專利名稱：：用于結(jié)合胃中乙醛的組合物和方法用于結(jié)合胃中乙醛的組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于結(jié)合胃中或胃、小腸和/或結(jié)腸中的乙醛的組合物。本發(fā)明也涉及用于降低在胃腸道由乙醛導(dǎo)致癌癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)的方法。酒精和吸煙均是上消化道癌癥的風(fēng)險(xiǎn)因子，并且兩者聯(lián)合使用發(fā)生上消化道癌癥風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)150倍(Salaspuro，M.BestPractResClin.Gastroenterol(2003)17:679-94和Francheschi等CancerRes(1990)50:6502-07)。酒精的第一個(gè)代謝物是乙醛。已經(jīng)顯示其為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人的致癌物(Salaspuro，M.CritRevClinLabSci(2003)40:183-208)。酒精均勻地分布于器官的液相。因此，在享用酒精后以及只要器官中有酒精，血液、唾液、胃液和腸內(nèi)容物中的酒精含量相同。在那種情況下，消化道中的微生物能夠使酒精氧化為乙醛。例如，甚至在中等劑量的乙醇(0.5g/kg)后，已經(jīng)在人唾液中發(fā)現(xiàn)高乙醛含量的微生物源(18-143|iM);換言之，乙醛構(gòu)成唾液中作為微生物代謝的中間產(chǎn)物(Homann等，Carcinogenesis(1997)18:1739-1743)。在主動(dòng)吸煙期間，唾液中的乙醛乂人基礎(chǔ)水平^皮增加到261.4±45.5一的值(Salaspuro等(2004)IntJCancer,2004Sep10;111(4):480-3)。亞洲嗜酒者，具有家族性的對(duì)醛脫氫酶-2(ALDH2)酶的低-活性修飾，具有同時(shí)增加發(fā)生口、咽和消化道癌癥的風(fēng)險(xiǎn)和使飲酒后唾液的乙醛含量增加(Vakevainen等(2000)AlcoholClinExpRes24:873-877)。甚至更加常見的是，ADH3*1基因/等位基因(目前為ADH1C)，使具有該基因的嗜酒者傾向于患上消化道癌癥，因?yàn)樵黾恿司植恳胰┖俊?Visap膽J-P等Gut.2004Jun;53(6):871-6.)從而，在生物體中，乙醛從酒精作為肝代謝以及局部地，在消化道中經(jīng)由微生物酒精脫氫酶代謝的結(jié)果而形成(Salaspuro等，(1996)AnnMed28:195-200)。由人分泌的唾液的平均量是每天1.5升。對(duì)唾液中包含的乙醛的影響區(qū)域包括口、咽、食管和胃。因此，乙醛的作用可延伸至整個(gè)上消化道區(qū)域。另一方面，也可通過從具有高糖或碳水化合物含量的多種食物經(jīng)口腔微生物，尤其是在胃酸缺乏的胃中內(nèi)源性地產(chǎn)生致癌性的乙醛。萎縮性胃炎和胃酸缺乏為熟知的胃癌風(fēng)險(xiǎn)因子。作為微生物代謝的結(jié)果，在胃中產(chǎn)生乙醛的情況下，此時(shí)胃中沒有酸或已經(jīng)被藥物造成無酸。Vakevainen等(2000)AlimentaryPharmacologyTher14:151l-1518)描述一個(gè)實(shí)驗(yàn)，其中胃液的pH從pH1.3提高至6.1。給予志愿者乙醇(0.6g/kg如15vol%溶液)。在40分鐘孵育后，胃液中有0.7-4.1%酒精和30pM-100乙醛。胃液的乙醛含量越高，胃中的細(xì)菌越多。胃液中有，例如草綠色鏈球菌(5^e/tococc^WnWara-)細(xì)菌，已經(jīng)顯示其為乙醛的極好的生產(chǎn)者。在無酸胃中的其它有效的乙醛生產(chǎn)者已經(jīng)顯示為屬于奈瑟球菌屬(臉/觀Wa)、羅氏菌屬(7of/7/")和唾液鏈球菌0SW;tococcwssa/,van'ws)的細(xì)菌(Vakev汪inen(2002)等ScandJGastroenterol37:648-655)。對(duì)于萎縮性胃炎患者，在胃中微生物從乙醇和糖產(chǎn)生導(dǎo)致在萎縮性胃炎患者中胃癌風(fēng)險(xiǎn)的高乙醛含量(Vakevainen等，ScandJGastroenterol2002(6):648-655)。在V汪kevainen等的實(shí)驗(yàn)中，將糖(3ml/kg，10w-。/o葡萄糖)或乙醇(0.3g/kg;15vol-。/。)注入胃。在注入糖和60分鐘孵育后，16個(gè)患者中的3個(gè)其胃中有2.3-13.3的內(nèi)源性乙醛和2.3-13.3pM的乙醇。在注入酒精后，乙醛的平均量為44.5jLiM，其為對(duì)照組的6.5倍。作者近期研究顯示，在胃酸缺乏的胃中，可由代表口腔正常菌叢的細(xì)菌或由存在于食物中的酵母，例如由普通面包酵母或面包酵母非?？斓亻_始酒精發(fā)酵。這些微生物可例如從含碳水化合物的食物，諸如米飯產(chǎn)生顯著量的乙醛和乙醇。此尤其是在如果含碳水化合物的食物是甜食時(shí)發(fā)生。例如，在亞洲國家，與米飯一起使用甜醬是非常常見的實(shí)踐。依據(jù)流行病學(xué)研究，食用米飯引起胃癌的高風(fēng)險(xiǎn)。在酸性胃中，不產(chǎn)生酒精發(fā)酵。另一方面，幽門螺桿菌(//e"co6acter^/on')感染和某些藥物，諸如質(zhì)子泵抑制劑(PPI)提高胃的pH。世界上約近25%的人群患有萎縮性胃炎。芬蘭人群中約8-12%(依年齡不同而異)患有萎縮性胃炎并且該疾病在老年人中甚至更為常見。胃酸缺乏的胃的產(chǎn)生是風(fēng)險(xiǎn)因子，也對(duì)于患有食管反流疾病的人適用，如果其用PPI藥物治療的話。世界上約25。/。的人群患有此病。另外一種風(fēng)險(xiǎn)因子是含乙醛的食物。作者近期研究已經(jīng)顯示，所有含糖(蔗糖、麥芽糖、乳糖)食物，包括飲料，可含一或在食物形成中一大量的乙醛(5-2000pM)和乙醇(0.1-0.5/1000)。一些酸牛奶、酸乳酪和果汁含如此多的乙醛和乙醇(PCT/FI2006/000104，通過引用結(jié)合于本文)。還已經(jīng)顯示的是，乙醛在大腸產(chǎn)生，因?yàn)榇碚＞鷧驳募?xì)菌能夠?qū)⒁掖嫁D(zhuǎn)化為乙醛(Jokelainen等，(1996)Gut39:100-104)。在腸中，也可發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性乙醇，即在腸中無氧條件下在微生物的作用下形成的乙醇。例如，當(dāng)該乙醇與接近粘膜的氧接觸時(shí)，形成乙醛。在先技術(shù)公開了含結(jié)合乙醛的化合物的藥用組合物，它們的作用基于使有效物質(zhì)與血液和/或細(xì)胞內(nèi)的乙醛反應(yīng)，例如，US5202354、US4496548、US4528295、US5922346。在飲用酒精時(shí)或其后，生物體內(nèi)形成乙醛，引起稱為宿醉的生理癥狀。以前，已經(jīng)進(jìn)行努力通過以口服片劑的形式，在飲酒的同時(shí)、飲酒之前或之后給予含抗壞血酸、硫胺、半胱氨酸或磺基丙氨酸和類黃酮或類黃酮復(fù)合物的制劑，以減少由乙醛引起的癥狀。當(dāng)12吞咽時(shí)，有效物質(zhì)進(jìn)入胃和小腸并從那里進(jìn)入血液循環(huán)(Matsuoka，美國專利號(hào)5,202,354和Moldowan等，美國專利號(hào)4,496,548)。已有使用含氨基酸，諸如L-半胱氨酸、蛋氨酸、牛磺酸或精氨酸、抗壞血酸、維生素A和E的制劑的建"R，將它們?cè)诳谥兴蔽蚓捉溃詼p少有害的自由基化合物的作用，這些有害作用在使用煙草產(chǎn)品或暴露于同樣的產(chǎn)品時(shí)產(chǎn)生。相信，在吸收后，氨基酸對(duì)各種組織產(chǎn)生影響(Hersch,美國專利號(hào)5,922,346，Hersch,國際專利申請(qǐng)WO99/00106)。公布號(hào)WO02/36098(通過引用結(jié)合于本文)提出了含游離巰基和/或氨基的化合物用于局部和長期與自唾液、胃或大腸的乙醛結(jié)合的液態(tài)。將該化合物與能使它們?cè)诳谇?、胃或大腸的條件下釋放至少30分鐘的物質(zhì)混合。公布號(hào)WO2006/037848(通過引用結(jié)合于本文)提出了用于去除或減少在吸煙期間唾液中醛含量的、包含一個(gè)或多個(gè)游離巰基和/或氨基的組合物?；谧髡呓诘难芯?，乙醛在胃癌的發(fā)病機(jī)理中，尤其是在具有胃酸缺乏的胃或萎縮性胃炎人中起相當(dāng)重要的作用。從而，需要找到可替代的途徑，以無害的方式結(jié)合胃以及還有消化道下部中的乙醛。發(fā)明簡述本發(fā)明的目的是提供可被用于降低胃中乙醛含量的新的組合物。本發(fā)明的目的還是提供可被用于降低小腸(本文稱小腸)和/或大腸(本文稱結(jié)腸)中乙醛含量的新的組合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供結(jié)合胃和/或小腸和/或結(jié)腸中的乙醛的新的方法和應(yīng)用。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供在這些區(qū)域具有增加的癌癥風(fēng)險(xiǎn)的人中結(jié)合胃和/或小腸和/或結(jié)腸中的乙醛的新的方法和應(yīng)用。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供治療診斷為具有增加的胃和/或小腸和/或結(jié)腸中癌癥風(fēng)險(xiǎn)的人的新的方法和應(yīng)用。特別是，本發(fā)明的目的是提供治療具有至少一種萎縮性胃炎和/或胃酸缺乏或胃酸偏低的生物標(biāo)i己的人的新方法和應(yīng)用。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供掩蔽組合物中結(jié)合乙醛的化合物的味道的新的組合物。特別是，本發(fā)明的目的是保護(hù)結(jié)合乙醛的化合物使之不被太早釋放，即在口腔中，當(dāng)其被食用或當(dāng)其與食物混合、在食物中不被太早釋放。這些和其它目的，與其優(yōu)于已知組合物和方法的優(yōu)點(diǎn)一起，如在本文其后描述的和要求的，由本發(fā)明實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明的一個(gè)目的是包含一種或多種結(jié)合乙醛的化合物的這樣的纟且合物。依據(jù)本發(fā)明，所述組合物結(jié)合存在于胃或在胃、小腸和/或結(jié)腸中的乙醛并包含一種或多種結(jié)合乙醛的化合物，該化合物與在胃中起作用的、使所述化合物緩釋至胃中的無毒性載體結(jié)合。更準(zhǔn)確地說，依據(jù)本發(fā)明的組合物的特征為在權(quán)利要求1的特征部分中陳述的特征。依據(jù)本發(fā)明的方法的特征為在權(quán)利要求31、32、38、39的特征部分和權(quán)利要求41和42的應(yīng)用中陳述的特征。本發(fā)明提供相當(dāng)多的優(yōu)點(diǎn)。包含結(jié)合乙醛的化合物的組合物可被用于在胃、小腸和/或結(jié)腸這些區(qū)域癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加的人中降低發(fā)生胃癌、小腸癌和/或結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。用本發(fā)明的組合物和方法可治療特別是患有萎縮性胃炎、胃酸缺乏和低酸胃的人。更具體地，本發(fā)明方法可治療患有萎縮性胃炎、胃體萎縮性胃炎或胃竇部萎縮性胃炎或胃酸缺乏或胃酸偏低或幽門螺桿菌(//￡//<%>^"^;^/on')感染的人。特別是，依據(jù)本發(fā)明的組合物可用于降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)或用于治療具有至少一種萎縮性胃炎生物標(biāo)記的人。這樣的生物標(biāo)記是與參考范圍或取舍點(diǎn)值比較而偏低的胃蛋白酶原I(PI)水平、偏低的胃蛋白14酶原I(PI)/胃蛋白酶原II(PII)比率、偏高的胃泌素-17水平。此外，依據(jù)本發(fā)明的組合物可被用于降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)或用于治療具有至少一種胃酸缺乏或胃酸偏低的生物標(biāo)記的人。這樣的生物標(biāo)記是與參考范圍值比較而偏高的胃泌素-17值、偏高的PI值和偏高的PII值。高HPAB(幽門螺桿菌抗體)值是萎縮性胃炎和胃酸缺乏和低酸胃的生物標(biāo)記，因?yàn)槠淇?吏胃的pH升高。可用商業(yè)上可獲得的GastroPanel測(cè)試所有這些生物標(biāo)記。此外，本發(fā)明組合物有效結(jié)合乙醛，特別是，當(dāng)它們結(jié)合進(jìn)食一起食用，在進(jìn)食之前、期間、之后食用時(shí)。在消化食物時(shí)，組合物能夠在胃中釋放結(jié)合乙醛的化合物。然而，該組合物也可以連續(xù)的方式使用，例如每8-10小時(shí)后使用。該組合物可包含在胃中不溶解的載體或包含僅緩慢釋放有效物質(zhì)的水不溶性薄膜?；蛘咴摻M合物可包含在胃中形成凝膠或使組合物粘附至胃粘膜的物質(zhì)?？杀Ｗo(hù)本發(fā)明組合物以防止在口腔中太早釋放，但在胃中釋放?？捎盟苄员∧?duì)組合物進(jìn)行覆蓋或包衣。此有效阻礙結(jié)合乙醛的化合物可能的不適的味道?；蛘撸M合物可為片劑或膠嚢劑的形式，優(yōu)選硬明膠或HPMC膠嚢劑的形式。食用依據(jù)本發(fā)明的組合物，主要在局部結(jié)合乙醛，但也可具有全身作用。另外，依據(jù)本發(fā)明的組合物可被用于飲酒過量者，或那些宿醉的人、吸煙者，以及具有家族性醛脫氫酶-2(ALDH2)酶或ADH3"基因/等位基因(目前為ADHlCn)低-活性修飾的人。依據(jù)本發(fā)明的組合物的應(yīng)用也有益于那些飲用中等量的酒精的人或食用含少量酒精或乙趁的食物的人。發(fā)明詳述定義包含結(jié)合乙醛的化合物的組合物，意指與本發(fā)明相關(guān)連的組合物，其包含對(duì)人(或動(dòng)物)消費(fèi)無害的無毒性載體。組合物可意指功能性食物添加劑，包括意欲被添加至食物中的液體或固體物質(zhì)或其可意指降低疾病的風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品。組合物也可意指包含藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。該組合物特別適于口服給藥。同樣地載體可包含相同的物質(zhì)并其取決于國家的法律，不管該組合物是否應(yīng)該被稱為食物添加劑、降低疾病的風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品或藥用組合物。該組合物的目的是降低胃腸道癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。組合物包含有效量的結(jié)合乙醛的化合物。有效量意指能結(jié)合或滅活存在于食物中的或在食用后消化胃中食物期間形成的一定量的乙醛的量。有效量也可意指能結(jié)合或滅活由于乙醛從酒精形成而存在于胃的或由于其它原因存在于胃或小腸和/或結(jié)腸的一定的量乙醛的量。"適于結(jié)合存在于胃中的乙醛的組合物"在本文意指包含一種或多種結(jié)合乙醛的化合物的組合物。優(yōu)選所述化合物包含一個(gè)或多個(gè)游離巰基和/或氨基，更優(yōu)選一個(gè)或多個(gè)游離巰基和氨基?？墒褂庙炕娲鷰€基。組合物包含在胃中起使所述化合物在胃中緩釋作用的無毒性載體。持續(xù)或延遲釋放意指在胃的條件下使有效物質(zhì)釋放至少30分鐘。優(yōu)選使有效物質(zhì)釋放0.5-8小時(shí)，優(yōu)選2-6小時(shí)，最優(yōu)選2-4小時(shí)。依據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案，組合物可以與食物聯(lián)合使用，優(yōu)選在進(jìn)食期間，進(jìn)食前或進(jìn)食后給予組合物。例如，可將組合物與食物混合或可在進(jìn)食前或進(jìn)食后給予組合物。在食物到達(dá)胃中時(shí)，即消化食物期間，優(yōu)選組合物釋;^文有效化合物。該時(shí)間典型地為2-4小時(shí)。依據(jù)本發(fā)明某些實(shí)施方案，可經(jīng)4-10小時(shí)間隔，優(yōu)選6-8-小時(shí)間隔重新開始給予劑量。依據(jù)本發(fā)明的組合物可為制劑，例如片劑、膠嚢劑、顆粒劑、散劑，或包含粉末或顆粒的片劑或膠嚢劑的形式。組合物可為單元或多元制劑(monolithicormultiparticularpreparation),諸如片劑或膠囊劑或顆粒劑的形式。單一劑量的制劑可為片劑或膠嚢劑或適當(dāng)量的顆粒劑或包含顆?；蚍勰┑钠瑒┗蚰z嚢劑。如果組合物為制劑的形式，其直徑至少為7mm，優(yōu)選8-15mm，更優(yōu)選ll-15mm是有優(yōu)勢(shì)的。此幫助制劑流在胃中停留足夠長的時(shí)間，以使結(jié)合乙醛的化合物緩慢釋放。在胃的條件下釋放的化合物的量優(yōu)選為每小時(shí)40-80mg。組合物中載體的任務(wù)是使有效化合物在胃的條件下緩釋。依據(jù)本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，組合物包含在胃中不溶解或僅很少溶解的載體?；蛘呖捎盟蝗苄员∧じ采w組合物。依據(jù)本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案，載體可在胃中形成漂浮于胃內(nèi)容物中的凝膠。依據(jù)本發(fā)明又一個(gè)實(shí)施方案，制劑可為口服的液體制劑(混合物)，其物理結(jié)構(gòu)為凝膠。依據(jù)本發(fā)明再一個(gè)實(shí)施方案，制劑可附著于胃粘膜。依據(jù)本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，組合物包含在胃中不溶解的載體。這樣的載體可為聚合物，諸如曱基丙烯酸酯聚合物，例如EudragitRS或S，或乙基纖維素。該組合物可包含選自一種或多種結(jié)合乙醛的化合物、在胃中不溶解的聚合物和填充劑的物質(zhì)。該組合物優(yōu)選包含1-40w-%,優(yōu)選5-40，更優(yōu)選10-30w-。/。的結(jié)合乙醛的化合物。典型的量是20-25w-°/o。該組合物優(yōu)選包含10-50w-%，優(yōu)選20-40w-%，更優(yōu)選20-30w-o/。的聚合物。該組合物優(yōu)選包含20-70w-%，優(yōu)選40-60w-%，最優(yōu)選約50w-。/。的填充劑。依據(jù)本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，組合物包含在胃中不溶解的基質(zhì)顆粒。該組合物可包含，例如在胃中不溶解的聚合物可為制藥工業(yè)任何常用的添加劑，諸如曱基丙烯酸酯聚合物，例如EudragitRS或S或乙基纖維素(EC)。惰性填充劑可為，例如磷酸氫二鈣、微晶纖維素(MCC)或其它相應(yīng)的非溶脹劑。將固體物質(zhì)混合并用乙醇濕潤。通過采用制藥工業(yè)熟悉的方法和設(shè)備將該濕潤的混合物制粒。同樣地可使用干燥的顆?；?qū)⑵浞植汲蓜┝?，例如成為膠嚢劑。依據(jù)本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，組合物包括在胃中不溶解的骨架片。該組合物可包含，例如結(jié)合乙醛的化合物5-40w-%(優(yōu)選25w-%)在胃中不溶解的聚合物10-50w-%(優(yōu)選20-30w-%)惰性填充劑20-70w-%(優(yōu)選20-50w-%)在胃中不溶解的聚合物可為任何在制藥工業(yè)中常用的添加劑，諸如甲基丙烯酸酯聚合物，例如EudragitRS或S或乙基纖維素(EC)。惰性填充劑可為例如磷酸氫二鈣、微晶纖維素(MCC)或其它相應(yīng)的非填充劑。使用例如乙醇或親水性聚合物溶液，與固體物質(zhì)混合并且將該混合物制粒。通過制藥工業(yè)熟悉的方法和設(shè)備將顆粒壓制成片劑?，F(xiàn)在，有效化合物的釋放基于水-溶性有效化合物從形成的孔擴(kuò)散至片劑骨架。結(jié)合乙醛的化合物在胃中不溶解的聚合物惰性填充劑乙醇5_40w-%(優(yōu)選25w-%)10-50w-%(優(yōu)選20-30w-%)20-70w-%(優(yōu)選40-60w-%)適量(q.s.)18依據(jù)本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，可用某種形式對(duì)組合物進(jìn)行保護(hù)，以使化合物在口腔不釋放?？捎糜行Ц采w或掩蔽結(jié)合乙醛的化合物的味道的水溶性薄膜覆蓋顆粒劑、片劑和膠嚢劑。依據(jù)本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，組合物可包含選自一種或多種結(jié)合乙醛的化合物、水溶性填充劑和適于對(duì)制劑包衣的多孔薄膜形成劑的物質(zhì)。該組合物優(yōu)選包含1-50w-%，優(yōu)選5-40w-%，更優(yōu)選20-50w-%,尤其更優(yōu)選20-30w-。/。的結(jié)合乙醛的化合物。典型的量為約20-25w-%。該組合物優(yōu)選包含10-80w-%，優(yōu)選40-80w-Q/。，更優(yōu)選50-60w-。/。的填充劑。該組合物優(yōu)選包含多孔薄膜形成劑，諸如乙基纖維素和羥丙基曱基纖維素。EC對(duì)HPMC的相對(duì)量可為3/2-7/3。制劑，優(yōu)選片劑，被在胃中不溶解的薄膜覆蓋。該組合物可包含，例如結(jié)合乙醛的化合物1-50w-%(優(yōu)選20-50w-%)水溶性填充劑50_80w-%(優(yōu)選30-60w-%)多孔薄膜形成劑適量水溶性填充劑可為，例如乳糖或某些其它的制藥工業(yè)常用的水溶性填充劑。將固體物質(zhì)混合且通過制藥工業(yè)已知的方法和設(shè)備將該混合物壓制成片劑?？蓮乃苄跃酆衔?，諸如羥丙基曱基纖維素(HPMC)和水不溶性聚合物，諸如乙基纖維素(EC)制備多孔薄膜。薄膜形成物質(zhì)，例如EC和HPMC的相對(duì)量可為2-5份EC和1-2份HPMC。在胃的條件下，水溶性聚合物溶解并且形成通向水不溶性聚合物的孔。現(xiàn)在，有效化合物的釋放基于水溶性有效化合物從形成的孔至薄膜。薄膜形成物質(zhì)也有效掩蔽乙醛結(jié)合化合物的味道。由于乙醛也在大腸中形成，例如在結(jié)合飲用酒精飲料時(shí)，有優(yōu)勢(shì)的是，如果以某種形式對(duì)組合物進(jìn)行保護(hù)，以使化合物在到大腸之前不釋放。這樣的保護(hù)可為在pH6.5或更高，典型地pH6.0-7.5,優(yōu)選6.5-7.0環(huán)境中溶解的聚合物薄膜。可在片劑或顆粒劑或膠嚢劑上用在胃的酸性環(huán)境中不溶解、但在pH值最小為7.5中溶解的薄膜包衣進(jìn)行包衣。在制備該制劑時(shí)，也可能使用在大腸的微生物的作用下降解的多糖或由偶氮鍵產(chǎn)生的聚合物。也可使用已知商品名為OrosTM的制劑的形式，當(dāng)其開口處首先用腸溶聚合物覆蓋，其溶液的pH為《7。有用的腸溶聚合物包括，例如，各等級(jí)的羥丙基曱基纖維素酞酸酯、羥丙基曱基纖維素琥珀酸酯或乙酸羥丙基曱基纖維素-琥珀酸酯(HPMC-AS)等，諸如以商品名AqoatTM銷售的，尤其是AqoatAS-HFTM，以商品名AquatericTM銷售的乙酸酞酸纖維素酯(CAP)等級(jí)和曱基丙烯酸衍生物、曱基丙烯酸-曱基丙烯酸甲酯共聚物，尤其是以商品名Eudragit-STM銷售的等級(jí)品。依據(jù)本發(fā)明的組合物可具有至少一種調(diào)節(jié)有效物質(zhì)使其在到達(dá)小腸末端或大腸之前不釋放的成分。該成分可為依照pH(=腸溶聚合物)溶解的聚合物或在由大腸細(xì)菌分泌的酶作用下降解的聚合物。該控制釋放部位的聚合物可形成環(huán)繞整個(gè)制劑的薄膜。也可環(huán)繞多部分制劑(multiple-partpreparation)所含的粒子(顆粒)形成薄膜。在由大腸細(xì)菌分泌的酶作用下降解的聚合物，在單元制劑也可為填充劑，在顆粒劑或在由這些顆粒制備的多-單元制劑中作為填充劑。也見WO02/36098。本發(fā)明一個(gè)制劑實(shí)施方案中，制劑可為腸溶片劑，其薄膜包衣在到達(dá)小腸末端或大腸始端前不溶解。形成薄膜的聚合物的溶解pH可為6.0-7.5，優(yōu)選6.5-7.0。形成薄膜的腸溶聚合物的量可為片劑總質(zhì)量的5-20%,優(yōu)選10-15%。片劑的填充劑可包含不膨脹的藥用添加劑，諸如磷酸氫鈣。依據(jù)本發(fā)明的制劑也可為包含結(jié)合乙醛的化合物的顆粒劑并且用腸溶薄膜包衣，形成薄膜的聚合物的溶解pH為6.0-7.5，優(yōu)選6.5-7.0。形成薄膜的腸溶聚合物的量可為顆粒劑總質(zhì)量的5-30%，優(yōu)選15-25%。該顆粒劑可包含20-40%，優(yōu)選約30%的水溶性差的填充劑，諸如磷酸氫4丐。依據(jù)本發(fā)明，經(jīng)腸溶薄膜包衣的顆粒劑的粘合劑，可為腸溶聚合物，其溶解pH為6.0-7.5，優(yōu)選6.5-7.0。顆粒劑中粘合劑的量可為2-5%,優(yōu)選3-4%。依據(jù)本發(fā)明的制劑也可為包含如上描述的經(jīng)腸溶包衣的顆粒的片劑，在其上也包有腸溶薄膜衣。制備用于這樣的制劑的片劑不僅包含腸溶顆粒，還包含適于直接壓制的填充劑，諸如微晶纖維素，其在片劑中的量為30-70%，優(yōu)選40-60%。包含腸溶顆粒和以合意的方式結(jié)合乙醛的腸溶片劑的組合物，腸溶顆粒結(jié)合乙醛的物質(zhì)100mg填充劑，如，磷酸氫鈣30-50mg腸溶聚合物40-60mg腸溶片劑腸溶顆粒170-210mg微晶纖維素170-210mg滑潤劑(如硬脂酸鎂和滑石粉)5-10mg腸溶聚合物30-50mg由于乙醛也在大腸中形成，例如結(jié)合飲用酒精飲料時(shí)，或者從胃被帶入，有優(yōu)勢(shì)的是，如果以某種形式對(duì)組合物進(jìn)行保護(hù)，以使化合物在到小腸之前不釋放。這樣的保護(hù)可為在pH5-6的pH環(huán)境中溶解的聚合物，諸如EudragitL。本發(fā)明組合物也可為制劑的形式，所述制劑包含適于結(jié)合存在于胃中的乙醛的成分和適于以某種形式保護(hù)以使化合物在到達(dá)大腸之前不釋放的其它成分。適于胃的組合物和適于大腸的組合物的比率可為1:1-1:3，典型地可為1:2。本發(fā)明組合物也可為制劑的形式，所述制劑包含適于結(jié)合存在于胃中的乙醛的成分和適于以某種形式保護(hù)以使化合物在到達(dá)小腸之前不釋放的其它成分以及適于保護(hù)在到達(dá)大腸之前不釋放的其它成分。適于胃的組合物和適于小腸的組合物以及適于大腸的組合物的比率可為2:1:1-1:3:3，典型地可為2:1:1、1:1:1、1:1:2、1:1:3、1:2:2、1:2:3、1:1:3或1:3:3。制劑可包含意欲用于結(jié)合胃中的乙醛的制劑的物質(zhì)。該制劑任選可為膠嚢劑的形式，諸如HPMC膠嚢或明膠尤其是硬明膠膠嚢。依據(jù)本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案，載體可在胃中形成漂浮于胃內(nèi)容物中的凝膠。依據(jù)本發(fā)明又一個(gè)實(shí)施方案，該制劑可為口服液體制劑(混合液)，其物理結(jié)構(gòu)為凝膠。依據(jù)本發(fā)明再一個(gè)實(shí)施方案，該制劑可附著至胃粘膜。對(duì)于這些實(shí)施方案，載體可選自如在WO02/36098中描述的多種殼聚糖、藻酸鹽，諸如藻酸鈉、氫氧化鋁、碳酸氫鈉、羥基乙基纖維素鈉和碳酸氫鈉。該組合物可為單元或多元片劑或膠嚢劑或顆粒劑，如此當(dāng)在胃液影響下濕潤，粘附至胃粘膜或形成漂浮于胃內(nèi)容物中的凝膠時(shí)，其結(jié)果是，它們停留在胃中的時(shí)間延長，從而能使在胃中延長釋放并延長藥物對(duì)胃的局部作用。局部對(duì)胃作用的長效制劑可為口服的液體制劑(混合物)，其物理結(jié)構(gòu)為凝膠。具有對(duì)胃的局部作用的藥用組合物的所需的特殊性質(zhì)是，其停留在胃中盡可能長時(shí)間。從技術(shù)上說，可用兩個(gè)途徑解決該問題通過制備粘附至胃粘膜的制劑或制備漂浮于胃內(nèi)容物中制劑?？赏ㄟ^使用如添加劑陽離子聚合物，諸如多種殼聚糖等級(jí)致使該制劑固定至胃粘膜。通過使用形成凝膠的聚合物，諸如褐藻酸，和通過將22碳酸氫鈉加至該制劑中，碳酸氫鈉在胃酸的影響下釋放二氧化碳，轉(zhuǎn)而形成在凝膠中的氣泡，提供漂浮于胃中的制劑。也可從藻酸鈉、氫氧化鋁、碳酸氫鈉和水(可向其中加入結(jié)合乙醛的化合物)，制備漂浮于胃中的液體凝膠。通過將結(jié)合乙醛的物質(zhì)加至殼聚糖的水分散體中，也得到相應(yīng)的液體制劑。在胃中長時(shí)間停留的另一個(gè)制劑是已知為HBSTM(水動(dòng)力學(xué)平衡系統(tǒng))的制劑。制劑可在胃中停留長時(shí)間，此時(shí)制備其相當(dāng)大的片劑(直徑至少為7-10mm)和用薄膜包衣，其在消化道中不分解，并且無論如何其通過例如已經(jīng)制備的孔釋放有效物質(zhì)(OrosTM)。優(yōu)選這樣的制劑在進(jìn)食之前、期間或之后服用。'當(dāng)需要時(shí)，可經(jīng)4-10小時(shí)間隔，優(yōu)選6-8-小時(shí)間隔重新給藥。在胃的條件下釋放的化合物的量優(yōu)選每小時(shí)40-80mg。依據(jù)本發(fā)明的在胃中釋放的制劑，具有至少一種一常常兩種一具有使藥物在胃中保持盡可能長的時(shí)間，最少2小時(shí)的作用的聚合物，以使該制劑附著于胃粘膜或者形成漂浮于胃內(nèi)容物中的凝膠。聚合物的另一個(gè)作用是延長有效物質(zhì)的釋放。局部結(jié)合胃中的乙醛的制劑可為在胃中形成凝膠的片劑，或?yàn)榘纬赡z的粉末或顆粒混合物的膠嚢劑。除了結(jié)合乙醛的物質(zhì)之外，該制劑還包含在胃中形成凝膠的聚合物，諸如殼聚糖、藻酸鹽、羧甲基纖維素鈉等級(jí)品、卡波姆或氫氧化鋁。為了促使在胃中的漂浮，該制劑也可包含碳酸氫鈉。制劑中聚合物的量可為10-50%，優(yōu)選15-40%和最優(yōu)選20-30%。碳酸氫鈉的量可為聚合物的量的10-30%,優(yōu)選20%。局部結(jié)合胃中的乙醛的制劑可為片劑或顆粒劑制劑，其中該結(jié)合乙醛的物質(zhì)與需要的填充劑混合，此后，通過采用腸溶聚合物作為粘合劑制粒。所用的粘合劑可為任何已知的腸溶聚合物，優(yōu)選溶液pH為6-7的聚合物，并且最優(yōu)選該聚合物是任何曱基丙烯酸酯的衍生物，其已知商品名為EudragitL和EudragitS。制劑的腸溶聚合物的量優(yōu)選為2-5%,最優(yōu)選為3-4%。局部結(jié)合胃中的乙醛的制劑可為液體制劑，即，包含除了結(jié)合乙醛的物質(zhì)之外還包含藻酸鈉、氫氧化鋁、碳酸氫鈉和水的混合物。水在整個(gè)制劑中的量為70-90%,最優(yōu)選為約75-85%。制劑中藻酸鈉的量優(yōu)選為2-10%,最優(yōu)選為約5%,和氬氧化鋁的量優(yōu)選為5-15%,最優(yōu)選為約10%。包含顆粒的制劑的相對(duì)組成可如下，例如結(jié)合乙醛的物質(zhì)6(H分殼聚糖10-40份磷酸氬釣0-30份液體制劑的相對(duì)組成可如下，例如結(jié)合乙醛的物質(zhì)10份藻酸鈉2-10份氫氧化鋁5-15份磷酸氫鈣1-2份水70-80份"結(jié)合乙醛的化合物"指含一個(gè)或多個(gè)游離巰基和/或氨基，優(yōu)選一個(gè)或多個(gè)巰基和氨基，最優(yōu)選相互很靠近(l,2-或1,3二取代的氨基硫醇(aminothiols))的化合物?？墒褂庙炕娲鷰€基。"化合物"可用于指一種或多種化合物?；衔镆舶m當(dāng)濃度的一個(gè)或多個(gè)SH-基團(tuán)和/或一個(gè)或多個(gè)氨基官能團(tuán)。"乙醛的結(jié)合，，優(yōu)選指乙醛與具有游離巰基和/或氨基的化合物之間的化學(xué)反應(yīng)，其中乙醛與"結(jié)合乙醛的物質(zhì)"共同地形成更大的分子并且在該反應(yīng)中可形成水?？墒褂庙炕娲鷰€基。例如，當(dāng)與半胱氨酸反應(yīng)時(shí)，乙醛自身結(jié)合至巰基和氨基兩者，并且形成2-甲基-L-瘞唑烷-4-羧酸和水。乙醛可自身結(jié)合至幾乎任何蛋白質(zhì)的氨基，由此形成Schiffs堿或2-曱基-咪唑環(huán)。依據(jù)本發(fā)明，經(jīng)化學(xué)結(jié)合乙醛得到的化合物對(duì)生物體是安全的。用于在生物體內(nèi)結(jié)合乙醛的適當(dāng)?shù)幕衔镆舶ㄒ罁?jù)式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>其中W是氫或具有1-4個(gè)碳原子的?；?，112是巰基或砜基；n是l、2、3或4。本發(fā)明的范圍還包括式I化合物的鹽，特別是藥學(xué)上可接受的鹽，尤其是水溶性鹽。本發(fā)明的范圍還包括能夠以與半胱氨酸相同的方式結(jié)合乙醛的式I化合物的衍生物，特別是藥學(xué)上可接受的衍生物，尤其是水溶性衍生物。依據(jù)下式的物質(zhì)能夠結(jié)合乙醛R-NH2(II)其中R衍生自蛋白質(zhì)(如，血紅蛋白、白蛋白或微管蛋白)。在依據(jù)式(II)的化合物與乙醛的反應(yīng)中，形成依據(jù)式(III)的Shiffs械，R-N=CHCH3(III)其中R衍生自蛋白質(zhì)(如，血紅蛋白、白蛋白或孩t管蛋白)。適于結(jié)合乙醛和含游離巰基和/或氨基(可使用砜基替代巰基)的氨基酸或其它化合物或其鹽包括，例如L-半胱氨酸，D-半胱氨酸，胱氨酸，磺基丙氨酸，半胱氨酸甘氨酸，蘇型或赤型-卩-苯基-DL-半胱氨酸，|3-四亞曱基-DL-半胱氨酸，蛋氨酸，絲氨酸，D-青霉胺及其具N-末端的二肽，具末端半胱氨酸的肽或蛋白質(zhì)氨基脲，谷胱甘肽，還原型谷胱甘肽，(3-巰基乙基胺，D，L-同型半胱氨酸，D,L-同型磺基丙氨酸，N-乙?；腚装彼幔琇-半胱氨?；?L-纈氨酸，P-(3-四亞甲基-DL-半胱氨酸，半胱氨?；?甘氨酸，巰基乙基甘氨酸，蘇型-(5)-P-苯基-DL-半胱氨酸，赤型-p-苯基-DL-半胱氨酸，半胱氨酸鹽酸鹽，硫胺鹽酸鹽，焦亞碌b酸鈉，精氨酸，甘氨酸，甜菜堿，氯化銨，1,4-二硫蘇糖醇，石克醇。有優(yōu)勢(shì)的是，向本發(fā)明組合物中加入至少一種選自下列的物質(zhì)鉻、維生素B12、A-、D-、E、C-維生素、煙酸、生物素、硫胺、B2-、B5-、B6-維生素和葉酸和痕量元素，諸如鉻、錳、硒、鋅和鐵。然而，只有那些無毒性的和適于人食用的結(jié)合乙醛的化合物，可應(yīng)用于依據(jù)本發(fā)明的組合物中。這些化合物在大量使用時(shí)應(yīng)該不引起健康危害。半胱氨酸及其衍生物特別適合依據(jù)本發(fā)明的目的。最適于應(yīng)用于依據(jù)本發(fā)明的氨基酸包括L-和D-半胱氨酸、轉(zhuǎn)化為半胱氨酸的化合物或以L-或D-半胱氨酸同樣的方式發(fā)揮功能的化合物、半胱氨酸的衍生物或鹽，特別是水溶性衍生物或鹽。最優(yōu)選的化合物除了L-半胱氨酸和D-半胱氨酸之外，還有D-青霉胺、)3-巰基乙基胺和N-乙?；腚装彼?、轉(zhuǎn)化為半胱氨酸的化合物或這些能結(jié)合乙醛的化合物的鹽或結(jié)構(gòu)類似物。最優(yōu)選的化合物是L-半胱氨酸及其鹽。將加至本發(fā)明組合物和適于結(jié)合乙醛的有用的化合物還有卯磷脂。在人口腔、食管、胃、小腸和大腸中，"乙醛的有害的/致癌的量，，是20-800|imol/l的唾液或腸內(nèi)容物，低至約20-50的含量在細(xì)胞水平上引起致癌突變。因此，在這些區(qū)域使乙醛濃度為0,應(yīng)該是明智的。保持乙醛含量基本上低于不使用本組合物時(shí)，意指乙醛含量應(yīng)該保持在低于不使用依據(jù)本發(fā)明描述的組合物時(shí)的水平至少20%，優(yōu)選超過40。/。和最優(yōu)選超過60°/。的水平。在飲用酒精性飲料同時(shí)，特別是烈性酒精飲料，或含酒精食物，作為吸煙的結(jié)果，當(dāng)食用含乙醛產(chǎn)品和特別是在患有萎縮性胃炎或具有胃酸缺乏的胃的人中，可得到這樣的在人口腔、食管、胃或小腸或大腸中的乙醛有害的/致癌的含量。"酒精性飲料"是含乙醇的飲料，它們的乙醇含量在0.7%體積和84%體積之間變化。"酒精性食物"指含至少0.7%乙醇的食物。這樣的食物可為，例如，發(fā)酵的汁或蜜餞，或用少量酒精保存的食物、糕點(diǎn)、果子凍，和用利口酒調(diào)味的奶油凍(mousse)或相應(yīng)的含酒精的產(chǎn)品。"包含乙醛的食物，，指含乙醛的食物。有乙醇的食物中含有乙醛，所述乙醇在發(fā)酵的同時(shí)產(chǎn)生，諸如啤酒、蘋果酒、葡萄酒、家釀啤酒和其它酒精性飲料以及許多水果汁。在某些食物，諸如某些奶制品中，乙醛被用于防腐目的并且增加香味，或者作為微生物活化的結(jié)果，在產(chǎn)品中形成乙醛。例如，含糖果汁或含糖食物，一般提供用于微生物的食物底物。例如，在發(fā)酵的奶制品，諸如酸乳酪中，形成高濃度的乙醛。用于制備酸乳酪的微生物在酸乳酪中產(chǎn)生乙醛。對(duì)于酒精性飲料、雪利酒和諾曼底果酒(Calvados)含特別大量的乙醛。使用依據(jù)本發(fā)明的組合物可為是有益的，即使當(dāng)享用含少量酒精的飲料或食用含少量酒精的食物時(shí)。"聯(lián)合食用酒精性飲料，，在本文指當(dāng)血液中沒有酒精時(shí)，從開始享用酒精時(shí)起始到享用結(jié)束的時(shí)間段。"聯(lián)合吸煙，，在本文指吸煙停止時(shí)，從開始吸煙到終了的時(shí)間段。"聯(lián)合進(jìn)食"在本文指進(jìn)食之前、之間和之后的時(shí)間段。依據(jù)本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，給予具有在胃中發(fā)生癌癥的增加風(fēng)險(xiǎn)的人本發(fā)明組合物。可通過在進(jìn)食中或之后食用所述組合物，通過使用依據(jù)本發(fā)明的組合物局部結(jié)合存在于這些區(qū)域的乙醛，形成無害的形式。此外，依據(jù)本發(fā)明，可通過應(yīng)用治療診斷學(xué)(theranostics)原理改善藥物治療的功效。治療診斷學(xué)(治療特異性診斷學(xué))的關(guān)鍵是通過幫助醫(yī)師鑒別適于對(duì)所述治療的最佳侯選的患者，改善藥物治療的功效。另外，采用治療診斷學(xué)可很好地消除患者的不必要的治療，所述患者對(duì)于治療是不適當(dāng)?shù)?，?dǎo)致對(duì)于這些患者的大量的藥物費(fèi)用。依據(jù)本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，給予患有萎縮性胃炎或具有胃酸缺乏的人本發(fā)明組合物。特別是，給予具有超出萎縮性胃炎的至少一種生物標(biāo)記的參考范圍或取舍點(diǎn)值的人本發(fā)明組合物，所述生物標(biāo)記選自胃蛋白酶原I、胃蛋白酶原II、胃蛋白酶原I/胃蛋白酶原II比率和胃泌素-17B(空腹)和胃泌素-HS(經(jīng)刺激的)。還有，高HPAB(幽門螺桿菌抗體)值表示發(fā)生萎縮性胃炎的風(fēng)險(xiǎn)。檢查生物標(biāo)記的適合的方法和試劑是商業(yè)上可獲得的GastroPanel檢查劑和支持其使用的軟件(www.biohit.com/gastropanel,www.biohit.com/gastrosoft)。只寸胃體、全胃和胃竇部粘膜萎縮癥的篩選在US6，696，262中描述。GastroPane媳沖企查劑檢測(cè)血液中四種生物標(biāo)記胃蛋白酶原I和II、胃泌素-17和幽門螺桿菌(//e"co6ac/w;^/oW)抗體。已經(jīng)開發(fā)GastroPanel⑧檢查劑和說明其結(jié)果的GastroSoft⑧軟件用作初步和后續(xù)檢查，用于診斷和治療患有消化不良、幽門螺桿菌感染和萎縮性胃炎和相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)(胃癌、維生素B12缺乏和消化性潰瘍病)的患者。通過給予他們包含本發(fā)明的結(jié)合乙醛的物質(zhì)的組合物，治療經(jīng)篩選具有超出胃蛋白酶原I和II、胃泌素-17值和幽門螺桿菌抗體參考范圍或取舍點(diǎn)值并因此患有萎縮性胃炎或具有發(fā)生萎縮性胃炎風(fēng)險(xiǎn)的患者(見表l)。如果GastroPanel⑧檢查劑得出正常結(jié)果，則診斷為功能性消化不良或不涉及胃粘膜的另一種疾病。該檢查診斷幽門螺桿菌感染、萎縮性胃炎及其定位(胃體、胃竇部或兩者)。除了這些診斷，GastroSoft⑧軟件還警示與胃體萎縮性胃炎(胃癌和維生素B12缺乏)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)和警示與胃竇部萎縮性胃炎(胃癌和消化性潰瘍病)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。GastroSoft⑧報(bào)告還表示胃食管反流性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。如果需要，該報(bào)告推薦進(jìn)一步的檢查，諸如胃鏡和活組織樣本檢查以及維生素B12和同型半胱氨酸測(cè)定(見表2)。胃蛋白酶原I值的參考范圍是30-120昭/1，胃蛋白酶原II的參考范圍是3-10|_ig/l，PGI/PGII比率的參考范圍是3-20和胃泌素17S(經(jīng)刺激的)值的參考范圍是5-30pmo1/1，胃泌素17B(空腹)的參考范圍是2-10pmo1/1以及HPAB的參考范圍是0-30EIU。生物標(biāo)記的典型的取舍點(diǎn)值選自胃蛋白酶原I30jig/1，胃蛋白酶原II3pg/1，PGI/PGII比率3，胃泌素-17S(經(jīng)刺激的)值5pmo1/1,胃泌素-17B(空腹)2pmo1/1和HPAB30EIU。如果胃蛋白酶原I值低，其接近參考范圍30-120pg/l的低限或以下。接近通常意指低限+/-5。如果胃蛋白酶原II值低，其接近參考范圍3-10^/1的低限或以下。接近通常意指低限+/-1。如果PGI/PGII比率低，其接近參考范圍3-20的低限或以下。接近通常意指低限+/-0.5。如果胃泌素17B(空腹)值高，其接近參考范圍2-10pmol/l的高限或以上。接近通常意指高限+/-0.5。如果胃泌素-17S(經(jīng)刺激的)值低，其接近參考范圍5-30pmol/l的低限或以下。接近通常意指低限+/-2。如果HFAB高，其接近或高于參考范圍0-30EIU值的高限。接近通常意指高限+/-3。胃蛋白酶原I和II及其比率用作胃體萎縮性胃炎的生物標(biāo)記。七分之五的早期酶胃蛋白酶形成胃蛋白酶原I組，其僅由胃體主要細(xì)胞和胃頸部的粘液分泌細(xì)胞產(chǎn)生。存在兩種形式的胃蛋白酶原II組，其由整個(gè)胃的腺體以及在某種程度上也由上部十二指腸的布氏腺(Bmnnerglands)產(chǎn)生。在血漿樣本中檢測(cè)到的胃蛋白酶原I的濃度(參考范圍30-120pg/l)和/或胃蛋白酶原I對(duì)II的比率(參考值為大于3.0)越低，則萎縮性胃炎越嚴(yán)重(Zagari等2002，Sipponen等2001、2002，V貼n組en等2003,Pasechnikov等2005，Nurgalieva等2005，DiMario等2005)。胃體萎縮增加胃體胃癌的風(fēng)險(xiǎn)(Varis等2000，Uemura等2001，Zagari等2002)和可導(dǎo)致維生素B12缺乏(Sipponen等2003)。幾年期間的癥狀性的、進(jìn)行性的維生素B12缺乏可引起中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的持久損害，導(dǎo)致如癡呆、抑郁和多發(fā)性神經(jīng)疾病。維生素B12缺乏也可增加體內(nèi)被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化癥、中風(fēng)和心臟病發(fā)作的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子的同型半胱氨酸的濃度。胃液的一個(gè)成分是鹽酸(HC1)，由胃體的壁細(xì)胞或泌酸細(xì)胞(oxynticcell)的分泌產(chǎn)物。已知胃分泌HC1的能力幾乎與壁細(xì)胞數(shù)量呈線性相關(guān)(Yao等2003，Samuelson等2003)。酸的分泌依賴位于壁細(xì)胞小管膜(cannilicularmembrane)的H+/K+ATP酶或質(zhì)子泵的功能。已經(jīng)開發(fā)幾個(gè)非竟?fàn)幮越Y(jié)合和滅活A(yù)TP酶而導(dǎo)致強(qiáng)烈抑制酸分泌的藥物。奧美拉唑(普利樂(Prilosec))是共價(jià)結(jié)合至ATP酶上的兩個(gè)半胱氨酸而導(dǎo)致其不可逆性失活的酸-激活的前藥。其它質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)，包括蘭索拉唑(Prevacid)、艾司奧美拉唑(Nexium)、雷貝拉唑(Aciphex)和泮托拉唑(Protonix)具有類似的作用模式(Hellstrom等2004,Sachs等1994,Shamburek等1992，Welag等2003)。胃泌素的存在刺激胃壁細(xì)胞以分泌鹽酸(HC1)/胃酸。胃泌素和鹽酸形成為正常胃生理學(xué)的密切部分的已知反饋控制機(jī)制(Schubert2004;Modlin等1997)。酰胺化的胃泌素-17(—種肽激素)是胃竇部萎縮性胃炎的生物標(biāo)記。從生理學(xué)上看，胃泌素-17是胃泌素最重要的部分之一。胃泌素(由14、17和34個(gè)氨基酸組成的肽)在G細(xì)胞中形成。G細(xì)胞在胃竇和十二指腸粘膜腺上皮中發(fā)現(xiàn)。由胃竇G細(xì)胞產(chǎn)生的酰胺化胃泌素-17的血液濃度隨著胃竇的萎縮變得越嚴(yán)重而持續(xù)下降(Zagari等2002,Va組anen等2003，Pasechnikov等2005,Sipponen等2001、2003，Nurgalieva等2005，DiMario等2005)。如果患者患有由幽門螺桿菌(/^/^06""^;^/on')感染而引起的胃竇部萎縮性胃炎，胃泌素-17的空腹值低(低于2pmo1/1)。在此情況下，胃粘膜中分泌胃泌素-17-的G細(xì)胞的數(shù)量減少或細(xì)胞完全消失(嚴(yán)重萎縮)。如果胃中的酸分泌高，則空腹值也可下降。胃酸(HC1)抑制胃竇G細(xì)胞分泌胃泌素-17，導(dǎo)致胃泌素-17血漿濃度降低。不伴有幽門螺桿菌感染和胃泌素-17空腹值小于2.0pmo1/1的患者可具食管反流疾病及其并發(fā)癥，巴特雷氏食管炎(Barrett，sesophagus)的風(fēng)險(xiǎn)。如果胃泌素-17的空腹值為1.0pmo1/1或更低，則該風(fēng)險(xiǎn)的可能性更大(Sipponen2005)。如果需要，通過除空腹胃四聯(lián)(GastroPanel)檢測(cè)之外，還測(cè)定血漿中經(jīng)蛋白質(zhì)刺激的胃泌素-17濃度可確定或排除可能的胃竇部萎縮性胃炎。從而可能將患有胃竇部萎縮性胃炎患者與低空腹?jié)舛任该谒?17完全是由于高的酸分泌的患者區(qū)分。如果竇部不萎縮，蛋白質(zhì)弟'J;敫(見www.biohit.fi/Servicelaboratory/Samplinginstructions(采才羊說明)或www.biohit,com/Diagnostics(診斷學(xué))/InstructionsfortheCollectionofBloodSamplesfortheGas加PanelExamination(收集血樣進(jìn)行胃四聯(lián)檢測(cè)的說明))增加竇部G-細(xì)胞中產(chǎn)生胃泌素-17,從而增加血液中胃泌素-17的量(超過5.0pmol/l)。如果蛋白質(zhì)-刺激的胃泌素-17濃度少于5.0pmol/1和患有幽門螺桿菌(7/e"co^cferp少/w7〕感染的患者，非?？赡艿氖牵颊呋加懈]粘膜萎縮以及隨之發(fā)生的胃癌和消化性潰瘍病的風(fēng)險(xiǎn)。美國專利號(hào)6,696,262公開了基于定量4企測(cè)胃蛋白酶原I和胃泌素-17濃度篩查萎縮性胃炎的方法。該專利還公開用于測(cè)定存在幽門螺桿菌感染的免疫分析法。可基于依據(jù)由表1提供的總體信息(對(duì)于GastroSoft⑧的更多的信息)所期望的范圍，對(duì)GastroPanel⑧參數(shù)進(jìn)行解釋。<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>表2.概述由對(duì)主治醫(yī)生"檢測(cè)和治療"策略而言的GastroPanel檢查和"C-尿素呼氣試驗(yàn)-或糞便抗原;險(xiǎn)測(cè)提供的資料。隨機(jī)的GastroSoft程序提供患者報(bào)告和在連貫的檢查中對(duì)于不同情況的可能性的圖表)。由GastroSoft產(chǎn)生的報(bào)告基于將GastroPand檢查結(jié)果與胃鏡檢查和活組織4企查的結(jié)果進(jìn)4于比4交的臨床研究(www,biohitcom/gastrosoft)。檢測(cè)和治療策略的嚴(yán)肅的醫(yī)學(xué)和倫理學(xué)問題，可簡要地和經(jīng)濟(jì)地通過用GastroPanel檢查替換其"C-尿素呼氣(ureabreath)試驗(yàn)-或糞便抗原檢觀寸糾正(www,biohit.com/gastro。anel)。<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>(4)當(dāng)監(jiān)測(cè)幽門螺桿菌-相關(guān)的萎縮性胃炎的發(fā)生率時(shí)，可在正確的時(shí)間對(duì)患者進(jìn)行有針對(duì)性的、安全的治療。從而可減少藥物治療的需求和費(fèi)用以及藥物治療的副作用。如果患者已經(jīng)被-珍斷為消化性潰瘍病(胃或十二指腸潰瘍)，則須治療幽門螺桿菌感染(5)。如果患者患有萎縮性胃炎，也應(yīng)該進(jìn)行治療?；颊吆歪t(yī)生由于其它理由，例如患者的近親已經(jīng)被診斷出胃癌時(shí)，也可對(duì)根除治療取得一致意見。(5)快訊M05年10月3日將2005年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)共同頒發(fā)給BarryMarshall和J.RobinWarren，以獎(jiǎng)勵(lì)他們發(fā)現(xiàn)"細(xì)菌幽門螺桿菌及其在胃炎和消化性潰瘍病中的作用"一"為了根除也來自健康攜帶者的幽門螺桿菌而不加選擇的使用抗生素將導(dǎo)致細(xì)菌對(duì)這些重要的藥物耐藥的嚴(yán)重問題。因此，針對(duì)幽門螺桿菌的治療應(yīng)該限制性地在沒有確診為胃或十二指腸潰瘍病的患者中應(yīng)用"。http:〃nobelprize.org/medicine/laureates/2005/press.html可用以下實(shí)施例舉例說明萎縮性胃炎的診斷和治療診斷和治療或治療診斷學(xué)(theranostics)(即治療特異性診斷學(xué))在胃體萎縮性胃炎中，胃蛋白酶原I的濃度和胃蛋白酶原I/II濃度比率降低。此外，因?yàn)橛捎诜答伩刂茩C(jī)制造成萎縮性胃炎使胃體不分泌酸(HC1)，胃泌素-17(G-17)的濃度增加。當(dāng)人具有與取舍點(diǎn)值或參考范圍相比而偏低的胃蛋白酶原I值、偏低的胃蛋白酶原I/胃蛋白酶原II比率和高的胃泌素-17(特別是G-17B空腹)值，則診斷該人患有胃體萎縮性胃炎，其原因最常是由于幽門螺桿菌感染而罕見的是由于自身免疫疾病，導(dǎo)致胃酸缺乏或胃酸偏低，以及由胃中的微生物產(chǎn)生乙醛。治療將包含有效量的結(jié)合乙醛的化合物的組合物給予人。適合的量可典型地包含聯(lián)合進(jìn)食的100-200mgL-半胱氨酸的組合物，優(yōu)選每天兩次，在進(jìn)食之前、期間或之后給予?？赏ㄟ^測(cè)試隨后的胃蛋白酶原I、胃蛋白酶原MI和胃泌素-17的濃度，監(jiān)測(cè)治療的作用。適合的監(jiān)測(cè)時(shí)間可為治療開始后4周和8周或依據(jù)醫(yī)師的評(píng)估?？刹捎蒙虡I(yè)上可獲得的GastroPanel⑧檢測(cè)試劑盒進(jìn)行診斷和測(cè)試。胃酸缺乏的胃酸抑制藥物廣泛應(yīng)用于西方社會(huì)，在某些患者中常常長期和連續(xù)地使用。在多種生理學(xué)實(shí)驗(yàn)和少數(shù)患者樣本中，酸抑制藥物顯示影響血清胃泌素、向胃液中產(chǎn)出的胃蛋白酶和向循環(huán)中產(chǎn)出的胃蛋白酶原(Gillen等，1999;Qvigstad&Waldum,2004;Festen等，1984;Iwao等，1995;Bmnner等，1995;Schumann&Massarat，1991;Stoschus等，1998;Fraser等，1993;Ohsawa等，2002;Lazzaroni等，1992;Sanduleanu等，1999)。依據(jù)作者近期的研究，在每天的臨床實(shí)踐中已經(jīng)考查抗酸劑/藻酸鹽、H2RA's和PPI's的使用是如何影響胃泌素-17(G-17)和胃蛋白酶原的血清水平的。PPI's、H2RA's和抗酸劑/藻酸鹽影響酸分泌和胃內(nèi)在酸性并且因此影響正常的胃生理。作者考查在瑞典北部大量成人隨機(jī)群體樣本中這些藥物對(duì)胃泌素-17(G-17)和胃蛋白酶原(PGI和PGII)的血清水平的作用。對(duì)該樣本的人(n-lOOO，平均值年齡50.4歲，范圍20-80歲)實(shí)施內(nèi)診鏡檢查和活組織檢查，并且所有受試者完成在最后一周或最后三個(gè)月期間使用酸抑制藥物(未使用；抗酸劑/藻酸鹽；H2RA's或PPI's)的調(diào)查問巻。對(duì)所有由生物標(biāo)記證明具有正常胃粘膜(無幽門螺桿菌，無胃炎也無萎縮性胃炎)的受試者(r^590)，分析酸抑制藥物對(duì)空腹水平的血清G-17B和PGI和PGII(和PGI/PGII比率)的影響。在抗酸劑/藻酸鹽或H2RA使用者與不使用這些藥物的人之間G-17或胃蛋白酶原的血清水平?jīng)]有不同。另一方面，在PPI使用者中空腹血清G-17、PGI和PGII的平均值和中值水平顯著(PO.001;非參數(shù)檢驗(yàn)(non-parametrictest))高于不用這些藥物的人。在PPI使用者(在那些最后(之前)一周或最后三個(gè)月使用PPI)中的G-17、PGI和PGII的平均值和中值水平大約是不用這些藥物的人的平均值和中值的兩倍。另一方面，PPI使用者與那些不用該藥物或那些使用抗酸劑/藻酸鹽或H2RA's的人之間的PGI/PGII比率類似。在使用PPI的受試者中，胃蛋白酶原的血清水平與G-17血清水平正相關(guān)。這些結(jié)果用表3和4表示。PPI's但不是抗酸劑/藻酸鹽或H2RA's顯著提高這些藥物普通使用者的血清G-17和胃蛋白酶原的空腹水平。PPI使用者中胃蛋白酶原的增加與G-17的增加相關(guān)。本文的結(jié)果特別支持以下可能性，即PPI's的對(duì)提高血清胃蛋白酶原的作用機(jī)制僅是由于增加胃蛋白酶原的合成和/或胃蛋白酶原從胃體釋放，而不僅是營養(yǎng)的影響。PPI使用者中的胃蛋白酶原的血清水平為大約是對(duì)照組中的兩倍高。此血清胃蛋白酶原的加倍幾乎不可能是由于胃中泌酸腺或細(xì)胞的質(zhì)量倍增。然而，長久使用PPI's可引起壁細(xì)胞肥大，并且任何原因的高胃泌激素血癥可導(dǎo)致胃體增生或肥大。一些早期研究已經(jīng)顯示，Z-E綜合征以PGI和PGII兩者的血清水平增加為特征(Lamers等1988,Biemond等1994)，如出現(xiàn)在使用PPI's的受試者的情況也是這樣。表3.最后(之前)一周期間用或不用酸抑制藥物的受試者中血清空腹胃泌素-17和胃蛋白酶原的平均值和中值。無藥對(duì)照組抗酸劑l周N=463N=29胃泌素-17pmo1/1平均值士S.D.5.0±11.3中值2.4胃蛋白酶原1(PGI)嗎/1平均值士S.D.88.8±33.2中值81.837H2RAPPI1周1周N=9N=233.8±3.43.0±3.324.7±66.4***2.71.56.191.0±42.492.3±20.0216±90.""75.190.6胃蛋白酶原II(PGII)嗎/1平均值士S.D.7.2±3.68.5±7.16.7±1.914.5±7.5***中值6.46.67.512.3PGI/PGII比率平均值士S.D.13.4±4.012.4±3.914.6±4.116.1±5.0"中值13.312.514.616.0與對(duì)照組相比的顯著性差異"IPO.OOl),**(P<0.01)。非參數(shù)檢驗(yàn)(U檢驗(yàn)(Mann-WhitheyU》。表4.最后(之前)三個(gè)月期間用或不用酸抑制藥物的受試者中血清空腹胃泌素-17和胃蛋白酶原的平均值和中值。無藥對(duì)照組抗酸劑H2RAPPI3個(gè)月3個(gè)月3個(gè)月N-419N=62N=16N=29胃泌素-17pmo1/1平均值士S.D.4.8±9.16.1±19.7R2±3819.5±59.7**中值2.42.22.64.1胃蛋白酶原I(PGI)|ig/l平均值±S.D.90.3±35.684.5±34.382.9±22.3182±95.9***中值82.976.679.8181胃蛋白酶原II(PGII)嗎/1平均值士S.D.7.3±3.87.4±5.47.5±3.212.3±7.5***中值6.56.26.910.5PGI/PGII比率平均值士S.D.13.4±4.013.1±4.412.5±4.715.8±4.8**中值13,312.613.015.9驗(yàn)(U檢驗(yàn)(Mann-WhitheyU))。胃酸缺乏或胃酸偏低的診斷和治療聯(lián)合PPI(質(zhì)子泵抑制劑)藥物治療胃食管反流疾病或幽門螺桿菌感染使胃粘膜功能變化。該結(jié)果主要為增加胃泌素-17，特別是G-17B(空腹)濃度。由PPI引起的酸的分泌降低越多，G-17值越高。G-17濃度強(qiáng)力增加表明胃酸缺乏的胃，只要PPI藥物治療繼續(xù)這樣的情況留存。還有PGI和PGII濃度可增加，因?yàn)橹苯拥腜PI刺激分泌PGI和PGII的細(xì)胞或/和分泌試圖引起胃體分泌酸至無-酸胃以補(bǔ)償該情形的細(xì)胞。使用抗酸劑和H2RA藥物也適于治療食管反流疾病。作為PPI、抗酸劑或H2RA藥物的結(jié)果，與人群的參考范圍比較時(shí)，當(dāng)人具有高的胃泌素-17值、高的PGI值和高的PGII值，則診斷該人具有胃酸缺乏或胃酸偏低或其風(fēng)險(xiǎn)。胃酸缺乏的或低酸的(HC1)胃是適于口腔微生物生長的環(huán)境。所述微生物可從包含在食物中的糖和碳水化合物產(chǎn)生乙醇和乙醛。將包含有效量的結(jié)合乙醛的化合物的組合物給予人。適合的量可典型地為聯(lián)合進(jìn)食的包含100-200mgL-半胱氨酸的組合物，優(yōu)選每天兩次，進(jìn)食之前、期間或之后給予?？赏ㄟ^測(cè)試隨后的PGI、PGII和胃泌素-17的濃度，監(jiān)測(cè)治療的作用。適合的監(jiān)測(cè)時(shí)間可為治療開始后4周和8周?？刹捎蒙虡I(yè)上可獲得的GastroPanel⑧檢測(cè)試劑盒進(jìn)行診斷和測(cè)試。本發(fā)明組合物在本文中，包含結(jié)合乙醛的化合物的組合物也意指意欲在口腔結(jié)合乙醛(或一般意義上的醛)的組合物。這樣的組合物可含如在本文描述的結(jié)合乙醛的化合物，并且可如在WO2006/037848中描述的那樣制備該組合物。這樣的組合物包含可咀嚼的片劑、頰含片劑、舌下片劑、糖果、錠劑、糖錠劑、口香糖和凝膠劑。這樣的制劑包含在不到30分鐘，優(yōu)選不到15分鐘，典型地不到10分鐘內(nèi)釋放醛-結(jié)合物質(zhì)的制劑。這樣的制劑可包含1-500mg,優(yōu)選1-300mg，尤其更優(yōu)選1-250mg，甚至更優(yōu)選1-150mg的乙醛(或醛-結(jié)合)物質(zhì)。依據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，該制劑可包含l-50mg,優(yōu)選5-30mg,更優(yōu)選5-10mg，典型的是10-20mg，適宜的是1-5mg或1-20mg。在本文中，包含結(jié)合乙醛的化合物的組合物還意指意欲在口腔結(jié)合乙醛(或一般意義上的醛)的作為長效制劑的組合物。這樣的組合物可含如在本文描述的結(jié)合乙醛的化合物，并且可如在WO02/36098中描述的那樣制備該組合物。這樣的組合物可包含例如片劑或可置于顛或嘴唇間的其它制劑和橡膠(gum)，或在口腔中吮吸或咀嚼的制劑。這樣的制劑可包含1-500mg，優(yōu)選50-300mg，更優(yōu)選100-200mg,尤其更優(yōu)選1-250mg，甚至更優(yōu)選1-150mg的乙醛(或醛-結(jié)合)物質(zhì)。依據(jù)優(yōu)選的一個(gè)實(shí)施方案，該制劑可包含1-50mg，優(yōu)選5-30mg，更優(yōu)選5-10mg,典型的是10-20mg，適宜的是1-5mg或1-20mg。在口腔條件下每小時(shí)可釋放15-25mg的化合物。本發(fā)明的其它應(yīng)用如果依以上描述的方法，通過使用，例如GastroPanel⑧檢測(cè)試劑盒，被發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌感染或胃食管反流疾病的風(fēng)險(xiǎn)，并且如果患者具有此病的癥狀，如果PPI或降低胃的酸性的其它治療聯(lián)合作為適宜制劑(如膠嚢劑、片劑、顆粒劑、散劑)的乙醛-結(jié)合組合物，則是有優(yōu)勢(shì)的。通過使用組合物和方法，將在胃酸缺乏或胃酸偏低中的微生物產(chǎn)生的乙醛結(jié)合成無-害的乙醛復(fù)合物。通過包含結(jié)合乙醛的化合物的組合物可結(jié)合乙醛或使乙醛失活，所述乙醛從消化的酒精或從微生物產(chǎn)生的酒精產(chǎn)生，并且由此減少缺點(diǎn)，諸如癌癥、癌癥和宿醉的風(fēng)險(xiǎn)。該組合物和方法對(duì)那些患有由于PPI或降低胃的酸性的其它治療或由于胃體萎縮性胃炎的胃酸缺乏或胃酸偏低的患者具有特別的優(yōu)勢(shì)。包含結(jié)合乙醛的化合物的組合物也可用于相關(guān)的代謝綜合征。患有代謝綜合征的人典型地具有大的腰圍、高甘油三酯水平、高血壓、低水平的(好的)HDL膽固醇和高血液葡萄糖水平。因?yàn)槭褂米鳛槭澄锾砑觿┑你t對(duì)于具有高血糖水平、具有高膽固醇水平和肥胖的人可具有益處，已經(jīng)呈現(xiàn)的是，代謝綜合征一個(gè)原因可為鉻的缺乏。鉻是碳水化合物和蛋白質(zhì)代謝所必需的。鉻對(duì)血糖水平有影響并且降低對(duì)于甜食的渴望。因此，有優(yōu)勢(shì)的是將鉻添加至本發(fā)明組合物中。對(duì)代謝綜合征和降低對(duì)于甜食的渴望的作用應(yīng)該有優(yōu)勢(shì)，其幫助控制體重和膳食。一半患有胃體萎縮性胃炎的人可具有異常的低維生素B12水平，并且他們中間至少一半同時(shí)具有增加的血清同型半胱氨酸。維生素B12缺乏是神經(jīng)退行性疾患，諸如癡呆、抑郁和多發(fā)性神經(jīng)疾病的強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)因子。維生素B12的缺乏是動(dòng)脈粥樣硬化癥、中風(fēng)和心臟病發(fā)作的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子的高同型半胱氨酸血癥的一個(gè)常見原因。由于胃體萎縮和不良膳食，甚至15%的超過50歲的個(gè)體患有維生素B12缺乏的可預(yù)防的流行病。通過常規(guī)篩查，例如通過GastroPanel篩查生物標(biāo)記，早期探測(cè)胃體萎縮，和治療，可預(yù)防神經(jīng)疾病(如癡呆、抑郁和多發(fā)性神經(jīng)疾病)和血管疾病(如中風(fēng)和心臟病發(fā)作)。老齡人口使篩查生物標(biāo)記，例如通過GastroPanel⑧檢查和篩查以及診斷萎縮性胃炎和相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)和疾病的需求正在增加(見表2)。因此，有優(yōu)勢(shì)的是，將維生素B12添加至本發(fā)明組合物中。通過本發(fā)明組合物除了乙醛-結(jié)合外，還可預(yù)防以下疾病胃體萎縮性胃炎和患有維生素B12缺乏，諸如癡呆、抑郁、多發(fā)性神經(jīng)疾病、動(dòng)脈粥樣硬化和心臟病發(fā)作和中風(fēng)?？上虬ㄟm于胃腸道和口腔的各種制劑的本發(fā)明組合物中，除了鉻、維生素B12外，還加入其它維生素，諸如維生素A、D、E和C、煙酸、生物素、硫胺、B2、B5、B6和葉酸和痕量元素，諸如鉻、錳、硒、鋅和鐵。亞鐵化合物具特別優(yōu)勢(shì)，因?yàn)槲s性胃炎常常與缺鐵性貧血相關(guān)聯(lián)。實(shí)施例實(shí)施例1.適于延長的結(jié)合胃中乙醛的凝膠形成制劑如下可制備結(jié)合胃中的乙醛的局部長效制劑并可將其用于降低由乙醛引起的癌癥的風(fēng)險(xiǎn)局部結(jié)合胃中的乙醛的制劑的相對(duì)組分可為如下，例如半胱氨酸殼聚糖磷酸氮4丐60份10-40份0-30份通過用于制藥工業(yè)的常規(guī)混合器(諸如攪拌機(jī))將粉末混合物混合。此后，使用2.5%乙酸作為粒化液體將該粉末混合物制粒。可將該?；后w加至相同的攪拌機(jī)中。將潮濕的粉末團(tuán)擠壓通過篩板或有孔板(孔的直徑為2mm)。使形成的顆粒干燥和過篩?；厥?.2-1.7mm的篩分，將其分裝在硬明膠膠嚢中，以使半胱氨酸的劑量是100mg。胃中的胃液使半胱氨酸/殼聚糖顆粒濕潤以形成水凝膠。凝膠以長效方式開始釋放半胱氨酸并且與乙醛反應(yīng)。作為凝膠形成成分的殼聚糖可被其它熟知的凝膠形成藥用添加劑(如褐藻酸)替代。實(shí)施例2.適于結(jié)合胃中的乙醛的不-分解的骨架片相對(duì)組分可為如下半胱氨酸25份EudragitRS20-304分微晶纖維素20-50份可用制藥工業(yè)通常使用的設(shè)備，從粉末混合物壓制成含100-200mg半胱氨酸的片劑。該片劑是在在胃中不分解的單層骨架片?；钚曰衔飳⒁蚤L效方式釋放和溶解于胃液中，導(dǎo)致持續(xù)的乙醛結(jié)合作用。EudragitRS作為水不溶性粘合劑可被類似的藥用添加劑(如乙基纖維素)替代。實(shí)施例3.適于結(jié)合胃中的乙醛的薄膜包衣片劑也可基于用多孔薄膜包衣的片劑，開發(fā)以持續(xù)緩釋的方式在胃中釋放結(jié)合乙醛的化合物的藥用制劑。該片芯的組分可為半胱氨酸(20-50份)30份乳糖50-80份硬脂酸鎂1-2份滑石粉1-2份使用制藥工業(yè)中常用的技術(shù)，從粉末混合物壓制片劑并薄膜-包衣。包衣溶液的內(nèi)容物可為，如乙基纖維素2-5份羥丙基曱基纖維素(HPMC)1-2份乙醇95份在胃腸道中，乙基纖維素不溶解，但HPMC溶解形成薄膜上的孔，以使半胱氨酸從片劑以持續(xù)的方式釋放。實(shí)施例4.適于在胃中緩釋結(jié)合乙醛的物質(zhì)的不-分解的顆粒劑相對(duì)組分可為如下，例如半胱氨酸254分EudragitRS或乙基纖維素20-30份微晶纖維素40-60份乙醇適量使用制藥工業(yè)中常用設(shè)備，將粉末物質(zhì)混合和用乙醇濕潤。用已知的方法將該潮濕的混合物制粒和干燥。如果需要，可用低分子量羥丙基曱基纖維素薄膜對(duì)形成的基質(zhì)顆粒進(jìn)行包衣，以掩蔽半胱氨酸的味道。可將足量的含單一劑量(100-200mg)的半胱氨酸的顆粒分裝進(jìn)明膠膠嚢中或與微晶纖維素一起壓制成例如片劑。實(shí)施例5.適于結(jié)合胃、腸和結(jié)腸中的乙醛的組合產(chǎn)物在實(shí)踐中，通常相當(dāng)重要的是同時(shí)結(jié)合胃、小腸和結(jié)腸中的乙醛。如果人患有胃酸缺乏或胃酸偏低，則他或她胃中極可能有乙醛。同時(shí)，很可能也在腸中發(fā)現(xiàn)乙醛。如果人食用酒精飲料，顯然也可在結(jié)腸中發(fā)現(xiàn)乙醛。由于這些原因，開發(fā)可釋放結(jié)合乙醛的化合物和在胃腸道全長結(jié)合乙醛的單一制劑，是有優(yōu)勢(shì)的。為此目的，將三種不同的亞制劑整合在一起成為同一藥用產(chǎn)物。組分l等同于實(shí)施例4在胃中釋放組分2由實(shí)施例4加在pH5-6下溶解的薄在小腸中釋》文膜衣組成組分3由實(shí)施例4加在pH6.5-7.5下溶解在結(jié)腸中釋力文的薄膜衣組成組分l、2和3的相對(duì)量可為2:1:1、1:1:1、1:1:2、1:2:2、1:2:3或1:1:3?？扇缭趯?shí)施例4中描述的制備組分1?？赏ㄟ^采用已知的薄膜-包衣技術(shù)進(jìn)行薄膜包衣制備組分2和3。適于組分2的薄膜形成聚合物可為，如EudragitL，而適于組分3的為例如EudragitS。最常規(guī)的終產(chǎn)物可為硬明膠或HPMC膠囊劑。組合產(chǎn)物中的半胱氨酸的總量可為200-500mg。實(shí)施例6.如在較前的實(shí)施例中描述的那樣制備包含結(jié)合乙酪的化合物的組合物。L-半胱氨酸25w-%曱基丙烯酸酯聚合物(EudragitRS)25w-%微晶纖維素50w-°/。將固體物質(zhì)于適宜的裝置中小心混合。加入小量乙醇，連續(xù)混合直至獲得充分潮濕的粉末混合物。用制藥工業(yè)中任何常用的方法將該潮濕的粉末混合物制粒。使形成的顆粒干燥。通過采用"人工胃"實(shí)施溶解實(shí)驗(yàn)。將25ml用口腔細(xì)菌污染的果汁和酸乳酪加至100ml瓶中，在室溫中孵育一天。將包含250mg的L-半胱氨酸制劑加至瓶中并將它們于37°C下緩慢振搖。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在2小時(shí)內(nèi)從底物中形成的全部量的乙醛被結(jié)合形成無害的形式。文獻(xiàn)BiemondJ，KreuningJ，JansenJB,LamersCB.患有胃病或胃手術(shù)后的患者中的血清胃蛋白酶原(Serumpepsinogensinpatientswithgastricdiseasesoraftergastricsurgery).ScandJGastroenterol1994;29:238-42BrunnerG,HellM,HengelsKJ,HennigU，F(xiàn)uchsW.蘭索拉峻對(duì)健康志愿者胃內(nèi)25小時(shí)pH、餐食刺激的胃酸分泌和血清和胃液中的胃腸；敫素禾口酶;農(nóng)度的影響(Influenceoflasoprazoleonintragastric25-hourpH,meal.-stimulatedgastricacidsecretion,andconcentrationsofgastrointestinalhormonesandenzymesinserumandgastricjuiceinhealthyvolunteers).Digestion1995;56:137-144DiMarioF,FranzeA,CavallaroLG.適于胃病的非侵入性i貪斷(Non-InvasiveDiagnosisforGastricDiseases)OneGlobalMedicines.r丄2004;1-48,www.biohit.com/Literature/Dignostics;2004BooksDiMarioF，CavallaroLG,LiatopoulouA,ym.—群消化不良患者中的"血清學(xué)胃活檢，，的準(zhǔn)確性(Accuracyof"serologicalgastricbiopsy"inacohortdyspepticpatients),海才艮張貼于DDW2005，May15-18，inChigago，IL，USAFestenHP,ThijsLC,LamersCB,JansenJM,PalsG,FrantsRR，DefizeJ,MeuwissenSG.口服奧美拉唑?qū)ρ逦该谒睾脱逦傅鞍酌冈璉水平的作用(EffectoforalomeprazoleonserumgastrinandserumpepsinogenIlevel).Gastroenterology1984;87:1030-1034FraserAG,LamWM,LukYW,SercombeJ,SawyerrAM,HudsonM,SamloffIM，PounderRE.雷尼替丁桿檬酸鉍對(duì)餐后血漿胃泌素和胃蛋白酶原的4乍用(Effectofranitidinebismuthcitrateonpostprandialplasmagastrinandpepsinogens).Gut1993;34:338-342FSrkkil汪M，Mitendyspepsiaatulisihoitaa,Duodecim2004;120:2537—42GattaL，PernaF，RicciC，ym.質(zhì)子泵抑制劑和抗酸劑療法對(duì)適于幽門螺桿菌感染的13C尿素呼氣試驗(yàn)和大便試驗(yàn)的作用(Effectofprotonpurnpinhibitorsandantacidtherapyon13CureabreathtestandstooltestforHelicobacterpyloriinfection).AmJGastroenterol2004;99:823-829GillenD,WirzAA,ArdillJE,McCollKE.使用奧美拉唑后的反彈的過度分泌現(xiàn)象分泌及其與正在治療酸抑制和幽門螺桿菌狀況的關(guān)系(Reboundhypersecretionafteromeprazoleanditsrelationtoon-treatmentacidsuppressionandHelicobacterpyloristatus).Gastroenterology1999;117:513-4GrahamKS，GrahamDY.幽門螺桿菌-相關(guān)的胃腸疾病當(dāng)代診斷和治療(ContemporaryDiagnosisandManagementof//p少/on'—AssociatedGastrointestinalDiseases),自HealthCareCo出版的手冊(cè)中，Newtown,Pennsylvania,USA,2002GrahamDY，OpekunAR，HammoudF,YamaokaY，ReddyR，OsatoMS，El-ZimaityHM.關(guān)于使用質(zhì)子泵抑制劑的假陰性尿素呼氣試驗(yàn)的才幾制的研究(Studiesregardingthemechanismoffalsenegativeureabreathtestswithprotonpumpinhibitors).AmJGastroenterol.2003;98:1005-9.HellstromPM,VitolsS:質(zhì)子泵抑制劑的選擇這很重要嗎？(Thechoiceofprotonpumpinhibitor:doesitmatter)BasicClinPharmacolToxicol94:105,2004.IwaoT，ToyonagaA，KuboyamaS,TanikawaK.奧美拉唑和蘭索拉唑?qū)崭购筒秃笱逦该谒睾脱逦傅鞍酌冈瑼和C的作用(EffectsofomeprazoleandlanzoprazoleonfastingandpostprandialserumgastrinandserumpepsinogenAandC).Hepatogastroenterology1995;42:677-682JauhonenP.Kajaanindyspepsiatutkimuksestahenkil6kohtainentiedonanto2005JSrvinenL.Tapausselostus:GastroPanel-uusiasedyspepsianturvallisenhoidonkehi他miseen,YksityislaakSri2005;2:94-98KokkolaA，RautelinH，PuolakkainenP,ym.血清學(xué)化驗(yàn)的陽性結(jié)果表明萎縮性胃炎患者中活動(dòng)性幽門螺桿菌-感染(PositiveresultinserologyindicatesactiveHelicobacterpylori-infectioninpatientswithatrophicgastritis).JClinMicrobiol1998;36(6):1808-10148.KokkolaA，RautelinH,PuolakkainenPym.萎縮性胃炎患者中的幽門螺桿菌-感染的診斷組織學(xué)、13C尿素呼氣試驗(yàn)和血清學(xué)化驗(yàn)的t匕4交(DiagnosisofHelicobacterpylori-infectioninPatientswithAtrophicGastritis:ComparisonofHistology,CUreaBreathTest,andserology).ScandJGastroenterol2000;25:138-141LamersCB,RotterJI,FansenJB,SamloffIM.I型家族性多發(fā)性內(nèi)分泌瘤病中的血清胃蛋白酶原I(SerumpepsinogenIinfamilialmultipleendocrineneoplasiatypeI).DigDisSci1988;33:1274-6LazzaroniM，SangalettiO，BianchiPorroG.用奧美拉唑和雷尼替丁短期治療期間十二指腸潰瘍患者的胃酸分泌和血漿胃泌素(Gastricacidsecretionandplasmagastrinduringshort-termtreatmentwithomeprazoleandraniditineinduodenalulcerpatients).Hepatogastroenterology1992;39:366-370OhsawaT，HirataW,HigichiS.三種H2-受體拮抗劑(西米替丁、法莫替丁、雷尼替丁)對(duì)血清胃泌素水平的作用(EffectsofthreeH2-receptorantagonists(cimetidine,famotidine,ranitidine)onserumgastrinlevel).IntJClinPharmacolRes2002;22:29-35SandeleanuS，StrindsbergM，JonkersD，HameetemanW，BiemondI,LundqvistG,LamersC，StockbruggerRW.中、短期酸抑制療法期間的血清胃泌素和p耆4^4立蛋白A:只于照病例研究(SerumgastrinandchromograninAduringmedium-andlong-termacidsuppressivetherapy:acase-controlstudy).AlimentPharmacolTher1999;13:145-153SchumannKM,MassarratS.胃酸分泌刺激和抑制下人血清總胃蛋白酶活性和胃蛋白酶原I的變化(ChangesintotalpepsinactivityandpepsinogenIinhumanseraunderstimulationandinhibitionofgastricacidsecretion).Hepatogastroenterology1991;38Suppl1:33-36StoschusB,HamscherG,IkonomouS,PartoulasG,EberleC,SauerbruchT，F(xiàn)eurleGE.奧美拉唑治療對(duì)胃肽、xenin、胃泌素和生長激素釋放抑制激素以及胃蛋白酶原的血漿濃度的影響(Effectofomeprazoletreatmentonplasmaconcentrationsofthegastricpeptides,xenin，gastrinandsomatostatin,andofpepsinogen).JPeptRes1998;52:27-33ManesG，MenchiseA，deNucciC.適于消化不良的經(jīng)-驗(yàn)處方相對(duì)于奧美拉唑治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薄膜包衣，或其可在硬明膠或HPMC膠嚢劑中，或?yàn)槠瑒┗蚱渌问降闹苿?.依據(jù)權(quán)利要求l的組合物，其中所述組合物包含選自一種或多種結(jié)合乙醛的化合物的物質(zhì)、水溶性填充劑和至少兩種用薄膜包衣組合物的薄膜形成劑。10.依據(jù)權(quán)利要求9的組合物，其中結(jié)合乙醛的化合物的量為1-50w-Q/。和水溶性填充劑的量為50-80w-%。11.依據(jù)權(quán)利要求9或IO的組合物，其中第一個(gè)所述薄膜形成劑是水不溶性的，而第二個(gè)所述薄膜形成劑是水溶性的，所述第一個(gè)薄膜形成劑形成連續(xù)的薄膜，而所述第二個(gè)薄膜形成劑對(duì)薄膜形成使所述結(jié)合乙醛的化合物以持續(xù)的方式擴(kuò)散進(jìn)入胃中的小孔。12.依據(jù)權(quán)利要求IO的組合物，其中薄膜中的水溶性成分由輕丙基曱基纖維素(HPMC)組成，而薄膜中的所述水不溶性成分由乙基纖維素和/或EudragitRS組成。13.依據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中該組合物的每一亞單位以某一形式保護(hù)，以使化合物在達(dá)結(jié)腸前不釋》丈。14.依據(jù)權(quán)利要求13的組合物，其中該組合物的每一亞單位被聚合物薄膜包衣，該薄膜在pH6.5或更高的環(huán)境中溶解。15.依據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中該組合物包含結(jié)合存在于胃中的乙醛的部分和經(jīng)以某一形式保護(hù)以致于化合物在達(dá)結(jié)腸前不釋放的組合物的另外部分。16.依據(jù)權(quán)利要求15的組合物，其中適于胃和適于結(jié)腸的部分的相對(duì)量為1:1-1:3。17.依據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中該組合物包含經(jīng)以某一形式保護(hù)的組分，以使化合物在達(dá)d、腸前不釋放。18.依據(jù)權(quán)利要求17的組合物，其中組合物的每一亞單位用在pH5-6的環(huán)境中溶解的聚合物薄膜包衣。19.依據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中該組合物包含用于結(jié)合存在于胃中的乙醛的部分和經(jīng)以某一形式保護(hù)以使化合物在達(dá)小腸前不釋放的另外的部分以及以某一形式保護(hù)以使化合物在達(dá)結(jié)腸前不釋放的另外的部分。20.依據(jù)權(quán)利要求19的組合物，其中適于胃的部分和適于小腸的部分以及適于結(jié)腸的部分的相對(duì)量選自2:1:1、1:1:1、1:1:2、1:2:2、1:2:3和1:1:3。21.依據(jù)權(quán)利要求15-20中任一項(xiàng)的組合物，其中所述部分為片劑或膠嚢劑，優(yōu)選硬明膠或HPMC膠嚢劑的形式。22.依據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中該組合物的每單一劑量包含1-500mg，優(yōu)選10-300,更優(yōu)選100-200mg的結(jié)合乙醛的物質(zhì)。23.依據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中該組合物以片劑、膠嚢劑、顆粒劑或散劑或它們的組合的形式存在。24.依據(jù)權(quán)利要求23的組合物，其中該組合物以約7mm,優(yōu)選8-15mm直徑的片劑或膠嚢劑的形式存在。25.依據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中所述一種或多種結(jié)合乙醛的化合物包含一個(gè)或多個(gè)游離巰基和氨基。26.依據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中所述一種或多種結(jié)合乙醛的化合物以式(I)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R'是氫或具有1-4個(gè)碳原子的酰基，W是巰基或砜基，和n是l、2、3或4，或是能夠結(jié)合乙醛的任何這些化合物的鹽或衍生物。27.依據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中該組合物包含選自以下的一種或多種結(jié)合乙醛的化合物L(fēng)-半胱氨酸、D-半胱氨酸、胱氨酸、磺基丙氨酸、半胱氨酸甘氨酸、蘇型-P-苯基-DL-半胱氨酸、赤型-P-苯基-DL-半胱氨酸、P-四亞曱基-DL-半胱氨酸、D-青霉胺或D-青霉胺的N-末端二肽、氨基脲、谷胱甘肽、還原型谷胱甘肽、DL-同型半胱氨酸、N-乙酰基半胱氨酸、L-半胱氨?；?L-纈氨酸、(3-p-四亞甲基-DL-半胱氨酸、半胱氨?；拾彼?、巰基乙基甘氨酸、蘇型(5)-P-苯基-DL-半胱氨酸、赤型-(3-苯基-DL-半胱氨酸、半胱氨酸鹽酸鹽、硫胺鹽酸鹽、焦亞硫酸鈉、絲氨酸、蛋氨酸、p巰基乙基胺、精氨酸、卵磷脂、甘氨酸、甜菜堿、氯化銨、1，4-二硫蘇糖醇和石克醇或任何這些化合物的鹽，和任選至少一種選自以下的物質(zhì)維生素B12、A-、D-、E、-C-維生素、煙酸、生物素、硫胺、B2-、B5-、B6-維生素、葉酸、鉻、錳、硒、鋅和鐵。28.依據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中所述一種或多種結(jié)合乙醛的化合物是L-半胱氨酸、D-半胱氨酸、D-青霉胺、N-乙?；腚装彼帷⑥D(zhuǎn)化為半胱氨酸的化合物、能夠結(jié)合乙醛的這些化合物的鹽或結(jié)構(gòu)類似物。29.依據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中所述化合物在胃中釋放至少30分鐘。30.依據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中所述化合物在胃中釋放至少0.5-8小時(shí)，優(yōu)選2-6小時(shí)。31.—種通過給予需要這樣治療的人依據(jù)權(quán)利要求1-30中任一項(xiàng)的組合物降低在胃腸道中由乙醛引起的發(fā)生癌癥的風(fēng)險(xiǎn)的方法，其中存在于這些區(qū)域的乙醛通過使用所述組合物而局部地結(jié)合為無害的形式。32.—種降低在胃腸道中由乙醛引起的發(fā)生癌癥的風(fēng)險(xiǎn)的方法，其中包含結(jié)合乙醛的化合物的組合物被給予患有萎縮性胃炎或胃酸缺乏或胃酸偏^氐的人。33.依據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中包含結(jié)合乙醛的化合物的組合物被給予具有萎縮性胃炎或胃酸缺乏或胃酸偏低的至少一種生物標(biāo)記的人，所述生物標(biāo)記選自胃蛋白酶原I、胃蛋白酶原II、胃蛋白酶原I/胃蛋白酶原II比率、胃泌素-17B(空腹)、胃泌素-HS(經(jīng)刺激的)和HPAB(幽門螺桿菌(7^/&0^"^/^/on')抗體)，所述生物標(biāo)記的值超出取舍點(diǎn)值或這些值的參考范圍。34.依據(jù)權(quán)利要求32或33的方法，其中包含結(jié)合乙醛的化合物的組合物被給予具有至少一種胃體萎縮性胃炎的生物標(biāo)記的人，所述生物標(biāo)記選自比取舍點(diǎn)值或參考范圍偏低的胃蛋白酶原I值、偏低的胃蛋白酶原MI比率、偏高的胃泌素-17B值和偏高的HPAB(幽門螺桿菌抗體)值。35.依據(jù)權(quán)利要求32或33的方法，其中包含結(jié)合乙醛的化合物的組合物被給予具有至少一種胃酸缺乏或胃酸偏低的生物標(biāo)記的人，所述生物標(biāo)記選自比取舍點(diǎn)值或參考范圍偏高的胃蛋白酶原I值、偏高的胃蛋白酶原II值、偏高的胃泌素-17B值和偏高的HPAB(幽門螺桿菌抗體)值。36.依據(jù)權(quán)利要求32或35的任一項(xiàng)的方法，其中所述參考范圍對(duì)于胃蛋白酶原I值是30-120|ag/l,對(duì)于胃蛋白酶原II是3-10|ag/l，對(duì)于PGI/PGII比率是3-20，對(duì)于胃泌素-17S(經(jīng)刺激的)值是5-30pmo1/1,對(duì)于胃泌素-17B(空腹)是2-10pmo1/1和對(duì)于HPAB的參考范圍是0-30EIU。37.依據(jù)權(quán)利要求32-36中任一項(xiàng)的方法，其中生物標(biāo)記的典型的取舍點(diǎn)值選自胃蛋白酶原I30pg/1、胃蛋白酶原II3pg/l、PGI/PGII比率3、胃泌素-17S(經(jīng)刺激的)值5pmo1/1、胃泌素-17B(空腹)2pmo1/1和HPAB30EIU。38.—種用于診斷和治療患有萎縮性胃炎和胃中增加的癌癥風(fēng)險(xiǎn)的患者的方法，所述方法包括一從患者獲得血清樣本；一從所述血清樣本中定量檢測(cè)胃蛋白酶原I、胃蛋白酶原II和胃泌素-17B(空腹)并將所得到的值與取舍點(diǎn)值或參考范圍進(jìn)行比較；所述血清樣本中的胃蛋白酶原I濃度接近低限或低于參考范圍或取舍點(diǎn)值和PGI/PGII比率接近低限或低于參考范圍或取舍點(diǎn)值以及胃泌素-17B(空腹)濃度接近高限或高于參考范圍或取舍點(diǎn)值，從而表示導(dǎo)致胃酸缺乏或胃酸偏低和導(dǎo)致胃中產(chǎn)生乙醛的胃體萎縮性胃炎；一以與進(jìn)食聯(lián)合的方式或以連續(xù)的方式，給予所述患者包含有效量的結(jié)合乙醛的化合物的組合物足夠長的時(shí)間；在足夠長的時(shí)間后任選通過測(cè)試所述值監(jiān)測(cè)治療效果。39.—種用于診斷和治療患有因酸抑制藥物的胃酸缺乏或胃酸偏低和胃中增加的癌癥風(fēng)險(xiǎn)的患者的方法，所述方法包括—從患者獲得血清樣本；—從所述血清樣本中定量檢測(cè)胃蛋白酶原I、胃蛋白酶原II和胃泌素-17B并將所得到的值與參考范圍或取舍點(diǎn)值進(jìn)行比較；所述血清樣本中的胃蛋白酶原I濃度接近高限或高于參考范圍或取舍點(diǎn)值和PGII比率接近高限或高于參考范圍或取舍點(diǎn)值以及胃泌素-17B濃度接近高限或高于參考范圍或取舍點(diǎn)值，從而表示導(dǎo)致胃中產(chǎn)生乙醛的胃酸^:乏或胃酸偏4氐；一以與進(jìn)食聯(lián)合的方式或以連續(xù)的方式，給予所述患者包含有效量的結(jié)合乙醛的化合物的組合物足夠長的時(shí)間；在足夠長的時(shí)間后任選通過測(cè)試所述值監(jiān)測(cè)治療效果。40.依據(jù)權(quán)利要求38或39的方法，其中該方法包括檢測(cè)幽門螺桿菌抗體的存在的分析。41.結(jié)合乙醛的化合物在制備用于降低胃中癌癥風(fēng)險(xiǎn)的組合物中的應(yīng)用，所述治療針對(duì)通過以下方法診斷為患有萎縮性胃炎的患者，所述方法包括—從患者獲得血清樣本；一定量檢測(cè)所述血清樣本中的胃蛋白酶原I、胃蛋白酶原II和胃泌素-17B并將所得到的值與取舍點(diǎn)值或參考范圍進(jìn)行比較；所述血清樣本中的胃蛋白酶原I濃度接近低限或低于參考范圍或取舍點(diǎn)值和PGI/PGII比率接近低限或低于參考范圍或取舍點(diǎn)值以及胃泌素-17B濃度接近高限或高于參考范圍或取舍點(diǎn)值，從而表示導(dǎo)致胃酸缺乏或胃酸偏低和導(dǎo)致胃中產(chǎn)生乙醛的胃體萎縮性胃炎；—以與進(jìn)食聯(lián)合的方式或以連續(xù)的方式，給予所述患者包含有效量的結(jié)合乙醛的化合物的組合物足夠長的時(shí)間；在足夠長的時(shí)間后任選通過測(cè)試所述值監(jiān)測(cè)治療效果。42.結(jié)合乙醛的化合物在制備用于降低胃中癌癥風(fēng)險(xiǎn)的組合物中的應(yīng)用，所述治療針對(duì)診斷為由于酸抑制藥物而患有胃酸缺乏或胃酸偏〗氐的患者，所述患者通過以下方法診斷，包括一從患者獲得血清樣本；一定量檢測(cè)所述血清樣本中的胃蛋白酶原I、胃蛋白酶原II和胃泌素-17B(空腹)并將所得到的值與參考范圍或取舍點(diǎn)值進(jìn)行比較；所述血清樣本中的胃蛋白酶原i濃度接近高限或高于參考范圍或取舍點(diǎn)值和PGII比率接近高限或高于參考范圍或取舍點(diǎn)值以及胃泌素-17B(空腹)濃度接近高限或高于參考范圍或取舍點(diǎn)值，從而表示導(dǎo)致乙醛產(chǎn)生的胃S殳缺乏或胃酸偏低；一以與進(jìn)食聯(lián)合的方式或以連續(xù)的方式，給予所述患者包含有效量的結(jié)合乙醛的化合物的組合物足夠長的時(shí)間；在足夠長的時(shí)間后任選通過測(cè)試所述值監(jiān)測(cè)治療效果。43.依據(jù)權(quán)利要求31-42中任一項(xiàng)的方法或應(yīng)用，其中所述組合物是結(jié)合存在于胃腸道中的乙醛的無毒性組合物，其中所述組合物包含一種或多種含有一個(gè)或多個(gè)游離巰基和/或氨基的結(jié)合乙醛的化合物，其中所述化合物與在胃腸道中使所述化合物緩釋的無毒性載體混合。44.依據(jù)權(quán)利要求31-43中任一項(xiàng)的方法或應(yīng)用，其中所述組合物是權(quán)利要求1-30中的任一項(xiàng)。45.依據(jù)權(quán)利要求31-44中任一項(xiàng)的方法或應(yīng)用，其中所述組合物在進(jìn)食之前、期間或之后給予。46.依據(jù)權(quán)利要求31-45中任一項(xiàng)的方法或應(yīng)用，其中所述組合物被給予經(jīng)診斷為患有幽門螺桿菌感染或具有胃食管反流病的風(fēng)險(xiǎn)的人，其中所述治療與PPI或減少胃的酸度的其它治療聯(lián)合。47.依據(jù)權(quán)利要求31-46中任一項(xiàng)的方法或應(yīng)用，其中所述組合物被給予具有選自以下的一種或多種病癥的人宿醉、胃酸缺乏或胃酸偏低、胃體萎縮性胃炎、癌癥或癌癥風(fēng)險(xiǎn)和代謝綜合征。全文摘要本發(fā)明涉及結(jié)合存在于胃、小腸和/或結(jié)腸中的乙醛的無毒性組合物。該組合物包含一種或多種含有一個(gè)或多個(gè)游離巰基和/或氨基的結(jié)合乙醛的化合物。該化合物與在胃腸道中起緩釋所述化合物作用的無毒性載體混合。這些組合物特別對(duì)患有萎縮性胃炎或胃酸缺乏或胃酸偏低的患者有益。文檔編號(hào)A61K31/185GK101668522SQ200780026340公開日2010年3月10日申請(qǐng)日期2007年5月22日優(yōu)先權(quán)日2006年5月22日發(fā)明者M(jìn)·薩拉斯普羅,M·馬沃拉,O·索瓦尼米,V·薩拉斯普羅申請(qǐng)人:拜奧希特公司