專利名稱：一種抗實體腫瘤藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗實體腫瘤藥物組合物，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
癌癥的治療主要包括手術(shù)、放療及化療等方法。在所用的各種化療藥物中，雙氯乙胺類藥物的作用效果較為明顯，已廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤。然而，腫瘤間質(zhì)中的血管、結(jié)締組織、基質(zhì)蛋白、纖微蛋白及膠原蛋白等不僅為腫瘤細(xì)胞的生長提供了支架及必不可少的營養(yǎng)物質(zhì)，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內(nèi)的滲透和擴散，參見尼提等“細(xì)胞外間質(zhì)的狀況對實體腫瘤內(nèi)藥物運轉(zhuǎn)的影響”《癌癥研究》60期2497-503頁(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503)。由于實體腫瘤過度膨脹性增生，其間質(zhì)壓力、組織彈性壓力、流體壓力及間質(zhì)的粘稠度均較其周圍正常組織為高，因此，常規(guī)化療，難于腫瘤局部形成有效藥物濃度，參見孔慶忠等“瘤內(nèi)放置順鉑加系統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)，單純提高給藥劑量又受到全身反應(yīng)的限制。
除此之外，低劑量的抗癌藥物治療不僅能夠增加癌細(xì)胞的藥物耐受性，而且還可促進其侵潤性生長”，參見梁等“抗癌藥物脈沖篩選后增加了人肺癌細(xì)胞的藥物耐受性及體外侵潤能力并伴有基因表達的改變”《國際癌癥雜志》111期484-93頁(2004年)(Liang Y，et al.，Int J Cancer.2004；111(4)484-93)。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種抗實體腫瘤藥物組合物。
本發(fā)明的抗實體腫瘤藥物組合物包括抗癌有效成分和藥用輔料，其中抗癌有效成分為為雙氯乙胺類藥物和雙氯乙胺類藥物增效劑。其中雙氯乙胺類藥物增效劑為鉑類化合物、四嗪類化合物或拓?fù)涿敢种苿┲换蚪M合。
雙氯乙胺類藥物(bischloroethylamines)選自下列之一或組合瘤可寧(苯丁酸氮芥，chlorambucil)、環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide，CTX)、4H-過氧環(huán)磷酰胺(4H-CTX)、異環(huán)磷酰胺(Ifosfamide，匹服平)、三芥環(huán)磷酰胺、磺磷酰胺(Sufosfamide)、地磷酰胺(Defosfamide)、馬磷酰胺(Mafosfamide)、培磷酰胺(Perfosfamide)、曲磷胺(Trofosfamide)、卡唑硫酰胺、美法侖(Melphalan)、美他法侖(Metamelfalan)、甲氧芳芥(Methoxymerphalan)、氮甲(Formylmerphalan)、六甲嘧胺(hexamethylmelamine)、阿美坦醌、胸腺五肽、氯米芬、來曲唑、斑蝥酸鈉、斑蝥素(cantharidine)、斑蝥素鈉、甲基斑蝥胺、羥基斑蝥素、去甲斑蝥素(Norcantharidin)、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、美才斯坤、二安三唑、甘露舒凡(Mannosulfan)、曲奧舒凡(Treosulfan)、利曲舒凡(Ritrosulfan)、英丙舒凡(Improsulfan)、麥磺磷芥、螺溴丙酰胺、甘露醇二磺酯、三嗪咪唑胺、恩普氨酯、依匹哌啶、丁烯醇亞胺、乙雙嗎啉、乙羥脲、乙亞胺、依托格魯(乙環(huán)氧啶，Ethoglucid，Etoglucid)、益毛磷銨、雙丙氧亞胺醌、哌泊溴烷(雙溴丙基哌嗪，Pipobroman)、哌泊舒凡(哌酰硫烷，Piposulfan)、匹利垂克辛、必散特隆、必散特隆、瑞卓蘇芳、琥鈉環(huán)己酯、羅非昔布、落羽松二酮、三羥甲胺三嗪、烏拉坦、鹽酸正定苯酰肼、正定苯酰肼、癌寧(triethylenemelamine)、環(huán)氧哌嗪(epoxypiperazine)、苯佐替哌(Benzodepa)、嘌嘧替哌(Pumitepa)、美妥替哌(Meturedepa)、阿扎替哌(Aza-TEPA)、烏瑞替哌(Uredepa)或它們的鹽。
以上雙氯乙胺類藥物的鹽是硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽或馬來酸鹽。
以上雙氯乙胺類藥物可單選或多選，但以瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、甲氧芳芥、六甲嘧胺、來曲唑、斑蝥素、去甲斑蝥素或阿扎替哌為優(yōu)選。
雙氯乙胺類藥物在組合物中的重量百分比從0.01％-99.99％，以1％-50％為佳，以5％-30％為最佳。
作為雙氯乙胺類藥物增效劑的鉑類化合物，選自下列之一或組合順鉑(順氯氨鉑、DDP)、卡鉑(Carboplatin，碳鉑)、庚鉑、得那鉑、恩洛鉑(Enloplatin)、環(huán)硫鉑(環(huán)乙二胺硫酸鉑)、順螺鉑(螺磺鉑胺)、右奧馬鉑(Dexormaplatin)、異丙鉑(Iproplatin)、洛鉑(Lobaplatin)、米鉑(Miboplatin)、奈達鉑(Nedaplatin)、奧馬鉑(Ormaplatin)、奧沙利鉑(Oxaliplain，Oxaloplain)、司鉑(Sebriplatin)、螺鉑(Spiroplatin)或折尼鉑(Zeniplatin)。
以上鉑類化合物以順鉑、卡鉑、右奧馬鉑、庚鉑和奧沙利鉑為優(yōu)選。
上述鉑類化合物在組合物中的重量百分比可為0.1％-60％，以1％-30％為佳，5％-20％為最佳。
作為雙氯乙胺類藥物增效劑的四嗪類化合物選自下列之一或組合咪唑并四嗪(imidazotetrazine)、咪唑并哌嗪(imidazopyrazine)、1H-咪唑并[b]哌嗪(1H-imidazo[b]pyrazine)、咪唑并吡啶(imidazopyridine)、1H-咪唑并[1，2-a]吡啶(1H-imidazo[1，2-a]pyridinum)、甲基芐肼(procarbazine，PCB)、米托唑胺(mitozolomide)、氮烯唑胺(dacarbazine，DCB)、替莫唑胺(Temozolomide or 8-Carbamoyl-3-methylimidazo[5，1-d]-1，2，3，5-tetrazin-4(3H)-one or NSC 362856))及其類似物或衍生物如4-羧基替莫唑胺[4--carbonyl]temozolomide、3-N-甲基替莫唑胺[3-N-methyl]temozolomide)、吡咯[2，1-d][1，2，3，5]四嗪-4(3H)-替莫唑胺(Pyrrolo[2，1-d][1，2，3，5]tetrazine-4(3H)-ones)、吡咯[2，1-d][1，2，3，5]四嗪10a-o(Pyrrolo[2，1-d][1，2，3，5]tetrazinones 10a-o)、替莫唑胺的去雜氮衍生物如5-(3-N-甲基三氮-1-基)-咪唑并-4-羧酰胺(MTIC，5-(3-N-methyltriazen-1-yl)-imidazole-4-carboxamide)、8-硝基-3-甲基-苯并-1，2，3，5-四氮雜卓-4-替莫唑胺(8-nitro-3-methyl-benzo-1，2，3，5-tetrazepin-4(3H)-one，NIME)、3，5-二甲基-吡啶并-1，2，3，5-四氮雜卓-4-替莫唑胺(3，5-dimethyl-pyrido-1，2，3，5-tetrazepin-4-one，PYRZ)或3-(2-氯乙烷)-N，N二甲基-4-氧-3，4-二氫咪唑[5，1-d]-1，2，3，5-四嗪-8-羧酰胺(3-(2-chloroethyl)-N，N-dimethyl-4-oxo-3，4-dihydroimidazo[5，1-d]-1，2，3，5-tetrazine-8-carboxamide，CDODTC)。
上述四嗪類化合物可單選或多選，但以咪唑并四嗪、咪唑并哌嗪、1H-咪唑并[b]哌嗪、咪唑并吡啶、1H-咪唑并[1，2-a]吡啶、甲基芐肼、米托唑胺、氮烯唑胺或替莫唑胺為優(yōu)選。
四嗪類化合物在組合物中所占的比例因具體情況而定，一般而言，可從0.01％-80％，以1％-50％為佳，以5％-30％為最佳。均為重量百分比。
作為雙氯乙胺類藥物增效劑的拓?fù)涿敢种苿┻x自下列之一或組合喜樹鹼(camptothecin，CPT)、勒托替康(Lurtotecan)、拓?fù)涮婵?10-hydroxy-9-dimethylaminomethyl-(S)-camptothecin，topotecan)、依力替康(irinotecan，IRT)。拓?fù)涿敢种苿┻€包括喜樹鹼的衍生物9-硝基喜樹鹼(9-nitrocamptothecin，9NC)、7-乙基-10-羥基-喜樹鹼(7-ethyl-10-hydroxy-camptothecin，SN-38)、7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰基喜樹鹼(7-ethyl-10-[4-(1-pyperidino)-1-piperidino]carbonyloxycamptothecin，CPT-11)、10-羥基-喜樹鹼(10-Hydroxycamptothecin，HCPT)、同型喜樹鹼(Homocamptothecins)、亞甲二氧基喜樹鹼(10，11-methylenedioxy，MD-CPT)、(RS)-亞甲二氧基喜樹鹼(10，11-MD-20(RS)-CPT)、(S)-亞甲二氧基喜樹鹼甘氨酸酯(10，11-MD-20(S)-CPT-glycinate ester(Gly).HCl)、9-氨基-(S)-亞甲二氧基喜樹鹼甘氨酸酯(9-amino-10，11-MD-20(S)-CPT-Gly)、N-[2-(二甲基氨基)乙基)呀啶-4-羧酰胺(N-[2-(dimethylamino)ethyl]acridine-4-carboxamide，DACA)及其5或7位取代的衍生物、鬼臼霉素(podophyllotoxin)、依托泊甙(Etoposide，epipodophyllotoxins，鬼臼乙叉甙、足葉乙甙、VP-16)、替尼泊甙(Teniposide、鬼臼噻吩甙、VM-26)、鬼臼酸、鬼臼毒素、三羥基異黃酮(Genistein)、14-羥柔紅霉素、氨柔比星(Amrubicin)、艾柔比星(4′-(acridinylamino)methansulfon-m-anisidide(amsacrine，m-AMSA))、4-去甲氧道諾紅菌素(4-demethoxydaunorubicin)、地托比星、7-O-甲基諾加-4’-表阿霉素(7-o-methylnogallol-4’-epiadriamycin)、依索比星(Esorubicin)、卡柔比星、伊達比星(idarubicin，IDA)、羅多比星、流柔比星(Leurubicin)、美多比星、奈莫柔比星(Nemorubicin)、多柔比星、N-三氟毒素-14-戊酸鹽(N-trifluoroacetyladriamycin-14-valerate，AD 32，valrubicin)、2-[4-(7-氯-2-喹喔啉基氧苯氧基]-丙酸((2-[4-(7-chloro-2-quinoxalinyloxyphenoxy]-propionicacid，XK469)、佐柔比星(Zorubicin)、N-(2-氯乙烷)-N-亞硝基脲基柔紅霉素(N-(2-Chloroethyl)-N-nitrosoureidodaunorubicin，AD 312)、吡唑[1，5-a]吲哚衍生物，如，但不限于，GS-2，-3，-4，GS-5；二氧代哌嗪衍生物，如，但不限于，(+)-1，2-雙(3，5-二氧代哌嗪基)丙烷((+)-1，2-bis(3，5-dioxopiperazinyl-1-yl)propane，ICRF-187)、間-2，3-雙(3，5-二氧代哌嗪-1-基)丁烷(meso-2，3-bis(3，5-dioxopiperazine-1-yl)butane，ICRF-193)、雙二氧代哌嗪(bisdioxopiperazine)；蘇拉明(Suramin)，脫氧鳥苷(Deoxyguanosine)，石膽酸(lithocholic acid，LCA)或疊氮化鈉(sodium azide)。
在上述拓?fù)涿敢种苿┲?，以喜樹鹼、羥基喜樹鹼、勒托替康、拓?fù)涮婵怠⒁懒μ婵?、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、艾柔比星、羅多比星、流柔比星、佐柔比星、N-三氟毒素-14-戊酸鹽、伊達比星為優(yōu)選。
拓?fù)涿敢种苿┰诮M合物中所占的比例因具體情況而定，一般而言，可從0.01％-99.99％，以1％-50％為佳，以5％-30％為最佳。均為重量百分比。
雙氯乙胺類藥物增效劑在組合物中所占的重量百分比因具體情況而定，一般而言，可從0.01％-80％，以1％-50％為佳，以5％-30％為最佳。雙氯乙胺類藥物與其增效劑的重量比為1-9∶1到1∶1-9。
本發(fā)明的藥用輔料是可經(jīng)酶、酸堿或組織液水解或降解。藥用輔料包括下列之一或其組合(1)生物相容性多聚物，包括生物可降解的或生物不可降解的多聚物及其混合物或共聚物，(2)水溶性低分子化合物，或/和(3)用于實現(xiàn)針劑和緩釋劑等藥物劑型的合適的添加劑及賦型劑。
上述生物可降解的多聚物包括天然的和/或合成的多聚物。合成的多聚物如，但不限于，聚酐類、聚羥基酸、聚酯( )、聚酰胺(polyamides)、多肽(polypeptides)、聚交酯(polylactides)如聚乳酸(polylactic acid)、聚交酯與乙交酯共聚物(如乙醇酸和乳酸的共聚物(PLGA))、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚磷腈(polyphosphazenes)、對羧苯基丙烷(p-CPP)、葵二酸( )、脂質(zhì)體、聚乙二醇(po1yglycolide)(羥基乙酸和乳酸的多聚體)、羧酸類(carboxylic acids)，脂肪酸(fatty acids)，磷脂(phospholipids)，核酸(nucleic acids)、 多聚氨基酸(polyamino acids)、氨基酸如苯丙氨酸(phenylalanine)、酪氨酸(tyrosine)、異亮(isoleucine)、多核苷酸(polynucleotides)天然的多聚物如，但不限于，蛋白質(zhì)及多糖(polysaccharides)，包括透明質(zhì)酸(hyalurogic acid)、硫酸軟骨素(chondroitin sulfate)、膠原蛋白、明膠、白蛋白等。其中，優(yōu)選的多聚物為聚交酯、聚乙二醇或聚交酯與乙交酯共聚物(如乙醇酸和乳酸的共聚物(PLGA))。
dyan上述聚酐類可選用，但不限于，芳香聚酐、脂肪族聚酐；其中芳香聚酐將解較慢，熔點高，有機溶劑中溶解度低，然而，芳香聚酐與脂肪族聚酐的共聚物卻較為理想(美國專利4757128)。其中的代表物是聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸(SA)的共聚物)，而對羧苯基丙烷為芳香聚酐，葵二酸則是一個芳香二酸與一個脂肪二酸的共聚物?？蛇x用的其它芳香或脂肪族聚酐的共聚物在其它美國專利中已有詳細(xì)描述(US 4857311；4888176；4789724)。
上述聚羥基酸可選用，但不限于，聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的混合物、乙醇酸和乳酸的共聚物(PLGA)。以上聚羥基酸可單選或多選，當(dāng)單選時，聚乳酸(f)LA)的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以10,000-50000為優(yōu)選，以10,000-30000為最優(yōu)選聚乙醇酸的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以10,000-50000為優(yōu)選，以10,000-20000為最優(yōu)選；乙醇酸和乳酸的共聚物(PLGA)的分子量可為，但不限于，1000-100,000，但以10,000-50000為優(yōu)選；以10,000-20000為最優(yōu)選；當(dāng)多選時，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的復(fù)合多聚物或共聚物為優(yōu)選，以含不同分子量聚乳酸或葵二酸的復(fù)合多聚物或共聚物為最優(yōu)選，如，但不限于，分子量為5000到10000的聚乳酸與分子量為20000到50000的聚乳酸混合、分子量為10000到20000的聚乳酸與分子量為30000到80000的PLGA混合、分子量為5000到10000的聚乳酸與葵二酸混合、分子量為30000到80000的PLGA與葵二酸混合。當(dāng)PLA和PGA混合時，其含量重量百分比分別為0.1-99.9％和99.9-0.1％。組合物可通過直接擴散和/或降解的方式將有效成分釋放出來。以上分子量峰值范圍為GPC測得。
上述生物不可降解的多聚物包括，但不限于聚乙稀丙烯(polyvinyl propylene)、聚乙烯吡咯烷酮(po1yvinylpyrrolidone，PVP)、有機硅聚合物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(Ethelene-vinyl acetate copolymer，EVAc)、聚丙烯腈(po1yacrylonitriles)，聚氨基甲酸酯(polyurethanes)、硅酮(silicone)及聚磷腈(potyphosphazenes)等。組合物可通過直接擴散的方式將有效成分釋放出來。
為調(diào)節(jié)藥物釋放速度或改變本發(fā)明抗實體腫瘤藥物組合物的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調(diào)節(jié)藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各種糖或鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖及甲殼素等，其中鹽可為但不限于，鉀鹽或鈉鹽等。
本發(fā)明抗實體腫瘤藥物組合物所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質(zhì)，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、PLA與PLGA的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是對羧苯基丙烷(p-CPP)，對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
藥用輔料在《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學(xué)技術(shù)出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細(xì)描述。另外，中國專利(申請?zhí)?6115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美國發(fā)明專利(專利號5,651,986)也列舉了一些藥用輔料。包括充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻止劑。以上藥用輔料有的具有多重作用，因此有的同種物質(zhì)被列為不同的類別。本發(fā)明抗實體腫瘤組合物可選用的支持物可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質(zhì)，并不完全根據(jù)其分類或定義來限制組合物的技術(shù)特征。
抗實體腫瘤藥物組合物的有效成分可均勻地包裝于整個藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過直接擴散或經(jīng)多聚物降解的方式或如此兩種方式將有效成分釋放。除此之外，抗實體腫瘤組合物的有效成分也可均勻地包裝于脂質(zhì)體中，或以現(xiàn)有技術(shù)方法制成微球。
本發(fā)明的特點在于所用的藥用輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它藥用輔料。添加的藥用輔料統(tǒng)稱為添加劑。添加劑可根據(jù)其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻止劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑等。
藥用輔料還可為流質(zhì)，如，但不限于芝麻油、混懸液、蒸餾水、生理沖液、以及半固態(tài)物質(zhì)，如(但不限于)果凍、糊劑、軟膏等，上述藥用輔料適用于含或不含添加劑的組合物。
本發(fā)明抗實體腫瘤藥物組合物可制成多種劑型。如，但不限于，針劑、渾懸液、軟膏、膠囊、緩釋劑、植入劑、植入緩釋劑等；呈各種形狀，如，但不限于，顆粒樣、片狀、球形、塊狀、針狀、棒狀及膜狀。在各種劑型中，以體內(nèi)緩慢釋放劑或植入劑為主。上述劑型和形狀適用于含或不含添加劑的組合物。
本發(fā)明的最佳劑型為生物可容性、可降解吸收的植入緩釋劑，可因不同臨床需要而制成各種形狀。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細(xì)描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，干燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。其中溶解法可用于微球的制造，抗癌藥物組合物也可包裝脂質(zhì)體中。
由于本發(fā)明抗實體腫瘤藥物組合物可使常規(guī)化療、免疫治療、高熱治療、光化學(xué)治療、電療、生物治療、激素治療、磁療、超聲治療、放療及基因治療等方法的作用效果加強。因此在局部緩慢釋放的同時可與上述非手術(shù)療法合用，從而使其抗癌效果進一步加強。
給藥途徑本發(fā)明抗實體腫瘤藥物組合物可經(jīng)各種途徑給藥，如經(jīng)脈、動脈、皮下、肌肉、皮內(nèi)、腔內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周等。給藥途徑取決于多種因素，為于腫瘤所在部位獲有效濃度，藥物可經(jīng)其它多種途徑給予，如選擇性地動脈灌注，腔內(nèi)灌注(intracavitary)，腹腔(intraperitoneal)或胸腔(intrapleural)及椎管內(nèi)給藥。在多種途徑中，以局部給藥，如以選擇性動脈、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置為主，以瘤內(nèi)、瘤周或瘤腔緩慢釋放的形式為優(yōu)選，如可選用可種緩釋泵、緩釋膠囊、緩釋劑、植入劑或緩釋植入劑。以動脈途徑為佳，腫瘤體內(nèi)直接放置為最佳。
給藥劑量抗癌藥物的用量取決于很多因素，如，但不限于，腫瘤體積、病人體重、給藥方式、病情進展情況及治療反應(yīng)。一般而言，雙氯乙胺類藥物增效劑可為0.01-200毫克/公斤體重，以1-100毫克/公斤體重為理想，以5-80毫克/公斤體重為最理想，雙氯乙胺類藥物可為0.01-100毫克/公斤體重，以1-180毫克/公斤體重為理想，以5-50毫克/公斤體重為最理想。
本發(fā)明抗實體腫瘤藥物組合物可以用于制備治療人、寵物及動物的各種實體腫瘤的藥物，包括起源于大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸、直腸的原發(fā)或轉(zhuǎn)移的癌或肉瘤或癌肉瘤。
本發(fā)明抗實體腫瘤藥物組合物中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。以上藥用成分可單選或多選，可加入到含或不含添加劑的組合物，其含量因具體需要而定。
將上述有效成分包裝于藥用輔料中，然后局部應(yīng)用。該組合物可經(jīng)各種途徑給藥，以局部給藥，如選擇性動脈注射和直接瘤體內(nèi)注射或放置為佳，其中又以局部緩慢釋放為最佳。當(dāng)局部應(yīng)用時，本發(fā)明抗實體腫瘤組合物可直接置于原發(fā)或轉(zhuǎn)移的實體腫瘤周圍或瘤體內(nèi)，也可直接置于原發(fā)或轉(zhuǎn)移的實體腫瘤全部或部分切除后所形成的腔內(nèi)。
本發(fā)明抗實體腫瘤藥物組合物主要成份以生物可容性物質(zhì)為支持物，故不引起異物反應(yīng)。支持物體內(nèi)放置后可降解吸收，故不再手術(shù)取出。因在腫瘤局部釋放所含藥物，從而選擇性地提高并延長局部藥物濃度，同時可降低由常規(guī)途徑給藥所造成的全身毒性反應(yīng)。
本發(fā)明抗實體腫瘤藥物組合物制備技術(shù)的特點在于將雙氯乙胺類藥物和/或其增效劑包裝于藥用輔料中，按照比例將有效成份和藥用輔料溶解，待充分混勻之后干燥。待干燥后立即成形并消毒分裝。
以上雙氯乙胺類藥物和/或其增效劑局部放置，不僅能夠克服全身給藥帶來的毒性反應(yīng)，而且解決了腫瘤局部藥物濃度過低以及細(xì)胞對藥物的敏感性問題。
通過如下試驗和實施例對本發(fā)明抗實體腫瘤組合物的技術(shù)方作進一步的描述試驗一、雙氯乙胺類藥物及其增效劑的體外抑瘤作用。
所用的腫瘤細(xì)胞包括腦腫瘤(C6)、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌等。將以雙氯乙胺類藥物及其增效劑按10ug/ml濃度加到體外培養(yǎng)24小時的各種腫瘤細(xì)胞中，繼續(xù)培養(yǎng)48小時后計數(shù)細(xì)胞總數(shù)。其腫瘤生長抑制效果見表1所示。
表1
注(A)瘤可寧，雙氯乙胺類藥物；(B)順鉑，(C)米托唑胺，(D)喜樹鹼，(E)羥基喜樹鹼；(B)-(E)均為雙氯乙胺類藥物增效劑，對雙氯乙胺類藥物(瘤可寧)均有明顯增效作用(P＜0.05)。
試驗二、雙氯乙胺類藥物及其增效劑的體外抑瘤作用。
所用的腫瘤細(xì)胞同試驗一。將以下雙氯乙胺類藥物及其增效劑按10ug/ml濃度加到體外培養(yǎng)24小時的各種腫瘤細(xì)胞中，繼續(xù)培養(yǎng)48小時后計數(shù)細(xì)胞總數(shù)。其腫瘤生長抑制效果見表2所示。
表2
注(A)美法侖，雙氯乙胺類藥物；(B)卡鉑，(C)甲基芐肼，(D)依力替康；(E)拓?fù)涮婵怠?B)-(E)均為雙氯乙胺類藥物增效劑，對雙氯乙胺類藥物均有明顯增效作用(P＜0.05)。
試驗三、雙氯乙胺類藥物及其增效劑的體外抑瘤作用。
所用的腫瘤細(xì)胞同試驗一。將以下雙氯乙胺類藥物及其增效劑按10ug/ml濃度加到體外培養(yǎng)24小時的各種腫瘤細(xì)胞中，繼續(xù)培養(yǎng)48小時后計數(shù)細(xì)胞總數(shù)。其腫瘤生長抑制效果見表3所示。
表3
注(A)4H-過氧環(huán)磷酰胺，雙氯乙胺類藥物；(B)奧沙利鉑，(C)替莫唑胺，(D)依托泊甙，(E)替尼泊甙。(B)-(E)均為雙氯乙胺類藥物增效劑，對雙氯乙胺類藥物均有明顯增效作用(P＜0.05)。
上述實驗結(jié)果表明，雙氯乙胺類藥物增效劑對雙氯乙胺類藥物均有明顯增效作用。進一步試驗表明，本發(fā)明所列的其它增效劑，如，右奧馬鉑、庚鉑、咪唑并四嗪、咪唑并哌嗪、1H-咪唑并[b]哌嗪、咪唑并吡啶、1H-咪唑并[1，2-a]吡啶、氮烯唑胺、勒托替康、氨柔比星、艾柔比星、羅多比星、流柔比星、佐柔比星、N-三氟毒素-14-戊酸鹽及伊達比星等對環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、磺磷酰胺、地磷酰胺、馬磷酰胺、培磷酰胺、美他法侖、甲氧芳芥、六甲嘧胺、阿美坦醌、氯米芬、來曲唑、斑蝥素、癌寧、環(huán)氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、阿扎替哌或烏瑞替哌等雙氯乙胺類藥物均有明顯增效作用。雖為本發(fā)明的意外發(fā)現(xiàn)，但具有普遍意義。
試驗四、雙氯乙胺類藥物及其增效劑的體內(nèi)抑瘤作用。
以大白鼠為試驗對象，將2×105個腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表4)。第一組為對照，第2到10組為治療組。雙氯乙胺類藥物及其增效劑的的劑量均為5mg/kg，其在藥物組合物中所占的重量百分比為5-20％。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表4)。
表4
以上雙氯乙胺類藥物增效劑均對雙氯乙胺類藥物有明顯增效作用(P＜0.001)。
試驗五、雙氯乙胺類藥物及其增效劑的體內(nèi)抑瘤作用。
以大白鼠為試驗對象，將2×105個腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表5)。第一組為對照，第2到10組為治療組。雙氯乙胺類藥物及其增效劑的劑量均為5mg/kg，其在藥物組合物中所占的重量百分比為10-20％。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表5)。
表5
以上雙氯乙胺類藥物增效劑均對雙氯乙胺類藥物有明顯增效作用(P＜0.001)。
試驗六、雙氯乙胺類藥物及其增效劑的體內(nèi)抑瘤作用。
以大白鼠為試驗對象，將2×105個腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表6)。第一組為對照，第2到10組為治療組。雙氯乙胺類藥物及其增效劑的劑量均為5mg/kg，其在藥物組合物中所占的重量百分比為5-20％。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表6)。
表6
以上雙氯乙胺類藥物增效劑均對雙氯乙胺類藥物有明顯增效作用(P＜0.001)。
試驗七、雙氯乙胺類藥物及其增效劑的體內(nèi)抑瘤作用。
以大白鼠為試驗對象，將2×105個腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表7)。第一組為對照，第2到10組為治療組。雙氯乙胺類藥物及其增效劑的劑量均為5mg/kg，其在藥物組合物中所占的重量百分比為15-25％。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表7)。
表7
以上雙氯乙胺類藥物增效劑均對雙氯乙胺類藥物有明顯增效作用(P＜0.001)。
試驗八、雙氯乙胺類藥物及其增效劑的體內(nèi)抑瘤作用。
以大白鼠為試驗對象，將2×105個腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表8)。第一組為對照，第2到10組為治療組。雙氯乙胺類藥物及其增效劑的劑量均為5mg/kg，其在藥物組合物中所占的重量百分比為5-15％。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表8)。
表8
以上雙氯乙胺類藥物增效劑均對雙氯乙胺類藥物有明顯增效作用(P＜0.001)。
總之，本發(fā)明中的雙氯乙胺類藥物增效劑均對雙氯乙胺類藥物有明顯增效作用。因此，本發(fā)明所述的抗實體腫瘤藥物組合物的有效成分為任意一種(或多種)雙氯乙胺類藥物增效劑和任意一種(或多種)雙氯乙胺類藥物的聯(lián)合或單獨包裝。含有以上有效成分的抗實體腫瘤藥物組合物可制成任意劑型或形狀，但以緩慢釋放劑(或植入劑)型為優(yōu)選。
本發(fā)明抗實體腫瘤藥物組合物的制備方法如下1.稱重的藥用輔料放入容器中，加有機溶劑溶解均勻，有機溶劑的量不嚴(yán)格限定，以充分溶解為宜。
2.上述重量百分比加入稱重之抗癌有效成份重新?lián)u勻。
3.除有機溶劑。真空干燥或低溫干燥法均可。
4.干燥后的固體組合物制成各種形狀。
5.分裝后射線滅菌(射線劑量因體積而異)備用。也可用其它方法滅菌。
具體實施方式
實施例1.
將80mg分子量峰值為10000-20000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg4H-過氧環(huán)磷酰胺和10mg順鉑絲裂霉素C，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得含10％4H-過氧環(huán)磷酰胺和10％順鉑的抗實體腫瘤藥物組合物。均為重量百分比。該抗實體腫瘤藥物組合物在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-20天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天。
實施例2.
加工成抗實體腫瘤藥物組合物的方法步驟與實施例1相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為(A)1-50％的瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、三芥環(huán)磷酰胺、磺磷酰胺、地磷酰胺、馬磷酰胺、培磷酰胺、曲磷胺、卡唑硫酰胺、美法侖、美他法侖、甲氧芳芥、氮甲、六甲嘧胺、阿美坦醌、胸腺五肽、氯米芬、來曲唑、斑蝥酸鈉、斑蝥素、斑蝥素鈉、甲基斑蝥胺、羥基斑蝥素、去甲斑蝥素、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、美才斯坤、二安三唑、甘露舒凡、曲奧舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、麥磺磷芥、螺溴丙酰胺、甘露醇二磺酯、三嗪咪唑胺、恩普氨酯、依匹哌啶、丁烯醇亞胺、乙雙嗎啉、乙羥脲、乙亞胺、依托格魯、益毛磷銨、雙丙氧亞胺醌、哌泊溴烷、哌泊舒凡、匹利垂克辛、必散特隆、必散特隆、瑞卓蘇芳、琥鈉環(huán)己酯、羅非昔布、落羽松二酮、三羥甲胺三嗪、烏拉坦、鹽酸正定苯酰肼、正定苯酰肼、癌寧、環(huán)氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、阿扎替哌或烏瑞替哌與1-50％的順鉑、卡鉑、庚鉑、得那鉑、恩洛鉑、環(huán)硫鉑、順螺鉑、右奧馬鉑、異丙鉑、洛鉑、米鉑、奈達鉑、奧馬鉑、奧沙利鉑、司鉑、螺鉑或折尼鉑的組合；或(B)1-50％的瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、三芥環(huán)磷酰胺、磺磷酰胺、地磷酰胺、馬磷酰胺、培磷酰胺、曲磷胺、卡唑硫酰胺、美法侖、美他法侖、甲氧芳芥、氮甲、六甲嘧胺、阿美坦醌、胸腺五肽、氯米芬、來曲唑、斑蝥酸鈉、斑蝥素、斑蝥素鈉、甲基斑蝥胺、羥基斑蝥素、去甲斑蝥素、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、美才斯坤、二安三唑、甘露舒凡、曲奧舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、麥磺磷芥、螺溴丙酰胺、甘露醇二磺酯、三嗪咪唑胺、恩普氨酯、依匹哌啶、丁烯醇亞胺、乙雙嗎啉、乙羥脲、乙亞胺、依托格魯、益毛磷銨、雙丙氧亞胺醌、哌泊溴烷、哌泊舒凡、匹利垂克辛、必散特隆、必散特隆、瑞卓蘇芳、琥鈉環(huán)己酯、羅非昔布、落羽松二酮、三羥甲胺三嗪、烏拉坦、鹽酸正定苯酰肼、正定苯酰肼、癌寧、環(huán)氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、阿扎替哌或烏瑞替哌與1-50％的甲基芐肼、米托唑胺、氮烯唑胺、替莫唑胺、咪唑并四嗪、咪唑并哌嗪、1H-咪唑并[b]哌嗪、咪唑并吡啶、1H-咪唑并[1，2-a]吡啶、4-羧基替莫唑胺、3-N-甲基替莫唑胺、吡咯[2，1-d][1，2，3，5]四嗪-4(3H)-替莫唑胺、吡咯[2，1-d][1，2，3，5]四嗪10a-o、5-(3-N-甲基三氮-1-基)-咪唑并-4-羧酰胺、8-硝基-3-甲基-苯并-1，2，3，5-四氮雜卓-4-替莫唑胺、3，5-二甲基-吡啶并-1，2，3，5-四氮雜卓-4-替莫唑胺或3-(2-氯乙烷)-N，N二甲基-4-氧-3，4-二氫咪唑[5，1-d]-1，2，3，5-四嗪-8-羧酰胺、5-(三氮烯基)咪唑-4-羧酰胺、3-氨基苯酰胺或6-氨基煙酰胺的組合；或(C)1-50％的瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、三芥環(huán)磷酰胺、磺磷酰胺、地磷酰胺、馬磷酰胺、培磷酰胺、曲磷胺、卡唑硫酰胺、美法侖、美他法侖、甲氧芳芥、氮甲、六甲嘧胺、阿美坦醌、胸腺五肽、氯米芬、來曲唑、斑蝥酸鈉、斑蝥素、斑蝥素鈉、甲基斑蝥胺、羥基斑蝥素、去甲斑蝥素、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、美才斯坤、二安三唑、甘露舒凡、曲奧舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、麥磺磷芥、螺溴丙酰胺、甘露醇二磺酯、三嗪咪唑胺、恩普氨酯、依匹哌啶、丁烯醇亞胺、乙雙嗎啉、乙羥脲、乙亞胺、依托格魯、益毛磷銨、雙丙氧亞胺醌、哌泊溴烷、哌泊舒凡、匹利垂克辛、必散特隆、必散特隆、瑞卓蘇芳、琥鈉環(huán)己酯、羅非昔布、落羽松二酮、三羥甲胺三嗪、烏拉坦、鹽酸正定苯酰肼、正定苯酰肼、癌寧、環(huán)氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、阿扎替哌或烏瑞替哌與1-50％的亞甲二氧基喜樹鹼、(RS)-亞甲二氧基喜樹鹼、(S)-亞甲二氧基喜樹鹼甘氨酸酯、9-氨基-(S)-亞甲二氧基喜樹鹼甘氨酸酯、勒托替康、拓?fù)涮婵怠⒁懒⑻婵怠?-硝基喜樹鹼、羥基喜樹鹼、7-乙基-10-羥基-喜樹鹼、7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰基喜樹鹼、10-羥基-喜樹鹼、同型喜樹鹼、喜樹鹼、N-[2-(二甲基氨基)乙基)丫啶-4-羧酰胺、鬼臼霉素、依托泊甙、替尼泊甙、鬼臼噻吩甙、鬼臼酸、鬼臼毒素、三羥基異黃酮、氨柔比星、道諾紅菌素、柔紅霉素、4-去甲氧道諾紅菌素、地托比星、表阿霉素、7-O-甲基諾加-4’-表阿霉素、依索比星、卡柔比星、伊達比星、羅多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、多柔比星、N-三氟毒素-14-戊酸鹽、2-[4-(7-氯-2-喹喔啉基氧苯氧基]-丙酸、佐柔比星、N-(2-氯乙烷)-N-亞硝基脲基柔紅霉素、(+)-1，2-雙(3，5-二氧代哌嗪基)丙烷、間-2，3-雙(3，5-二氧代哌嗪-1-基)丁烷、雙二氧代哌嗪、蘇拉明、脫氧鳥苷、石膽酸或疊氮化鈉的組合。以上均為重量百分比。
實施例3.
將80mg分子量峰值為20000-30000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg美法侖和10mg米托唑胺，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，制得含10％美法侖和10％米托唑胺的抗實體腫瘤藥物組合物。均為重量百分比。該抗實體腫瘤藥物組合物在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-20天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天。
實施例4.
如實施例3所述，所不同的是所含抗癌有效成分為(a)5-30％的瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、磺磷酰胺、地磷酰胺、馬磷酰胺、培磷酰胺、美法侖、美他法侖、甲氧芳芥、六甲嘧胺、阿美坦醌、氯米芬、來曲唑、斑蝥素、依托格魯、癌寧、環(huán)氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、阿扎替哌或烏瑞替哌與5-30％的順鉑、卡鉑、庚鉑或奧沙利鉑的組合；或(b)5-30％的瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、磺磷酰胺、地磷酰胺、馬磷酰胺、培磷酰胺、美法侖、美他法侖、甲氧芳芥、六甲嘧胺、阿美坦醌、氯米芬、來曲唑、斑蝥素、依托格魯、癌寧、環(huán)氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、阿扎替哌或烏瑞替哌與5-30％的甲基芐肼、米托唑胺、氮烯唑胺、替莫唑胺、咪唑并四嗪、咪唑并哌嗪、1H-咪唑并[b]哌嗪、咪唑并吡啶、3-氨基苯酰胺或6-氨基煙酰胺的組合；或(c)5-30％的瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、磺磷酰胺、地磷酰胺、馬磷酰胺、培磷酰胺、美法侖、美他法侖、甲氧芳芥、六甲嘧胺、阿美坦醌、氯米芬、來曲唑、斑蝥素、依托格魯、癌寧、環(huán)氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、阿扎替哌或烏瑞替哌與5-30％的勒托替康、拓?fù)涮婵?、依立替康?-硝基喜樹鹼、羥基喜樹鹼、喜樹鹼、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、道諾紅菌素、柔紅霉素、地托比星、依索比星、卡柔比星、伊達比星、羅多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、多柔比星或佐柔比星的組合。以上均為重量百分比。
實施例5.
將80mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷∶葵二酸重量比為40∶60)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg斑蝥素和10mg拓?fù)涮婵担匦聯(lián)u勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得含10％斑蝥素和10％拓?fù)涮婵档目箤嶓w腫瘤藥物組合物。均為重量百分比。該抗實體腫瘤藥物組合物在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-20天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天。
實施例6.
如實施例5所述，所不同的是所含抗癌有效成分為(a)5-30％的瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、磺磷酰胺、地磷酰胺、馬磷酰胺、培磷酰胺、美法侖、美他法侖、甲氧芳芥、六甲嘧胺、阿美坦醌、氯米芬、來曲唑、斑蝥素、依托格魯、癌寧、環(huán)氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、阿扎替哌或烏瑞替哌與5-30％的順鉑、卡鉑、庚鉑或奧沙利鉑的組合；或(b)5-30％的瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、磺磷酰胺、地磷酰胺、馬磷酰胺、培磷酰胺、美法侖、美他法侖、甲氧芳芥、六甲嘧胺、阿美坦醌、氯米芬、來曲唑、斑蝥素、依托格魯、癌寧、環(huán)氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、阿扎替哌或烏瑞替哌與5-30％的甲基芐肼、米托唑胺、氮烯唑胺、替莫唑胺的組合；或(c)5-30％的瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、磺磷酰胺、地磷酰胺、馬磷酰胺、培磷酰胺、美法侖、美他法侖、甲氧芳芥、六甲嘧胺、阿美坦醌、氯米芬、來曲唑、斑蝥素、依托格魯、癌寧、環(huán)氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、阿扎替哌或烏瑞替哌與5-30％的拓?fù)涮婵?、依立替康?-硝基喜樹鹼、羥基喜樹鹼、喜樹鹼、依托泊甙、替尼泊甙或伊達比星的組合。以上均為重量百分比。
實施例7.
將80mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入10毫克依托格魯和10mg依托泊甙，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得含10％依托格魯和10％依托泊甙抗實體腫瘤藥物組合物。均為重量百分比。該抗實體腫瘤藥物組合物在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-20天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天。
實施例8.
如實施例7所述，所不同的是所含抗癌有效成分為(a)5-30％的瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、美法侖、甲氧芳芥、六甲嘧胺與5-30％的順鉑、卡鉑、庚鉑或奧沙利鉑的組合；或(b)5-30％的瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、美法侖、甲氧芳芥、六甲嘧胺與5-30％的甲基芐肼、米托唑胺、氮烯唑胺、替莫唑胺的組合；或(c)5-30％的瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、美法侖、甲氧芳芥、六甲嘧胺與5-30％的拓?fù)涮婵怠⒁懒⑻婵怠?-硝基喜樹鹼、羥基喜樹鹼、喜樹鹼、依托泊甙、替尼泊甙或伊達比星的組合。以上均為重量百分比。
實施例9.
如實施例1、3、5或7所述，所不同的是所用藥用輔料分別為下列之一或其組合a)分子量為5000-15000、10000-20000、20000-30000，20000-35000或35000-80000的聚乳酸(PLA)；b)分子量為5000-15000、10000-20000、20000-30000，30000-40000，40000-50000或50000-80000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；d)對羧苯基丙烷與葵二酸的共聚物(聚苯丙生)，對羧苯基丙烷∶葵二酸重量比為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；e)木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋白。
實施例10.
如實施例1、3、5或7所述，所不同的是抗癌有效成分為下列之一(a)10％瘤可寧、4H-過氧環(huán)磷酰胺、美法侖、甲氧芳芥或六甲嘧胺與10％順鉑的組合；(b)10％瘤可寧、4H-過氧環(huán)磷酰胺、美法侖、甲氧芳芥或六甲嘧胺與10％甲基芐肼的組合；(c)10％瘤可寧、4H-過氧環(huán)磷酰胺、美法侖、甲氧芳芥或六甲嘧胺與10％米托唑胺的組合；(d)10％瘤可寧、4H-過氧環(huán)磷酰胺、美法侖、甲氧芳芥或六甲嘧胺與10％替莫唑胺的組合；(e)10％瘤可寧、4H-過氧環(huán)磷酰胺、美法侖、甲氧芳芥或六甲嘧胺與10％拓?fù)涮婵档慕M合；(f)10％瘤可寧、4H-過氧環(huán)磷酰胺、美法侖、甲氧芳芥或六甲嘧胺與10％依立替康的組合；(g)10％瘤可寧、4H-過氧環(huán)磷酰胺、美法侖、甲氧芳芥或六甲嘧胺與10％羥基喜樹鹼的組合；(h)10％瘤可寧、4H-過氧環(huán)磷酰胺、美法侖、甲氧芳芥或六甲嘧胺與10％喜樹鹼的組合；(i)10％瘤可寧、4H-過氧環(huán)磷酰胺、美法侖、甲氧芳芥或六甲嘧胺與10％依托泊甙的組合；(j)10％瘤可寧、4H-過氧環(huán)磷酰胺、美法侖、甲氧芳芥或六甲嘧胺與10％替尼泊甙的組合；(k)10％瘤可寧、4H-過氧環(huán)磷酰胺、美法侖、甲氧芳芥或六甲嘧胺與10％伊達比星的組合；(l)10％瘤可寧、4H-過氧環(huán)磷酰胺、美法侖、甲氧芳芥或六甲嘧胺與10％奧沙利鉑的組合。以上為重量百分比。
實施例11.比較抗實體腫瘤組合物體內(nèi)外釋放特性取實施例10中的抗實體腫瘤組合物，放在室溫生理鹽水中浸泡，測不同時間藥物釋放量，計算體外累計釋放百分?jǐn)?shù)(％)。放于小白鼠皮下，定時取出測藥物含量，根據(jù)剩余藥物量，計算體內(nèi)累計釋放百分?jǐn)?shù)(％)。結(jié)果表明，所試不同藥物體外釋放無明顯差異，第一天釋放20％左右，第14天釋放88-94％。所試不同藥物體內(nèi)釋放也無明顯差異，第一天釋放10％左右，第28天釋放98％以上。但體內(nèi)外釋放卻有明顯差異，體外釋放較體內(nèi)釋放為快。在體內(nèi)可維持一個月。
權(quán)利要求
1.一種抗實體腫瘤藥物組合物，包括抗癌有效成分和緩釋輔料，其特征在于該組合物為植入緩釋劑；抗癌有效成分為雙氯乙胺類藥物和雙氯乙胺類藥物增效劑，其中，雙氯乙胺類藥物增效劑為拓?fù)涿敢种苿痪忈屳o料選自下列之一或其組合a)分子量為5000-15000，10000-20000，20000-30000，20000-35000或35000-80000的聚乳酸；b)分子量為5000-15000，10000-20000，20000-30000，30000-40000，40000-50000或50000-80000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物； 或d)對羧苯基丙烷與癸二酸的共聚物，對羧苯基丙烷∶癸二酸重量比為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；e)木糖醇、低聚糖、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋白；雙氯乙胺類藥物選自下列之一或組合瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、三芥環(huán)磷酰胺、磺磷酰胺、地磷酰胺、馬磷酰胺、培磷酰胺、曲磷胺、卡唑硫酰胺、美法侖、美他法侖、甲氧芳芥、氮甲、六甲嘧胺、阿美坦醌、胸腺五肽、氯米芬、來曲唑、斑蝥酸鈉、斑蝥素、斑蝥素鈉、甲基斑蝥胺、羥基斑蝥素、去甲斑蝥素、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、美才斯坤、二安三唑、甘露舒凡、曲奧舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、麥磺磷芥、螺溴丙酰胺、甘露醇二磺酯、三嗪咪唑胺、恩普氨酯、依匹哌啶、丁烯醇亞胺、乙雙嗎啉、乙羥脲、乙亞胺、依托格魯、益毛磷鉸、雙丙氧亞胺醌、哌泊溴烷、哌泊舒凡、匹利垂克辛、必散特隆、必散特隆、瑞卓蘇芳、琥鈉環(huán)己酯、羅非昔布、落羽松二酮、三羥甲胺三嗪、烏拉坦、鹽酸正定苯酰肼、正定苯酰肼、癌寧、環(huán)氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、阿扎替哌或烏瑞替哌；拓?fù)涿敢种苿┻x自下列之一或組合亞甲二氧基喜樹鹼、(RS)-亞甲二氧基喜樹鹼、(S)-亞甲二氧基喜樹鹼甘氨酸酯、9-氨基-(S)-亞甲二氧基喜樹鹼甘氨酸酯、勒托替康、拓?fù)涮婵?、依立替康?-硝基喜樹鹼、羥基喜樹鹼、7-乙基-10-羥基-喜樹鹼、7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰基喜樹鹼、10-羥基-喜樹鹼、同型喜樹鹼、喜樹鹼、N-[2-(二甲基氨基)乙基)丫啶-4-羧酰胺、鬼臼霉素、依托泊甙、替尼泊甙、鬼臼噻吩甙、鬼臼酸、鬼臼毒素、三羥基異黃酮、氨柔比星、道諾紅菌素、柔紅霉素、4-去甲氧道諾紅菌素、地托比星、表阿霉素、7-O-甲基諾加-4’-表阿霉素、依索比星、卡柔比星、伊達比星、羅多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、多柔比星、N-三氟毒素-14-戊酸鹽、2-[4-(7-氯-2-喹喔啉基氧苯氧基]-丙酸、佐柔比星、N-(2-氯乙烷)-N-亞硝基脲基柔紅霉素、(+)-1，2-雙(3，5-二氧代哌嗪基)丙烷、間-2，3-雙(3，5-二氧代哌嗪-1-基)丁烷、雙二氧代哌嗪、蘇拉明、脫氧鳥苷、石膽酸或疊氮化鈉。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗實體腫瘤藥物組合物，其特征在于該抗癌組合物的有效成分為5-30％的瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、磺磷酰胺、地磷酰胺、馬磷酰胺、培磷酰胺、美法侖、美他法侖、甲氧芳芥、六甲嘧胺、阿美坦醌、氯米芬、來曲唑、斑蝥素、依托格魯、癌寧、環(huán)氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、阿扎替哌或烏瑞替哌與5-30％的拓?fù)涮婵?、依立替康?-硝基喜樹鹼、羥基喜樹鹼、喜樹鹼、依托泊甙、替尼泊甙或伊達比星的組合，以上均為重量百分比。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗實體腫瘤藥物組合物，其特征在于該抗癌組合物的有效成分為下列之一(a)10％瘤可寧、4H-過氧環(huán)磷酰胺、美法侖、甲氧芳芥或六甲嘧胺與10％羥基喜樹鹼的組合；(b)10％瘤可寧、4H-過氧環(huán)磷酰胺、美法侖、甲氧芳芥或六甲嘧胺與10％喜樹鹼的組合；(c)10％瘤可寧、4H-過氧環(huán)磷酰胺、美法侖、甲氧芳芥或六甲嘧胺與10％依托泊甙的組合；(d)10％瘤可寧、4H-過氧環(huán)磷酰胺、美法侖、甲氧芳芥或六甲嘧胺與10％替尼泊甙的組合；以上為重量百分比。
4.權(quán)利要求1所述之抗實體腫瘤藥物組合物的應(yīng)用，用于制備治療起源于人及動物大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、粘膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸或直腸的原發(fā)或繼發(fā)的癌、肉瘤或癌肉瘤的藥物。
全文摘要
一種抗實體腫瘤藥物組合物。包括抗癌有效成分和藥用輔料，抗癌有效成分為雙氯乙胺類藥物和雙氯乙胺類藥物增效劑。雙氯乙胺類藥物增效劑主要為鉑類化合物、四嗪類藥物和/或拓?fù)涿敢种苿?，而藥用輔料主要為生物可容性可降解吸收的高分子多聚物，在其降解吸收的過程中能將抗癌藥物緩慢釋放于腫瘤局部，因此在明顯降低其全身毒性反應(yīng)的同時還可于腫瘤局部維持有效藥物濃度。腫瘤局部放置該組合物不僅能夠降低藥物的全身毒性反應(yīng)，同時還能選擇性地提高腫瘤局部的藥物濃度，增強化療藥物及放射治療等非手術(shù)療法的治療效果。
文檔編號A61P35/00GK101066454SQ200710112738
公開日2007年11月7日 申請日期2005年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月6日
發(fā)明者孔慶忠, 孫娟, 蘇紅清, 張志霞 申請人:山東藍(lán)金生物工程有限公司, 孔慶忠