專利名稱：用于避孕和預防先天性畸形風險的藥物制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種用于避孕和降低先天性畸形風險的藥物組合物，以日 劑量計，所述藥物組合物包含
-2.0 mg的17a-氰甲基-17-卩-羥基雌-4，9-二烯-3-酮(地諾孕素)、0.015 mg的17a-乙炔基雌二醇(炔雌醇)、和(6S)-5-甲基四氫葉酸((6S)-5-MTHF)，
或者
-1.5 mg的地諾孕素、0.015 mg的炔雌醇、和(6S)-5-甲基四氫葉酸 ((6S)-5-MTHF)，
以及一種或多種藥學可接受的助劑/載體。
本發(fā)明還涉及一種試劑盒，其包含21個上述活性化合物組合的曰劑 量單元，和7個包含(6S)-5-MTHF的日劑量單元。
本發(fā)明還涉及一種片劑，優(yōu)選薄膜片劑，其包含上述活性化合物組合。 片芯含有一部分地諾孕素，不含有(6S)-5-MTHF或者含有一部分 (6S)-5-MTHF或者含有總(6S)-5-MTHF含量，并且，薄膜包衣含有另一部 分的地諾孕素，不含有(6S)-5-MTHF或者含有一部分(6S)-5-MTHF或者含 有總(6S)-5-MTHF含量，以及含有總炔雌醇含量。
背景技術：
包含孕激素成分和雌激素成分組成的口服避孕藥在20世紀60年代初 第一次市售。三個基本性質表征了"避孕藥"的特征避孕可靠性、非常好 的周期控制和最小的副作用。
自從激素避孕藥引入以來，研究已經指向生產這樣的藥物劑型的可能 性，該藥物劑型在具有同樣良好的避孕可靠性和周期控制的同時，還降低 不希望的副作用，例如動脈和靜脈血栓的形成和對碳水化合物和脂類代謝 的影響-由孕激素和雌激素的含量高于避孕所需引起。
其中，WO 98/004269公開了口服給予250昭-4 mg的地諾孕素和
410 pg - 20嗎的炔雌醇的組合用于避孕。為實現每周期給予的總避孕類固醇 的大量減少并同時保持良好的周期控制，28天的月經周期中的23 - 25天中 給予低劑量孕激素/雌激素組合。但是，該專利沒有公開能證明該發(fā)明的觀 點也是成功的結果和信息以及類固醇的期望釋放模式。
葉酸，也稱作蝶酰-單-谷氨酸，N-(4-(((2-氨基-l，4-二氫-4-氧-6-蝶啶基) 甲基)-氨萄苯甲?；?谷氨酸(經驗式C19H19N7)06)，亞葉酸，是得自維生 素B復合體的熱敏光敏性并且水溶性的維生素(維生素B9)。
已知葉酸主要以蝶酰聚谷氨酸的形式存在于食物中。在食物被攝取之 后，它們首先在粘膜細胞中被水解，產生蝶酰單谷氨酸，然后主要通過主動 運輸被腸吸收。
在肝臟中，大多數非甲基化的葉酸被轉化成甲基化的葉酸，并且作為 與清蛋白和a-巨球蛋白連接的5-甲基四氫葉酸(5-MTHF)，大部分被進一 步運輸到細胞，在細胞中被吸收、脫甲基并轉化成聚谷氨酸的形式。
氨基酸同型半胱氨酸和需要維生素B12作為輔酶的酶參與到脫甲基的 過程中。
還己知的是，加工(烹飪)和儲存會導致食物中葉酸的損失增加。而且， 也已知的是，紫外光在人體皮膚上的強烈照射會減少人體內的葉酸。皮膚 蒼白的人在這一點上尤其受影響。
如果葉酸和/或維生素B12的供給不足，同型半胱氨酸的代謝就會受阻， 作為結果，血液中同型半胱氨酸的濃度就會增加。因此，血液中同型半胱 氨酸的濃度可用作葉酸含量的指標。
根據Malinow， MR等營養(yǎng)委員會的衛(wèi)生保健專家的陳述， Homocyst(e)ine, diet, and cardiovascular disease，發(fā)《亍號99， 178-182， 1999，高 同型半胱氨酸血癥由血漿中的以下濃度定義16-30 nmol/1 (適度)；31 - 100 ^mol/l(中等)；> 100 pmol/1 (嚴重)。認為高于10 nmol/l的濃度是臨界的， 超過12 nmol/1的量是必需的。
但是，除了葉酸和維生素B,2缺乏之外，酶缺乏也可以影響同型半胱 氨酸濃度的增加。例如，關于將血液中增加的同型半胱氨酸濃度和心血管 疾病之間的聯系也作為心血管疾病的一個風險因素，人們已經爭論了很久。
人們也爭論過，由于葉酸/葉酸鹽對于DNA甲基化和DNA鏈穩(wěn)定性
5的重要性，它是否可以抵抗惡性疾病。
還已知的是，在妊娠期間，葉酸不足的狀態(tài)會導致先天性畸形，例如，先 天性心臟缺陷、尿道先天性畸形、急性淋巴細胞白血病、唇裂、頜裂和腭 裂、或中樞神經系統(tǒng)異常，例如脊髓缺陷(脊柱裂或無腦畸形)。
因此，Deutsche Gesellschaft fiir Ernahrung e.V.推薦，原則上葉酸的曰劑 量為400呢，孕婦600嗎和進行母乳喂養(yǎng)的母親600昭。這是一個整體陳
述。維生素B,2缺乏和葉酸缺乏在血細胞計數中顯示出相同的變化。葉酸
缺乏可以通過給予葉酸鹽/葉酸來補償，但是沒有提到維生素B,2缺乏。因 此，具有隱蔽的維生素B12缺乏的危險。
US 6,190,693 Bl公開了一種同時給予葉酸和常規(guī)口服避孕藥作為口 服避孕藥的方法。WO 2003/070255公開了一種口服避孕藥、和一種口服激 素避孕的試劑盒，其包含雌激素和/或孕激素、四氫葉酸和必要地維生素B12 或任選地維生素B6。
WO 2005/115349公開了一種激素避孕的藥劑形式，其包含含有激素的 曰劑量單元和不含激素的日劑量單元,含有激素的日劑量單元包含至多200 p葉酸，并且不含激素的日劑量單元包含大于200昭的葉酸。
EPO 898 965請求保護5-甲基-(6S)-四氫葉酸或其藥學可接受的鹽用于 防止脊髓缺陷的用途。
EP 1 044 975公開了 5-甲基-(6R，S)-四氫葉酸、5-甲基-(6S)-四氫葉酸、 和5-甲基-(6R)-四氫葉酸的結晶鹽，以及它們用作食物補充成分的用途。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種基于地諾孕素和炔雌醇的藥物組合物，其類 固醇劑量減少了 ，并且所述藥物組合物同時能夠降低開始妊娠之后的先天 性畸形的風險。
本發(fā)明的這個目的是由用于避孕和降低先天性畸形風險的藥物組合物 來實現的，以日劑量計，所述藥物組合物包含2.0mg的17a-氰甲基-17-P-羥基雌-4，9-二烯-3-酮 (地諾孕素)、0.015 mg的17a-乙炔基雌二醇(炔雌 醇)、和(6S)-5-甲基四氫葉酸((6S)-5-MTHF)，或者1.5 mg的地諾孕素、0.015 mg的炔雌醇、和(6S)-5-甲基四氫葉酸，以及一種或多種藥學可接受的助劑
6/載體。
(6S)-5-MTHF或(6S)-5-甲基四氫葉酸也可以稱作5-甲基-(6S)-四氫葉酸 鹽或5-甲基-(6S)-四氫葉酸。
在本發(fā)明的藥物組合物中，(6S)-5-甲基四氫葉酸(N-[4-[[(2-氨基 -1,4,5,6,7，8-六氫-4-氧-5-甲基-(68)-蝶啶基)甲基]氨基]苯甲酰基]丄-谷氨酸) 的游離酸形式、其藥物可接受的鹽和其變體被稱作(6S)-5-MTHF。藥物可接 受的鹽應該是藥理和藥學都可接受的。這種藥理和藥學都可接受的鹽可以 是堿金屬或堿土金屬鹽，優(yōu)選鈉、鉀、鎂或鈣鹽?？梢砸愿鞣N適合的晶形 包含(6S)-5-甲基四氫葉酸鈣鹽(metafolin)。
結晶型(6S)-5-甲基四氫葉酸鈣鹽(metafolin)優(yōu)選根據本發(fā)明用作 (6S)-5-MTHF。
根據本發(fā)明，(6S)-5-甲基四氫葉酸鈣鹽(metafolin)的劑量為0.4 - 1 mg， 優(yōu)選451嗎。同樣地，上述鈣鹽可以作為外消旋鹽以100 - 800嗎的劑量 使用或者摻入在微囊化的形式中。
可選地，(6R)-5-甲基四氫葉酸也可以約2倍的上述劑量用于 (6S)-5-MTHF。
本發(fā)明的所述目的也可以通過含有上述活性化合物組合的片劑，優(yōu)選 薄膜片劑來實現。片芯含有一部分地諾孕素，不含有(6S)-5-MTHF或者含 有一部分(6S)-5-MTHF或者含有總(6S)-5-MTHF含量，并且，薄膜包衣含 有另一部分的地諾孕素，不含有(6S)-5-MTHF或者含有一部分(6S)-5-MTHF 或者含有總(6S)-5-MTHF含量，以及含有總炔雌醇含量，也就是說，薄膜 片劑的片芯含有要延時釋放的總地諾孕素含量的一部分，并且薄膜包衣含 有要非延時釋放的(迅速釋放的)總地諾孕素的一部分以及要非延時釋放的 (迅速釋放的)總炔雌醇含量，-并且，片芯含有要延時釋放的總(6S)-5-MTHF 含量的一部分，以及薄膜包衣含有要非延時釋放的(迅速釋放的)的總 (6S)-5-MTHF含量的一部分，或者片芯含有要延時釋放的總(6S)-5-甲基四 氫葉酸含量，-或薄膜包衣含有要非延時釋放的(迅速釋放的)的總(6S)-5-甲 基四氫葉酸含量。超過30分鐘之后，片芯中的地諾孕素部分和(6S)-5-MTHF 部分至少溶出10%,優(yōu)選30%，或任選溶出全部(6S)-5-MTHF，它們是以幾 乎完全延時的方式溶出片芯的，這是通過采用37 。C的水作為溶解介質和
750 rpm的攪拌速度的溶解實驗測定的。
所述測定是根據Ph.Eur，通過使用采用了 1000 ml水的旋筐反應器來 進行的。在不超過45分鐘之內，薄膜包衣中的地諾孕素部分，如總炔雌醇 含量，如總(6S)-5-MTHF含量至少溶出達75 %，優(yōu)選在30分鐘內溶出達 70 %，這是通過采用37 。C的水作為溶解介質和50 rpm的攪拌速度的溶解 實驗測定的。還可以想象，在第二階段，總炔雌醇含量的一部分和地諾孕 素部分一起以延遲的方式釋放，優(yōu)選從片芯中釋放。本發(fā)明的目的也可以 通過一種試劑盒來實現，所述試劑盒包含21個包含如下組合的日劑量單元 2.0或1.5 mg的地諾孕素、和每種情況下0.015 mg的17a-乙炔基雌二醇和 (6S)-5-MTHF，優(yōu)選在每個日劑量單元中含有451嗎的5-甲基-(6S)-四氫葉 酸鈣鹽(metafolin);或/和7個僅包含(6S)-5-MTHF的日劑量單元，而不含 有類固醇的組合，優(yōu)選在每個日劑量單元中含有451嗎的metafolin?？蛇x 地，本發(fā)明的目的也可以通過另一種試劑盒來實現
-所述試劑盒包含22 - 24個如下組合的日劑量單元2.0或1.5 mg 的地諾孕素和每種情況下0.015 mg的17a-乙炔基雌二醇和(6S)-5-MTHF; 和4 - 6個僅包含(6S)-5-MTHF、而不含有類固醇組合的日劑量單元，優(yōu)選 在每個日劑量單元中含有451昭的5-甲基-(6S)-四氫葉酸鈣鹽(metafolin) 作為(6S)-5-MTHF，或
-所述試劑盒包含21-24個上述活性化合物組合的日劑量單元和4-7
個含有安慰劑、或者不含激素的日劑量單元，或
-所述試劑盒包含21-24個如下組合的日劑量單元2.0或1.5 mg的 地諾孕素和每種情況下0.015 mg的17a-乙炔基雌二醇，和4 - 7個僅包含 (6S)-5-MTHF而不含有類固醇組合的日劑量單元，優(yōu)選在每個日劑量單元 中含有451嗎的(6S)-5-甲基-(6S)-四氫葉酸鈣鹽(metafolin)。本發(fā)明的目的 也可以通過使用所述活性化合物組合來實現2.0 mg或1.5mg的地諾孕 素和每種情況下0.015 mg的炔雌醇和(6S)-5-MTHF，以及一種或多種藥學 可接受的助劑/載體，所述活性化合物組合用于制備降低妊娠過程中與葉酸
缺乏有關的先天性畸形風險的藥物組合物。
炔雌醇_卩_環(huán)糊精復合物也可用作炔雌醇。在使用炔雌醇-(3-環(huán)糊精復合
物(1:2)的情況下，使用不超過或大約10倍量。在本說明書中還可以證明，如果任選地在妊娠開始之前、在妊娠期間
和在母乳喂養(yǎng)期間，在每日的劑量中攝入(6S)-5-MTHF,優(yōu)選451 pg的 (6S)-5-甲基四氫葉酸鈣鹽(metafolin)(這里，也任選采用更大的劑量)是有利 的。
實施例 實施例1
制備具有如下組成的片劑 片心
地諾孕素2.000 mg或1.500 mg 炔雌醇0.015 mg Metafolin 0.451 mg 乳糖單水合物28.720 mg 玉米淀粉15.000 mg 麥芽糖糊精3.750 mg 硬脂酸鎂0.500 mg
炔雌醇-P-環(huán)糊精復合物也可用作炔雌醇。在使用炔雌醇-p-環(huán)糊精復合 物(1:2)的情況下，使用不超過或大約IO倍量。
以適當的方式混合所有的物質并對其進行造粒。在結束造粒過程之后， 進行metafolin的吸收、重新混合、成片和任選的薄膜包衣過程。
實施例2:
以8周的時間間隔對分娩年齡的健康年輕女性采血，并且用以下方法 測定紅血球葉酸水平有效的微生物學、免疫學或儀器性(例如HPLC, LC-MS/MS)方法，或者這些方法的適當組合。
在第一次采血之后大約8周(篩分階段)，在大約40周的時間內，每天 給予451昭的5-甲基-(6S)-四氫葉酸鈣鹽，或可選地，在每種情況下在特 定循環(huán)的頭21天里，同時給予2或1.5mg的地諾孕素、15嗎的炔雌醇、 和451嗎的5-甲基-(6S)-四氫葉酸鈣鹽(metafolin)(根據實施例1的片齊廿)。
9在緊接著的下一個階段，連續(xù)7天以片劑形式給予451 pg的5-甲基-(6S)-四氫葉酸銬鹽。再次給予2.0或1.5 mg的地諾孕素、15嗎的乙炔基雌二 醇和451嗎的metafolin 21天(第二個循環(huán))，并且再僅給予451嗎的 metafolin 7天，等等。
權利要求
1. 一種用于避孕和降低先天性畸形風險的藥物組合物，以日劑量計，所述藥物組合物包含-2. 0mg的17α-氰甲基-17-β-羥基雌-4，9-二烯-3-酮(地諾孕素)、0.015mg的17α-乙炔基雌二醇(炔雌醇)、和(6S)-5-甲基四氫葉酸，或者-1. 5mg的地諾孕素、0.015mg的炔雌醇、和(6S)-5-甲基四氫葉酸，以及一種或多種藥學可接受的助劑/載體。
2. 如權利要求1所述的藥物組合物，其包含各種適合晶形的(6S)-5-甲基四氫葉酸鈣鹽。
3. 如權利要求2所述的藥物組合物，其包含各種適合晶形的結晶 型或微囊化的(6S)-5-甲基四氫葉酸鈣鹽。
4. 如權利要求1所述的藥物組合物，其包含日劑量為0.4 - 1 mg的 (6S)-5-甲基四氫葉酸。
5. 如權利要求1所述的藥物組合物，其包含日劑量為451昭的 (6S)-5-甲基四氫葉酸鈣鹽，作為(6S)-5-甲基四氫葉酸。
6. —種試劑盒，其包含a) 21個如權利要求l-4任一項的藥物組合物的日劑量單元，和b) 7個包含(6S)-5-甲基四氫葉酸的日劑量單元。
7. 如權利要求6所述的試劑盒，所述試劑盒在每個日劑量單元中包 含451嗎的(6S)-5-甲基四氫葉酸鈣鹽，作為5-甲基-(6S)-四氫葉酸。
8. 以下組合用于制備藥物組合物的用途-2.0 mg的地諾孕素、0.015 mg的炔雌醇、和(6S)-5-甲基四氫葉酸，或 者-1.5 11^的地諾孕素、0.015 mg的炔雌醇、和(6S)-5-甲基四氫葉酸， 以及一種或多種藥學可接受的助劑/載體，所述藥物組合物用于降低妊娠過程中與葉酸缺乏有關的先天性畸形的 風險。
9. 如權利要求8所述的用途，所述組合為451嗎的(6S)-5-甲基四氫 葉酸鈣鹽、2.0或1.5mg的地諾孕素、和0.015 mg的炔雌醇。
10. —種藥物組合物，其包含2.0或1.5 mg的地諾孕素和0.015 mg 的炔雌醇和(6S)-5-甲基四氫葉酸作為活性化合物組合，其中所述藥物組合 物是片劑，優(yōu)選薄膜片劑，其片芯含有要延時釋放的總地諾孕素含量的一 部分，并且薄膜包衣含有要非延時釋放的(迅速釋放的)總地諾孕素的一部分 以及要非延時釋放的(迅速釋放的)總炔雌醇含量，-并且，片芯含有要延時釋放的總(6S)-5-甲基四氫葉酸含量的一部分， 以及薄膜包衣含有要非延時釋放的(迅速釋放的)的總(6S)-5-甲基四氫葉酸 含量的一部分，-或者片芯含有要延時釋放的總(6S)-5-甲基四氫葉酸含量，或者薄膜包衣含有要非延時釋放的(迅速釋放的)的總(6S)-5-甲基四氫葉酸含量。
11. 一種試劑盒，其包含a) 21個如權利要求10所述的藥物組合物的日劑量單元，和b) 7個包含(6S)-5-甲基四氫葉酸的日劑量單元。
12. —種如權利要求11所述的試劑盒，所述試劑盒在每個日劑量單 元中包含451嗎的5-甲基-(6S)-四氫葉酸鈣鹽作為(6S)-5-甲基四氫葉酸。
13. 以下組合用于制備藥物組合物的用途-2.0mg的地諾孕素、0.015 mg的炔雌醇、和(6S)-5-甲基四氫葉酸，或者-1.5mg的地諾孕素、0.015 mg的炔雌醇、和(6S)-5-甲基四氫葉酸， 以及一種或多種藥學可接受的助劑/載體，所述藥物組合物用于在長期有規(guī)律地攝入如權利要求9-11所述的藥物 組合物之后，降低與葉酸缺乏相關的先天性畸形的風險。
14. 如權利要求13所述的用途，所述組合為451昭的(6S)-5-甲基四 氫葉酸鈣鹽、2.0或1.5 mg的地諾孕素和0.015 mg的炔雌醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于避孕藥物組合物，以日劑量計，所述藥物組合物包含2.0mg或1.5mg的17α-氰甲基-17-β-羥基雌-4，9-二烯-3-酮(地諾孕素)、0.015mg的17α-乙炔基雌二醇(炔雌醇)、和(6S)-5-甲基四氫葉酸、優(yōu)選(6S)-5-甲基四氫葉酸的鈣鹽(metafolin)以及一種或多種藥學可接受的助劑/載體。本發(fā)明的藥物組合物為口服避孕藥，也是用于降低先天性畸形風險的藥劑。本發(fā)明還涉及一種試劑盒，其包含21個所述藥物組合物的日劑量單元和7個僅含有(6S)-5-MTHF(仍優(yōu)選metafolin)的日劑量單元。
文檔編號A61K31/57GK101489563SQ200780025491
公開日2009年7月22日 申請日期2007年5月5日 優(yōu)先權日2006年7月6日
發(fā)明者C·克勞森 申請人:拜耳先靈醫(yī)藥股份有限公司