分的堿形式而方便地獲得的酸加成鹽形式?；伤鼈兊臒o毒金屬或胺加成鹽形式。術(shù)語加成鹽也包括活性成分能夠形成的水合物和溶劑化物加成形式。這類形式的例子有水合物、醇化物等?；钚猿煞值腘-氧化物形式包括其中一個(gè)或多個(gè)氮原子被氧化成所謂的N-氧化物的那些活性成分。術(shù)語"立體化學(xué)異構(gòu)形式，，定義了活性成分可以具有的所有可能的立體異構(gòu)形式。特定地，成立體異構(gòu)中心(stereogeniccenter)可以具有R-或S-構(gòu)型，包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵的活性成分可以具有E-或Z-構(gòu)型。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，活性成分是HIV蛋白酶抑制劑或HIV蛋白酶抑制劑的組合。HIV蛋白酶抑制化合物的例子包括(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-異丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-纈氨?；?氨基-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基-羰基)-氨基)-氨基-l,6-二苯基-3-羥基己烷(利托那韋)；(2S，3S，5S)-2-(2，6-二曱基苯氧基乙酰基)氨基-3-羥基-5-[2S-(l-四氫嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；鵯氨基-l,6-二苯基己烷(洛匹那韋)；N國(2(R)-羥基-l(S)-茚滿基)-2(R)-苯基曱基-4(S)-羥基-5-(l-(4-(3-吡啶基甲基)-2(S)-N'-(叔丁基曱酰胺基)-哌嗪基))-戊酰胺(茚地那韋)；N-叔丁基-十氫-2-[2(R)-羥基-4-苯基-3(S)-[[N-(2-喹啉基羰基)-L-天冬酰胺?；鵭氨基丁基-(4aS，8aS)-異喹啉-3(S)-曱酰胺(沙奎那韋)；5(S)-Boc-氨基-4(S)-羥基-6-苯基-2(R)苯基甲基己?；?(L)-Val-(L)-Phe-嗎啉-4-基酰胺；1-萘氧基乙?；?卩-曱硫基-Ala-(2S，3S)3-氨基-2-羥基-4-丁?；?，3-瘞唑烷-4-叔丁基酰胺；5-異喹啉氧基乙酰基-(5-甲硫基-Ala-(2S，3S)-3-氨基-2-羥基-4-丁酰基-1，3-噢唑烷-4-叔丁基酰胺；。該化合物和其它化合物以及它們的制備方法公開在美國專利5,648,497和5,541,206中，將它們的公開內(nèi)容引入本文作為參考。可以被配制入本發(fā)明的劑型的另外的HIV蛋白酶抑制劑包括稱作洛匹那韋((2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-(2S-(l-四氫嘧"定-2-酮基)-3-甲基丁酰基)氨基-l，6-二苯基己烷)的化合物。該化合物和其它化合物以及它們的制備方法公開在美國專利5,914,332中，將其公開內(nèi)容引入本文作為參考。稱作甲磺酸奈非那韋的化合物(由位于CA，LaJolla的阿格隆制藥公司(AgouronPharmaceuticals,Inc.)以商品名Viracept銷售)是可以被配制入本發(fā)明的劑型的另一種HIV蛋白酶抑制劑。本發(fā)明的劑型表現(xiàn)出的釋放和吸收行為以可達(dá)到的高AUC、可達(dá)到的高C,(最大血漿濃度)和低T,(達(dá)到最大血漿濃度的時(shí)間)為特征。術(shù)語"AUC，，指"曲線下面積"，使用其通常含義，即，在將劑型口服施用于非禁食條件下的狗(比格犬)的情況下0-24小時(shí)的血漿濃度-時(shí)間曲線下面積。"非禁食條件"指在試驗(yàn)前和整個(gè)試驗(yàn)期間狗接受營(yíng)養(yǎng)均衡的每日配給量。AUC的單位是濃度x時(shí)間。一旦確定了實(shí)驗(yàn)濃度-時(shí)間點(diǎn)，就可方便地計(jì)算AUC，例如通過計(jì)算機(jī)程序或通過梯形法計(jì)算。本發(fā)明的劑型以極好的穩(wěn)定性為特征，特別是表現(xiàn)出對(duì)活性成分的重結(jié)晶或分解的高度抗性。藥學(xué)上可接受的聚合物可選自水溶性聚合物、水可M性聚合物或水可溶脹性聚合物或其任意混合物。如果聚合物在水中形成澄清的均一溶液，則它們被認(rèn)為是水溶性的。當(dāng)于20。C在水性溶液中以2。/o(w/v)溶解時(shí)，水溶性聚合物優(yōu)選具有1-5000mPa.s、更優(yōu)選1-700mPa.s、最優(yōu)選5-100mPa.s的表觀粘度。水可分散性聚合物是當(dāng)與水接觸時(shí)形成膠態(tài)分散體而非澄清溶液的那些聚合物。當(dāng)與水或水性溶液接觸時(shí)，水可溶脹性聚合物通常形成橡膠狀凝膠。優(yōu)選地，本發(fā)明中所用的藥學(xué)上可接受的聚合物具有至少40。C、優(yōu)選至少+50。C、最優(yōu)選80。C-180。C的Tg。"Tg"指玻璃轉(zhuǎn)化溫度。測(cè)定有機(jī)聚合物的Tg值的方法在"IntroductiontoPhysicalPolymerScience"，第2版，L.H.Sperling編輯，JohnWiley&Sons,Inc.出版，1992中有描述。Tg值可以被計(jì)算為由構(gòu)成該聚合物的每個(gè)單獨(dú)的單體i衍生得到的均聚物的Tg值的加權(quán)和Tg=2WiXi，其中W是有機(jī)聚合物中單體i的重量百分比，X是由單體i衍生得到的均聚物的Tg值。均聚物的Tg值可以從"PolymerHandbook"，第2版，J.Brandmp和E.H.Immergut編輯，JohnWiley&Sons,Inc.出版，1975獲得。熔融加工的混合物中所包含的各種添加劑或者甚至是活性成分本身可對(duì)聚合物起增塑作用，從而降低聚合物的Tg，使得最終的熔融加工的混合物具有比用于其制備的原料聚合物稍低的Tg。一般而言，最終的熔融擠出的混合物具有IO'C或更高、優(yōu)選15。C或更高、更優(yōu)選20'C或更高、最優(yōu)選3(TC或更高的Tg。具有上述定義的Tg的熔融加工的混合物是機(jī)械穩(wěn)定的，并且在通常溫度范圍內(nèi)具有足夠的溫度穩(wěn)定性，使得熔融加工的混合物可以不經(jīng)進(jìn)一步加工即用作劑型或者可以僅與少量壓片助劑一起被壓成片劑。例如，優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的聚合物可選自包含以下物質(zhì)的組N-乙烯基內(nèi)酰胺的均聚物和共聚物，尤其是N-乙烯吡咯烷酮的均聚物和共聚物，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、N-乙烯吡咯烷酮與醋酸乙烯酯或丙酸乙烯酯的共聚物，纖維素酯和纖維素醚，特別是甲基纖維素和乙基纖維素，羥烷基纖維素，特別是羥丙基纖維素，羥烷基烷基纖維素，特別是羥丙基甲基纖維素，纖維素鄰苯二甲酸酯或琥珀酸酯，特別是醋酞纖維素和羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基曱基纖維素琥珀酸酯或醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀16酸酯；高分子量聚環(huán)氧烷，例如聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷以及環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的共聚物，聚乙烯醇-聚乙二醇-接枝共聚物(可以以KollicoatIR的形式從德國Ludwigshafen的巴斯夫公司(BASFAG)商購獲得)；聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯，例如曱基丙烯^7丙烯酸乙酯共聚物、曱基丙烯酸/曱基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁S旨/曱基丙烯酸2-二甲基氨基乙基酯共聚物、聚(丙烯酸羥烷基酯)、聚(甲基丙烯酸羥烷基酯)，聚丙烯酰胺，醋酸乙烯酯共聚物，例如醋酸乙烯酯與巴豆酸的共聚物、部分水解的聚醋酸乙烯酯(也稱作部分皂化的"聚乙烯醇")，聚乙烯醇，寡糖和多糖，例如角叉茱膠、半乳甘露聚糖和黃原膠，或其一種或多種的混合物。在這些中，優(yōu)選的是N-乙烯吡咯烷酮的均聚物或共聚物，尤其是N-乙烯吡咯烷酮與醋酸乙烯酯的共聚物。特別優(yōu)選的聚合物是占共聚物60%重量的N-乙烯吡咯烷酮和占共聚物40%重量的醋酸乙烯酯的共聚物。本發(fā)明的劑型優(yōu)選通過熔融擠出制備。熔融擠出方法包括以下步驟制備活性成分或活性成分的組合、藥學(xué)上可接受的聚合物和增溶劑的均質(zhì)熔融物，冷卻該熔融物直至它固化。"熔融，，指轉(zhuǎn)化成液態(tài)或橡膠態(tài)，其中一種組分可能均勻地埋在另一種組分中。通常，一種組分將熔化，其它組分將溶解在該熔融物中，從而形成溶液。熔融通常涉及加熱超過藥學(xué)上可接受的聚合物的軟化點(diǎn)。熔融物的制備可以各種方式進(jìn)行。可在熔融物形成之前、之中或之后進(jìn)行組分的混合。例如，可首先將組分混合，然后熔融，或者同時(shí)進(jìn)行混合和熔融。通常，熔融物是均質(zhì)的，以便有效地分散活性成分。而且，可方^f更地首先熔融藥學(xué)上可接受的聚合物，然后混合并勻化活性成分。17通常，熔融溫度在70-250。C、優(yōu)選80-180。C、最優(yōu)選100-140°C范圍內(nèi)?；钚猿煞挚梢砸云浔旧淼男问绞褂茫蛘咭栽诤线m的溶劑如醇類、脂族烴類或酯類中的溶液或分散物的形式使用?？梢允褂玫牧硪环N溶劑是液體二氧化碳。在制備熔融物后，除去溶劑，例如蒸發(fā)溶劑。熔融物中可以包含各種添加劑，例如流動(dòng)調(diào)節(jié)劑如硅膠、潤(rùn)滑劑、增量劑(填充劑)、崩解劑，增塑劑、穩(wěn)定劑如抗氧化劑、光穩(wěn)定劑、自由基清除劑或?qū)刮⑸锕舻姆€(wěn)定劑。所述熔融和/或混合在用于此目的的常規(guī)裝置中進(jìn)行。特別合適的是擠出機(jī)或捏和機(jī)。合適的擠出機(jī)包括單螺桿擠出機(jī)、嚙合型螺桿擠出機(jī)或其它多螺桿擠出機(jī)，優(yōu)選雙螺桿擠出機(jī)，其可以是同向旋轉(zhuǎn)的或反相旋轉(zhuǎn)的，并且任選裝備有捏和盤或其它用于混合或分散熔融物的螺桿部件。應(yīng)當(dāng)理解的是，工作溫度也將由擠出機(jī)的類型或所用的擠出機(jī)內(nèi)的構(gòu)造類型決定。在擠出機(jī)中熔融、混合和溶解組分所需的部分能量可由加熱部件提供。然而，擠出機(jī)中物料的摩擦和剪切也可為混合物提供大量的能量并幫助形成組分的均質(zhì)熔融物。從擠出機(jī)中出來的擠出物是糊狀的至粘性的。在使擠出物固化前，可將擠出物直接成型為任何實(shí)際需要的形狀。擠出物的成型可方便地用具有兩個(gè)反向旋轉(zhuǎn)的滾軸(在它們的表面上有相互匹配的凹陷)的壓延機(jī)進(jìn)行。通過使用具有不同形狀的凹陷的滾軸可獲得各種片劑形狀。如果滾軸在其表面上沒有凹陷，則可獲得薄膜。或者，通過注射模塑法將擠出物模塑成所需的形狀?；蛘?，使擠出物經(jīng)受異型擠出(profileextrusion)并在固化之前(熱切割)或固化之后(冷切割)切割成塊。此外，如果擠出物包含推進(jìn)劑例如氣體如二氧化碳或者揮發(fā)性化合物如低分子量烴或者熱分解為氣體的化合物，則可形成泡沫。在擠出機(jī)內(nèi)在較高的壓力條件下將推進(jìn)劑溶解在橋出物中，當(dāng)擠出物從擠出機(jī)沖模中出來時(shí)，壓力被突然解除。因此，推進(jìn)劑的可溶性降低和/或推進(jìn)劑氣化，使得泡沫形成。任選將得到的固體溶液產(chǎn)物研磨或粉碎成顆粒。然后可將顆粒填充至膠嚢中或者可將顆粒進(jìn)行壓制。壓制指一種方法，籍由該方法包含顆粒的粉末物料在高壓下被壓實(shí)以便獲得具有低孔隙度的壓制物，例如片劑。粉末物料的壓制通常在壓片機(jī)中進(jìn)行，更特定地是在兩個(gè)移動(dòng)的沖頭之間在鋼沖模中進(jìn)行。在壓制顆粒時(shí)優(yōu)選使用至少一種選自流動(dòng)調(diào)節(jié)劑、崩解劑、增量劑(填充劑)和潤(rùn)滑劑的添加劑。崩解劑促進(jìn)壓制物在胃中的快速崩解，并保持被釋放的顆粒彼此分離。合適的崩解劑是交聯(lián)聚合物，例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。合適的增量劑(也稱作"填充劑")選自乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素(Avice鵬)、氧化鎂、馬鈴薯淀粉或玉米淀粉、異麥芽酮糖醇(isomalt)、聚乙烯醇。合適的流動(dòng)調(diào)節(jié)劑選自高度分散的二氧化硅(Aerosi條)以及動(dòng)物或植物脂肪或蠟。在壓制顆粒時(shí)優(yōu)選使用潤(rùn)滑劑。合適的潤(rùn)滑劑選自聚乙二醇(例如，具有1000-6000的Mw的聚乙二醇)、硬脂酸鎂和硬脂酸鈣、硬脂酰醇富馬酸鈉、滑石粉等?？梢允褂酶鞣N其它添加劑，例如染料，如偶氮染料、有機(jī)或無機(jī)色素如氧化鋁或二氧化鈦，或天然來源的染料；穩(wěn)定劑，如抗氧化劑、光穩(wěn)定劑、自由基清除劑或?qū)刮⑸锕舻姆€(wěn)定劑。本發(fā)明的劑型可以以由多個(gè)層組成的劑型的形式^f皮提供，例如層壓片(laminatedtablet)或多層片。它們可以是開放的或閉合的形式。"閉合的劑型"是其中一層完全^L至少一個(gè)另外的層包圍的那些劑型。多層形式具有能加工兩種互不相容的活性成分或者能控制活性成分的釋^L特性的優(yōu)點(diǎn)。例如，可通過在外層之一中包括活性成分來提供初始劑量，通過在內(nèi)層中包括活性成分來提供維持劑量。多層片類型可通過壓制兩層或更多層顆粒來制備?；蛘?，多層劑型可通過稱作"共擠出，，的方法來制備。實(shí)質(zhì)上，該方法包括制備如上所述的至少兩種不同的熔融組合物和將這些熔融組合物推入接合共擠出沖模。共擠出沖模的形狀取決于所需的劑型。例如，被的沖模和具有環(huán)形縫隙的沖模是合適的。為了易于哺乳動(dòng)物攝入這類劑型，給予該劑型合適的形狀是有利的。因此，能被舒服吞服的大片劑優(yōu)選是長(zhǎng)形的而不是圓形的。片劑上的薄膜包衣進(jìn)一步促進(jìn)了其被吞服的容易程度。薄膜包衣還可改善味道和提供優(yōu)美的外觀。如果需要，薄膜包衣可以是腸溶包衣。薄膜包衣通常包含成薄膜聚合物材料，例如羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素和丙烯酸酯或曱基丙烯酸酯共聚物。除了成薄膜聚合物以外，薄膜包衣可進(jìn)一步包含增塑劑例如聚乙二醇、表面活性劑例如吐溫(Tween)⑧型表面活性劑，并任選包含色素，例如二氧化鈦或氧化鐵。薄膜包衣還可以包含滑石粉作為抗粘著劑。薄膜包衣通常占劑型的小于約5%重量。精確劑量和施用頻率取決于被治療的具體病癥、特定患者的年齡、體重和整體身體狀況以及該個(gè)體可能使用的其它藥物，這對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是公知的。下面的實(shí)施例將用于進(jìn)一步說明本發(fā)明，而不是對(duì)其進(jìn)行限制實(shí)施例1-10將共聚維酮(copovidone)(N-乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物M"0;61%重量)、利托那韋(6%重量)、洛匹那韋(24%重量)和膠態(tài)二氧化硅(1%重量)的粉末混合物以及8。/。重量的下面表l中列出的增溶劑或增溶劑的組合裝入同向旋轉(zhuǎn)的雙螺桿擠出機(jī)(LeistritzMicro18)中。將混合物以l-2kg/h的速率和UO。C的熔融溫度擠出。通過在兩個(gè)同向旋轉(zhuǎn)的滾軸(在它們的表面上具有凹陷)之間進(jìn)行壓延將擠出物成型為片劑。藥物溶出研究方案用0.06MPOE月桂基醚按照USP漿法溶出裝置弁2以75rpm的漿速進(jìn)行藥物溶出研究?？诜锢枚妊芯糠桨腹?比格犬，混合性別，重約10kg)接受具有27。/。脂肪的平衡飲食，被允許自由飲水。每只狗在給藥前約30分鐘接受100lag/kg皮下劑量的組胺。20對(duì)每只狗分別施用相當(dāng)于200mg洛匹那韋和50mg利托那韋的單劑量。然后給予約10ml水。在給藥前和施用藥物后0.25、0.5、1.0、1.5、2、3、4、6、8、10、12和24小時(shí)從每只動(dòng)物獲取血樣。通過離心將血漿與紅細(xì)胞分離，并將血漿冷凍(-30。C)直至分析。在液-液提取血漿樣品后，通過反相HPLC用低波長(zhǎng)UV檢測(cè)來測(cè)定HIV蛋白酶抑制劑的濃度。用梯形方法計(jì)算研究時(shí)間段的曲線下面積(AUC)。在包含10-12只狗的組中評(píng)估每個(gè)劑型；報(bào)告的值是每組狗的平均值。該值被報(bào)告為與可商購獲得的洛匹那韋/利托那韋劑型(包含洛匹那韋/利托那韋(20.83%重量)，司盤20(7%重量)和共聚維酮)相比較的相對(duì)生物利用度。藥物溶出和口服生物利用度研究的結(jié)果報(bào)告在下面的表1中。在劑型中沒有檢測(cè)到結(jié)晶藥物。實(shí)測(cè)發(fā)現(xiàn)實(shí)施例4的擠出物的玻璃轉(zhuǎn)化溫度Tg為約5crc。顯然，使用單個(gè)增溶劑不能提供足夠的生物利用度。向Lauroglycol中加入第二種增溶劑大大提高了可達(dá)到的生物利用度。Lauroglycol和TPGS的組合產(chǎn)生了最高的生物利用度。21表l:<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>*生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯權(quán)利要求1.一種藥學(xué)上可接受的增溶組合物，其包含(i)至少一種具有聚烷撐二醇部分的生育酚基化合物和(ii)至少一種烷撐二醇脂肪酸單酯或烷撐二醇脂肪酸單酯和二酯的混合物。2.權(quán)利要求1的增溶組合物，其中生育酚基化合物是a生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。3.權(quán)利要求l的增溶組合物，其中烷撐二醇脂肪酸單酯是丙二醇單月桂酸酯。4.權(quán)利要求1的增溶組合物，其中生育酚基化合物和烷撐二醇脂肪酸酯的重量比在9:1至1:9范圍內(nèi)。5.—種藥物劑型，其包含至少一種活性成分、至少一種藥學(xué)上可接受的聚合物和增溶組合物的熔融加工的混合物，所述增溶組合物包含(i)至少一種具有聚烷撐二醇部分的生育酚基化合物和(ii)至少一種烷撐二醇脂肪酸單酯或烷撐二醇脂肪酸單酯和二酯的混合物。6.權(quán)利要求5的劑型，其中生育酚基化合物是(x生育酚聚乙二醇琥珀7.權(quán)利要求5的劑型，其中烷撐二醇脂肪酸單酯是丙二醇單月桂酸酯。8.權(quán)利要求5的劑型，其中生育酚基化合物和烷撐二醇脂肪酸酯的重量比在9:1至1:9范圍內(nèi)。9.權(quán)利要求5的劑型，其包含相對(duì)于熔融加工的混合物的重量而言約0.5-40%重量的所述活性成分、40-99%重量的所述藥學(xué)上可接受的聚合物、0.5-20%重量的所述增溶組合物和0-15%重量的添加劑。10.權(quán)利要求5的劑型，其包含相對(duì)于熔融加工的混合物的重量而言約15-40%重量的所述活性成分、40-70%重量的所述藥學(xué)上可接受的聚合物、4-20%重量的所述增溶組合物和0-15%重量的添加劑。11.權(quán)利要求5的劑型，其包含相對(duì)于熔融加工的混合物的重量而言約0.5-15%重量的所述活性成分、60-99%重量的所述藥學(xué)上可接受的聚合物、0.5-15%重量的所述增溶組合物和0-15%重量的添加劑。12.權(quán)利要求5的劑型，其中活性成分是HIV蛋白酶抑制劑或HIV蛋白酶抑制劑的組合。13.權(quán)利要求12的劑型，其中所述HIV蛋白酶抑制劑選自由以下物質(zhì)組成的組(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-異丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-纈氨?；?氨基-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基-羰基)-氨基)-氨基-l，6-二苯基-3-羥基己烷(利托那韋)；(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(l-四氫嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基氨基-l，6-二苯基己烷(洛匹那韋)；N-(2(R)-幾基-l(S)-茚滿基)-2(R)-苯基甲基-4(S)-羥基-5-(l-(4-(3-吡啶基曱基)-2(S)-N'-(叔丁基甲酰胺基)-哌嗪基))-戊酰胺(茚地那韋)；N-叔丁基-十氫-2-[2(R)-羥基-4-苯基-3(S)-[[N-(2-喹啉基羰基)-L-天冬酰胺酰基]氨基丁基H4aS，8aS)-異喹啉-3(S)-甲酰胺(沙奎那韋)；5(S)-Boc-氨基-4(S)-幾基-6-苯基-2(R)苯基甲基-己?；?(L)-Val-(L)-Phe-嗎啉-4-基酰胺；1-萘氧基乙?；?P-甲硫基-Ala-(2S，3S)3-氨基-2-羥基-4-丁?；?，3-噻唑烷-4-叔丁基酰胺；5-異喹啉氧基乙酰基-卩-甲硫基-Ala-(2S，3S)-3-氨基-2-羥基-4-丁?；?1,3-噢唑烷-4-叔丁基酰胺；[lS-[lR-(R-)，2S")-N'-[3-[[[(l，l-二曱基乙基)氨基l羰基I(2-甲基丙基)氨基I-2羥基-l-(苯基曱基)丙基-2-[(2-喹啉基羰基)氨基-丁二酰胺；安潑那韋(VX-478);DMP-323;DMP-450;AG1343(奈非那韋)；阿扎那韋(BMS232,632);替拉那韋；帕利那韋；達(dá)蘆那韋(TMC-114);RO033-4649;膦沙那韋(GW433908》P-1946;[3-羥基-4-[2-羥基-4-[4-(嗎啉-4-基羰基甲氧基)苯基-3-叔丁氧基羰基氨基-丁基氨基-l-苯基-丁烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(BMS186,318);SC-55389a;BILA1906BS;N-[3-[l-(2-羥基-4-氧代-6-苯乙基-6-丙基-5H-吡喃-3-基)丙基苯基-5-(三氟甲基)吡啶-2-磺酰胺(替拉那韋，U-1406卯)；或其組合。14.權(quán)利要求13的劑型，其中所述HIV蛋白酶抑制劑是(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-曱基-N-((2-異丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-纈氨?；?氨基-2-(N-((5-噻唑基)曱氧基-羰基)-氨基)氨基-l，6-二苯基-3-羥基己烷(利托那韋)。15.權(quán)利要求13的劑型，其中所述HIV蛋白酶抑制劑是(2S,3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)-氨基-3-羥基-5-[2S-(l-四氫嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；鵯氨基-l，6-二苯基己烷(洛匹那韋)。16.權(quán)利要求13的劑型，其中所述HIV蛋白酶抑制劑是(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-異丙基-4-噻唑基)曱基)氨基)羰基)-L-纈氨?；?氨基-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基-羰基)-氨基)-氨基-l,6-二苯基-3-羥基己烷(利托那韋)和(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-l羥基-5-[2S-(l-四氫嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基I氨基-l，6-二苯基己烷(洛匹那韋)的組合。17.權(quán)利要求5的固體劑型，其中所述藥學(xué)上可接受的聚合物是N-乙烯吡咯烷酮的均聚物或共聚物。18.權(quán)利要求17的固體劑型，其中所述藥學(xué)上可接受的聚合物是N-乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物。19.權(quán)利要求5的固體劑型，其包含至少一種選自流動(dòng)調(diào)節(jié)劑、崩解劑、增量劑和潤(rùn)滑劑的添加劑。20.權(quán)利要求5的固體劑型，其中熔融加工的混合物具有l(wèi)(TC或更高的Tg。21.制備權(quán)利要求5的固體劑型的方法，其包括a)制備所述活性成分、所述藥學(xué)上可接受的聚合物和所述增溶組合物的均質(zhì)熔融物，和b)使該熔融物固化，獲得固體分散體產(chǎn)品。22.權(quán)利要求21的方法，其還包括粉碎所述固體分散體產(chǎn)品和將所述固體分散體產(chǎn)品壓制成片劑。23.權(quán)利要求21的方法，其還包括粉碎所述固體分散體產(chǎn)品和將所述固體分散體產(chǎn)品填裝入膠嚢殼中。24.權(quán)利要求21的方法，其中在使熔融物固化之前將其成型為薄膜或泡沫。全文摘要本發(fā)明公開了藥學(xué)上可接受的增溶組合物，其包含(i)至少一種具有聚烷撐二醇部分的生育酚基化合物和(ii)至少一種烷撐二醇脂肪酸單酯或烷撐二醇脂肪酸單酯和二酯的混合物。該增溶組合物可用于制備藥物劑型，所述藥物劑型包含熔融加工的至少一種活性成分、至少一種藥學(xué)上可接受的聚合物的混合物。所述活性成分可以是HIV蛋白酶抑制劑。該增溶組合物提高了口服攝入后活性成分的生物利用度。文檔編號(hào)A61K9/20GK101489537SQ200780026866公開日2009年7月22日申請(qǐng)日期2007年7月17日優(yōu)先權(quán)日2006年7月19日發(fā)明者B·利佩爾德,C·施密特,J·布艾恩芭克,J·羅森波格,K·馬什,U·蘭德爾申請(qǐng)人:阿伯特有限及兩合公司