專利名稱：一種治療骨性關(guān)節(jié)炎的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療骨性關(guān)節(jié)炎的藥物制劑,該制劑的活性成分 是右旋布洛芬和氨基葡萄糖或其藥用鹽復合按比例1: 3組合而成的 組合物，通過制劑成型方式，制備成質(zhì)量穩(wěn)定便于服用的藥物劑型， 其中包括口崩片。
背景技術(shù)：
骨性關(guān)節(jié)炎(Osteoarthritis, OA)又稱骨關(guān)節(jié)病、退行性關(guān)節(jié) 病、老年性關(guān)節(jié)炎、增生性關(guān)節(jié)炎、肥大性關(guān)節(jié)炎，分為原發(fā)性關(guān)節(jié) 炎和繼發(fā)性關(guān)節(jié)炎。骨性關(guān)節(jié)炎的特點是手、腕、踝、膝、髖、肩、 脊椎關(guān)節(jié)等出現(xiàn)疼痛、炎癥、僵硬、腫大、畸形及功能障礙。人體的 關(guān)節(jié)軟骨隨著年齡的增長不可避免的發(fā)生退化和磨損，軟骨的退變自 20歲后期即已開始，在50歲以上人群中，大多能在X片上顯示骨性 關(guān)節(jié)炎的表現(xiàn)，65歲以上的老人幾乎都患有明顯的骨性關(guān)節(jié)炎，所 以骨性關(guān)節(jié)炎是中老年人的常見病和多發(fā)病。
由于骨性關(guān)節(jié)炎的確切病因和發(fā)病機制仍不十分明確，因此，目 前國內(nèi)外對其治療重點主要集中在對癥，治療的目的在于緩解疼痛， 減輕炎癥，延緩軟骨退化，改善功能，避免或減少畸形。
國際上將治療骨性關(guān)節(jié)炎的藥物分為改善癥狀和改善病情兩類。 改善癥狀的藥物主要是抗炎止痛藥，包括對乙酰氨基酚、非甾體抗炎
藥、阿片類藥。非甾體抗炎藥是治療骨性關(guān)節(jié)炎的常用有效藥物，通 過抑制環(huán)氧化酶發(fā)揮鎮(zhèn)痛抗炎的作用。改善病情的藥物包括氨基葡萄
糖和雙瑞醋因等。其中，氨基葡萄糖為第一個改變OA病情的藥物， 既能抗炎止痛，又有延緩膝OA發(fā)展的作用。
骨性關(guān)節(jié)炎屬于慢性疼痛，復發(fā)率高，用藥時間相對較長，對于 治療藥物的安全性、有效性和價格需要給予特別關(guān)注。因此，作為需 長期服用的骨性關(guān)節(jié)炎治療藥，仍宜選用經(jīng)長期臨床實踐證明療效肯 定，不良反應小，安全性高，且價格相對低廉的傳統(tǒng)非甾體抗炎藥。 其中，右旋布洛芬是藥效顯著，安全性最好的非甾體抗炎藥之一，其 特點是安全性高，口服易吸收，具有可預測的藥物代謝動力學，24 小時100%可從體內(nèi)排出，而且沒有因代謝物而產(chǎn)生的潛在毒性，與 其它非甾體抗炎藥相比，布洛芬的半衰期短，劑量小，機理更合理， 只有在抗炎劑量時，才有相對較低的胃腸道不良反應。目前臨床上常 用的非甾體抗炎藥是布洛芬，布洛芬是外消旋的混合物，由等量的左 旋異構(gòu)體和右旋異構(gòu)體組成，其中右旋布洛芬為其活性組分。布洛芬 給藥后，其中非活性的左旋異構(gòu)體50% 60%經(jīng)生物轉(zhuǎn)化變成右旋 結(jié)構(gòu)發(fā)揮藥理作用，但從左旋體到右旋體的生物轉(zhuǎn)化并非瞬間可以完 成的。
與布洛芬的對比研究表明，右旋布洛芬組總有效率為80%,而 布洛芬組為58%;右旋布洛芬組疼痛緩解度、關(guān)節(jié)壓痛、關(guān)節(jié)腫脹 及關(guān)節(jié)功能等指標也明顯髙于布洛芬組，說明右旋布洛芬具有更強的 止痛、抗炎、消腫作用，更能有效地緩解癥狀，療效優(yōu)于布洛芬。同
時，在與布洛芬的對比實驗中，右旋布洛芬組不良反應發(fā)生率并未增 加，無嚴重不良反應發(fā)生，治療前后血、尿常規(guī)，肝腎功能無明顯變 化，說明右旋布洛芬安全性良好。近期的研究結(jié)果亦表明，當右旋布
洛芬的劑量為布洛芬的1/2時，即可發(fā)揮相同的療效，且起效更快。 由于非甾體抗炎藥具有劑量依賴性，所以右旋布洛芬比布洛芬的毒副 作用更小。因此，使用右旋布洛芬可明顯降低給藥劑量，進一步減少 藥物不良反應。
氨基葡萄糖(Glucosamine, GS)是人體內(nèi)天然存在的氨基單糖， 是軟骨細胞進行生物合成與代謝必不可少的底物。在正常情況下，氨 基葡萄糖是通過體內(nèi)葡萄糖的氨基化來合成的，具有與葡萄糖完全不 同的生理活性，可以剌激軟骨細胞產(chǎn)生正常多聚體結(jié)構(gòu)的蛋白多糖， 提高軟骨細胞的修復能力，抑制損傷軟骨的酶如膠原酶和磷脂酶A2, 并可防止損傷細胞的超氧化自由基的產(chǎn)生，可以促使軟骨基質(zhì)的修復 和重建，從而可延緩骨關(guān)節(jié)疼痛的病理過程和疾病的進程，改善關(guān)節(jié) 活動，緩解疼痛。氨基葡萄糖口服易吸收，但起效較慢，通常服藥后 1 3個月才會起效。作為唯一可以恢復骨關(guān)節(jié)炎中已破壞的糖蛋白 的生物合成的藥物，該類藥物經(jīng)口服后很容易通過小腸被動吸收，其 最終代謝結(jié)果就是合成蛋白多糖，或者不依賴于細胞色素酶而降解， 最終阻止骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)作。
氨基葡萄糖臨床研究表明，總的來說，氨基葡萄糖治療OA是安 全而有效的。在16個隨機對照試驗(RCT)中，其中的13個與安慰劑 作對照的RCT中，氨基葡萄糖均優(yōu)于對照組。而4個與非甾體類消炎止痛藥(NSAID)作對照的RCT中，2個RCT認為GS優(yōu)于NSAID， 另2個認為GS與NSAID沒有差異。另一項對202例膝關(guān)節(jié)OA病 人進行的為期3年的RCT研究表明，應用氨基葡萄糖與安慰劑對 照，，氨基葡萄糖不僅可以改善OA病人的癥狀，而且可以延緩OA 在放射學上的進展。安慰劑組關(guān)節(jié)間隙在3年內(nèi)平均狹窄了 0.2min， 明顯高于氨基葡萄糖組。綜上所述，臨床研究的結(jié)果表明，氨基葡萄 糖是安全、有效、針對性強、但起效慢的骨關(guān)節(jié)炎治療藥，故在起效 前患者應積極采用其他治療方法控制關(guān)節(jié)疼痛和僵硬。
最新的試驗結(jié)果表明，右旋布洛芬和氨基葡萄糖的療效確切，安 全性高，但單獨使用時右旋布洛芬只能緩解癥狀，而氨基葡萄糖起效 緩慢，均存在缺陷，右旋布洛芬與氨基葡萄糖合用時，在鎮(zhèn)痛方面具 有明顯協(xié)同作用，而氨基葡萄糖與其它鎮(zhèn)痛藥物如對乙酰氨基酚、雙 氯酚酸、吲哚美辛、吡羅昔康、萘普生等合用則只有加和作用、亞加 和作用甚至無作用。這說明與其它鎮(zhèn)痛藥物比較，布洛芬與氨基葡萄 糖合用時，可以減少給藥劑量，增強鎮(zhèn)痛效果。
我們通過藥理學實驗證明，確定了右旋布洛芬和氨基葡萄糖最佳 用量，和配合使用最佳比例1: 3，具體內(nèi)容參見我公司申請的專利 200710119684.7。
為了將其轉(zhuǎn)化成臨床可以使用的藥品，我們對右旋布洛芬和氨基
葡萄糖(1: 3)的組合物進行了制劑學研究，因其各種制劑類型，包 括各種口服制劑和外用制劑，均對骨性關(guān)節(jié)炎有治療作用，我們又對 其制劑工藝進行了分別的研究。通過使用不同種類的藥用輔料，得到了各種不同的藥物制劑。
口崩片是近年來新興的新劑型，與普通片劑相比，該劑型無需用 水也無需咀嚼，藥物置于口中，遇唾液迅速崩解后，借吞咽動作入胃 起效，也可以置于舌下，迅速崩解后藥物通過黏膜吸收起效。我們也 通過研究，確定了本藥口崩片的組方。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了克服上述現(xiàn)有藥物的不足，提供了一種治療 骨性關(guān)節(jié)炎的藥物制劑，其活性成分為右旋布洛芬和氨基葡萄糖(1: 3)，通過制劑學研究，確定了及一種制備工藝簡單，服用方便，起效 快，安全有效的右旋布洛芬和氨基葡萄糖復方制劑，包括口崩片制劑 及處方。本發(fā)明的藥物組合物通過制劑成型之后，產(chǎn)品的穩(wěn)定性增強 了，而且便于患者服用。
本發(fā)明提供一種藥物制劑，由右旋布洛芬和氨基葡萄糖或其藥用 鹽按照重量比為l: 3組合而成，其中加入藥用輔料，以形成質(zhì)量穩(wěn) 定，便于使用的藥物劑型。
本發(fā)明提供一種藥物制劑，其藥用輔料包括崩解劑，填充劑，潤 滑劑，矯味劑，稀釋劑，粘合劑。
本發(fā)明提出的處方中，崩解劑可選擇藥學可接受的輔料，如低取 代羥丙甲基纖維素(L-HPC)，交聯(lián)聚維酮(PVPP),羧甲基纖維素 鈉(CCNa),羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)，泡騰崩解劑等及其混合物。
本發(fā)明提出的處方中，填充劑可選擇藥學可接受的輔料，如微晶 纖維素(MCC)，糊精，乳糖，糖粉，葡萄糖，硫酸銬，甘露醇，淀
粉等及其混合物。
本發(fā)明提出的處方中，粘合劑是可選擇藥學可接受的輔料，如羥
丙基甲基纖維素(HPMC),聚維酮(PVP),淀粉漿，糊精，糖漿， 膠漿，纖維素及其衍生物，海藻酸鈉等及其混合物。
本發(fā)明提出的處方中，潤滑劑可選擇藥學可接受的輔料，如滑石 粉，硬脂酸及其鹽類，氫化植物油，聚乙二醇，十二烷基硫酸鈉(鎂), 微粉硅膠等及其混合物。
本發(fā)明提出的處方中，矯味劑可選擇藥學可接受的輔料，如甘露 醇，甜菊甙等天然或人工甜味劑。
本發(fā)明提供一種藥物制劑，其可以是口服制劑，也可以是外用制劑。
本發(fā)明的藥物制劑包括如下制劑形式普通片劑、口崩片、咀嚼 片、口含片、膠囊劑、噴霧劑、凝膠劑、凝膠吸入劑、口服液、混懸 劑、顆粒劑、貼劑、丸劑、散劑、注射劑、輸液劑、栓劑、緩釋制劑、 控釋制劑等。
本發(fā)明提供一種藥物制劑，其劑型為口崩片，其處方組成為
右旋布洛芬 100份
氨基葡萄糖 300份
崩解劑 3-90份
填充劑 10-100份
潤滑劑 0.2-10份
矯味劑 0.2-10份粘合劑 適量
本發(fā)明所述的右旋布洛芬-氨基葡萄糖復方制劑， 一方面可以利 用右旋布洛芬快速起效，鎮(zhèn)痛作用強的特點，迅速緩解癥狀；另一方 面，氨基葡萄糖可以延緩軟骨退化進程，修復軟骨病變，阻止甚至逆 轉(zhuǎn)疾病進程。同時，二者制成復方制劑可以減少單一藥物的給藥劑量, 進一步降低毒副作用，且在鎮(zhèn)痛方面具有明顯協(xié)同作用，克服了普通 制劑不能同時達到改善癥狀和改善病情的局限，具有安全、有效等特 性。
本發(fā)明的技術(shù)特點是填充劑和崩解劑以適當比例混合為主要輔 料構(gòu)成口崩片骨架，使片劑在口腔中迅速均勻崩解成細小粉末，有利 于藥物溶出吸收，從而使右旋布洛芬-氨基葡萄糖口服后迅速起效。 而且該制劑服用方便，尤其適合部分吞咽困難或特殊環(huán)境下的患者如 老人和昏迷病人用藥。
具體實施例方式
下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步說明，下面的具體實施方 案應被理解為僅是舉例說明，而非以任何方式限制本發(fā)明的范圍。 實施例l:
處方一
右旋布洛芬 100份
氨基葡萄糖 300份
交聯(lián)聚維酮 20份
微晶纖維素 硬脂酸
50份 3份
甜蜜素 l份 羥丙基甲基纖維素適量
制備稱取各成分，過100目篩，攪拌混勻，加硬脂酸鎂，粉末 直接壓片。
崩解時限為20秒。 實施例2
稱取各成分，過100目篩，攪拌混勻，加微粉硅膠，粉末直接壓
片,
右旋布洛芬 氨基葡萄糖 交聯(lián)聚維酮
100份 300份 20份
羧甲基纖維素鈉 20份
微晶纖維素
硬脂酸鎂
甜菊甙
50份
2份
2份
羥丙基甲基纖維素適量
制備稱取各成分，過100目篩，攪拌混勻，加微粉硅膠，粉末 直接壓片。
崩解時限為30秒。
實施例3 右旋布洛芬 氨基葡萄糖 羧甲基纖維素鈉
聚乙二醇4000
甜菊甙
水
制備稱取各成分:
直接壓片。
崩解時限為25秒。
實施例4
右旋布洛芬
氨基葡萄糖
羧甲基纖維素鈉
乳糖
滑石粉
甜味素
羥丙基甲基纖維素 制備稱取各成分
直接壓片。
100份 300份 30份 60份 2份 0.5份 適量
過IOO目篩，攪拌混勻，加硬脂酸鎂，粉末
100份 300份 90份 70份
l份 0.2份
適量
過IOO目篩，攪拌混勻，加微粉硅膠，粉末
崩解時限為50秒。
實施例5
右旋布洛芬 100份
氨基葡萄糖 300份
羧甲基淀粉鈉 卯份
淀粉 10份
微粉硅膠 10份
甜菊甙 0.2份
聚維酮 適量
制備稱取各成分，過IOO目篩，攪拌混勻，加硬脂酸鎂和微粉 硅膠，粉末直接壓片。 崩解時限為35秒。
實施例6
右旋布洛芬 100份
氨基葡萄糖 300份 低取代羥丙甲基纖維素60份
淀粉 70份
滑石粉 2份
微粉硅膠 2份
甘露醇 10份聚維酮 適量
制備稱取各成分，過100目篩，攪拌混勻，加微粉硅膠和滑石 粉，粉末直接壓片。 崩解時限為90秒。
實施例7
右旋布洛芬 100份
氨基葡萄糖 300份
交聯(lián)聚維酮 20份 低取代羥丙甲基纖維素20份
甘露醇 100份
聚乙二醇6000 3份
甜菊甙 0.2份
糊精 適量
制備稱取各成分，過IOO目篩，攪拌混勻，加微粉硅膠和滑石
粉，粉末直接壓片。
崩解時限為33秒。
實施例8
右旋布洛芬 100份
氨基葡萄糖 300份 低取代羥丙甲基纖維素60份 甘露醇 100份
十二垸基硫酸鈉 5份
甜味素 0.2份
海藻酸鈉 適量
制備稱取各成分，過100目篩，攪拌混勻，加硬脂酸鎂和滑石 粉，粉末直接壓片。 崩解時限為55秒。
實施例9
右旋布洛芬 100份
氨基葡萄糖 300份
交聯(lián)聚維雨 50份
糊精 50份
氫化植物藥 0.5份
甜菊甙 0.3份
糖漿 適量
制備稱取各成分，過100目篩，攪拌混勻，加微粉硅膠和滑石 粉，粉末直接壓片。 崩解時限為45秒。
實施例10
右旋布洛芬
100份
氨基葡萄糖 300份
淀粉 100份
低取代一羥丙基纖維素 10份
交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮 20份
5%PVPK30水溶液 20份
硬脂酸鎂 2份
制備稱取各成分，過100目篩，攪拌混勻，加微粉硅膠和滑石 粉，粉末直接壓片。
權(quán)利要求
1 一種治療骨性關(guān)節(jié)炎的藥物制劑，其活性成分為右旋布洛芬和氨基葡萄糖或其藥用鹽，兩者的重量比為13，其特征在于其中加入藥用輔料，以形成質(zhì)量穩(wěn)定，便于使用的藥物劑型。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療骨性關(guān)節(jié)炎的藥物制劑，該制劑的活性成分是右旋布洛芬和氨基葡萄糖或其藥用鹽復合按比例1∶3組合而成的，組合物，通過制劑成型方式，制備成質(zhì)量穩(wěn)定便于服用的藥物劑型，包括口崩片。
文檔編號A61K31/185GK101375854SQ20071012076
公開日2009年3月4日 申請日期2007年8月27日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月27日
發(fā)明者孫從新, 曾小偉, 鄭少輝 申請人:中國醫(yī)藥研究開發(fā)中心有限公司