專利名稱：含有鎮(zhèn)痛劑的新型藥學(xué)組成物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醋氨酚+鹽酸曲馬復(fù)方制劑的緩釋劑型的制備，屬于創(chuàng)新型醫(yī)藥 制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
醋氨酚是非甾體抗炎藥的一種，半衰期為1 2個小時，短時間投藥時的鎮(zhèn)痛消 炎效果較好，慢性患者的鎮(zhèn)痛與消炎的治療需要經(jīng)常服用。因此，為了使藥效迅速發(fā)揮，需 要將速釋制劑與持續(xù)鎮(zhèn)痛消炎的緩釋制劑結(jié)合使用，或者用同時含有速釋性與緩釋性的制 劑。關(guān)于速釋制劑，以美國專利第6，217，907號為例，處方中，將含有作為腐蝕促進劑 與Wicking劑的羧基乙酸淀粉鈉與微晶纖維素，用直接壓片法制得的速釋型制劑。美國專利第4，439，453號，是關(guān)于使用預(yù)膠凝淀粉，交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉等崩 解劑與粘合劑，經(jīng)濕法制粒制成的速釋片的技術(shù)。同時，使用上面所提到的崩解劑與粘合劑 的濕法制粒法制成的速釋片的另外一個例子是，使用聚乙烯吡啶銅作為粘合劑，用交聯(lián)羧 甲基纖維素鈉作為強力粘合劑。[美國專利第6，264，983號]緩釋制劑的情況，比較有代表 性的是已上市的羥苯基乙酰胺緩釋片。醋氨酚含量650mg，l日3次。鹽酸曲馬多是用來治療重癥急慢性疼痛癥狀，半衰期是6小時，目前已上市的包 括注射劑，速釋劑，以及緩釋劑。其中緩釋劑包括1日服用2次和1日1次兩種。韓國專利 10-0325494中，含有IOOmg或150mg鹽酸曲馬多，其中釋放抑制劑指的是羥丙基甲基纖維 素，在20°C，2%重量的水溶液中黏度是10000 150000mPas。醋氨酚與鹽酸曲馬多復(fù)合制劑有Janssen的Ultracet TAB(鹽酸曲馬多37. 5mg， 醋氨酚325mg)，以及Ultracet SEMI TAB (鹽酸曲馬多18. 75mg，醋氨酚162. 5mg)，除此以夕卜 還有很多仿制藥。所有這些都是速釋劑，在服用以后30分鐘之后達到80%的藥物釋放率。

發(fā)明內(nèi)容
醋氨酚與鹽酸曲馬多是用來治療重癥急慢性疼痛疾病，目前市場上銷售的大多是 這兩種藥物各自的速釋型和緩釋型制劑。速釋制劑是1日服用3 4次，服用量為第一次4 片。服用速釋劑時容易減少短半衰期的藥效，鎮(zhèn)痛效果不佳。緩釋劑是將醋氨酚與鹽酸曲 馬多分別服用，目前還沒有將兩種藥物混合一同制成的緩釋制劑。對于服用次數(shù)多，服用量 大的患者來說，上述制劑都回帶來很多不便，而且兩種藥需要分別開處方，對于患者的適應(yīng) 癥來說也影響。本發(fā)明包括醋氨酚與鹽酸曲馬多，1日2次的持續(xù)型復(fù)合處方藥。本發(fā)明是，服用 速效作用的醋氨酚，達到良好的鎮(zhèn)痛效果以后，鹽酸曲馬多的持續(xù)釋藥再發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，從 而達到持續(xù)的鎮(zhèn)痛效果。醋氨酚與鹽酸曲馬多都有緩釋劑型在市場銷售。醋氨酚的緩釋劑型是將1日3次 改稱1日2次的羥苯基乙酰胺緩釋片，通過時間-血液中的濃度來決定的溶出率。同時，曲馬多已經(jīng)有1日2次的緩釋劑在市場銷售了，溶出率即定為本發(fā)明的目標溶出率。為了體現(xiàn)醋氨酚的速效性與鹽酸曲馬多，醋氨酚的持續(xù)釋藥效果，本發(fā)明采用雙 層片。雙層片是根據(jù)一般制粒規(guī)則，將兩種顆粒分別制造后，在最后壓片時，合到一起，壓成 兩層形式。(參考圖1)。為了使速釋層盡早崩解，需要將適量的崩解劑作為包衣膜包裹在 最外面。詳細的制造過程如下緩釋層片劑的制造為了達到緩釋效果，需要高分子聚合物羥丙基甲基纖維素。羥丙基甲基纖維素分 不同等級。通常使用的是20°C時，2%重量的水溶液中黏度在50 150000mPaS。本發(fā)明中 使用了幾種不同等級的羥丙基甲基纖維素，如下例。為了使鹽酸曲馬多持續(xù)發(fā)揮藥效，75mg 全部作為緩釋層。反面，為了使醋氨酚的速效性發(fā)揮作用，在速釋層及緩釋層分別上各用 325mg的醋氨酚。諫釋層制劑制造為了使醋氨酚發(fā)揮速釋效果，在325mg的醋氨酚分布于藥物的速釋層。醋氨酚水 溶性不好，壓片時不容易覆蓋。為了防止這一點，需要加入大量的粘合劑和賦型劑。因此， 本發(fā)明中的粘合劑，崩解劑，賦型劑的比例，是考慮到能使速釋效果發(fā)揮最好的最小量，并 且在制造過程當(dāng)中不會發(fā)生障礙。下面的實施例具體說明了這一點。實施例4 5是比較聚乙烯吡咯烷酮粘合劑隨添加量的不同而產(chǎn)生的影響。.采用濕法制粒方法。首先，將適量的聚乙烯吡咯烷酮放入原液中混合，得混合液。將除硬脂酸鎂以外的 其它主要成分和添加劑經(jīng)35號篩過篩，放入高速回轉(zhuǎn)機中混合2 4分鐘。將粘合劑慢慢 倒入高速回轉(zhuǎn)機，約2 3分鐘粘合以后拿出，放入流動層干燥機中，在60 70度條件下 干燥，至干燥減少量為0.5 3.0%。將干燥后的顆粒用18號篩振蕩過篩制粒，與硬脂酸鎂 一同放入V形混合機中混合3分鐘，用壓片機壓制成4 Skgf大小的片劑。雙層片劑制造緩釋層與速釋層制造實施例中，最能顯示出制造性與藥物釋放的是實施例2與實 施例12。都是通過2層制粒機制得。緩釋層首先經(jīng)1 2kgf壓片成形后，放入速釋層顆粒 再經(jīng)9 15kgf的兩層壓片機制的。將制得的藥片分別放入pHl. 2，pH4. 0，pH6. 8的水溶液 中，與緩釋層藥劑干燥時同樣的條件下干燥，進行溶出試驗。試驗結(jié)果是醋氨酚的溶出率不 在5%的有效性范圍內(nèi)，鹽酸曲馬多的溶出率在10%以內(nèi)的有效范圍。對胃腸的pH沒有大 的影響，藥物能夠達到持續(xù)釋放。說明書


圖1是雙層片外觀圖
圖2是實施例10 12中醋氨酚的溶出率
圖3是實施例10 12鹽酸曲馬多的溶出率
實施例1 3
單位mg
原料實施例1實施例2實施例權(quán)利要求
一種含有鎮(zhèn)痛劑的新型具有雙層結(jié)構(gòu)的藥學(xué)組成物，其中每個制劑單位含醋氨酚650mg，鹽酸曲馬多75mg。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中的其中雙層結(jié)構(gòu)的藥學(xué)組成物，其特征在于每個制劑單位包含有 速釋層和緩釋層，其中速釋層含醋氨酚325mg，緩釋層同時含有醋氨酚325mg與鹽酸曲馬多 75mg.
全文摘要
本發(fā)明首次公開了將醋氨酚和鹽酸曲馬多制成復(fù)合緩釋制劑，實現(xiàn)了1日服用2次，減少了患者對藥物的不適應(yīng)癥，持續(xù)的藥效能夠達到長時間鎮(zhèn)痛作用。
文檔編號A61K31/137GK101987092SQ20101029238
公開日2011年3月23日 申請日期2010年9月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月27日
發(fā)明者南庚太, 崔載勝, 鄭載勛, 金志太 申請人:蘇州世林醫(yī)藥技術(shù)發(fā)展有限公司