專利名稱：：氨基喹啉和氨基喹唑啉激酶調(diào)節(jié)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的具有蛋白酪氨酸激酶調(diào)節(jié)劑功能的化合物。更尤其是，本發(fā)明涉及新的具有FLT3和/或TrkB抑制劑功能的化合物。
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及作為酪氨酸激酶抑制劑的喹啉和喹唑啉，酪氨酸激酶包括FLT3和TrkB。據(jù)報道，奮唑啉具有有用的治療性質(zhì)美國專利號4,001,422(DE2530894)和4,542，132(EP135318)闡述了作為心興奮藥的奮唑啉，美國專利號3,517,005公開了具有低血壓和支氣管擴張活性的喚唑啉。還有強心性唾唑啉的報道，參見C/2ew/ca/&尸/wmace她ca/5w〃"/"(1990),38(11),3014-19。據(jù)報道，壹啉具有抑制FLT3自磷酸化的功效，參見PCT國際申請WO2004039782;和治療遺忘癥和中風(fēng)，以及多種其它病癥，參見美國專利號5,300,515(EP497303)和5,866,562;PCT國際申請WO2004/002960和WO2002/088107。在WO2004058727(取代的3,5-二氬-4H-咪唑-4-酮治療肥胖癥)；WO2000013681(作為。票呤受體拮抗劑的4-喹啉曱醇衍生物)；DE19756388(US6613772)(取代的2-芳基-4-氨基-喹唑啉);JP59076082(。農(nóng)口定衍生物)；WO1999031086(p金。林哌。秦和會啉派咬杏f生物及其它們作為5-HTlA、5-HT1B和5-HT1D混合受體拮抗劑的用途)；美國專利5948786(哌咬基嘧啶肺瘤壞死因子抑制劑)；WO1997038992(可用于胂瘤壞死因子抑制劑的卩泉啶基嘧啶衍生物)；Ivan,MariusG.等,尸/o^ic/簡'考朋dP/y^油gy(2003),78(4),416-419;Sadykov,T.等,^7H'附(yaG^erWWW/c/^'s'A:/*/5Vet/,',w/7/'/(1985),(4),563;Erzhanov,K.B.等，Z/mma/CVg,'c/化Ao,'A72/)m7(1989),25(8),1729-32;Fujiwara,Norio等，S/oorgaw/c在A/et//'cz>7a/C/jew^^y(2000),10(12),1317-1320;Takai，Haruki等，C72ew,'ca/c&尸/t/，ace她'ccf/(1986):34(5)，1907-16;WO2002069972(治療神經(jīng)變性疾病、腦損傷和腦缺血的(三唑基哌。秦基)異喹啉)；和GB2295387(作為腎上腺素能1C受體拮抗劑的喚唑啉衍生物)中也有相關(guān)報道。蛋白激酶是信號傳導(dǎo)途徑的酶元件，在該激酶的催化下，ATP的端磷酸酯轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)的酪氨酸、絲氨酸和/或蘇氨酸殘基的羥基。因此，抑制蛋白激酶功能的化合物是評價蛋白激酶激活的生理結(jié)果的有價值的工具。正?；蛲蛔兊鞍准っ冈诓溉閯游镏羞^度表達或不恰當(dāng)?shù)乇磉_已成為廣泛研究的課題，且已證實此類表達在多種疾病發(fā)生中起重要作用，這些疾病包括糖尿病、血管生成、銀屑病、再狹窄、眼疾、精神分裂癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、心血管疾病和癌癥。也有對抑制激酶產(chǎn)生強心益處的研究?？傊鞍准っ敢种苿┯绕渚哂兄委熑撕蛣游锛膊〉墓π?。Trk家族受體酪氨酸激酶TrkA、TrkB和TrkC是介導(dǎo)神經(jīng)營養(yǎng)蛋白家族中肽激素的生物作用的信號受體。該生長因子家族包括神經(jīng)生長因子(NGF)、腦衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)和兩種神經(jīng)營養(yǎng)蛋白(NT)NT-3和NT-4。TrkB用作BDNF和NT-4的受體。BDNF促使正常神經(jīng)元件例如視網(wǎng)膜細胞和神經(jīng)膠質(zhì)細胞增殖、分化和存活。近來，報道(參見WwwM2004Aug26;430(7003):973-4;1034-40)稱，TrkB激活是不依賴貼壁細胞死亡(失巢凋亡)的有效和特異性抑制劑。不依賴貼壁細胞的存活使得腫瘤細胞通過系統(tǒng)循環(huán)遷移，在遠端器官中生長。該轉(zhuǎn)移過程通常導(dǎo)致癌癥治療失敗，且是癌癥死亡率的原因。其它研究(參見C離e,丄饑2003Apr10;193(1):109-14)還提出,用BDNF拮抗TrkB可阻止順柏引起的細胞死亡。歸納在一起，這些結(jié)果提示，TrkB調(diào)節(jié)是治療良性和惡性增殖性疾病，尤其腫瘤疾病的有價值的靶。fms樣酪氨酸激酶3(FLT3)配體(FLT3L)是影響多造血細胞譜系發(fā)育的細胞因子中的一種。這些作用通過FLT3L與又稱為胎肝激酶-2(flk-2)的FLT3受體和STK-1結(jié)合產(chǎn)生，STK-1是在造血干細胞和始祖細胞上表達的受體酪氨酸激酶(RTK)。FLT3基因編碼膜結(jié)合RTK，在正常血細胞生成期間，膜結(jié)合RTK在細胞增殖、分化和凋亡中起重要作用。FLT3基因主要通過早期骨髓和淋巴始祖細胞表達。參見McKenna,Hilary丄等，Micelackingflt3ligandhavedeficienthematopoiesisaffectinghematopoieticprogenitorcells,dendriticcells,andnaturalkillercells(缺乏flt3配體的小鼠的造血作用不足，影響造血始3且細胞、樹突細胞和天然殺傷細胞).Jun2000;95:3489-3497;Drexler,H.G.andH.Quentmeier(2004)."FLT3:receptorandligand."(FLT3:受體和配體)(7rawV/22(2):71-3。FLT3的配體由骨髓基質(zhì)細胞和其它細胞表達，并協(xié)同其它生長因子刺激干細胞、始祖細胞、樹突細胞和天然殺傷細胞增殖。造血障礙是這些系統(tǒng)癌變前病癥，并包括例如骨髓增生障礙，例如血小板增多、特發(fā)性血小板增多(ET)、特發(fā)性髓樣化生、骨髓纖維變性(MF)、骨髓纖維變性合并髓樣化生(MMM)、慢性特發(fā)性骨髓纖維變性(IMF)和真性紅細胞增多(PV)、細胞減少癥和癌變前骨髓增生異常綜合征。參見Stirewalt,D.L.andJ.P.Radich(2003)."TheroleofFLT3inhaematopoieticmalignancies."(FLT3在血癌中的作用)淑AevC朋cer3(9):650-65;Scheijen,B.and丄D.Griffin(2002)."Tyrosinekinaseoncogenesinnormalhematopoiesisandhematologicaldisease."(在正常血細胞生成和血液病中的酪氨酸激酶致癌基因)21(21):3314-33。血癌是身體血液形成和免疫系統(tǒng)、骨髓和淋巴組織的癌癥。然而在正常骨髓中，F(xiàn)LT3表達限于早期始祖細胞；在血癌中，F(xiàn)LT3的表達水平高，或FLT3突變造成FLT3受體和下游分子途徑誘發(fā)失控，可能激活Ras。血癌包括白血病、淋巴瘤(非霍奇金氏淋巴癌)、霍奇金病(又稱為霍奇金淋巴癌)和骨髓瘤一例如急性淋巴細胞性白血病(ALL)、急性髓細胞性白血病(AML)、急性早幼粒細胞白血病(APL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性髓細胞性白血病(CML)、慢性中性粒細胞性白血病(CNL)、急性未分化性白血病(AUL)、退化發(fā)育性大細胞淋巴瘤(ALCL)、幼淋巴細胞性白血病(PML)、青少年粒單核細胞白血病(JMML)、成人T細胞ALL、AML合并三譜系(trilineage)脊髓發(fā)育不良(AML/TMDS)、混合譜系白血病(MLL)、骨髓增生異常綜合征(MDS)、骨髓增生障礙(MPD)、多發(fā)性骨髓瘤(MM)和髓樣肉瘤。參見Kottaridis,P.D.，R.E.Gale等，(2003)."Flt3mutationsandleukaemia."(Flt3突變和白血病)份JZ/a柳ato/122(4):523-38。髓樣肉瘤還與FLT3突變有關(guān)。參見Ansan-Lari,Ali等，F(xiàn)LT3mutationsinmyeloidsarcoma.(髓樣肉瘤中FLT3突變)Bhto/Jcwma///aewa^/ogy.2004Sep.126(6):785-91。測得約30%急性髓細胞白血病患者和少數(shù)急性淋巴細胞性白血病或骨髓再增生異常綜合征患者發(fā)生FLT3突變。FLT3突變的患者有預(yù)后差、緩解次數(shù)減少和致命疾病的趨勢。有兩種已知FLT3的激活突變類型。一種是受體的近膜域中4-40氨基酸復(fù)制(ITD突變)(25-30%患者)，另一種是激酶域中的點突變(5-7%患者)。此類突變最常涉及受體的近膜域中氨基酸少量串聯(lián)重復(fù)，產(chǎn)生酪氨酸激酶活性。在鼠骨髓細胞中表達的突變FLT3受體導(dǎo)致致命性骨髓增殖異常綜合征，初步研究(祝ood.2002;100:1532-42)提示，突變FLT3聯(lián)合其它白血病致癌基因產(chǎn)生更具攻擊性表型。歸納在一起，這些結(jié)果提示單一激酶FLT3的特異性抑制劑可提供治療造血障礙和血癌的有吸引力的靶。本領(lǐng)域中已知的FLT3激酶抑制劑包括AG1295和AG1296;Lestaurtinib(又稱為CEP701,前稱KT-5555,KyowaHakko,許可給Cephalon);CEP-5214和CEP-7055(Cephalon);CHIR-258(ChironCorp.);EB-10和IMC-EB10(ImCloneSystemsInc.);GTP14564(MerkBiosciencesUK);Midostaurin(又稱為PKC412NovartisAG);MLN608(MillenniumUSA);MLN-518(前稱CT53518,CORTherapeuticsInc.,i午可給MillenniumPharmaceuticalsInc.);MLN-608(MillenniumPharmaceuticalsInc.);SU-11248(PfizerUSA);SU-11657(PfizerUSA);SU-5416和SU56]4;THRX-165724(ThemvanceInc.);AMI-10706(TheravanceInc.);VX-528和VX-680(VertexPharmaceuticalsUSA,許可給Novartis(Switzerland),Merck&CoUSA);和XL999(ExelixisUSA)。以下PCT國際申請和美國專利申請公開了包括FLT3的調(diào)節(jié)劑在內(nèi)的其它激酶調(diào)節(jié)劑WO2002032861、WO2002092599、WO2003035009、WO2003024931、WO2003037347、WO2003057690、WO2003099771、WO2004005281、WO2004016597、WO2004018419、WO2004039782、WO2004043389、WO2004046120、WO2004058749、WO2004058749、WO2003024969和美國專利申請?zhí)?0040049032。另參見Levis,M.,K.F.Tse等，2001"AFLT3tyrosinekinaseinhibitorisselectivelycytotoxictoacutemyeloidleukemiablastsharboringFLT3internaltandemduplicationmutations."(FLT3酪氨酸激酶抑制劑對于潛在FLT3內(nèi)串聯(lián)重復(fù)突變的急性髓細胞性白血病胚細胞具有選擇性細胞毒性)腸ot/98(3):885-7;TseKF等，InhibitionofFLT3-mediatedtransformationbyuseofatyrosinekinaseinhibitor.(通過使用酪氨酸激酶抑制劑抑制FLT3介導(dǎo)的轉(zhuǎn)化)L"M:e脂'a.2001Jul;15(7):1001-10;Smith,B.Douglas等，Single-agentCEP-701,anovelFLT3inhibitor,showsbiologicandclinicalactivityinpatientswithrelapsedorrefractoryacutemyeloidleukemia(單一藥物CEP-701-新的FLT3抑制劑，對復(fù)發(fā)性和頑固性急性髓細胞性白血病患者具有生物和臨床活性)說—May2004;103:3669-3676;Griswold，IanJ.等，EffectsofMLN518,ADualFLT3andKITInhibitor,onNormalandMalignantHematopoiesis.(—種FLT3和KIT雙重抑制劑MLN518對正常和惡性血細胞生成的作用)祝—Jul2004;[Epubaheadofprint];Yee,KevinW.H.等，SU5416andSU5614inhibitkinaseactivityofwild-typeandmutantFLT3receptortyrosinekinase.(SU5416和SU5614抑制野生型和突變型FLT3受體酪氨酸激酶的激酶活性)Sep2002;100:2941-294;O'F誕ll,Anne-Marie等,SU11248isanovelFLT3tyrosinekinaseinhibitorwithpotentactivityinvitroandinvivo.(SUl1248是新的具有體內(nèi)、體外活性的FLT3酪氨酸激酶抑制劑)May2003;101:3597-3605;Stone,R.M.等，PKC412FLT3inhibitortherapyinAML:resultsofaphaseIItrial.(PKC412FLT3抑制劑治療AML:II期試驗結(jié)果)/1朋2004;83Suppl1:S89-90;和Murata,K.等，SelectivecytotoxicmechanismofGTP-14564,anoveltyrosinekinaseinhibitorinleukemiacellsexpressingaconstitutivelyactiveFms-liketyrosinekinase3(FLT3).(GTP-14564-—種新的在表達組成型活性Fms樣酪氨酸激酶3(FLT3)的白血病細胞中的酪氨酸激酶抑制劑的選擇性細胞毒性機制)./腸/CZ/亂2003Aug29;278(35):32892-8;Levis，Mark等，NovelFLT3tyrosinekinaseinhibitors.(新的FLT3酪氨酸激酶抑制劑)Ex/^W0/7/"./，eWwg.(2003)12(12)1951-1962;Levis,Mark等，Small'MoleculeFLT3TyrosineKinaseInhibitors.(小分子FLT3酪氨酸激酶抑制劑)Cw廳eWP/wrwacew"^/2004,10,1183-1193。發(fā)明概述本發(fā)明提供新的作為蛋白酪氨酸激酶調(diào)節(jié)劑，尤其FLT3和/或TrkB抑制劑的氨基嘧啶(式I化合物)；和此類化合物減少或抑制細胞或患者中FLT3和/或TrkB激酶活性的用途；和此類化合物預(yù)防或治療患者細^L增殖性病癥和/或與FLT3和/或TrkB有關(guān)的病癥的用途。本發(fā)明的一個示例是含有式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。本發(fā)明的另一個示例是通過將任何式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體混合制備的藥用組合物。根據(jù)以下本發(fā)明詳迷和權(quán)利要求，本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點將是顯而易見的。發(fā)明詳述定義本文中使用的以下術(shù)語具有以下含意(在本說明書全文中，如果需要會提供其它定義)無論單獨或作為取代基一部分使用的術(shù)語"烯基"例如"Cm歸基(芳基)"是指具有至少一個碳-碳雙鍵的部分不飽和的支鏈或直鏈單價烴基，其中通過從母體烷基分子中兩相鄰碳原子每一個上除去一個氫原子衍生雙鍵，通過從一個碳原子上除去一個氫原子衍生該基團。關(guān)于雙鍵的原子可按順(Z)或反(E)構(gòu)象取向。典型的烯基包括但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基(2-丙烯基)、丁烯基等。實例包括(32-8烯基或C:4烯基。術(shù)語"CaV'(其中a和b代表指定碳原子數(shù)目的整數(shù))是指烷基、烯基、炔基、烷氧基或環(huán)烷基，或指基團的烷基部分，其中烷基作為含a-b個碳原子(包括a和b)的前綴詞根出現(xiàn)。例如，Cm代表含1、2、3或4個碳原子的基團。無論單獨或作為取代基一部分使用的術(shù)語"烷基"是指飽和的支鏈或直鏈單價烴基，其中通過從一個碳原子上除去一個氫原子衍生該基團。除明確說明外(例如通過使用限定性術(shù)語例如"端碳原子")，取代基變量可位于任何碳鏈原子上。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基等。實例包括C,—8烷基、d-6烷基和CM烷基。術(shù)語"烷基氨基"是指通過從烷基胺例如丁基胺的氮上除去一個氫原子形成的基團，術(shù)語"二烷基氨基"是指通過從仲胺例如二丁基胺的氮上除去一個氫原子形成的基團。在兩種情況中，期望與分子其余部分的連接點為氮原子。無論單獨或作為取代基一部分使用的術(shù)語"炔基"是指具有至少一個碳-碳三鍵的部分不飽和的支鏈或直鏈單價烴基，其中通過從母體烷基分子中兩相鄰碳原子每一個上除去兩個氫原子衍生三鍵，通過從一個碳原子上除去一個氫原子衍生該基團。典型的炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等。實例包括C2-8炔基或C2-4炔基。術(shù)語"烷氧基"是指飽和或部分不飽和的支鏈或直鏈單價爛醇基，通過從母體烷烴、烯烴或炔烴上的氫氧化物氧取代基上除去氫原子衍生該基團。其中應(yīng)具有具體的飽和度水平，術(shù)語"烷氧基"、"烯氧基"和"炔氧基"的用法與烷基、烯基和炔基的定義相同。實例包括C^烷氧基或CM烷氧基。術(shù)語"烷氧基醚"是指飽和支鏈或直鏈單價烴醇基，通過從羥基醚上氫氧化物氧取代基上除去氫原子衍生該基團。實例包括1-羥基-2-甲氧基-乙烷和1-(2-羥基-乙氧基)-2-甲氧基-乙烷基團。術(shù)語"芳烷基"是指含芳基取代基的C,-6烷基。實例包括千基、苯乙基或2-萘甲基。與分子其余部分的連接點應(yīng)為烷基。術(shù)語"芳族"是指具有不飽和共軛Tl電子系統(tǒng)的環(huán)烴環(huán)系統(tǒng)。術(shù)語"芳基"是指通過從環(huán)系統(tǒng)的一個碳原子上除去一個氮原子衍生的芳環(huán)烴環(huán)基團。典型的芳基包括苯基、萘基、芴基、茚基、甘菊環(huán)基、蒽基等。術(shù)語"芳基氨基"是指被芳基例如苯基取代的氨基例如氨。期望與分子其余部分的連接點應(yīng)通過氮原子。術(shù)語"苯并-稠合環(huán)烷基"是指雙環(huán)稠合的環(huán)系統(tǒng)基團，其中一個環(huán)是苯基，另一個環(huán)是環(huán)烷基或環(huán)烯基環(huán)。典型的苯并-稠合環(huán)烷基包括茚滿基、1,2，3,4-四氫化萘基、6,7，8，9-四氫-5//-苯并環(huán)庚烯基、5，6,7,8,9,10-六氫-苯并環(huán)辛烯基等。苯并-稠合環(huán)烷基環(huán)系統(tǒng)是芳基的子集。術(shù)語"苯并稠合雜芳基"是指雙環(huán)稠合的環(huán)系統(tǒng)基團，其中系統(tǒng)中的一個環(huán)是苯基，另一個是雜芳環(huán)。典型的苯并稠合雜芳基包括口引哚基、二氫吲哚基、異吲哚基、苯并[司呋喃基、苯并[Z)]噻吩基、吲唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、肉啉基、2,3-二氮雜萘基、查唑啉基等。苯并稠合雜芳環(huán)是雜芳基的子集。術(shù)語"苯并稠合雜環(huán)基"是指雙環(huán)稠合的環(huán)系統(tǒng)基團，其中系統(tǒng)中的一個環(huán)是苯基，另一個是雜環(huán)基環(huán)。典型的苯并稠合雜環(huán)基團包括1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基(又稱為1，3-亞甲二氧基苯基)、2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯基(又稱為1，4-亞乙二氧基苯基)、苯并-二氫呋喃基、苯并-四氫吡喃基、苯并-二氫噻吩基等。術(shù)語"羧基烷基"是指烷化羧基例如叔丁氧基羰基，其中與分子其余部分的連接點是羰基。術(shù)語"環(huán)雜二酮基"是指具有兩個羰基取代基的雜環(huán)化合物。實例包括噻唑烷基二酮、噁唑烷基二酮和吡咯烷基二酮。術(shù)語"環(huán)烯基"是指通過除去烴環(huán)系統(tǒng)中的一個氫原子衍生的部分不飽和的環(huán)烷基，該烴環(huán)系統(tǒng)含有至少一個碳-碳雙鍵。實例包括環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基和1，2,5,6-環(huán)辛二烯基。術(shù)語"環(huán)烷基"是指通過除去一個環(huán)碳原子匕的一個氫原子衍生的飽和或部分不飽和的單環(huán)或雙環(huán)烴環(huán)基團。典型的環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。其它實例包括C3—8環(huán)垸基、Cs-8環(huán)烷基、C^2環(huán)烷基、C3-2Q環(huán)烷基、十氫化萘基和2,3,4,5，6,7-六氫-lH-茚基。術(shù)語"稠環(huán)系統(tǒng)，，是指其中兩個相鄰原子存在于兩個環(huán)部分中每一個的雙環(huán)分子?？扇芜x存在雜原子。實例包括苯并噻唑、1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯和十氫化萘。用作環(huán)系統(tǒng)前綴的術(shù)語"雜"是指至少一個環(huán)碳原子用獨立選自N、S、O或P的一個或多個原子置換。實例包括其中1、2、3或4個環(huán)成員是氮原子；或0、1、2或3個環(huán)成員是氮原子且1個成員是氧或硫原子的環(huán)。術(shù)語"雜芳烷基"是指含雜芳基取代基的C^烷基。實例包括呋喃基甲基和吡啶基丙基。與分子其余部分的連接點應(yīng)為烷基。術(shù)語"雜芳基"是指通過除去雜芳環(huán)系統(tǒng)中環(huán)碳原子上的一個氫原子衍生的基團。典型的雜芳基包括呋喃基、嗥吩基、吡咯基、嚼唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異嗨唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧咬基、吡嗪基、中氮茚基、吲咮基、異吲哚基、苯并[W呋喃基、苯并[6]噻吩基、。引峻基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、肉啉基、phthalzinyl、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-二氮雜萘基、蝶啶基等。術(shù)語"雜芳基-稠合環(huán)烷基"是指雙環(huán)稠合的環(huán)系統(tǒng)基團，其中一個環(huán)是環(huán)烷基，另一個環(huán)是雜芳基。典型的雜芳基-稠合環(huán)烷基包括5,6,7,8-四氫-4//-環(huán)庚三烯并(。噻吩基、5，6,7_三氫-4//-芳己并(cyclohexa)(。噻吩基、5,6-二氫-4//-環(huán)戊二烯并(。噻吩基等。術(shù)語"雜環(huán)基"是指通過除去一個碳或氮環(huán)原子上的一個氫原子衍生的飽和或部分不飽和的單環(huán)環(huán)基。典型的雜環(huán)基包括2//-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1,3-二氧戊環(huán)基、2-咪唑啉基(又稱為4,5-二氫-1//_咪唑基)、咪唑烷基、2-。比峻啉基、吡唑烷基、四唑基、哌啶基、1,4-二噁烷基、嗎啉基、1,4-二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、六氫-l,4-二氮雜草基等。術(shù)語"方?；?squaryl)"是指環(huán)丁烯基-l,2-二酮基團。術(shù)語"取代的"是指其中一個或多個氫原子被一個或多個官能團部分置換的母核分子。取代不限于母核分子，也可發(fā)生在取代基上，因此該取代基變?yōu)檫B接基團。術(shù)語"獨立選自"是指選自一組取代基的一個或多個取代基，其中這些取代基可相同或不同。本發(fā)明公開中使用的取代基命名通過以下方法獲得先描述具有連接點的原子，然后沿著端鏈原子的方向從左向右描述連接基團原子，基本上如下所示(Cw)烷基C(0)NH(d—6)烷基(Ph)或通過先描述端鏈原子，然后沿著具有連接點的原子的方向描述連接基團原子，基本上如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>Ph(d—6)烷基酰氨基(d—6)烷基其中任一個均指下式基團從取代基引入環(huán)系統(tǒng)中的線表示可與任何合適的環(huán)原子連接的鍵。在任何變量(例如R4)在任何式I實施方案中出現(xiàn)一次以上時，各定義應(yīng)獨立。在本文中，按它們的開放、非限定性含意使用術(shù)語"包含"、"包括"和"含有"。除另有說明外，通過標(biāo)準(zhǔn)IUPAC命名法參考文獻例如jV(9"化wc/aft^eq/"C/em/:s'^y,SectionsA,B,C,D,E,FandH，(PergamonPress,Oxford,1979,Copyright1979IUPAC)和爿Gw/t/eto/f/PZC7Vome"c/"/weo/C^gcj"'c'Co附/owwtfe(4#薦1993),(BlackwellScientificPublications,1993,Copyright1993IUPAC);或市售軟件包例如Autonom(CambridgeSoft.com銷售的ChemDrawUltra⑧辦公軟件中提供的命名軟件商標(biāo))；和ACD/IndexName(AdvancedChemistryDevelopment,Inc.,Toronto,Ontario銷售的商業(yè)命名軟件商標(biāo))，用本領(lǐng)域熟知的命名規(guī)則得到化合物名稱。本文中使用的以下縮寫應(yīng)具有以下含意(在本說明書全文中，如命名果需要也提供另外的縮寫):Boc叔丁氧基羰基DCM二氯甲烷DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲基亞石風(fēng)D正A二異丙基乙胺EDTA乙二胺四乙酸EDC鹽酸l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺EtOAc乙S交乙酯HOBT1-羥基苯并三唑水合物HBTU(9-苯并三唑-l-基-N,N，N',N'-四曱基脲輸六氟磷酸鹽/-PrOH異丙醇LC/MS(ESI)液相色譜/質(zhì)譜(電噴霧離子化)MeOH甲醇NMMN-甲基嗎啉NMR核磁共振PS聚苯乙烯RT室溫NaHMDS六甲基二硅烷基氨基化鈉TEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氬呋喃TLC薄層層析本發(fā)明包括式I化合物及其N-氧化物、藥學(xué)上可接受的鹽和立體化學(xué)異構(gòu)體其巾q為0、1或2;p為0或1;Q為NH、N(烷基)、O或直鍵；X為N或C-CN或CH，條件是Rbb不為雜芳基或卣素；Z為NH、N(烷基)或CH2;B選自環(huán)烷基(其中所述環(huán)烷基優(yōu)選為環(huán)戊烷基、環(huán)己烷基、環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基)、9元-10元苯并稠合雜芳基(其中所述9元-10元苯并稠合雜芳基優(yōu)選為苯并噻唑基、苯并嗯唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基或苯并[b]噻吩基)，或9元-10元苯并稠合雜環(huán)基(其中所述9元-10元苯并稠合雜環(huán)基優(yōu)選為2,3-二氫-苯并噻唑基、2,3-二氫-苯并噁唑基、2,3-二氫-苯并咪唑基、1,2,3,4-四氫-喹啉基、1,2,3,4-四氫-異喹啉基、異苯并二氫吡喃基、2，3-二氫-巧|哚基、2,3-二氫-苯并呋喃基或2,3-二氫-苯并[b]噻吩基，最優(yōu)選2,3-二氫-p引咮基、2,3-二氬-苯并呋喃基或2,3-二氫-苯并[b]噻吩基)，或如果存在R3，則選自苯基或雜芳基，條件是B不為噻二嗪基，(其中所述雜芳基優(yōu)選為吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、嗯唑基、吡喃基、潘喃基、吡。定基、嘧啶基、他。秦基、吡咬基-N-氧化物或吡咯基-N-氧化物，且最優(yōu)選吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、嚼唑基、吡啶基、嘧啶基或吡口秦基)；R，和R2獨立選自以下基團(a-"，(a-2),(a-3),(a-4),(a-5);或其中n為1、2、3或4;Y為直鍵、O、S、NH或N(烷基)；Ra為烷氧基、苯氧基、任選被R5取代的雜芳基(其中所述雜芳基優(yōu)選為吡咯基、呔喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡喃基、噻喃基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、吡嗪基、吡啶基-N-氧化物或吡咯基-N-氧化物，最優(yōu)選吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、嚼唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基或吡嗪基)、羥基、烷基氨基、二烷基氨基、任選被R5取代的嗯唑烷酮基、任選被R5取代的吡咯烷酮基、任選纟皮Rs取代的哌啶酮基、任選被Rs取代的環(huán)雜二酮基、任選^LRs取代的雜環(huán)基(其中所述雜環(huán)基優(yōu)選為吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、咪唑烷基、嗥唑烷基、噁唑烷基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、哌咬基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基1,1-二氧化物、嗎啉基或哌嗪基)、方?；?、-COORy、-CONRwRx、-N(Rw)CON(Ry)(Rx)、-N(Ry)CON(Rw)(Rx)、-N(R、v)C(0)ORx、-N(Rw)CORy、-SRy、-SORy、-S02Ry、-NRwS02Ry、-NRwS02Rx、-S03Ry、-0302順諷11){或-302服休1^;Rbb為氫、卣素、烷氧基、苯基、雜芳基(其中所述雜芳基優(yōu)選為吡咯基、呔喃基、p塞吩基、咪唑基、。塞唑基、噁唑基、吡喃基、噻喃基、吡啶基、嘧。定基、三唑基、吡嗪基、吡咬基-N-氧化物或吡咯基-N-氧化物，最優(yōu)選吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、嗯唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基或吡嗪基)或雜環(huán)基(其中所述雜環(huán)基優(yōu)選為吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、咪唑烷基、噻唑烷基、噁唑烷基、四氫吡喃基、四氪p塞喃基、哌咬基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基l,l-二氧化物、嗎啉基或哌。秦基)；Rs為獨立選自以下的l、2或3個取代基鹵素、氰基、三氟甲基、氨基、羥基、烷氧基、-C(O)烷基、-SCb烷基、-(3(0)>4(烷基)2、烷基、-C(w)烷基-OH或烷基氨基；Rw和Rx獨立選自以下基團氫、烷基、烯基、芳烷基(其中所述基部分優(yōu)選為吡咯基、呋喃基、嗥吩基、咪唑基、噻唑基、嗯唑基、吡喃基、噻喃基、吡咬基、嘧啶基、吡口秦基、吡咬基-N-氧化物或吡咯基-N-氧化物，最優(yōu)選吡咯基、呋喃基、噻p分基、咪唑基、噻唑基、嗯唑基、吡啶基、嘧啶基或吡。秦基)，或Rw和Rx可任選結(jié)合在一起形成5元-7元環(huán)，任選含有選自以下的雜部分(heteromoiety):O、NH、N(烷基)、SO、S02或S,優(yōu)選選自/、s5、N,,,、。^N,、,,1^8.L^,N(烷基)，O、、Ry選自氫、烷基、烯基、環(huán)烷基(其中所述環(huán)烷基優(yōu)選為環(huán)戊烷基或環(huán)己烷基)、苯基、芳烷基(其中所述芳烷基的芳基部分優(yōu)選為苯基)、雜芳烷基(其中所述雜芳烷基的雜芳基部分優(yōu)選為吡咯基、呋喃基、p塞吩基、咪唑基、噻唑基、嗨唑基、吡喃基、噻喃基、吡咬基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基-N-氧化物或吡咯基-N-氧化物，最優(yōu)選吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、嗯唑基、吡啶基、嘧咬基或吡。秦基)或雜芳基(其中所述雜芳基優(yōu)選為吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、嗯唑基、吡喃基、噻喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基-N-氧化物或吡咯基-N-氧化物，最優(yōu)選吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡。定基、嘧咬基或吡嗪基)；且R3為任選存在的一個或多個取代基，且所述取代基獨立選自以下基團烷基、烷氧基、卣素、硝基、任選被R4取代的環(huán)烷基(其中所述環(huán)烷基優(yōu)選為環(huán)戊烷基或環(huán)己烷基)、任選被R4取代的雜芳基(其中所述雜芳基優(yōu)選為吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、P塞唑基、噁唑基、吡喃基、噻喃基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、吡。秦基、吡啶基-N-氧化物或吡咯基-N-氧化物，最優(yōu)選吡咯基、^^喃基、嗥吩基、咪唑基、噻唑基、嗯唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基或吡溱基)、烷基氨基、任選被R4取代的雜環(huán)基(其中所述雜環(huán)基優(yōu)選為氮雜環(huán)庚烯基(azepenyl)、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫遙吩基、咪哇烷基、噻唑烷基、噁峻烷基、四氫吡喃基、四氫謹喃基、哌咬基、硫代嗎啉基、嗎啉基或哌嗪基四氫吡啶基、四氫吡嗪基、二氫呋喃基、二氫噁口秦基、二氬吡咯基或二氫咪唑基)、烷氣基醚、-O(環(huán)烷基)、任選被R4取代的吡咯烷酮基、任選被R4取代的苯氧基、-CN、-OCHF2、-OCF3、-CF3、鹵代烷基、任選被R4取代的雜芳氧基、二烷基氨基、-NHS02烷基或-S02烷基；其中R4獨立選自以下基團鹵素、氰基、三氟甲基、氨基、羥基、烷氧基、-C(O)烷基、《02烷基、-S02烷基、-。(0^(烷基)2、烷基或烷基氨基。下文中使用的術(shù)語"式I化合物"將也包括其N-氧化物、藥學(xué)上可接受的鹽和立體化學(xué)異構(gòu)體。式I的實施方案在本發(fā)明的一個實施方案中N-氧化物任選存在于以下原子的一個和多個上N-1或N-3(當(dāng)X為N時)(參見以下環(huán)編號的圖1)。圖1圖1說明用于本說明書中的編號1-8的環(huán)原子。優(yōu)選的本發(fā)明實施方案為式I化合物，其中存在一個或多個以下限制條件q為0、1或2;p為0或1;Q為NH、N(烷基)、O或直鍵；X為N或C-CN或CH，條件是Rbb不為雜芳基或鹵素；Z為NH、N(烷基)或CH2;B選自9元-10元苯并稠合雜芳基，或如果存在R3，則選自苯基或雜芳基，條件是B不為噻二嗪基；&和R2獨立選自以下基團W，/,RaP"\Ra，卜(a-1),(a-2),(a-3)，(a-4),戈(a-5);其中n為1、2、3或4;Y為直鍵、O、S、NH或N(烷基)；Ra為烷氧基、苯氧基、任選被R5取代的雜芳基、羥基、烷基氨基、二烷基氨基、任選被Rs取代的嗯唑烷酮基、任選被Rs取代的吡咯烷酮基、任選被Rs取代的哌啶酮基、任選被Rs取代的環(huán)雜二酮基、任選被Rs取代的雜環(huán)基、方酰基、-COORy、-CONRwRx、-N(Rw)CON(Ry)(Rx)、-N(Ry)CON(Rw)(Rx)、-N(Rw)C(0)ORx、-N(Rw)CORy、-SRy、-SORy、-S02Ry、-NRwS02Ry.-NRwS02Rx、-S03Rr-OS02NRwRx或-S02NRwRx;Rbb為氫、鹵素、烷氧基、苯基、雜芳基或雜環(huán)基；Rs為獨立選自以下的l、2或3個取代基鹵素、氰基、三氟曱基、氨基、羥基、烷氧基、-C(O)烷基、-S02烷基、-0(0)!^(烷基)2、烷基、-C(M)烷基-OH或烷基氨基；Rw和Rx獨立選自以下基團氫、烷基、烯基、芳烷基或雜芳烷基，或Rw和Rx可任選結(jié)合在一起形成5元-7元環(huán)，所述環(huán)任選含有選自以下的雜部分O、NH、N(烷基)、SO、SCb或S;Ry選自氫、烷基、烯基、環(huán)烷基、笨基、芳烷基、雜芳烷基或雜芳基；和R3為獨立選自以下的一個或多個取代基烷基、烷氧基、鹵素、硝基、任選被R4取代的環(huán)烷基、任選被R4取代的雜芳基、烷基氨基、任選被FU取代的雜環(huán)基、烷氧基醚、-O(環(huán)烷基)、任選被R4取代的吡咯烷酮基、任選被R4取代的苯氧基、-CN、-OCHF2、-OCF3、-CF3、鹵代烷基、任選被R4取代的雜芳氧基、二烷基氨基、"NHS02烷基或-S02烷基；其中R4獨立選自以下基團鹵素、氰基、三氟甲基、氨基、羥基、烷氧基、-C(O)烷基、-0)2烷基、-S02烷基、-C(O)N(烷基;h、烷基或烷基氨基。其它優(yōu)選的本發(fā)明實施方案為式I化合物，其中存在一個或多個以下限制條件q為0、1或2;p為0或1;Q為NH、N(烷基)、O或直鍵；X為N或C-CN或CH，條件是Rbb不為雜芳基或鹵素；Z為NH、N(烷基)或CH2;B選自苯基或雜芳基，條件是B不為噻二溱基；R!和R2獨立選自以下基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>或，其中n為1、2、3或4;Y為直鍵、O、S、NH或N(烷基)；Ra為烷氧基、苯氧基、任選被R5取代的雜芳基、羥基、烷基氨基、二烷基氨基、任選被Rs取代的噁唑烷酮基、任選被Rs取代的吡咯烷酮基、任選被R5取代的哌啶酮基、任選被R5取代的環(huán)雜二酮基、任選被R5取代的雜環(huán)基、方?；?、-COORy、-CONRwRx、-N(Rw)CON(Ry)(Rx)、-N(Ry)CON(Rw)(R》、-N(Rw)C(0)ORx、-N(Rw)CORy、-SRy、-SORy、-S02Ry、-NRwS02Ry、-NRwS02Rx、-S03Ry、-OS02NRwRx或-S02NRwRx;Rbb為氫、鹵素、烷氧基、苯基、雜芳基或雜環(huán)基；Rs為獨立選自以下的l、2或3個取代基鹵素、氰基、三氟曱基、氨基、羥基、烷氧基、-C(O)烷基、-S02烷基、七(0)>1(烷基)2、烷基、-C(w)烷基-OH或烷基氨基；Rw和Rx獨立選自以下基團氫、烷基、烯基、芳烷基或雜芳烷基，或Rw和I^可任選結(jié)合在一起形成5元-7元環(huán)，所述環(huán)任選含有選自以下的雜部分O、NH、N(烷基)、SO、S02或S;Ry選自氫、烷基、烯基、環(huán)烷基、苯基、芳烷基、雜芳烷基或雜芳基；且R3為獨立選自以下的一個或多個取代基烷基、烷氧基、鹵素、任選被R4取代的環(huán)烷基、任選被R4取代的雜芳基、烷基氨基、任選被R4取代的雜環(huán)基、烷氧基醚、-O(環(huán)烷基)、任選被R4取代的苯氧基或二烷基氨基；其中R4獨立選自以下基團卣素、氰基、三氟甲基、氨基、羥基、烷氧基、-C(O)烷基、""C02烷基、-S02烷基、-C(O)N(烷基)2、烷基或烷基氨基。還其它優(yōu)選的本發(fā)明實施方案是式I化合物，其中存在一個或多個以下限制條件q為0、1或2;p為0或1;Q為NH、N(烷基)、O或直鍵；X為N或C-CN或CH，條件是Rbb不為雜芳基或卣素；Z為NH、N(烷基)或CH2;B選自苯基或雜芳基，條件是B不為噻二嗪基；R!和R2獨立選自以下基團W，^"\Ra.卜Rbb(a-1),(a-2),(a-3),(a-4),《(a-5);其中n為1、2、3或4;Y為直鍵、O、NH或N(烷基)；Ra為烷氧基、任選被Rs取代的雜芳基、羥基、烷基氨基、二烷基氨基、任選被R5取代的嗯唑烷酮基、任選被Rs取代的吡咯烷酮基、任選被Rs取代的哌啶酮基、任選被R5取代的雜環(huán)基、-CONRwRx、-N(Ry)CON(Rw)(Rx)、-N(Rw)CORy、-SRy、-SORy、-S02Ry或-NRwS02Ry;Rbb為氫、卣素或烷氧基；Rs為獨立選自以下的l、2或3個取代基鹵素、氰基、三氟甲基、氨基、羥基、烷氧基、-C(O)烷基、-802烷基、-(:(0)1\1(烷基)2、烷基、-C(w)烷基-OH或烷基氨基；Rw和Rx獨立選自以下基團氫、烷基、烯基、芳烷基或雜芳烷基，或Rw和Rx可任選結(jié)合在一起形成5元-7元環(huán)，所述環(huán)任選含有選自以下的雜部分O、NH、N(烷基)、SO、S02或S;Ry選自氫、烷基、烯基、環(huán)烷基、苯基、芳烷基、雜芳烷基或雜芳基；且R3為獨立選自以下的一個或多個取代基烷基、烷氧基、鹵素、任選被R4取代的環(huán)烷基、任選被R4取代的雜芳基、烷基氨基、任選被R4取代的雜環(huán)基、烷氧基醚、-O(環(huán)烷基)、任選被R4取代的苯氧基或二烷基氨基；其中R4獨立選自以下基團鹵素、氰基、三氟曱基、氨基、羥基、烷氧基、-C(O)烷基、-032烷基、-S02烷基、-C(O)N(烷基)2、烷基或烷基氨基。尤其優(yōu)選的本發(fā)明實施方案為式I化合物，其中存在一個或多個以下限制條件q為0、1或2;p為0或1;Q為NH、N(烷基)、O或直鍵；Z為NH或CH2;B選自苯基或雜芳基，條件是B不為噻二嗪基；X為N或C-CN或CH,條件是Rbb不為雜芳基或鹵素；R,和R2獨立選自以下基團其中n為1、2或3;Y為0;Ra為烷氧基、羥基、任選被Rs取代的雜芳基、烷基氨基、二烷基氨基、任選被Rs取代的吡咯烷酮基、任選被Rs取代的雜環(huán)基、-CONRwRx、-N(Ry)CON(Rw)(Rx)、-S02Ry或-NRwS02Ry;Rbb為氫、鹵素或烷氧基；R5為一個獨立選自以下的取代基-C(O)烷基、-S02烷基、-C(0)N(烷基)2、烷基或-C(M)烷基-OH;Rw和Rx獨立選自以下基團氫、烷基、烯基、芳烷基或雜芳烷基，或Rw和Rx可任選結(jié)合在一起形成5元-7元環(huán)，所述環(huán)任選含有選自以下的雜部分O、NH、N(烷基)、SO、S02或S;Ry選自氫、烷基、烯基、環(huán)烷基、苯基、芳烷基、雜芳烷基或雜芳基；且R3為一個選自以下的取代基烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、-O(環(huán)烷基)、苯氧基或二烷基氨基。最尤其優(yōu)選的本發(fā)明實施方案為式I化合物，其中存在一個或多個以下限制條件q為1或2;p為0或1;Q為NH、O或直鍵；X為N;Z為NH;B選自苯基和吡啶基；R,和112獨立選自以下基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>(a-1)'或(a-5>;其中n為1、2或3;Y為0;Ra為烷氧基、羥基、烷基氨基、二烷基氨基、任選被Rs取代的吡咯烷酮基、任選被Rs取代的雜環(huán)基或-NRwS02Ry;Rbb為氫或烷氧基；R5為一個獨立選自以下的取代基-C(O)烷基、-S02烷基、-C(0)N(烷基)2、烷基或-C(M)烷基-OH;Rw和Rx獨立選自以下基團氫、烷基、烯基、芳烷基或雜芳烷基，或Rw和Rx可任選結(jié)合在一起形成5元-7元環(huán)，所述環(huán)任選含有選自以下的雜部分O、NH、N(烷基)、SO、S02或S;Ry選自氫、烷基、烯基、環(huán)烷基、苯基、芳烷基、雜芳烷基或雜芳基；且R3為一個選自以下的取代基烷基、烷氧基、雜環(huán)基、-O(環(huán)烷基)或二烷基氨基。優(yōu)選的本發(fā)明實施方案也包括式I化合物，其中存在一個或多個以下限制條件q為0、1或2;p為0或1;Q為NH、N(烷基)、O或直鍵；X為N或C-CN或CH，條件是Rbb不為雜芳基或囟素；Z為NH、N(烷基)或CH2;B選自9元-10元苯并稠合雜芳基；或如果存在R3，則選自苯基或雜芳基，條件是B不為噻二嗪基；Ri和R2中的一個為H,另一個獨立選自以下基團其中n為1、2、3或4;Y為直鍵、O、S、NH或N(烷基)；Ra為烷氧基、苯氧基、任選被R5取代的雜芳基、羥基、烷基氨基、二烷基氨基、任選被R5取代的嗯唑烷酮基、任選被Rs取代的吡咯烷酮基、任選被Rs取代的哌咬酮基、任選被Rs取代的環(huán)雜二酮基、任選被R5取代的雜環(huán)基、方?；?、-COORy、-CONRwRx、-N(Rw)CON(Ry)(Rx)、-N(Ry)CON(Rw)(Rx)、-N(Rw)C(0)ORx、-N(Rw)CORy、-SRy、-SORy、-S02Ry、-NRwS02Ry、-NRwS02Rx、-S03Ry、(a鄰或-OS02NRwRx或-S02NR沐Rx;Rs為獨立選自以下的l、2或3個取代基鹵素、氰基、三氟甲基、氨基、羥基、烷氧基、-C(O)烷基、-SCb烷基、-0;0)^1(烷基)2、烷基、-(:(1_4)烷基-08或烷基氨基；Rw和RJ蟲立選自以下基團氫、烷基、烯基、芳烷基或雜芳烷基，或R、v和Rx可任選結(jié)合在一起形成5元-7元環(huán)，所述環(huán)任選含有選自以下的雜部分O、NH、N(烷基)、SO、S02或S;Ry選自氫、烷基、烯基、環(huán)烷基、苯基、芳烷基、雜芳烷基或雜芳基；且R3為獨立選自以下的一個或多個取代基烷基、烷氧基、鹵素、硝基、任選被R4取代的環(huán)烷基、任選被R4取代的雜芳基、烷基氨基、任選被R4取代的雜環(huán)基、烷氧基醚、-O(環(huán)烷基)、任選被FU取代的吡咯烷酮基、任選被R4取代的苯氧基、-CN、-OCHF2、-OCF3、-CF3、鹵代烷基、任選被FU取代的雜芳氧基、二烷基氨基、^}^02烷基或-S02烷基；其中R4獨立選自以下基團鹵素、氰基、三氟甲基、氨基、羥基、烷氧基、-C(O)烷基、-(302烷基、-S02烷基、-C(O)N(烷基;h、烷基或烷基氨基。本發(fā)明其它優(yōu)選的實施方案也包括式I化合物，其中存在一個或多個以下限制條件q為0、1或2;p為0或1;Q為NH、N(烷基)、O或直鍵；X為N或C-CN或CH，條件是Rbb不為雜芳基或鹵素；Z為NH、N(烷基)或CH2;B選自苯基或雜芳基，條件是B不為噻二嗪基；R^和R2中的一個為H,另一個獨立選自以下基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>其中n為1、2、3或4;Y為直鍵、O、S、NH或N(烷基)；Ra為烷氧基、笨氧基、任選被Rs取代的雜芳基、羥基、烷基氨基、二烷基氨基、任選被R5取代的嗯唑烷酮基、任選被Rs取代的吡咯烷酮基、任選被Rs取代的哌啶酮基、任選被Rs取代的環(huán)雜二酮基、任選#皮R5取代的雜環(huán)基、方?；?COORy、-CONRwRx、-N(Rw)CON(Ry)(Rx)、-N(Ry)CON(Rw)(Rx)、-N(Rw)C(0)ORx、隱N(Rw)CORy、-SRy、-SORy、-S02Ry、-NRwS02Ry,-NRwS02Rx、-S03Ry、-OS02NRwRx或-S02NRJRx;Rs為獨立選自以下的l、2或3個取代基鹵素、氰基、三氟甲基、氨基、羥基、烷氧基、-C(0)烷基、-S02烷基、-C(0)N(烷基)2、烷基、-(:(1_4)烷基-014或烷基氨基；Rw和Rx獨立選自以下基團氫、烷基、烯基、芳烷基或雜芳烷基，或Rw和Rx可任選結(jié)合在一起形成5元-7元環(huán)，所述環(huán)任選含有選自以下的雜部分O、NH、N(烷基)、SO、S02或S;Ry選自氫、烷基、烯基、環(huán)烷基、苯基、芳烷基、雜芳烷基或雜芳基；且R3為獨立選自以下的一個或多個取代基烷基、烷氧基、鹵素、任選被R4取代的環(huán)烷基、任選被R4取代的雜芳基、烷基氨基、任選被R4取代的雜環(huán)基、烷氧基醚、-O(環(huán)烷基)、任選被R4取代的苯氧基或二烷基氨基；其中R4獨立選自以下基團鹵素、氰基、三氟甲基、氨基、羥基、烷氧基、-C(O)烷基、-C02烷基、-S02烷基、-C(O)N(烷基)2、烷基或烷基氨基。還其他優(yōu)選的本發(fā)明實施方案也包括式I化合物，其中存在一個或多個以下限制條件q為0、1或2;p為0或1;Q為NH、N(烷基)、O或直鍵；X為N或C-CN或CH,條件是Rbb不為雜芳基或卣素;Z為NH、N(烷基)或CH2;B選自苯基或雜芳基，條件是B不為噻二嗪基；R!和R2中的一個為H,另一個獨立選自以下基團其中n為1、2、3或4;Y為直鍵、O、NH或N(烷基)；Ra為烷氧基、任選被Rs取代的雜芳基、羥基、烷基氨基、二烷基氨基、任選被Rs取代的噁唑烷酮基、任選被Rs取代的吡咯烷酮基、任選被Rs取代的哌啶酮基、任選被Rs取代的雜環(huán)基、-CONRwRx、-N(Ry)CON(Rw)(Rx)、-N(Rw)CORy、-SRy、-SORy、-S02Ry或擺^0211"Rs為獨立選自以下的l、2或3個取代基鹵素、氰基、三氟甲基、氨基、羥基、烷氧基、-C(O)烷基、-302烷基、-0;0)^烷基)2、烷基、-C(M)烷基-OH或烷基氨基；Rw和Rx獨立選自以下基團氫、烷基、烯基、芳烷基或雜芳烷基，或Rw和Rx可任選結(jié)合在一起形成5元-7元環(huán)，所述環(huán)任選含有選自以下的雜部分O、NH、N(烷基)、SO、S02或S;Ry選自氫、烷基、烯基、環(huán)烷基、苯基、芳烷基、雜芳烷基或雜芳基；且R3為獨立選自以下的一個或多個取代基烷基、烷氧基、鹵素、任選被R4取代的環(huán)烷基、任選被R4取代的雜芳基、烷基氨基、任選被R4取代的雜環(huán)基、烷氧基醚、-O(環(huán)烷基)、任選被R4取代的苯氧基或二烷基氨基；其中R4獨立選自以下基團鹵素、氰基、三氟曱基、氨基、羥基、烷氧基、-C(O)烷基、-C02烷基、-802烷基、-C(O)N(烷基)2、烷基或烷基氨基。尤其優(yōu)選的本發(fā)明實施方案為式I化合物，其中存在一個或多個以下限制條件q為0、1或2;p為0或1;Q為NH、N(烷基)、0或直4定；Z為NH或CH2;B選自苯基或雜芳基，條件是B不為噻二嗪基；X為N或C-CN或CH，條件是Rbb不為雜芳基或卣素；R和R2中的一個為H，另一個獨立選自以下基團(a-1),或(a-4);其中n為1、2或3;Y為0;Ra為烷氧基、羥基、任選^皮Rs取代的雜芳基、烷基氨基、二烷基氨基、任選被Rs取代的吡咯烷酮基、任選被Rs取代的雜環(huán)基、-CONRwRx、-N(Ry)CON(Rw)(Rx)、-S02Ry或-NRwS02Ry;R5為一個獨立選自以下的取代基-C(O)烷基、-302烷基、-(3(0)1^烷基)2、烷基或-CG—4)烷基-OH;Rw和RJ蟲立選自以下基團氫、烷基、烯基、芳烷基或雜芳烷基，或Rw和Rx可任選結(jié)合在一起形成5元-7元環(huán)，所述環(huán)任選含有選自以下的雜部分O、NH、N(》克基)、SO、S02或S;Ry選自氫、烷基、烯基、環(huán)烷基、苯基、芳烷基、雜芳烷基或雜芳基；且R3為一個選自以下的取代基烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、-o(環(huán)烷基)、苯氧基或二烷基氨基。最尤其優(yōu)選的本發(fā)明實施方案也包括式I化合物，其中存在一個或多個以下限制條件q為或2;p為0或1;Q為NH、O或直鍵；X為N;Z為NH;B選自苯基和吡啶基；R,和R2中的一個為H,另一個獨立選自以下基團(a-1)其中n為1、2或3;Y為0;Ra為烷氧基、羥基、烷基氨基、二烷基氨基、任選被R5取代的吡咯烷酮基、任選被Rs取代的雜環(huán)基或-NRwS02Ry;R5為一個獨立選自以下的取代基-C(O)烷基、-S02烷基、-(3(0^(烷基)2、烷基或-C(w)烷基-OH;Rw和Rx獨立選自以下基團氫、烷基、烯基、芳烷基或雜芳烷基，或Rw和Rx可任選結(jié)合在一起形成5元-7元環(huán)，所述環(huán)任選含有選自以下的雜部分O、NH、N(烷基)、SO、S02或S;Ry選自氫、烷基、烯基、環(huán)烷基、苯基、芳烷基、雜芳烷基或雜芳基；且R3為一個選自以下的取代基烷基、烷氧基、雜環(huán)基、-O(環(huán)烷基)或二烷基氨基。藥學(xué)上可接受的鹽本發(fā)明化合物還可存在藥學(xué)上可接受的鹽形式。對于藥用，本發(fā)明化合物的鹽是指無毒的"藥學(xué)上可接受的鹽"。FDA批準(zhǔn)的藥學(xué)上可接受的鹽形式(參見/Wem加'o脂/,/.尸/w，.19船，33,201-217;,/.尸/2麵.1977,Jan,66(1),pl)包括藥學(xué)上可接受的酸性/陰離子或堿性/陽離子鹽。藥學(xué)上可接受的酸性/陰離子鹽包括但不限于乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯曱酸鹽、碳酸氬鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、依地酸鈣、樟磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽、乙^^酸鹽、富馬酸鹽、glyceptate、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰阿散酸鹽、己基間苯二酚鹽、哈胺青霉素G(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、石爽化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、曱基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、樸酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、曱苯,黃酸鹽和三乙基碘化物(triethiodide)。有機或無機酸也包括但不限于氫碘酸、高氯酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙醇酸(glycolic)、曱磺酸、羥乙磺酸、草酸、2-萘磺酸、對曱笨磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、糖精酸或三氟乙酸。藥學(xué)上可接受的堿性/陽離子鹽包括但不限于鋁、2-氨基-2-羥基曱基-丙-l,3-二醇(又稱為三(羥甲基)氨基甲烷、三羥曱基氨基甲烷(tromethane)或"TRIS")、氨、苯乍生、叔丁胺、鈣、葡糖酸鈣、氫氧化鈣、氯普魯卡因，膽堿、膽石咸碳酸氫鹽、氯化膽堿、環(huán)己胺、二乙醇胺、乙二胺、鋰、LiOMe、L-賴氨酸、鎂、葡甲胺、NH3、NH4OH、N—甲基-D-葡糖胺、哌啶、鉀、叔丁醇鉀、氪氧化鉀(水溶液)、普魯卡因、奎寧、鈉、碳酸鈉、2-乙基己酸鈉(SEH)、氫氧化鈉、三乙醇胺(TEA)或鋅的鹽。前藥本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括本發(fā)明化合物的前藥。一般而言，此類前藥是這些化合物的官能團衍生物，它們在體內(nèi)易于轉(zhuǎn)化為活性化合物。因此，在本發(fā)明治療方法中，術(shù)語"給藥"或"給予"應(yīng)包括用具體公開的化合物或化合物，或其前藥治療、緩解或預(yù)防本文中所述綜合征、病癥或疾病的方法，盡管未明確公開某些本發(fā)明化合物，但—顯然它們包括在本發(fā)明范圍中。選擇和制備合適的前藥衍生物的常規(guī)方法在例如"DesignofProdrugs",ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985中有描述。立體化學(xué)異構(gòu)體本領(lǐng)域技術(shù)人員會認識到，式I化合物在它們的結(jié)構(gòu)中可具有一個和多個不對稱碳原子。本發(fā)明在其范圍內(nèi)應(yīng)包括這些化合物的單一對映體、外消旋混合物及對映體的混合物，其中存在對映體過量。本文中使用的術(shù)語"單一對映體"定義為式I化合物及其N-氧化物、加成鹽、季胺或生理上的功能衍生物可能具有的所有可能的純手性形式?？赏ㄟ^應(yīng)用已知原理的技術(shù)得到立體化學(xué)純異構(gòu)體形式?？赏ㄟ^物理分離方法例如分級結(jié)晶和層析技術(shù)，分離非對映體，可通過用旋光性酸或堿選擇性地使非對映體鹽結(jié)晶，或通過手性層析使對映體相互分離。也可通過由合適的立體化學(xué)純原料或用立體有擇反應(yīng)，合成制備純立體異構(gòu)體。術(shù)語"異構(gòu)體，，是指具有相同組成和分子量但物理和/或化學(xué)性質(zhì)不同的化合物。此類物質(zhì)具有相同數(shù)目和種類的原子但結(jié)構(gòu)不同。結(jié)構(gòu)差異可以是因組成(幾何異構(gòu)體)或使偏振光平面旋轉(zhuǎn)的能力(對映體)所致。術(shù)語"立體異構(gòu)體"是指原子空間排列不同的相同組成的異構(gòu)體。對映體和非對映體是立體異構(gòu)體的實例。術(shù)語"手性"是指分子的結(jié)構(gòu)特性，該特性使它無法疊加在它的鏡像上。術(shù)語"對映體"是指互為鏡像但不能疊加的一對分子中的一個。術(shù)語"非對映體"是指不為鏡像的立體異構(gòu)體。符號'7T和，'代表一個或多個手性碳原子周圍取代基的構(gòu)型。術(shù)語"外消旋體"或"外消旋混合物"是指由等摩爾量的兩個對映體組成的組合物，其中該組合物無光學(xué)活性。術(shù)語"純手性"是指對映體純的狀態(tài)。術(shù)語"光學(xué)活性，，是指純手性分子或手性分子的非外消旋混合物使偏振光平面旋轉(zhuǎn)的程度。術(shù)語"幾何異構(gòu)體，，是指取代基原子關(guān)于碳-碳雙鍵、環(huán)烷基環(huán)或橋雙環(huán)系統(tǒng)的取向不同的異構(gòu)體。在碳-碳雙鍵每側(cè)的取代基原子(非H)可以是E或Z構(gòu)型。在"E"(對側(cè))構(gòu)型中，取代基位于碳-碳雙鍵的對側(cè)，在"Z"(同側(cè))構(gòu)型中，取代基關(guān)于碳-碳雙鍵的同一側(cè)取向。與碳環(huán)連接的取代基原子(非氫)可以是順或反式構(gòu)型。在"順式"構(gòu)型中，取代基在環(huán)平面的同側(cè)；在"反式"構(gòu)型中，取代基在環(huán)平面的對側(cè)。具有"順"和"反"式分子混合物的化合物稱為"順/反"?？梢岳斫?，用于制備本發(fā)明化合物的各種取代基立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體及其混合物有市售；可由市售原料合成制備，或可制備為異構(gòu)體混合物，然后用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的技術(shù)拆分異構(gòu)體得到。如本文中描述，異構(gòu)體標(biāo)示符"R"、"S"、"E"、"Z"、"順"和"反"用于說明相對于母核分子的一個或多個原子構(gòu)型，應(yīng)按文獻(IUPACRecommendationsforFundamentalStereochemistry(E吾卩分)，^4///.C7/綴,1976,45:13-30)中定義的使用?？赏ㄟ^異構(gòu)體專一性合成或通過拆分異構(gòu)體混合物，制備本發(fā)明化合物的單一異構(gòu)體。常規(guī)拆分沖支術(shù)包括用旋光性鹽形成異構(gòu)體對的各異構(gòu)體游離堿(然后分級結(jié)晶和使游離堿重生)；形成異構(gòu)體對的各異構(gòu)體的酯或酰胺(然后層析分離和除去手性助劑)，或用制備TLC(薄多晶型另外，本發(fā)明化合物可具有一種或多種多晶型或無定形結(jié)晶形式，并且它們因此將包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。另外，某些化合物可與普通有機溶劑或水形成溶劑合物(即水合物)，它們因此也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。N-氧化物可按照將三價氮轉(zhuǎn)化為其N-氧化物形式的已知技術(shù)方法，將式I化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的N-氧化物形式。通?？赏ㄟ^使式I原料與合適的有機或無機過氧化物反應(yīng)，進行所述N-氧化反應(yīng)。合適的無機過氧化物包括例如過氧化氫；堿金屬或堿土金屬過氧化物例如過氧化鈉、過氧化鉀；合適的有機過氧化物可包括過氧酸例如過氧苯甲酸或囟代過氧苯甲酸，例如3-氯過氧苯曱酸；過氧鏈烷酸例如過氧乙酸；烷基氫過氧化物例如叔丁基氫過氧化物。合適的溶劑是例如水；低級醇例如乙醇等；烴例如甲苯；酮例如2-丁酮；鹵代烴例如二氯甲烷，和此類溶劑的混合物?；プ儺悩?gòu)體形式某些式I化合物還可存在其互變異構(gòu)體形式。盡管未在本申請中明確說明，但此類形式應(yīng)包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物的制備在制備本發(fā)明化合物的任何過程中，可能必需和/或需要保護任何有關(guān)分子上的敏感或活性基團?？赏ㄟ^常規(guī)保護基團例如在尸rafe"/"gGraw/w,P.Kocienski，ThiemeMedicalPublishers,2000;和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，尸n^ec'〃veG>ow/w(9廠g"m.ciS^,"http://^/^,第3片反，WileyInterscience,1999中闡述的那些，完成這種保護?？稍诒憷暮罄m(xù)階段，用本領(lǐng)域已知的方法除去保護基團。通用反應(yīng)流程I可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備式I化合物。以下反應(yīng)流程僅用于代表本發(fā)明的實例，并不表示對本發(fā)明的限制?？砂戳鞒蘬中說明的通用合成路線所示合成式I化合物，其中Q為O,且p、q、B、X、Z、R2和R3定義同式I?？稍?0°C-150。C下，在溶劑例如異丙醇中，用適當(dāng)?shù)牧u基環(huán)胺III處理適當(dāng)?shù)?-氯會唑啉或會啉II,得到中間體IV。在溶劑例如四氫呋喃(THF)中，用堿例如氫化鈉處理中間體IV，然后加入適當(dāng)?shù)孽；鶊FV，其中Z為NH或N(烷基)，LG可為氯、對硝基苯氧基或咪唑，或在Z為CH2時，則可用標(biāo)準(zhǔn)偶合劑例如l-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)或l-羥基苯并三唑(HOBT),通過與適當(dāng)?shù)腞3BCH2C02H偶合，得到終產(chǎn)物I。4-氯喹唑啉或喹啉II有市售，或可按照流程6或7中所示方法制備；羥基環(huán)胺m有市售，或可由已知方法(,/OC，1961,26,1519;EP314362)衍生得到。酰化劑V有市售，或可按照流程1中所示方法制備。在堿例如三乙胺的存在下，用適當(dāng)?shù)孽；瘎├玺驶溥蚧蚵燃姿釋ο趸锦ヌ幚磉m當(dāng)?shù)腞3BZH，其中Z為NH或N(烷基)，得到V。多種R3BZH試劑有市售，且可通過多種已知方法制備(例如7'"Le"1995,36,2411-2414)。流程1或者，可按流程2中舉例說明的通用合成路線所示方法，合成式I化合物，其中Q為O，Z為NH或N(烷基)，且p、q、B、X、R!、R2和R3定義同式1?？捎悯；瘎├玺驶溥蚧蚵燃姿釋ο趸锦ヌ幚戆戳鞒蘬中所述制備的醇中間體IV,其中LG可為氯、咪唑或?qū)ο趸窖趸?，得到?；虚g體VI。然后用適當(dāng)?shù)钠渲衂為NH或N(烷基)的R3BZH處理VI,可得到終產(chǎn)物I。?；瘎┯惺惺郏喾NR3BZH試劑也有市售，或可通過多種已知方法(例如rwA"1995,36,2411-2414)制備。流程2HQ1其中LG為離去基團制備式I化合物的備選方法在流程3中舉例說明，其中Q為O，Z為NH，且p、q、B、X、R卜R2和R3定義同式I。在堿例如三乙胺的存在下，用適當(dāng)?shù)漠惽杷狨ヌ幚戆戳鞒?中所述制備的醇中間體IV，可得到終產(chǎn)物I。異氰酸酯有市售，或可通過已知方法(,/.(9rgC7ew,1985,50,5879-5881)制備。流程3制備式I化合物的方法，其中Q為NH或N(烷基)，且p、q、B、X、Z、R"R2和R3定義同式I，見流程4中舉例說明的通用合成路線所示。在5(TC-15(TC下，在溶劑例如異丙醇中，用N-保護的氨基環(huán)胺VII處理適當(dāng)?shù)穆揉蜻蜞鳬I，其中PG為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的氨基保護基團，可得到中間體vm。在本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)條件下，脫去氨基保護基團(PG)，可得到化合物IX,然后用適當(dāng)?shù)脑噭￢將其?；?，其中Z為NH或N(烷基)，LG可以為氯、對硝基苯氧基或咪唑，或在Z為CH2時，可用標(biāo)準(zhǔn)偶合劑例如1-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)或l-羥基苯并三唑(HOBT),通過與適當(dāng)?shù)腞3BCH2C02H偶合酰化，得到纟冬產(chǎn)物I。4-氯喹唑啉或喹啉II有市售，或可按流程6或7中所示方法制備；氨基環(huán)胺有市售，或可按已知方法(US4822895;EP401623)衍生得到；R3?；瘎￢有市售，或可按流程l中所示方法制備。另外，還可通過用適當(dāng)?shù)漠惽杷狨ヌ幚碇虚g體IX，得到式I化合物，其中Z為NH。其中LG為離去基團PG為保護基團Q為NH或N(烷基)R3BNCO,堿Hf|T、R3制備式I化合物的方法，其中Q為直鍵，Z為NH或N(烷基)，且p、q、B、X、R,、R2和R3定義同式I，見流程5中舉例說明的通用合成路線所示。在50r-150"C下，在溶劑例如異丙醇中，用環(huán)氨基酯X處理適當(dāng)?shù)?-氯喹唑啉或喹啉11，然后通過堿水解酯官能團，可得到中間體XI。用標(biāo)準(zhǔn)偶合劑例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)或羰基二咪唑，使適當(dāng)?shù)钠渲衂為NH或N(烷基)的R3BZH與XI偶合，可得到終產(chǎn)物I。流程5可按流程6中舉例說明的反應(yīng)順序，制備氯喹唑啉II。在溶劑例如乙醇中，以相應(yīng)的鄰氨基苯甲酸XII為原料，用試劑例如甲脒處理，可得到p金唑酮xni。然后在溶劑例如二氯乙烷中，用氯化劑例如三氯氧^I或草酰氯的二甲基甲酰胺(DMF)溶液處理XIII，可得到需要的氯喹唑啉II。鄰氨基苯甲酸有市售或可通過已知方法(W09728118)制備。流程6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>I，可按流程7中舉例說明的反應(yīng)順序，制備適當(dāng)?shù)?-氯-3-氰基喹啉II。在100。C-150。C下，在溶劑例如曱苯中，以苯胺XIV為原料，用氰基酯XV處理，然后在溶劑例如1,2-二氯苯中，在20(TC-25(TC下加熱，可得到喹諾酮XVI。然后在溶劑例如二氯乙烷中，用氯化劑例如三氯氧磷或草酰氯的DMF溶液處理XVI，可得到需要的氯喹啉II。苯胺原料有市售，或可通過多種已知方法(例如LW1995,36，2411-2414)制備。流程7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>可按照流程8中所示順序制備式I化合物，其中R,為-CC(CH2)nRa,且n、p、q、B、X、Z、Q、Ra、112和113定義同式1。在25。C-150。C下，在鈀催化劑例如二(三苯基膦)二氯化鈀；銅催化劑例如碘化亞銅(I);堿例如二乙胺和溶劑例如二甲基曱酰胺的存在下，用適當(dāng)?shù)娜不继幚戆戳鞒?-5中所示方法制備的適當(dāng)?shù)?-碘雜芳族化合物xvn，可得到炔基醇xvm。將醇xviii轉(zhuǎn)化為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適當(dāng)?shù)碾x去基團例如甲磺酸酯，然后用適當(dāng)?shù)挠H核性雜環(huán)、雜芳基、胺、醇或硫醇進行SN2置換反應(yīng)，可得到終化合物I。如果Ra親核試劑是硫醇，還可將該硫醇進一步氧化，可得到相應(yīng)的亞砜和砜。如果Ra親核試劑是氨基，則可用適當(dāng)?shù)孽；瘎┗蚧酋；瘎⒌；?，可得到相?yīng)的酰胺、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺。如果需要的Ra為COORy或CONRwRx，則它們可由相應(yīng)的羥基衍生得到。在本領(lǐng)域中已知的條件下，將羥基氧化為酸，然后形成酯或酰胺，可得到其中Ra為COORy或CONRwRx的實例?？砂凑障嗤姆磻?yīng)順序，用適當(dāng)?shù)?-碘芳基中間體，制備其中R2為-CC(CH2)nRa的化合物。流程8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>其中LG為離去基團Nuc為親核試劑可按照流程9中所示順序制備式I化合物，其中R！為-CHCH(CH2)nRa,且n、p、q、B、X、Z、Q、Ra、112和113定義同式I。在25。C-150。C下，可在鈀催化劑例如二(三苯基膦)二氯化鈀和溶劑例如二甲基曱酰胺的存在下，用適當(dāng)?shù)囊蚁┗a烷XX處理按流程1-5中所示方法制備的適當(dāng)?shù)?-碘雜芳族化合物XVII,得到烯基醇XXI。將醇XXI轉(zhuǎn)化為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適當(dāng)?shù)碾x去基團例如曱磺酸酯，然后用適當(dāng)?shù)挠H核性雜環(huán)、雜芳基、胺、醇、磺酰胺或硫醇進行SN2置換反應(yīng)，可得到終化合物I。如果Ra親核試劑是^危醇，還可將該^^醇進一步氧化，可得到相應(yīng)的亞砜和砜。如果Ra親核試劑是氨基，則可用適當(dāng)?shù)孽；瘎┗蚧酋；瘎⒌；傻玫较鄳?yīng)的酰胺、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺。如果需要的Ra為COORy或CONRwRx，則它們可由相應(yīng)的羥基衍生得到。在本領(lǐng)域中已知的條件下，將羥基氧化為酸，然后形成酯或酰胺，可得到其中Ra為COORy或CONRwRx的實例?？赏ㄟ^相同的方法，用適當(dāng)?shù)捻樖揭蚁┗a烷試劑制備相應(yīng)的式I順式烯烴異構(gòu)體。在已知條件下，將烯烴部分還原，可得到飽和化合物，其中R,為-CH2CH2(CH2)nRa?？砂凑障嗤姆磻?yīng)順序，用適當(dāng)?shù)?-石與喹唑啉或喹啉制備其中R2為-CHCH(CH2)nRa的化合物。流程9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>其中LG為離去基團Nuc為親核試劑可按照流程10中所示方法制備式I化合物，其中R,為苯基或雜芳基，且p、q、B、X、Z、Q、R2和R3定義同式I?？稍?0。C-20(TC下，在鈀催化劑例如二(三苯基膦)二氯化鈀存在下，在溶劑例如曱苯中，用適當(dāng)?shù)姆蓟鹚峄蚍蓟鹚狨rB(OR)2，其中R為H或烷基，處理可按流程1-5中所述制備的化合物XVII，得到終化合物I。硼酸/硼酸酯有市售，或可按已知方法OSym/^ra2003,4，469-483;(9，"/c/e股ra2001,3,1435-1437)制備?？山诱障嗤姆磻?yīng)順序，用適當(dāng)?shù)?-碘唾哇啉或P套啉制備其中R2為苯基或雜芳基的化合物。流程10A舊(OR)2Pd催化劑Ar為芳基或雜芳基R為H或烷基R3可按流程11中所示順序制備式I化合物，其中R2為-Y(CH2)nRa，Q為NH、N(烷基)或O，且n、p、q、B、X、Z、R和R3定義同式I。在23。C-15(TC下，在合適的Ra(CH2)nYH存在下，在溶劑例如THF中，用堿例如氫氧根離子或叔丁醇鉀處理可按流程1或4中所述制備的XXIII化合物，可得到取代的XXIV。在標(biāo)準(zhǔn)條件下，脫去本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的胺或醇保護基團，可得到中間體XXV。在堿例如二異丙基乙胺的存在下，用適當(dāng)?shù)脑噭￢將XXV?；?，其中Z為NH或N(烷基)，LG為適當(dāng)?shù)碾x去基團例如氯、咪唑或?qū)ο趸窖趸虍?dāng)Z為CH2時，可用標(biāo)準(zhǔn)偶合劑例如l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)或l-羥基苯并三唑(HOBT),通過與適當(dāng)?shù)腞3BCH2C02H偶合，可得到終化合物I?？砂凑障嗤姆磻?yīng)順序，用適當(dāng)?shù)?-鹵代喹唑啉或唾啉制備其中R,為-Y(CH2)nRa的化合物。流程11其中CT"^OH/偶合劑LG為離去基團PG為保護基團或者，可按照流程12中舉例說明的通用合成路線所示，合成式I化合物，其中Q為o、NH或N(烷基)，且p、q、B、X、Z、R!、R2和R3定義同式1。用其中LG可為氯、咪唑或?qū)ο趸窖趸孽；瘎￢處理適當(dāng)?shù)腘-保護的環(huán)胺XXVI，其中PG為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的氨基保護基團，可得到?；虚g體XXVII。在本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)條件下，脫去XXVII的氨基保護基團(PG)，然后在5(TC-150。C下，在溶劑例如異丙醇中，用適當(dāng)?shù)穆纫歼蜻蜞鴑處理，可得到終產(chǎn)物I。流程12<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>LG為離去基團PG為保護基團或者，可按流程13中舉例說明的通用合成路線所示，合成式I化合物，其中Q為直鍵，Z為NH或N(烷基)，且p、q、B、X、R!、R2和R3定義同式I。用標(biāo)準(zhǔn)偶合劑例如l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)或羰基二咪唑，使適當(dāng)?shù)腘-保護的環(huán)氨基酸XXVIII,其中PG為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的氨基保護基團，與適當(dāng)?shù)腞3BZH,其中Z為NH或N(烷基)偶合，可得到?；虚g體XXIX。在本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)條件下，脫去XXIX的氨基保護基團(PG),然后在50。C-15(TC下，在溶劑例如異丙醇中，用適當(dāng)?shù)穆揉蜻蜞鳬I處理，可得到終產(chǎn)物l。流程13<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>代表化合物以下列出通過前述方法合成的本發(fā)明代表化合物。在下文中給出合成具體化合物的實施例。優(yōu)選的化合物為5、12、14、17、64、66、70、71、74和75號化合物；尤其優(yōu)選66、70、71、74和75號化合物。I化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>實施例1(4-異丙基-苯基)-氨基甲酸1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-4-基酯(l號化合物)向瓶中加入按實施例3a制備的卜(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌咬—4-醇(29mg,0.1mmol)、異氰酸4-異丙基苯基酯(20mg,0.12mmol)和二氯乙烷(lmL)。將混合物在6(TC下攪拌16小時后，內(nèi)容物經(jīng)水后處理和TLC純化，得到需要的產(chǎn)物，收率65%。NMR(300MHz,CDC13)88.67(s'1H),7,33-7.25(m,3H),7.18(d，J-7,6Hz，2H)，7.09(s,1H)'6.64(s,1H)，5.08(m，1H),4,02(s，3H),3.99(s,3H),3.95-3.89(m,2H)，3.55-3.48(m，2H)，2,88(sept，J=6.1Hz,1H)，2,22-2.14(m，2H),2.04-1.91(m，2H)，1.23(d,J=6.1Hz，6H);LC緒(ESI):理論質(zhì)量450.2，實測451.6(M+H)+。實施例2(4-異丙基-苯基)-氨基甲酸l-(6,7-二曱氧基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-基酯(2號化合物)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>a.(4-異丙基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>攪拌下，在短暫冰浴冷卻下，在~30秒內(nèi)，向4-異丙基苯胺(3.02g,22.3mmol)的DCM(40mL)和吡啶(10mL)溶液中分批加入氯曱酸4-硝基苯酯(4.09g,20.3mmol)。在室溫下攪拌1h后，將均相溶液用DCM(100mL)稀釋，并用0.6MHC1(1x250mL)、0.025MHC1(1x400mL)、水(lx!00mL)和1MNaHC03(1x100mL)洗滌。將有機層干燥(Na2S04)，濃縮，得到標(biāo)題化合物，為淺桃紅色固體(5.80g，950/。)。88.28(nu2H)，7.42、7.32(m，4H)，7,23(m,2H),6.93(brs,1H),2鄰J==6:9Hz，1H),1.24(d，J=6.9Hz，卿.LC/MS(ESI):理論質(zhì)量300.1,實測601.3(2MH)+。b，(4-異丙基-苯基)-氨基甲酸1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>向外消旋3-吡咯烷醇(141mg,1.62mmol)、4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(OakwoodProducts,Inc)(372mg,1.65mmol)和DIEA(300^L，1.82mmol)的混合物中加入DMSO(1.0mL)，將混合物在IO(TC下攪拌20min。冷卻至室溫后，加入按前一步驟所述制備的(4-異丙基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯(646mg，2.15mmol),將粗反應(yīng)物在100。C下攪拌1mm，使物質(zhì)溶解。然后將反應(yīng)物在水浴上冷卻，一次性加入NaH(57mg,2.4mmol)。將反應(yīng)混合物在冰浴上攪拌1-2min,直至大量H2放出停止，之后，將反應(yīng)物在80。C下攪拌20min。冷卻至室溫后，將溶液和2MK2C03(9mL)—起振搖，用DCM(2x10mL)萃取。將有機層合并，干燥(Na2S04)，濃縮，經(jīng)閃層析(1:2—1:4己烷/丙酮)純化后，得到標(biāo)題化合物(446mg,62%)。將該物質(zhì)在熱CH3CN(30mL)中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為灰白色薔徽狀物(36Smg,50%)。)HNMR(300MHz,CDC13)58.52(s，1H)，7.38(s，1H),7.29(m,2H)，7.21(s，1H)，7.16(m,2H),6.87(brs,1H),5.52(m，1H),4.25-3.98(m，4H)，4.00(s，3H)，3.97(s，3H)，2.86(heptet,J=6,9Hz，1H),2.42-2.17(m,2H)，1.22(d,J=6.9Hz，6H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量436.2,實測437.3(MH)+。C24H28N4C^素分析C，66.04;H,6.47;N,12.84。實測C,65.84;H,6.34;N,12.86。實施例3(4-異丙氧基-笨基)-氨基甲酸l-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-4-基酯(3號化合物)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>將4-幾基咪咬(40.4mg，0.400mmol)的異丙醇(lmL)溶液用4-氯-6,7-二曱氧基-喹唑啉(89.91叫，0.401mmol)處理。在IO(TC下攪拌過夜后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，使其在DCM(10mL)和H20(10mL)之間分配。有機層經(jīng)Na2S04干燥，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為固體(60mg,52%)。b.(4-異丙氣基-苯基)-氨基甲酸l-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-4-基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>向瓶中加入基本上按實施例3a制備的1-(6,7-二曱氧基-*唑啉-4-基)-哌啶-4-醇(29mg,0.1mmol)、氯曱酸對硝基苯酯(24mg,0.12mmol)、三乙胺(20mg,0.2mmol)和二氯乙烷(lmL)。將混合物在60。C下攪拌16小時后，加入4-異丙氧基苯胺(18mg,0.12mmol)。將內(nèi)容物在6(TC下攪拌12小時，經(jīng)水后處理和TLC純化，得到需要的產(chǎn)物，收率45%。MHz,CDCb:)58,67(s,1H)，7.31-7.24(m,3H),7.09(s，1H)，6.85(m'2H)，6.65(brs，1H),5.07(m，1H),4.48(sept，J=6.1Hz,1H),4.02(s'3H)，3.99(s，3H)，3.94-3.88(m,2H),3.54-3.46(m,2H),2,21-2.14(m，2H),1.!)9-1,91(m,2H)，1.31(d，J=6.1Hz，6H);LC/MS(ESI):理論質(zhì)量466.2，實測467.6(M+H)+。實施例4(4-異丙基-苯基)-氨基甲酸1-[1-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-3-基甲酯(4號化合物)按實施例34中所述制備，不同之處在于用外消旋哌啶-3-甲醇和4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉分別代替外消旋3-吡咯烷醇和4-氯喹啉。并且用異氰酸4-異丙基苯酯代替(4-異丙基-苯基)-氨基曱酸4-硝基-苯酯，不加NaHMDS，用二嚼、烷代替THF,將混合物在IOO'C下攪拌3h。經(jīng)閃柱層析(硅膠；l-2。/o甲醇(MeOH)/DCM)純化，得到17.1mg(35%)純(4-異丙基-苯基)-氨基甲酸1-[1-(6,7-二曱氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-3-基甲酯。'HNMR(300<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>CDC13):88.66(s，1H),7.31-7.24(m,3H)，7,19-7.09(m，3H),6.71(bs，1H)，4.29-4.18(m,2H)，4.15-3.92(m,服),3.17-3.04(m,1H)，2.98-2.82(m，2H)，2.27(m，1H),2.18-1.78(m,4H)，1.22(d，6H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量464.2，實測465.3(MH)+。實施例52-[l-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-4-基]-N-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺(5號化合物)向4-羧甲基-哌咬-1-甲酸叔丁酯(73mg,0.3mmol)的無水DCM溶液中加入PS-碳二亞胺(0.4mmo1)，將混合物在室溫下振搖l5min。然后將4-異丙基苯胺(27mg，0.2mmol)加入混合物，在室溫下振搖過夜。然后過濾，將樹脂用DCM洗滌兩次，將濾液合并，將洗滌液真空濃縮，得到粗4-[(4-異丙基-笨基氨基甲?；?-甲基]-哌啶-l-甲酸叔丁酯(5a)，其未經(jīng)處理即用于下一步驟。將粗5a(0.2mmol)溶于2mL3MHCl/MeOH溶液，在室溫下攪拌1h。然后真空濃縮，得到粗N-(4-異丙基-苯基)-2-哌啶-4-基-乙酰胺(5b)，為HC1鹽，其未經(jīng)處理即用于下一步驟。向5b(0.1mmol)的無水異丙醇溶液中依次加入4-氯-6,7-二曱氧基奮唑啉(23mg，0.1mmol)、DIEA(35^L,0.2mmol),將混合物在100。C下攪拌過夜。然后冷卻至室溫，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)制備TLC(硅膠，5%MeOH/DCM)純化，得到16.4mg(37%)純2-[1-(6,7-二曱氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-4-基]-N-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺。HNMR(300MHz,CDCI3):58.63(s,1H),7.45(d，2H),7.35(s，1H)，7.25(s,1H),7.18(d,2H)'7.07(s,1H),4.22(d,2H)，3.99(d,6H)，3.13(m,2H)，2,88(m，1H)'2.40-2.22(m,3H)，2.04-1.82(m,2H),1,62-1.45(m,2H),1.22(d'6H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量448.3,實測449.3(MH)+。實施例62-[ll-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-基]-N-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺(6號化合物)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>除用外消旋3-羧甲基』比咯烷-l-甲酸叔丁酯代替4-羧曱基-哌啶-l-曱酸叔丁酯外，均按實施例5中所述制備。經(jīng)閃柱層析(硅膠；1-2%MeOH/DCM)純化，得到15.3mg(35%)纟屯2-[ll-(6,7-二曱氧基-喹唑啉_4-基)-吡咯烷-3-基]-N-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺。'HNMR(300MHz,CDC13):58.44(s，1H)，7.84(s,1H)，7.43(m，3H)，7,17(m，3H)，4.154.05(m，1H),4.05-3.90(m,8H),3.79-3.69(m,1H),2.95-2.80(m'2H),2.63-2.47(m，2H),2.38-2.25(m，1H)，1.87-1.73(m,1H),1.22(d，6H).LC/MS(ES1):理論質(zhì)量434.2，實測435.3(MH)+。實施例7l-[l-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-基]-3-(4-異丙基-苯基)-脲(7號化合物)向按實施例35b中所述制備的l-(6,7-二曱氧基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-基胺三氟乙酸鹽(30mg,0.08mmol)和三乙胺(20mg,0.2mmol)的DCM(lmL)溶液中加入異氰酸4-異丙基苯酯(35mg,0.21mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)后處理和制備TLC純化，得到需要的產(chǎn)物(21mg,62%)。JHNMR(300MHz,CDC13)88.22(s，1H)，7.40(s，1H)，7.28-7.04(m，6H),6.63(s，1H),4.62(m，1H),4.09-3.90(m，IOH)，2.88(m，/-6.9Hz,1H)，2.20(m，2H),1.2(d,/=6.9Hz,6H).LC/MS(ESI)理論質(zhì)量435.2，實測436.2(MH)+。實施例81-[卜(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-p比咯烷-3-基]-3-(4-異丙氧基-苯基)-脲(8號化合物)按照實施例29的合成方法，使用按實施例35b制備的l-(6,7-二曱氣基-奮唑啉-4-基)-吡咯烷-3-基胺三氟乙酸鹽。NMR(300MHz,CDC13)38.30(s，1H)'7.41(s'1H)，7.21-7.01(m，4H)，6,80(d，J=8.9Hz,2H),6.21(s,1H)，4.51(m，1H),4,45(m,/=6.1Hz，1H),4.15-3.81(m，4H)，3.94(s,3H),3.92(s,3H),2.17(m,2H),1.29(d'6.1他，6H).LC/MS(ESI)理論質(zhì)量451.2,實測452.2(MH)+。實施例9(4-異丙基-苯基)-氨基甲酸1-[1-(6,7-二曱氧基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-2-基甲酯(9號化合物)按實施例34中所述制備，不同之處在于用外消旋哌啶-2-甲醇和4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉分別代替外消旋3-吡咯烷醇和4-氯喹啉。并且用異氰酸4-異丙基苯酯代替(4-異丙基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯，不加NaHMDS,用二噁烷代替THF,將混合物在IO(TC下攪拌3h。經(jīng)閃柱層析(硅膠；1-2%MeOH/DCM)純化，得到5.2mg(12%)純(4-異丙基-苯基)-氨基甲酸1-[1-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-2-基甲酯。NMR(300MHz,CDC13):88.41(s,1H),7.30(s,1H)'7.25-7,05(m,6H),4.95(m，1H)，4.39(d,2H),4.08-3.84(m,8H),2.88-2.74(m，1H)，2.24-1.82(m'4H),1.16(d,6H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量450.2,實測451.3(MH)+。實施例10(4-異丙基-苯基)-氨基曱酸1-喹啉-4-基)-哌啶-4-基酯(10號化合物)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>按實施例34中所述制備，不同之處在于用4-羥基哌啶代替吡咯烷-3-醇。經(jīng)制備TLC(硅膠；5%MeOH/DCM)純化，得到8.8mg(23%)純(4-異丙基-苯基)-氨基甲酸1-喹啉-4-基)-哌啶-4-基酯。NMR(300MHz,CDC13):88.73(d'1H)，8.08(d'1H)，8.00(d'1H)，7.67(m，1H),7.50(m,1H)"7.33(d，2H),7.19(d,2H),6.86(d,1H),6.74(m,1H)，5.11-5.00(m，1H)，3.60-3.352H)，3.15(m，2H),2.95-2.82(m,1H)，2,30-2.15(m，2H)，2.10-1.95(m,2H),1.24(:d,6H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量389.2,實測3卯.3(MH)+。實施例11(6-環(huán)丁氧基-p比啶-3-基)-氨基甲酸l-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-4-基酯(11號化合物)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>a.1-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-4-醇向4-氯-6,7-二甲氧基-p奎唑啉(96.5mg,0.43mmol)的,-PrOH(2mL)溶液中加入4-羥基哌啶(56.5mg,0.56mmol)。攪拌下，將混合物在95。C下加熱2h，冷卻至室溫。14h后，將沉淀過濾。用EtOAc(3x1mL)洗滌，真空干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(60mg,48.2。/。)。'HNMR(300MHz,CDC13)58.65(s，1H)，7.28(s，1H)，7.10(s，1H),4.06(m,1H)'4.03(s,3H)，3.99(s，3H),3.37(m,2H),2.10(m,2H),1.70-1.79(m,4H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量289.1;實測290.2(Mlf)。b.2-環(huán)丁氧基-5-硝基-吡啶在(TC下，將2-氯-5-硝基吡啶(7.12g,45.0mmol)和環(huán)丁醇(3.40g,47.2mmol)在THF(30mL)中的混合物劇烈攪拌，同時在10-20s內(nèi)，在通風(fēng)下，分三批加入NaH(1.18g,46.7mmol)(注意:產(chǎn)生大量氣體)。將反應(yīng)殘渣用另外的THF(5mL)沖洗下來，然后在正氬氣壓下，在水浴中再攪拌l-2分鐘。然后撤去冰浴，將棕色均相溶液在室溫下攪拌1h。將反應(yīng)物在8(TC下減壓濃縮，溶于0.75MEDTA(四鈉鹽)(150mL)，用DCM(1x100mL,1x50mL)萃取。將合并的有機層干燥(Na2S04)，濃縮，溶于MeOH(2x100mL)，在60。C下減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物，為稠性深琥珀色油狀物，靜置后得到結(jié)晶(7.01g,80%)。NMR(300MHz，CDC13)S9.04(dd,/=2.84和0.40Hz,1H),8.33(dd，/=9.11和2.85Hz,lH),6.77(dd，J-9.11和0.50Hz,1H),5.28(m,1H),2.48(m,2H)，2.17(ra，2H)，1.87(m，1H)，1.72(m，1H).c.6-環(huán)丁氧基-吡啶-3-基胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>含10%w/wPd/C(485mg)的燒瓶用氬氣緩慢吹掃，同時沿著燒瓶壁緩慢加入MeOH(50mL)，然后按5mL份加入按前一步驟制備的2-環(huán)丁氧基-5-賄基-p比吱(4.85g,25mmol)的MeOH(30mL)溶液(注意:在空氣的存在下，向Pd/C加入大量揮發(fā)性有機物可引起燃燒)。然后將燒瓶排空一次，在H2球壓力下，在室溫下攪拌2h。然后將反應(yīng)物過濾，將澄清琥珀色濾液濃縮，溶于甲苯(2x50mL)，除去殘余MeOH，減壓濃縮，得到粗標(biāo)題化合物，為半透明深棕色油狀物，帶有微弱甲苯氣味(4.41g,"108%"粗品收率)。Hz，1H),7.04(dd,J=8.71和2.96Hz，1H)，6.55(d,J=8.74Hz，1H),5力4(m，1H)，2.42(ra'2H)，2.10(m,2H),1.80(m'1H)'1.66(m,1H).LC-MS(ESI):理論質(zhì)量164.1,實測165.2(1VfflO。d.(6-環(huán)丁氧基-p比啶-3-基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>HNMR(300MHz,CDC13)87.65(d'J=3.0在室溫下，將按前一步驟制備的6-環(huán)丁氧基-吡啶-3-基胺(4.41g,假定25mmol)和CaC03(3.25g,32.5mmol)(10微米粉末)的混合物用氯甲酸4-硝基苯酯(5.54g,27.5mmol)的甲苯(28mL)均相溶液一次性處理，在"室溫"下(反應(yīng)自發(fā)升溫)攪拌2h。然后將反應(yīng)混合物直接裝載到閃硅膠柱上(95:5DCM/MeOH—9:1DCM/MeOH)，得到5.65g物質(zhì)，通過用熱曱苯(lx200mL)研磨，將其進一步純化，得到標(biāo)題化合物(4.45g,54°/。)。'H蘭R(400MHz,CDC13)58.32-8.25.(m,2H),8.12(d，1H),7.81(m，1H)，7.42-7,36(m，2H),6,85(brs，1H)，6.72(d,1H),5.19-5.10(m，1H),2.50-2.40(in,2H),2.19-2.07(m,2H)，1.89-1.79(m,1H),1.73-1.61(m,1H).LC-MS(ESI):理論質(zhì)量329.1，實測330.(MH^。e.(6-環(huán)丁氧基-他啶-3-基)-氨基甲酸1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-4-基酯向按實施例lla制備的l-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-4-醇(30.7mg，0.11mmol)的無水THF(2mL)溶液中依次加入60%NaH(10mg)、按前一步驟制備的(6-環(huán)丁氧基-吡啶-3-基)-氨基曱酸4-硝基-苯酯(35mg,0.11mmol)。將混合物在80°C下攪拌0.5h,然后濃縮。殘渣經(jīng)制備TLC(5%MeOH/EtOAc)純化，得到標(biāo)題化合物，為淺褐色固體(17.8mg,35%)。JHNMR(300MHz，CD3OD)S8.49(s，1H)，8.14(s，IH),,7.79(d，/=7.93Hz,1H),7.17(d,J=5.78Hz，1H),7.16(s'1H),6.69(dd，/-8.91and0.64Hz，1H)，5.05(m,2H)，3.98(s，3H),3.96(s,3H)，3,93(m,2H)，3.62(m，2印，2.43(m，2H)，2.04-2.22(m,4H),1.64-2.00(m，4H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量479.2，實測480.2(Mrf")。實施例12(6-環(huán)丁氡基-吡啶-3-基)-氨基甲酸l-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-p比咯烷-3-基酯(12號化合物)a.l-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-醉按實施例lla所述，用3-吡咯烷醇制備。NMR(300MHz，DMSO-d6)88.70(s,1H),7.68(s，1H)，7.27(s，1H)，4.48(m,1H),4,10-4,25(m,3H)，3.96(s，6H)，3,90(m,1H)，2.05加,2H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量274.1,實測275.2(MFf)。b.(6-環(huán)丁氧基-吡啶-3-基)-氨基甲酸1-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-基酯向密封管中加入4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(0.30g,1.34mmo1)、哌啶_4-曱酸乙酯(0.236g,,5mmol)和2-丙醇(5mL)。將混合物在IO(TC下加熱16小時。冷卻至室溫后，將內(nèi)容物傾入水中，將水溶液用DCM萃取。將有機層干燥，濃縮，得到純酯產(chǎn)物，將其皂化，得到需要的酸，收率90%。'HNMR(de-DMSO)58.76(s，1H)，7.31(s,2H),4,55-4.51(m,2H)，3.97(s,3H)，3.95(s,3H)，3.65(m,2H)，2,76(m，1H),2.05(邁,2H),1.80(m,2H).b.N-(4-異丙基-苯基)-1-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-4-甲酰胺H向按前一步驟制備的1-(6,7-二甲氧基喹唑啉(quinazalin)-4-基)-哌咬_4-甲酸(32mg,0.mmol)和4-異丙基苯胺(15mg,0.11mmol)在DMF(1mL)中的混合物加入EDC(30mg,0.15mmol)、HOBT(2mg)和三乙胺(20mg,0.2mmo1)。在室溫下攪拌16小時后，內(nèi)容物經(jīng)水后處理和TLC純化，得到需要的產(chǎn)物，收率82%。力NMR(300MHz,CDC13)S8.68(s,lt[)，7,46(m,2H)，7,26(s,1H),7.21(m,3H),7.12(3，1H),4.25-4.21(m,2H),4,03(s,3H)，4.00(s，3H),3.12(m,2H)，2.89(sept，J.-6.9Hz,1H)，2.55(m,1H)，2.24-2,12(m,4H),1.31(d'J=6.9Hz,6H);LC/MS(ESI):理論質(zhì)量434.2,實測435.5(M+H)+。實施例14(4-異丙基-苯基)-氨基甲酸1-[6-(3-羥基-丙-1-炔基)-喹唑啉-4-基〗-吡咯烷-3-基酯(4號化合物)利用實施例lie中所述方法，用1-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-醇制備。'HNMR(300MHz'CD3OD)88.31(s,1H)，8.12(m，1H),7.76(m，1H)，7.57(s，1H)，7.11(s,1H)，6.67(d，J=9.30Hz，1H),5.47(m,1H),5.02(m'1H),4.29(dd，J=12.60and3.90Hz，1H)，4.04-4,21(m,3H)，3,97(s,3H)，3.96(s，3H)，2.30-2.48(m,4H)，2.02-2.12(m'2H)，1.82(m,1H),1.67(m,]IH).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量465.2，實測466.2(MFT)。實施例13N-(4—異丙基-苯基)-]-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-4-曱酰胺(13號化合物)a.1-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-4-曱酸用氬氣流吹掃按實施例20中所述制備的(4-異丙基-苯基)-氨基甲酸1-(6-碘-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-基酯(63mg,125卩imol)、Cul(1.7mg,8.9,1)、反式-PdCl2[P(C6H5)3〗2(3.0mg,4.3,1)、炔丙醇(19.2^L,325pmol)和二乙胺(800卩iL)的混合物~15s，然后迅速密封，在氬氣下，在室溫下攪拌2h。將得到的半透明淺琥珀色溶液在室溫下減壓濃縮，然后用DCM(5mL)和0.75MEDTA(四鈉鹽)分配。將有機層千燥(Na2S04),濃縮，經(jīng)閃層析(1:9己烷/EtOAc)純化。得到標(biāo)題化合物，為微黃色固體(40.2mg,75%)。'HNMR(400MHz,CDC13)58.59(s,1H).8.05(s,1H),7.75(d，艾H).7.60(dd,1H),7.30(m,2H),7.20-7.13(m,3H),5.51(m,1H),4.53(s,2H)，4.17(ra，1H),4.11-3.97(m'3H),2.86(heptet'1H)，2.40-2.31(m,1H),2.29-2.17(m，1H),1.22(d,6H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量430.2，實測431.2(MH)+。實施例15(4-異丙氧基-笨基)-氨基甲酸l-(6,7-二曱氧基-喹唑啉-4-基)-吡p各烷-3-基酯(15號化合物)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>按照實施例3b的合成方法，使用基本上按實施例3a中所述用吡咯烷醇制備的1-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-醇。*HNMR(300MHz,CDC13)58.52(s，1H),7.38(s,1H)，7.38-7.21(m,3H)，6.84-6.81(m，3H)，5.51(brs,1H),4.47(m,J=6.1Hz，1H)，4.25-4.05(m，4H),4.00(s,3H),3.97(s,3H)，2.39-2.23(m，2H)'1.30(d，J=6.1Hz，6H).LC/MS(ESI)理論質(zhì)量452.2,實測453.5(固)+。實施例161_(4-異丙基-苯基)-3-(l-。套唑啉-4-基-p比咯烷-3-基)脲(16號化合物)將4-氯喹唑啉(30.0mg,182nmol)、3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷(32.8mg,176pmol)、DIEA(33(xL,200pmol)和DMSO(121^L)的混合物在100。C下攪拌20min。冷卻至室溫后，將TFA(270pL，3.6mmol)加入得到的均相黃色溶液，將溶液在100。C下攪拌5min。冷卻至室溫后，將反應(yīng)物用DCM(2mL)稀釋，用2.5MNaOH(1x2mL)洗滌。將有機層收集，濃縮，溶于CH3CN(100^L)，加入按實施例2a制備的(4-異丙基苯基)-氨基曱酸4-硝基苯酯(62.5mg,208pmol)。將反應(yīng)物在10(TC下攪拌20min，冷卻至室溫，與2MK2C03(2mL)—起振搖，用DCM(2x2mL)萃取。將有機層合并，干燥(Na2S04),濃縮，殘渣經(jīng)硅膠閃層析(3:4己烷/丙酮—3:4甲苯/丙酮)純化，得到標(biāo)題化合物，為灰白色粉末(26.2mg，40%)。CDC13)58.33(s,1H),7,89(dd，1H),7.72(dd，1H)'7.62(m,1H),7.36(br、1H),7.28(m,1H),7.22(in,2H),7.10(m,2H)，6.86(brd，1H)，4.65(m，1H)'4.07(dd，1H),3,96-3,80(m,3H),2.83(heptet,1H)，2.26-2.16(m，2H)，1.19(d，6H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量375.2，實測376.3(MH)+。實施例17(4-異丙基-苯基)-3-氨基甲酸1-[6-(3-二乙基氨基-丙-1-炔基)-喹唑啉_4-基]-吡咯烷-3-基酯(17號化合物)曱磺酸3-{4-[3-(4-異丙基-苯基氨基甲?；趸?-吡咯烷-l-基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基酯在室溫下，攪拌下，在~5s內(nèi)，通過滴加甲磺酰氯(6.4^L,82.4pmol)，處理按實施例14制備的(4-異丙基-苯基)-氨基甲酸l-[6-(3-羥HNMR(300MHz,基-丙-1-炔基)-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基酯(32.2mg,74.9nmol)的DCM(500iliL)和TEA(12.5^L,89.9pmol)溶液。將均相黃色溶液在室溫下攪拌35mm，然后直接裝載到硅膠閃柱上(l:9己烷/EtOAc)純化，得到標(biāo)題化合物，為灰白色泡沫狀物(30.9mg,81%)。'HNMR(400MHz,CDC13)S8.63(s,1H)，8.25(s，1H)，7.80(d，1H),7.72(in,1H)，7.29-7.24(m，2H),7.19-7.14(m,2H)，6.61(brs,1H),5.56-5.52(m,1H),5.12(s,2H)，4.28-4.22(m,1H),4.20-4.05(m'3H)，3.16(s,3H),2.86(heptet，1H)'2.44-2.36(m,1H),2.35-2.23(m,1H)，1.27(d,鄉(xiāng).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量508.2,實測509.2(MH)+。b.(4-異丙基-苯基)-3-氨基甲酸1-[6-(3-二乙基氨基-丙-l-炔基)-喹唑啉—4-基l-吡咯烷-3-基酯在室溫下，攪拌下，將按前一步驟制備的甲磺酸3-{4-[3-(4-異丙基-苯基氨基曱酰基氧基)-吡咯烷-1-基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基酯(30.9mg,60.8)imol)的CH3CN(100^L)溶液用二乙胺(13.9^L,134pmol)—次性快速處理。在室溫下攪拌20min后，將不透明的黃色漿狀反應(yīng)物直接加在閃層析柱上(3:5己烷/丙酮)，得到標(biāo)題化合物(3.7mg，13%)。'HNMR(400MHz,CDCh)88.60(s,1H)，8.17(d'1H),7.75(d，1H)，7.70(dd,1H)，7.30-7.23(ra,2H),7.16(m，2H)'6.61(brs，1H)，5.54(m,1H),4.27-4.03(m，4H),3.67(s,2H),2.86(heptet,1H),2,65(q,4H),2,42-2.34(m,1H)'2.3,2-2.21(m,1H),1.22(d，6H)，1.14(t,6H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量485.3,實測486.3(MH)+。實施例18<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula>l-[l-(6,7-二曱氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-4-基曱基]-3-(4-異丙基-苯基)-脲(18號化合物)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula>將N-(4-哌"定基甲基)氨基甲酸叔丁酯(145mg,0.678mmol)的異丙醇(2mL)溶液用4-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉(152mg,0.679mmol)處理。在IOO'C下攪拌過夜后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，將有機層中得到的沉淀過濾，得到粗固體。向粗固體中加入TFA(20mL)和DCM(20mL)，攪拌30min,將溶劑減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物，為固體(102mg,50%)。a.C-[1-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-4-基]-甲胺'HNMR(300MHz,CDC13)88.66(s,1H),7.23(s,IH)'7.10(s,1H),4.22(m，2H)，4.02(s,3H)，3,99(s，3H)'3,07(m，2H)，2.72(m，2H)，1.96-1.92(m>2H)，1.55-1.45(ra，3H);LC/MS(ESI):理論質(zhì)量302.2,實測303.3,[M+l]+b.1-[1-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-4-基甲基]-3-(4-異丙基-苯基)-脲將按前一步驟制備的C-n-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-4-基]-甲胺(47.9mg，0.159mmol)的乙腈(lmL)溶液用按實施例2a制備的(4-異丙基-苯基)-氨基曱酸4-硝基-苯酯(47.6mg,0.159mmol)處理。在10(TC下攪拌2h后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，將溶劑真空除去，得到粗固體。經(jīng)制備TLC(l:9MeOH/DCM)純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(19.3mg，26%)。'HNMR(300固z，CDC13)88.62(!$,1H)，7.22-7.12(m,6H)，7.04-7.02(m，2H),4.16(m，2H),3.98(s,3H)，3.95(s，3H),3.20(ra，2H),3,00(m,2H)'2.84(m，1H)，1.85-1.82(m,3H),1,44(m,2H),1.19(d,6H);LC/MS(ESI):理論質(zhì)量463.3,實測464.3[M+l]+。實施例19l-[l-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-基]-3-(4-異丙基-苯基)-1-甲基-脲(19號化合物)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>a.[1-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷_3-基]-甲胺三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>向基本上按實施例35a中所述制備的[1-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.54mmol)的DMF(1mL)溶液中加入NaH(90%,30mg)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘后，加入硫酸二甲酯(101mg,0.80mmol)。將內(nèi)容物在室溫下攪拌2小時，加熱至80°C，再攪拌3小時。經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)后處理和硅膠柱純化，得到N-Boc保護的產(chǎn)物(152mg，73%)，將其用50%TFA/CH2C12(5mL)處理。在室溫下攪拌3h后，將溶液蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。LC/MS(ESI)游離堿的理論質(zhì)量288.2,實測289.3(MH)+。b.l-[卜(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-基]-3-(4-異丙基-苯基)-l-甲基-脲按照實施例7的合成方法，使用按前一步驟制備的[l-(6,7-二曱氧基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-基]-甲胺三氟乙酸鹽。&NMR(300MHz，CDC13)S8,54(s,1H)，7.41(s,1H),7.30-7.04(m,5H),6.38(s,1H)，5.22(m,1H)，4.10-3.90(m,10H),3.07(s,3印,;86(m,/^6.9Hz，1H),2.31(m,2H)，1.21(d，=6.9Hz，6H).LC/MS(ESI)理論質(zhì)量449.2,實測450.2(MH)+。實施例20(4-異丙基-苯基)-氨基甲酸1-(6-碘-喹唑啉-4-基)_吡咯烷-3-基酯(20號化合物)基本上按實施例2b中所述，使用4-氯-6-碘喹唑啉(WO2004046101)制備，不同之處在于使用1.2當(dāng)量氨基甲酸硝基苯酯和1.2當(dāng)量NaH。經(jīng)閃層析(l:1己烷/EtOAc—1:3己烷/EtOAc)，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(70.7mg,6.9。/0)。'HNMR(400MHz,CDC13)S8.62(s，1H),8.43(d'1H)，7.93(dd,1H)，7.58(d，1H)，7.28(m，2H),7.16(m，2H)，6.71(brs,1H),5.53(m，1H),4.24-4.00(m，4H)，2.87(h印tet,1H),2.43-2.35(m,1H),2.32-2.21(m，1H)，1.22(d,6H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量502.1，實測503.1(MH)+。實施例21A41-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-4-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺(21號化合物)a.[1-(6,7-二曱氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯向4-氯-6,7-二甲氧基-喹唑p林(44.8mg,0.20mmol)的,-PrOH(2mL)溶液中依次加入4-(W-Boc氨基)-哌啶(43.9mg,0.22mmol)、D正A(51.4mg,0.4mmol)。攪拌下，將混合物在IO(TC下加熱。攪拌lh后，將均相溶液減壓濃縮，使殘渣在EtOAc和水之間分配。將有機層合并，干燥(經(jīng)Na2S04),濃縮，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(60mg,78%)。(s，1H),4.72(m，2H)，4.04(s，3H),4.00(s,3H),3,80(rn，1H),3,68(m，2H),2.12(ra,2H),1,65(m，2H),1.45(s，9H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量388.2,實觀'J389.3(Mlf)。HNMR(300MHz,CD3OD)S8.58(s,1H),7.34(s，1H)，7.18b.l-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-4-基胺三氟乙酸鹽■TFA向按前一步驟制備的[1-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(20mg,0.052mmol)的DCM(1.5mL)溶液中加入TFA(1.5mL)。將混合物連續(xù)攪拌3h,減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(21mg,100%)。,HNMR(300MHz,CD3OD)S8.65(s,1H),7.34(s,1H),7,23(s，1H)，4.05(s,3H)，頓(s，3H)，3,63(m,5H),2.25(m,2H),1.79(m，2H).LC/MS(ESI):游離堿的理i侖質(zhì)量288.2,實測289.2(MH+)。c.A41-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-4-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺向按前一步驟制備的1-(6,7-二曱氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-4-基胺三氟乙酸鹽(21mg,0.052mmol)和(4-異丙基-苯基)-乙酸(10.1mg,0.052mmol)在無水THF(2mL)中的混合物中依次加入HOBT(10.3mg:0.067mmol)、HBTU(25.4mg,0.067mmol)和DIEA(33.3mg,0.26mmol)。將懸浮液在室溫下攪拌14h，減壓濃縮。殘渣經(jīng)硅膠閃柱層析(4%MeOH/EtOAc作洗脫液)純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(15.5mg,67.1%)。1H),7.23(s,1H),7.19(m,4H)'7.03(s,1H),5.38(d,J=6,69Hz，1H)，4.12(m,2H),4.01(s,3H)，3.97(s，3H),3.55(s,2H),3.24(td,J=12.65和2.30Hz,2H)，2.90(m，1H),2.06(m,2H)，1,46-1.61(m,3H),1.24(d,/=6.92Hz，6H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量448.3,實測449.2(MH")。實施例22(4-異丙基-苯基)-氨基甲酸1-(6,7-二曱氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-4-基甲酯(22號化合物)向1,1，-羰基二咪唑(145mg,0.894mmol)的DCM(5mL)溶液中加入4-羥基甲基-哌。定-1-甲酸叔丁酯(192mg,0.894mmol)。在(TC下攪拌過夜后，將溶劑真空除去，得到粗固體。經(jīng)制備TLC(1:1己烷/EtOAc)純化，得到標(biāo)題化合物，為固體(167mg,61%)。HNMR(300MHz,CDC13)88.61(sa.4-(咪唑-l-羰基氧基曱基)-哌啶-l-甲酸叔丁酉;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula>將按前一步驟制備的(4-異丙基-笨基)-氨基甲酸哌啶-4-基甲酉旨109向按前一步驟制備的4-(咪唑-l-羰基氧基甲基)-哌啶-l-甲酸叔丁酯(167mg,0.540mmol)的DMF(2mL)溶液中加入4-異丙基苯胺(0.75mL,5.61mmol)。在80"C下攪拌24h后，加入另一份4-異丙基苯胺(0.75mL,5.61mmol)，在8(TC下攪拌22h。將反應(yīng)物冷卻至室溫，將得到的沉淀過濾，得到粗固體。向粗固體加入TFA(10mL)和DCM(10mL)，攪拌30mm，將溶劑減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物，為固體(70mg,47%)。JHNMR(300固z,CDC13)87.30-7.26(m，2H)，7.18-7.15(m,2H),4.00(m,2H),3.50(m,1H),3.15(m,2H),2.90(叫1H)'2.66(m，2H)，2.02(m'2H)，1.76(m，3H)，1.24(s，3H)，1.21(s，3H);LC/MS(ES1):理論質(zhì)量276.2,實測318.2[M+41+l]+。c.(4-異丙基-苯基)-氨基甲酸1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌咬-4-基曱酯b.(4-異丙基-苯基)-氨基甲酸哌啶-4-基甲酉旨(38.9mg,0.141mmol)的異丙S孚(lmL)溶液用4-氯-6,7-二曱氧基-奮唑啉(31.6mg,0.141mmol)處理。在IOO'C下攪拌5h后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將溶劑除去，得到粗固體。經(jīng)硅膠柱(3:7己烷/EtOAc)純化，得到標(biāo)題化合物，為固體(1.5mg,2.3。/。)。7.32-7.29(m,3H),7.19-7.16(m,2H)，7.09(m，:IH),6.57(brs,NH),4,26(m，2H)，4.12(m,2H),4.03(s,3H),3,99(s,3H),3.12(m,2H)，2.88(m,1H)，1.98(m,2H)，1.58(m，3H),L24(s,3H),1.22(s，3H);LC/MS(ESI):理論質(zhì)量464.2,實測465.4[M+l]+。實施例23N—(4-異丙氧基-苯基)-l-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-4-甲酰胺(23號化合物)按照實施例13b的合成方法，使用4-異丙氧基苯胺。JHNMR(300MHz,CDC13)88.67(s，1H),7.42(d,J=9.0Hz,2H)，7.35(s,1H)，7.23(s，1H)'7,11(s'1H),6.85(d，J=9.0Hz'2H),4.50(s印t，J=6..1Hz'1H),4.24-4-19(m,2H)，4.01(s，3H)'3.99(s，3H)，3.10(m,2H)，2.574H)，1.31(d,J-6.1Hz，6H);LC/MS(ESI):理論質(zhì)量450.2,實測451.5(M+H)+。實施例24(4-異丙基-笨基)-氨基曱酸1-喹唑啉-4-基-吡咯烷-3-基酯(24號化合物)HNMR(300MHz,CDCI3)88.65(s,1H),a.4-氯-*唑淋將4-羥基會唑啉(2.56g，17.5mmol)和P0C13(8.0mL,88mmol)的混合物在140。C下(油浴)攪拌10min。然后將淺琥珀色均相溶液冷卻至室溫，然后在70。C下減壓濃縮。將半透明殘渣溶于DCM(2SmL)，將黃色均相溶液用冰和1MNaHC03分配，至pH~6(試紙)(~20mL水層)。將有機層干燥(Na2S04)兩次，通過0.22微米濾器過濾，減壓濃縮(浴溫〈4(TC)，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(2.53g,880/。)。'HNMR(300MHz，CDC13)89.07(s,1H)，8.30(ddd'1H)，8.11(m,1H)，8.00(m，1H),7.77(m，1H),b.(4-異丙基-苯基)-氨基甲酸l-喹唑啉-4-基-吡咯烷-3-基酯基本上按實施例2b中所述，使用前一步驟所述制備的4-氯喹唑啉制備，不同之處在于在氨基甲酸酯形成步驟中使用~1.5當(dāng)量NaH,該第二步驟在10(TC下進行20min。經(jīng)閃層析(6:5己烷/丙酮)，得到標(biāo)題化合物，為半透明白色膜狀物(13.5mg，20%)。1H)，7.86(dd，1H),7.71(m,1H)，7,41(m,1H)，7.31-7.22(m，2H),7.15(m，2H)，6.69(brs,1H),5.52(m,1H)，4.29-4.02(m,4H),2.86(heptet,1H)，2.42-2.20(tn,2H)，1.22(d，6H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量376.2,實測377.3(MH)+。實施例251-[l-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基]-3-(4-異丙氧基-苯基)-脲(25號化合物)C-[1-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-氮雜環(huán)丁烷-3-基]-甲胺將氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(76.2mg,0.409mmol)的異丙醇(lmL)溶液用4-氯-6,7-二甲氧基-喹唑啉(89.6mg,0.400mmol)處理。在100。C下攪拌過夜后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，將溶劑真空除'HNMR(300MHz,CDC13)58.63(s，1H),8.U(dd,去，得到粗固體。向粗固體加入TFA(10mL)和DCM(10mL),攪拌lh,將溶劑減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物，為固體(42mg,38。/。)。b.1-[1-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-氮雜環(huán)丁烷-3-基曱基]-3-(4-異丙氧基-苯基)-脲向1，1'-羰基二咪唑(20.6mg,0.127mmol)的DCM(1mL)溶液中加入4-異丙氧基苯胺(19.4mg,0.128mmol)。在0。C下攪拌2h后，加入前一步驟制備的C-[卜(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-氮雜環(huán)丁烷-3-基]-甲胺(35.2mg，0.128mmol),在室溫下攪拌過夜。然后使反應(yīng)物在DCM(10mL)和H2O(10mL)之間分配。有機相經(jīng)Na2S04干燥，真空濃縮。經(jīng)制備TLC(1:9MeOH/DCM)純化，得到標(biāo)題化合物，為棕色固體(18.1mg,31.6%)。'HNMR(300MHz，CD3OD)58.33(s,1H)'7.29(s，1H),7.19-7.15(m,2H),7.09(s,1H)，6.80-6.77(m，2H)，4.71(m,2H),4.50-4.40(m'3H)，3.97(s,3H),3.94(s,3H)，3.52(m，2H)，3.07(m,1H),1.27(d,6H);LC/MS(ESI):理論質(zhì)量451.2,實測452.2[M+l]+。實施例26l-[l-(3-氰基-6,7-二甲氧基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-基]-3-(4-異丙基-苯基)-脲(26號化合物)a.2-氰基-3-(3,4-二甲氧基-苯基氨基)-丙烯酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>向3,4-二甲氧基苯胺(153mg,1mmol)的曱苯(5mL)溶液中加入(乙氧基亞甲基)氰基乙酸乙酯(169mg,1mmol)。將溶液在IO(TC下攪拌lh，然后在125。C下攪拌15mm。然后將反應(yīng)物冷卻至室溫，將有^/U層中得到的沉淀過濾。將固體用己烷洗滌，得到標(biāo)題化合物，為固體。!<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>LC/MS(ESI):理論質(zhì)量276.1，實測277.1[M+l]+。b.6,7-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>在25(TC下，將前一步驟制備的2-氰基-3-(3,4-二甲氧基-苯基氨<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>基)-丙烯酸乙酯(176mg,0.638mmol)和1,2-二氯苯(3mL)的混合物用微波輻照1h。然后將反應(yīng)物冷卻至室溫。將己烷加入混合物中，將有機層中得到的沉淀過濾。將固體用己烷(2x10mL)和DCM(2x10mL)洗滌，然后減壓干燥，得到標(biāo)題化合物，為固體(20.8mg，14%)。&NMR(300MHz,DMSO-d6)S8,60(s'1H),7.46(s，1H),7.05(s,1H)，3.89(s,3H)'3,86(s,3H);:LC/MS(ESI):理論質(zhì)量230.1,實測231.1[M+l]+。c,4-氯-6,7-二甲氧基-喹啉-3-甲腈ci將前一步驟制備的6，7-二甲氧基-4-氧代-1,4-二氫-喹啉-3-曱腈和磷酰氯在150。C下攪拌過夜。然后將反應(yīng)物冷卻至室溫，將磷酰氯真空除去，得到粗油狀物。使油狀物在乙醚和冰水之間分配，有機相經(jīng)Na2S04干燥，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物，為固體。也可通過汄MedCZew.43:3244,2000中所述方法制備4-氯-6,7-二甲氧基-喹啉；甲腈。,HNMR(300MHz,DMSO-d6)89.00(s,1H),7.56(s，1H),7.46(s,1H),4.02(s，6H);LC/MS(ESI):理論質(zhì)量248.0，實測290.1[M+41+l]+。d.4-(3-氨基-p比咯烷-l-基)-6,7-二曱氧基-喹啉-3-曱腈將前一步驟制備的4-氯-6,7-二甲氧基-喹啉-3-甲腈(125mg,0.502mmol)的異丙醇(lmL)溶液用吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(93.5mg,0.502mmol)處理。在IO(TC下攪拌過夜后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，將溶劑通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去，得到粗固體。然后加入TFA(1mL)，攪拌1h,將TFA減壓濃縮，加入CHC13(1mL)和水。滴加入K2C03水溶液直至pH10。有機相經(jīng)Na2S04千燥，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為固體(110mg,74%)。e.1-[1-(3-氰基-6,7-二甲氧基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-基]-3-(4-異丙基-苯基)-脲向1,1'-羰基二咪唑(27.0mg,0.166mmol)的DCM(1mL)溶液中加入前一步驟制備的4-(3-氨基-p比咯烷-l-基)-6,7-二甲氧基-喹啉-3-曱腈(49.6mg,0.166mmol)。在(TC下攪拌30min后，加入4-異丙基苯胺(22.5mg，0.166mmol)，在室溫下攪拌過夜。然后使反應(yīng)物在DCM(10mL)和H20(0mL)之間分配。有機相經(jīng)Na2S04干燥，真空濃縮。經(jīng)制備TLC(1:1己烷/EtOAc)純化，得到標(biāo)題化合物，為淺棕色固體(13.4mg,18%)。HNMR(300MHz,CDC13)58.32(s,1H),7.36-7.03(m，6H),5.99(m，1H)，4.62(m,1H)，4,32-4.23(m,2H)，4.04-3.88(m,8H),2.83(m,1H),2.32(m,1H),2.14(m,2H),1.19(d，6H);LC/MS(ESI):理論質(zhì)量459.2,實測460.2[M+l]+。實施例27(4-異丙基-苯基)-3-(1-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-基-脲(27號化合物)向外消旋吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(102mg,0.55mmol)、4-氯壹啉(Sigma-Aldrich,Inc)(82mg,0.5mmol)的混合物中加入異丙醇(2.5mL)，將混合物在IO(TC下攪拌過夜。冷卻至室溫后，真空濃縮。使殘渣在K2C03水溶液和DCM之間分配。將有機層放出，用鹽水洗滌，經(jīng)無水MgS04干燥，過濾，真空濃縮，得到155mg(100。/。)粗(l-喹啉一4-基』比咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(27a)，其未經(jīng)處理即用于下一步驟。LC/MS(ESI):314(MH)+。將粗27a(78mg，0.25mmol)懸浮于5mL50%TFA7DCM，在室溫下攪拌1h。然后將混合物真空濃縮，將殘渣用無水乙醚洗滌，棄去洗滌液。將該過程再重復(fù)兩次，將殘渣固體真空干燥，得到97mg(90%)粗l-喹啉-4-基-吡咯烷-3-基胺(27b),為黃色半固體，其未經(jīng)處理即用于下一步驟。LC/MS(ESI):214(MH)+。將粗27b(22mg,0.05mmol)溶于無水THF,依次加入三乙胺(20mg，0.2mmol)、按實施例2a中所述制備的(4-異丙基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯(30mg,0.1mmol)，將混合物在70。C下攪拌1h。然后將混合物真空濃縮，使殘渣在K2C03水溶液和EtOAc之間分配。將有機層放出，用鹽水洗滌，經(jīng)無水MgS04干燥，過濾，真空濃縮，得到粗產(chǎn)物，經(jīng)閃柱層析(硅膠；卜2。/。MeOH/DCM，然后90:9:1DCM:MeOH:麗3)純化，得到10mg(54%)純(4-異丙基-苯基)-3-(1-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-基-脲。HNMR(300MHz,CDC13):88.07-7.97(m,2H)，7.94-7.84(m，2H)，7,62-7.5(m,2H),7.31-7.23(m，3H)，7.11-7.05(m，2H),5.81(d，1H)，4.74-4.64(m，1H)，4.09-4.00(dd，1H)，3,66-3.38(m，3H)，2,88-2.74(heptet，1H)'2.34-1.90(m,2H)，1.18(d，6H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量374.2，實測375.2(MH)+。實施例281-[1-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-3-基-3-(4-異丙基-苯基)-脲(28號化合物)按實施例27中所述制備，不同之處在于用外消旋哌啶-3-基-氨基曱酸叔丁酯和4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉分別代替外消旋吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和4-氯喹啉。并且用異氰酸4-異丙基苯酯代替(4-異丙基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯，用二嗯烷代替THF,將混合物在100。C下攪拌3h。經(jīng)閃柱層析(硅膠；2-3%MeOH/DCM)純化，得到30mg(67%)純l-[l-(6，7-二曱氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-3-基]-3-(4-異丙基-苯基)-脲。'HNMR(3O0固z，CDCl3):88,32(s，1H)，7.2:1(s，1H)，7.17(d，2H)，7,02(m'3H)，4.09(m,1H),4.00-3.78(m，9H)，3.60(m，1H),2.79(m,1H),2.12-1.91(m,2H),1.82-1.65(邁,2H),1.16(d,6H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量449.2,實測450.4(MH)+。實施例29l-[l-(3-氰基-6，7-二甲氧基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-基]-H4-異丙氧基-笨基)-脲(29號化合物)向1,1'-羰基二咪峻(29.0mg,0.179mmol)的DCM(1mL)溶液中加入按實施例26d制備的4-(3-氨基-他咯烷-l-基)-6,7-二甲氧基-喹啉-3-曱腈(53.3mg，0.179mmol)。在(TC下攪拌30min后，加入4-異丙氧基苯胺(27.0mg,0.179mmol)，在室溫下攪拌過夜。然后使反應(yīng)物在DCM(10mL)和H2O(10mL)之間分配。有機相經(jīng)Na2S04干燥，真空濃縮。經(jīng)制備TLC(1:1己烷/EtOAc)純化，得到標(biāo)題化合物，為淺棕色固體(13.9mg,16%)。&NMR(300MHz,CDC13)5834(s,1H)，7.28-7.24(m,1H)，7.15(d,2H),6.93(s，1H),6.78(d.2H),5.73(brs,NH),4.56(brs'NH),4,43(m,1H),4.20(m.2H)，3.96(s,3H)'3.94(s，3H)，3.84(m，2H),2.30-2.04(m,3H),1.28(d,6H);LC/MS(ESI):理論質(zhì)量475.2,實測476.2[M+l]+。實施例30N-(3-異丙氧基-苯基)-l-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-4-曱酰胺(30號化合物)按照實施例13b的合成方法，使用3-異丙氧基苯胺。'HNMR(300MHz,CDC13)88.68(s,1H)，7.39-7.35(m,2H)，7.24(s，1H)，7,20(t，J=8.1Hz,1H),7.10(s,1H),6.95(d'J=8.6Hz，:IH)，6,66(dd,J=8.1Hz,2.3Hz，1H)，4.56(sept，J=6.1Hz,1H),4,24-4.19(m,2H)，4.01(s,3H),3.99(s,3H)，3.10(m，2H)，2.37(m,1H)'2^3-2.10(rn,4H),1.33(d,J=6.1Hz，6H);LC/MS(ESI):理論質(zhì)量450.2,實測451.5(M+H)+。實施例31(4-異丙基-苯基)-氨基甲酸1-[1-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-3-基]酯(31號化合物)將外消旋哌啶-3-醇(15mg,0.115mmol)和4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(23mg，0.1mmol)溶于無水二嗯烷。加入PS-NMM(Argonaut,Inc.)(100mg，0.3mmo1),將混合物在IO(TC下攪拌3h，然后冷卻至室溫。然后加入PS-異氰酸酯(Argonaut,Inc.)(100mg,0.3mmol)，將混合物在室溫下振搖3h。然后過濾，將樹脂用二嗨烷洗滌。向合并的濾液和洗滌液中加入異氰酸4-異丙基苯酯(0.15mmol),將混合物在IO(TC下攪拌3h，然后冷卻至室溫，真空濃縮。殘渣經(jīng)閃柱層析(硅膠，0-1%MeOH/DCM)純化，得到31mg(70%)純(4-異丙基-苯基)-氨基曱酸l-[l-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-3-基]酉旨。1H)，7.18-7.00(m,5H),4.98(m,1H)，4.14-3.80(m'8H),3.75-3.45(ra，3H)，2.79(m,1H),2.15-1.70(m'3H)'1.16(d,6H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量450.2,實測451.4(MH)+。HNMR(300MHz,CDC13+CD3OD):88.50(s,1H),7.22(s實施例32(4-異丙氧基-苯基)-氨基甲酸1-(3-氰基-6,7-二甲氧基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-基酯(32號化合物)基本上按實施例2a中所逸，用4-異丙氧基苯胺制備，不同之處在于不用水和1MNaHC03洗滌。得到標(biāo)題化合物，為淺紫-白色固體(16.64g,98%)。2H)，7.40-7.28(m，4H),6,98(brs'1H)，6.87(ra'2H),4.50(heptet，J=6.0Hz,1H),1.33(d，J=6.0Hz,6H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量316.1,實測633.2(2固)+。b.(4-異丙氧基-苯基)-氨基甲酸1-(3-氰基-6,7-二甲氧基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-基酯a.(4-異丙氧基-笨基)-氨基甲酸4-硝基-苯酉;HN魔(300MHz，CDCb)88.26(m,基本上按實施例2b中所述，用按實施例26c中所述制備的4-氯_6,7-二甲氧基-*啉-3-甲腈和以上制備的(4-異丙氧基-苯基)-氨基曱酸4-賄基-苯酯制備，不同之處在于在IO(TC下進行30min的SNAr反應(yīng)，和在氨基甲酸酯形成步驟中分兩批加入總計2-2.5當(dāng)量NaH'并且該第二步驟在80。C下進行30min。經(jīng)閃層析(l:2己烷/EtOAc)，得到標(biāo)題化合物(4.6mg，8.3%)。NMR(300MHz,CDC13)88.52(s,1H),7.335(s,1H),7.328(s,1H)，7.24(m'2H)，6.83(m,2H),6.62(brs，1H)'5.49(m，1H)，4.48(heptet，1H)，4.46-4.31(m'2H)，4.02(s,3H),3,97(s,3H)'4.02-3.95(m，2H),2.39-2.31(m，2H)，1.31(d,6H),LC/MS(ESI):理論質(zhì)量476.2，實測477.3(MH)+。實施例33(4_異丙基-苯基)-氨基甲酸1-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-2-基曱酯(33號化合物)按實施例34中所述制備，不同之處在于用外消旋哌啶-2-甲醇和4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉分別代替外消旋3-吡咯烷醇和4-氯壹啉。并且用異氰酸4-異丙基苯酯代替(4-異丙基-苯基)-氨基曱酸4-硝基-苯酯，不加NaHMDS，用二噁烷代替THF，將混合物在IO(TC下攪拌3h。經(jīng)閃柱層析(硅膠；1-2%MeOH/DCM)純化，得到3.4mg(8%)純(4-異丙基-苯基)-氨基曱酸1-[1-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-2-基曱酯。JHNMR(300MHz,CDC13):58.68(s,1H),7.62(s,1H),7.32-7.27(m,4H),7.16-7.11(m,2H),4.96-4.89(m,1H)，4,74-4.64(m，1H),4.62-4.53(m,1H)'4,28(m,1H),4,02(s,3H)，3.74(s，3H),3,00-2.82(m，2H)，1,卯-1,86(m，1H),1.85-1.50(ra，5H),1.22(d，6H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量464.2,實測465.3(MH)+。實施例34(4_異丙基_苯基)_氨基甲酸1—喹啉-4-基)-吡咯烷-3-基酯(34號化合物)向外消旋3-吡咯烷醇(48mg,0.55mmol)和4-氯喹啉(82mg,0.5mmol)的混合物中加入異丙醇(2.5mL)，將混合物在100。C下攪拌過夜。冷卻至室溫后，真空濃縮。使殘渣在K2C03水溶液和DCM之間分配。將有機層放出，用水和鹽水洗滌。然后經(jīng)無水MgS04干燥，過濾，真空濃縮，得到105mg(100。/。)粗1-喹啉-4-基-p比咯烷-:3-醇(34a),其未經(jīng)處理即用于下一步驟。將粗34a(11mg,0.05mmol)溶于無水THF，在室溫下攪拌，同時依次加入1.0MNaHMDS的THF溶液(O.lmL,0.1mmol)、按實施例2a中所述制備的(4-異丙基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯(30mg，0.1mmol)。將混合物在室溫下攪拌30min，然后在8CTC下攪拌30min。然后將混合物真空濃縮，使殘渣在K2C03水溶液和EtOAc之間分配。將有機層放出，用水和鹽水洗滌。然后經(jīng)無水MgS04干燥，過濾，真空濃縮，得到粗產(chǎn)物，經(jīng)制備TLC(硅膠；5。/。MeOH/DCM)純化，得到6.9mg(37%)純(4-異丙基-苯基)-氨基曱酸l-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-基酯。MHz，CDC13):S8.49(d,1H),8.18(d,1H),8.07(d，1H),7.63(m,1H)，7.39(m,1H),7.31-7.24(tn，2H)，7.16(m，2H),6.82(bs,1H)，6.48(d，1H),5.53(m,1H)，4.16-4.08(m，1H)，4.02-3,90(m，1H),3.86-3.70(m，2H),2.92-2.80(m,1H)，2.40-2.2(m，2H)，1.21(d，6H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量375.2,實測376.2(MH)+。實施例35Aqi-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-。比咯烷-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺(35號化合物)-氨基曱酸叔丁酯向4-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉(48.5mg，0.22mmol)的z-PrOH(2mL)HNMR(300溶液中依次加入3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷(44.2mg,0.24mmol)、DIEA(55.8mg,0.43mmol)。攪拌下，將混合物在IO(TC下加熱。攪拌1h后，將均相溶液減壓濃縮，使殘渣在EtOAc和水之間分配。將有機層合并，干燥(經(jīng)Na2S04),濃縮，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(60mg,78%)。7.36(s,1H),7.22(s'1H),5.19(d,6,72Hz，1H),4.10(m,2H),3.98(s,3H),3.95(s,3H)，3.84(dd,/=11,35and3,70Hz，2H),3.63(rn，1H)，2.24(m,1H)，2.08(m,1H),1.42(s,9H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量374.2,實測375.3(MH")。b.l-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-基胺三氟乙酸鹽將按前一步驟制備的[1-(6,7-二曱氧基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-基]-氨基曱酸叔丁酯(38mg,0.10mmol)用50%TFA/DCM(5mL)處理。在室溫下攪拌3h下，將溶液蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為半固體(48mg,MHz,CD3OD)58.63(s，1H)，7,68(s'1H),7.23(s，1H),4.31(m，1H)，4.15(m，2H)'4.05(s,3H)，4.02(s，3H),3.72(m，1H)，3.22(m，1H)，2.58(m，1H),2.38(m'1H).LC/MS(ESI):游離堿的理論質(zhì)量274.1,實測275.2(MH+)。c.;v-[l-(6,7-二曱氧基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺HNMR(300MHz,CDCl3)58.40(s,1H)100%)。HNMR(300向按前一步驟制備的l-(6,7-二曱氧基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-基胺三氟乙酸鹽(38mg,0.10mmol)和(4-異丙基-苯基)-乙酸(18mg,0.10mmol)在無水THF(2mL)中的混合物中依次加入HOBT(20mg,0.13mmol)、HBTU(49.3mg,0.13mmol)和DIEA(64.6mg,0.50mmol)。將懸浮液在室溫下攪拌14h,減壓濃縮。殘渣經(jīng)硅膠閃柱層析(5%MeOH/EtOAc作洗脫液)純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(40mg,92%)。7.36(s，1H)'7.23(s,1H)，7.18(s，4H),6.28(br,1H),4,65(m，1H)，4.09(m,2H)，3.98(s，3H)，3.97(s,3H),3.82(m,2H),3.57(s,2H),2.88(m,1H),2.29(m,1H)，2.02(m，1H)，1.2(d，6.92Hz，6H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量434.2,實測435.3(MH")。實施例36-(6,7-二曱氧基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-基]-3-(4-異丙氧基-苯基)_1_曱基-脲(36號化合物)按照實施例29的合成方法，使用按實施例19a中所述制備的HNMR(300MHz，CDC13)S8.32(s，1H),1-(6，7-二曱氧基-*唑啉-4-基)-吡咯烷-3-基-甲胺三氟乙酸鹽。&NMR(300MHz,CDC13)88.52(s,1H),7.42(s，1H),7.27-7.24(m，3H),6.84(d'J=8.9Hz,2H),6.29(s，1H)，5.22(m，1H)，4,48(m，J=6.0Hz，1H)，4.15-3.81(m，4H)'4.01(s，3H)，3.97(s,3H)，3.01(s,3H)，2.24(m，2H),1.30(d,J=6.0Hz,6H),LC/MS(ESI)理論質(zhì)量465.2,實測466.2(MH)+。實施例37(4-異丙基-苯基)-氨基曱酸1-(3-氰基-6,7-二甲氧基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-基酯(37號化合物)基本上按實施例2b中所迷，用按實施例26c制備的4-氯-6,7-二曱氧基-喹啉-3-曱腈制備，不同之處在于在100。C下進行SNAr反應(yīng)30min，和在氨基甲酸酯形成步驟中分兩批加入總計2-2.5當(dāng)量NaH，并且該第二步驟在80。C下進行30min。經(jīng)閃層析(l:3己烷/EtOAc)，得到標(biāo)題化合物(2.2mg,3.8%)。&NMR(300MHz,CDC13)88.52(s,1H)'7.35(s，1H)，7.33(s，1H)，7.27(m，2H)，7.16(rn,2H)，6.65(brs，1H)，5.50(m，1H),4.47-4.32(m,2H),4.03(s，3H)，3,97(s，3H),4.03-3.97(m,2H)'2.87(heptet，1H)，2,40-2.32(m,2H),1.22(d,6H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量460.2,實測461.3(MH)+。實施例38(4-異丙氧基-笨基)-3-(1-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-基-脲(38號化合物)按實施例27中所述制備，不同之處在于用按實施例32a中所述制備的(4-異丙氧基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯代替(4-異丙基-苯基)-氨基曱酸4-硝基-苯酯。經(jīng)閃柱層析(硅膠；l-2%MeOH/DCM，然后90:9:1DCM:MeOH:跳)純化，得到10.4mg(53%)純(4-異丙氧基畫苯基)_3-(1-喹啉—4-基)-吡咯烷-3-基-脲。JHNMR(300MHz,CDC13):58.01(dd,1H)，7.96(d,1H),7.88(dd，1H)，7.79(bs,1H),7.58-7.52(m，1H),7.35(brm，1H)，7.27(m，1H),7.23(m,2H),6.81-6.74(m,2H),5.85(d,1H),4.67(m'1H),4.47-4.37(m，1H)，4.08-4.00(m,1H),3,67-3.4(m，3H),2.3-2.1(m,2H),1.28(d，6H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量390.2,實測391.2(MH)+。實施例39(4-異丙氧基-苯基)-氨基甲酸1-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-基酯(39號化合物)按實施例34中所述制備，不同之處在于用按實施例32a中所述制備的(4-異丙氧基-苯基)-氨基曱酸4-硝基-苯酯代替(4-異丙基-苯基)-氨基曱酸4-硝基-苯酯。經(jīng)制備TLC(硅膠；5%MeOH/DCM)純化，得到5.7mg(30%)純(4-異丙氧基-苯基)-氨基甲酸l-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-基酯。CDC13):58.71(s，1H)，8.46(d,1H)，8,21(d,1H)，7.73-7.64(ra，1H),7,48-7.39(ra，1H),7.22(ra,2H),6.83(d,2H)，6.75-6.62(m,1H),6.5(d,1H),5.54(m，1H)，4.52-4.42(m,1H)'4.24-4.12(m,1H)，4.08-3.94(m,IH),3.94-3.74(m，2H)，2.50-2.i8(m，2H),1.30(d,6H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量391.2,實測392.2(MH)+。實施例40(4-異丙氧基-苯基)-氨基甲酸1-(3-氰基-6，7-二甲氧基-喹啉-4-基)-哌啶-4-基酯(40號化合物)基本上按實施例34中所述，用4-氯-6,7-二甲氧基-喹啉-3-曱腈(丄C/ew.43:3244,2000)、按實施例32a中制備的(4-異丙氧基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯和4-羥基哌啶(Acros,水小于1。/。,K.F.)制備，不同之處在于用~1.5當(dāng)量NaH。經(jīng)閃層析(1:2己烷/EtOAc),得到標(biāo)題化合物，為黃色薄膜狀物(11.4mg，10.5%)。'HNMR(300MHz,CDC13)58.63(s，1H)，7.40(s,1H),7.30(m，2H)，7.21(s，1H),6.86(m，2H)'6.56(brs,1H),5.14(m,1H),4.49(hejrtet，1H)，4.05(s,3H),4.02(s,3H)，3,87-3.74(m，2H)'3.63-3.52(m，2H),2,30-2.18(m，2H)，2.11-1.96(m,2H)，1.33(d，6H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量490.2,實測491.3(MH)+。實施例41(4-異丙氣基-苯基)-氨基甲酸1-喹啉-4-基)-哌啶-4-基酯(41號化合物)按實施例39中所述制備，不同之處在于用4-羥基哌啶代替他咯烷-3-醇。經(jīng)制備TLC(硅膠；5%MeOH/DCM)純化，得到1mg(5%)純(4-異丙氧基-笨基)-氨基甲酸1-喹啉-4-基)-哌啶-4-基酯。'HNMR(300MHz,CDC13):88.75-8.63(m,1H)，8.13-7,86(m，3H),7.76-7.60(m,2H),6.92-6.84(d，2H)，6.54(m，2H),5.25-5.12(m，1H),4.55-4.45(m,1H),4.2-3.6(m,4H)'2.3,5-2.00(m,4H)，1.32(d,6H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量405.2，實測406.2(固)+。實施例42(4-異丙基-苯基)-氨基甲酸1-(3-氰基-6,7-二曱氧基-喹啉-4-基)-哌。定_4-基酯(42號化合物)a.(4-異丙基-苯基)-氨基甲酸哌啶-4-基酯向1,1'-羰基二咪唑(304mg,1.88mmol)的DCM(10mL)溶液中加入4-羥基-咪咬-1-甲酸叔丁酯(350mg，1.74mmol)。在0。C下攪拌30min后，加入4-異丙基苯胺(251mg,1.86mmol)，在室溫下攪拌。攪拌過夜后，將溶劑真空除去，得到粗固體。向粗固體加入TFA(20mL)和DCM(20mL)，攪拌30min，將溶劑減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物，為固體(113mg,25%)。NMR(300MHz,CDC13)87.31(m，2H)，7.14(m，2H),4.82(brs,NH)，3.07(m，3H),2.89-174(m,3H),1.92(m,2H),1.61(m,2H)，1.22(s'3H)'1.19(s,3H);LC/MS(ESI):理論質(zhì)量262.2,實測263.2[M+l]+。b.(4-異丙基-苯基)-氨基甲酸1-(3-氰基-6,7-二甲氧基-喹啉-4-基)-艱咬-4-基酯將按前一步驟制備的(4-異丙基-苯基)-氨基曱酸哌啶-4-基酯(44mg,0.168mmol)的異丙醇(lmL)溶液用按實施例26c制備的4-氯-6,7-二曱氧基-喹啉-3-甲腈(42mg,0.169mmol)處理。在100。C下攪拌過夜，將反應(yīng)物冷卻至室溫，使其在DCM(10mL)和H20(10mL)之間分酉己。有機相經(jīng)Na2S04干燥，真空濃縮。經(jīng)制備TLC(1:1己烷/EtOAc)純化，得到標(biāo)題化合物,為淺黃色固體(4.7mg,5.9%)。'HNMR(300MHz，CDC13)58.63(s，1H),7.38-7.18(m，6H)，6.69(brs'NH)，5.14(m，1H)，4.04(s,3H)'4.02(s，3H),3.80(m,2H),3,58(m，2H),2.90(m，1H),2.25(m,2H)，2.062H)，1.23(d,6H);LC/MS(ESI):理論質(zhì)量474.2，實測475.3[M+l]+。實施例431-[1-(6,7-二曱氧基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-基]-3-(4-嗎啉-4-基-苯基)-脲(43號化合物)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage132</formula>a.(4-嗎啉-4-基-苯基)-氨基曱酸4-硝基-苯酯；鹽酸鹽H在室溫下，在空氣下，攪拌下，在10s內(nèi)，將氯甲酸4-硝基苯酯(798mg,3.96mmol)的THF(2.0mL)溶液通過注射器快速加入4-嗎啉_4-基-苯胺(675mg,3.79mmol)的THF(8.8mL)溶液中，"立即"形成深灰色沉淀。立即將反應(yīng)物封住，在"室溫，，下攪拌30min(瓶溫自動上升)，然后過濾。將灰色濾餅用無水THF(2xl0mL)洗滌，在8(TC下，在高真空下干燥，得到標(biāo)題化合物，為灰色粉末(1.361g，95%)。使部分產(chǎn)物在CDCl3和0.5M檸檬酸三鈉水溶液之間分配，得到可溶于CDC13的游離堿，H-NMR(300MHz,CDC13);58.28(m,2H),7.42-7.31(m,4H)，6.95-6.88(:m,3H)，3.87(m,4H),3.14(m,4H).b.(4-嗎啉-4-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-笨酯H02N在室溫下，在卜2min內(nèi)，以液流形式將TEA(3.033g,30.0mmol)迅速加入攪拌下的(4-嗎啉-4-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯鹽酸鹽(10.81g，28.48m則l)(實施例43a)在水(100mL)中的混合物中。將漿狀物攪拌5min，然后過濾。在室溫下，將橄欖土褐色濾餅在水(SOmL)中攪拌5min，然后過濾，除去殘余TEA.HC1。然后將濾餅在乙醚中攪拌，過濾，重復(fù)兩次(lx50mL,1x30mL)。然后將濾餅部分溶于沐EtOAc(100mL),通過硅藻土墊將渾濁"溶液"熱過濾。使得到的澄清黃色濾液冷卻至室溫，此時，溶液中析出標(biāo)題化合物的結(jié)晶，為游離堿。將結(jié)晶過濾，洗滌(lx30mL乙醚)，晾干，得到標(biāo)題化合物，為黃色針狀物(5.36g,50%)。'H機R(300MHz,CDC13)58.28(m,2H)，7.42-7.31(rn,4H),6.95-6.88(m,3H),3.87(m,4H),3,14(m,4H).c.l-[l-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-基]-3-(4-嗎啉-4-基-苯基)-脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage134</formula>基本上按實施例50b中所述，用(4-嗎啉-4-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯(實施例43b)制備。8.37(s，1H)，7.30(s，1H),7.18(s'1H),7.16(m，2H)'6,85(m,2H)，6.60(brs，1H),5.60(brs'1H),4.61(m，1H),4.10(dd,1H)，3.98(s,3H)，3.95(s'3H)，3.93(m,2H),3.88-3.80(m，5H)，3.11(m,4H)，2.28(ra,1H),2.11(m，1H).LC層S(ESI):理論質(zhì)量478.2,實測479.1(MH)+。實施例441_(6-環(huán)丁氧基—吡啶—3-基)-3-[l-(6,7-二曱氧基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-基]-脲(44號化合物)HNMR(400MHz,CDC13)8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage135</formula>基本上按實施例50b中所述，用(6-環(huán)丁氧基-吡啶-3-基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯(實施例lld)制備。NMR(400MHz,CDC13)88,21(s,m)，7.96(d，1H)，7.78(dd,1H)，7.60(l〕rs,1H),7.15(s,1H)，7.05(s，1H),6.93(brd'1H),6.62(d，1H),5.04(m,1H),4.63(m,1H)，4.00(dd,1H),3.93(s,3H),3,90(s,3H)，3.89-3.79(m，3H),2.40(m，2H),2.22(m,2H),2.08(m，2H),1.80(m,1H),1.63(m，1H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量464.2,實測465.1(固)+。實施例45l-(6-環(huán)戊氧基-。比啶-3-基)-3-[1-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷—3-基]-脲(45號化合物)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage135</formula>a.2-環(huán)戊氧基-5-硝基-吡p足<formula>formulaseeoriginaldocumentpage135</formula>攪拌下，在30秒內(nèi)，向2-氯-5-確基吡啶(7.01g,44.4mmol)的THF(30mL)和環(huán)戊醇(3.9g,45.3mmol)溶液中分批加入氫化鈉(1.3g,54.2mmol)，用0。C水浴冷卻。在0°C下攪拌5min后，撤去冰浴，將反應(yīng)物在室溫下攪拌3h。然后真空濃縮，將殘渣溶于DCM，用1MNaHC03充分洗滌，然后經(jīng)無水Na2S04干燥，過濾，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)閃柱層析(硅膠，9:1己烷乙酸乙酯)純化，得到純2-環(huán)戊氧基-5-硝基-p比啶(0.4g,4%)。'H-NMR(300MHz,CDC13):59力7(s，1H)，8.32(m,1H)，6.74(d,1H)，5.53(m，1H),2.00(m,2H),1.81(m，4H),1.66(m,2H).b.6-環(huán)戊氧基-。比啶-3-基胺向2-環(huán)戊氧基-5-賄基J比啶(0.3099g,1.49mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入10%Pd/C(90mg)。將溶液脫氣，在氫氣氛下，連續(xù)攪拌過夜。通過硅藻土墊過濾，將濾液蒸發(fā)，得到需要的產(chǎn)物，為棕色油狀物(248mg,94%收率)。^-NMR(300MHz,CDC13):57.69(d,1H)，7.04(m,1H)，6.56(d，1H)，5.25(m,1H)，1.93(m，2H)'1.78(m,4H)，1.60(m，2H).LC/MS(ESI)C川HwN20理論值178.23,實測[M+41+ir220.0。c.(6-環(huán)戊氧基-。比啶-3-基)-氨基曱酸4-硝基-苯酯H向6-環(huán)戊氧基-吡啶-3-基胺(0.248g,1.39mmol)的THF(2mL)溶液中分批加入氯甲酸4-硝基苯酯(0.280g,1.39mmol)。在室溫下攪拌1h后，有機層中形成大量沉淀。將有機層過濾，得到標(biāo)題化合物，為淺粉紅色固體(0.368g,77%)。化NMR(400MHz,CDC13):811.1(s,1H),9.11(!!,1H),9,04(d,1H),8.26(d,2H),7.40(d,2H)，7.14(d,1H),5.36(m，1H),2.11(m，2H)，1.97(m,2H)，1.84(ra，2H)，1.71(m,2H).d.l-(6-環(huán)戊氧基-吡啶-3-基)-3-[l-(6，7-二曱氧基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-基]-脲基本上按實施例50b中所述，用(6-環(huán)戊氧基-p比啶-3-基)-氨基曱酸4-硝基-苯酯(實施例45c)制備。8.22(s,iH),7.98(d,1H),7.76(dd'1H),7.56(brs,1H),7.15(s，1H),7.05(s，1H),6.90(brd,1H),6.62(d，1H)，5.24(m，1H),4,63(m，1H)，4.01(dd,1H),3.94(s,3H),3.91(s,3H)，3.89-3.79(m，3H),2.21(m,2H),1.90(m，2H)，1.75(m,4H),1.58(m，2H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量478.2,實測479.1(固)+。實施例461-[1-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-基]-3-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-脲(46號化合物)HNMR(400MHz,CDC13)8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage138</formula>a.(6-吡咯烷-l-基-吡啶-3-基)-氨基曱酸4-硝基-苯酯；鹽酸鹽;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage138</formula>基本上按制備(4-嗎啉-4-基-苯基)-氨基曱酸4-硝基-苯酯；鹽酸鹽(實施例43a)中所述，用6-吡咯烷-l-基-p比啶-3-基胺(WO2002048152A2)制備。使部分產(chǎn)物在CDCb和0.5M檸檬酸三鈉水溶液之間分配，得到溶于CDC13的游離堿'H-NMR(300MHz,CDC13)88.27(m,2H)，8.10(d，1H),7.67(dd，l.H)，7.39(m,2H)，6.81(brs,1H),6.38(d,m),3.45(m，4H),2.02(m,4H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量328.1,實測329.0(固)+。b.1-[1-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-基]-3-(6-吡咯烷畫1-基-吡啶-3-基)-脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage138</formula>基本上按實施例16中所述，用4-氯-6,7-二曱氧基喹唑啉(Oakwood)和(6-吡咯烷-l-基-吡啶-3-基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯；鹽酸鹽(實施例46a)制備?；旧习磳嵤├?0b中所述經(jīng)HPLC純化。7.43(dd,1H),7,28(s，1H),7.13(s，1H),6.56(brs，1H)，6.29(d，1H)'5.56(brs，1H),4.57(m,1H)，4.09(dd,1H),3.98(s，3H)，3.94(s，3H),3.96-3.87(m,2H),3.77(dd,1H),3,39(m,4H),2.25(m,1H),2.05(m,1H),1.98(m,4H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量463.2，實測464.1(MH)+。實施例471-[1-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-基]-3-(4-哌啶-l-基-苯基)-脲(47號化合物)將氯甲酸4-硝基苯酯(1.49g，7.39mmol)的甲笨(7.4mL)溶液一次性加入4-哌啶-l-基-苯胺(l.00g,5.68mmol)(Maybridge)和CaC03(739mg，7.39mmol)(10pm粉末)的混合物中。將混合物在室溫下振搖5mm(自發(fā)升溫)，將得到的稠性微綠色不透明漿狀物用另外的曱苯(7.4mL)稀釋，在室溫下攪拌1li。然后將粗反應(yīng)物裝到用2.5:1的己烷HNMR(400MHz，CDC13)58.37(s，1H),7.98(d，1H),a.(4-哌啶-l-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酉i/EtOAc預(yù)平衡的硅膠閃柱上，用2.5:1己烷/EtOAc—EtOAc—9:1DCM/MeOH梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物，為灰色粉末(l.42g,73%)。LC/MS(ESI):理論質(zhì)量341.1,實測342.2(MH)+。b.1-[1-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-基]-3-(4-哌啶-1-基-苯基)-脲基本上按實施例16中所述，用4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(Oakwood)和(4-哌啶-l-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯(實施例47a)制備?；旧习磳嵤├?0b中所述經(jīng)HPLC純化。HNMR(400M他，CDC13)S8.36(s,1H)，7.27(s,1H)，7.13(m,3H)，6.85(m，2H)，6.41(brs，1H)，5.82(brs，1H),4.59(m,1H)，4.08(dd，1H),3.96(s，3H),3.93(s，3H),3.89(m,2H)，3.79(dd，1H)，3.08(m，4H)，2.24(m,1H)，2.07(m,1H)，1.69(m'4H),1.56(m，2H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量476.3,實測477.1(MH)+。實施例48l-(4-氯-苯基)-3-[l-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-他咯烷-3-基]-脲(48號化合物)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage141</formula>將[1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(55mg,147pmol)(實施例35a)、DMSO(112pL)和TFA(225^L,3mmol)溶液在IO(TC下攪拌5mm。使得到的黃色均相溶液在2.5MNaOH(2mL)和DCM(1x2mL)之間分配。將有機層濃縮(未經(jīng)干燥劑前處理)，得到粗胺中間體，為黃色油狀物。依次加入DCM(300(iL)、異氰酸4-氯苯酯(25mg,160pmol)，將均相溶液在室溫下攪拌過夜，此時得到稠性白色漿狀物。使反應(yīng)物在2MK2C03(2mL)和DCM(2mL)之間分配，將有機層用9:1的DCM/MeOH(2x2mL)萃取。將合并的有機層過濾，將濾液濃縮，殘渣經(jīng)C18反相HPLC(條件基本上與實施例50b中所述相同)純化。然后通過碳酸氫鹽固體相萃取短柱，得到標(biāo)題化合物{3.2mg,5%，按[l-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯計}。1H)'7.33(s'1H),7.28(m,2H)，7.18(m，2H)，710(s,1H)'4,52(m,1H)，4.12(dd，1H),3.98(!i，3H)，3.94(s,3H)，4,00-3.88(m，2H)，3.82(dd，1H),2.28(m,1H),2.06LC層S(ESI):理論質(zhì)量427.1，實測428.0(MH)+。實施例491-[1-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-基]-3-(4-吡咯烷-1-基-HNMR(400MHz,95:5CDCl3/CD3OD)88.35(s,(m，1H).a.(4-吡咯烷-l-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯鹽酸鹽H在室溫下，攪拌下，向4.9g(30.4mmol)4-吡咯烷-l-基-苯胺的70mL無水THF溶液中滴加6.4g(32mmol)氯甲S臾4-硝基苯酯的16mL無水THF溶液。滴加結(jié)束后，將混合物攪拌1h,然后過濾。將沉淀依次用無水THF(2x10mL)、無水DCM(3x10mL)洗滌，真空千燥，得到10g灰白色固體?；疦MK(300MHz,CD3OD):10.39(s,1H),8.32(d,2H),7.73(d,2H),7:60(d,2H),7.48(d，2H)，3.86-3.68(bs，4H),2.35-2.24(bs，4H).LC/MS(ESI):328(MH)+.b.1-[1-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-基]-3-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-脲HH基本上按實施例50b中所述，用(4-吡咯烷-l-基-苯基)-氨基甲酸142苯基)-脲(49號化合物)4-硝基-苯酯鹽酸鹽制備，不同之處在于用2.2當(dāng)量TEA(42mg,420(imol)。'HNMR(400MHz,CDC13)58.44(!;，1H)，7.35(s,1H),7.18(s，1H)，7.03(m,2H)，6.48(m，2H),6.11(brs,1H)，4.95(:brd,1H)，4.56(m,1H),4.13(dd，1H)，4.00(s'3H)，3.96(s,3H)，3.93(t,2H),3.74(dd，1H)，3.25(m，4H)，2.29(m，1H)，2.04-1.92(m，5H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量462.2,實測463.1(MH)+。實施例50l-(4-環(huán)己基-苯基)-3-[1-(6,7-二曱氧基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-基]-脲(50號化合物)HHa.(4-環(huán)己基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯H除用4-環(huán)己基苯胺代替4-異丙基笨胺外，基本上按實施例2a中所述制備。HNMR(DMSO-de)310.37(br，1H),8.30(d'/-9.30Hz，2H)，7.52(d,/-9.00Hz,2H),7.41(d,/=8.10Hz,2H),7.18(d,/-8.70Hz，2H),1.18-1.82(11H).b.l-(4-環(huán)己基-苯基)-3-[l-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-將[l-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(56mg,150nmol)(實施例35a)、DMSO(112^L)和TFA(225^L,3mmol)溶液在IO(TC下攪拌5min。使得到的黃色均相溶液在2.5MNaOH(2mL)和DCM(1x2mL)之間分配。將有機層濃縮(未經(jīng)干燥劑前處理)，得到粗胺中間體，為黃色油狀物。將該物質(zhì)立即溶于CH3CN(112^L)和TEA(30^L,225jtimol)，用(4-環(huán)己基-苯基)-氨基曱酸4-硝基-苯酯(64mg,190iimol)處理。將混合物在100。C下攪拌20min,冷卻至室溫，使其在2MK2C03(2mL)和DCM(2x2mL)之間分配。將有機層合并，干燥(Na2S04)，濃縮。殘渣經(jīng)C18反相HPLC(0.1%TFA水溶液-CH3CN/0.1。/。TFA線性遞增梯度)純化，然后通過碳酸氫鹽固體相萃取短柱，冷凍千燥，得到標(biāo)題化合物，為白色蓬松固體{16.4mg,23%，按[1-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯計}。)HNMR(400MHz,CDC13)88.28(,1H)，7.25-7.20(m,4H),7.13-7.07(m,3H),6.44(brs,1H)，4.64(brs，1H),4.05(dd,1H)，3.94(s,3H),3.92(s,3H)，3.87(m,3H)，2,43(m，1H)，2.21(m，2H),1.79(m,4H)，丄42-1.17(m,6H).LCYMS(ESI):理論質(zhì)量475.3,實測476.1(MH)+。實施例51l-[l-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-基]-3-(4-苯氧基-苯基)-脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage145</formula>將4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(34mg,150pmol)、3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷(28mg,150pmol)、DIEA(28^L,170pmol)和DMSO(100pL)的混合物在10(TC下攪拌20min。冷卻至室溫后，將TFA(230pL,3.1mmol)加入得到的黃色均相溶液，將溶液在10(TC下攪拌5min。冷卻至室溫后，將反應(yīng)物用DCM(2mL)稀釋，用2.5MNaOH(1x2mL)洗滌。將有機層收集，濃縮，溶于DCM(300pL)，在室溫下，用異氰酸4-苯氧基苯酯(34mg，162pmol)處理。在室溫下攪拌過夜后，將混合物進行后處理，標(biāo)題化合物按實施例48中所述純化。&NMR(400MHz,CDC13)58.26(s,1H)'7.40(brs，1H)，7.30(m,4H),7.21(s,1H)，7.12(s，1H)'7.06(m'1H)，6.95(m,4H)，6.59(brs，1H)，4.66(brm'1H),4.05(dd，1H)'3.95(s，3H)，3.93(s,3H)，3.90(m，3H)，2.24(m,2H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量485.2,實測486.1(固)+。實施例52<formula>formulaseeoriginaldocumentpage145</formula>1-[1-(6,7-二曱氧基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-基]-3-(4-二曱基氨基-苯基)-脲(52號化合物)基本上按實施例51中所述，用異氰酸4-(二曱基氨基)苯酯制備。JHNMR(400MHz，95:5CDC13/CD30D)58.41(s，1H),7.36(s，1H),7.16(s，1H)，7,10(m,2H),6.68(m，2H),4.54(m,1H)'4.15(dd，1H),4.00(s，3H),3.96(s，3H)，3.99-3.91(m，2H)'3,78(dd,1H),2.91(s'3H)'2.90(s，3H),2.30(m,1H),2.00(m,1H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量436.2,實測437.1(MH)+。實施例531-(4_環(huán)戊氧基—笨基)-3_[l_(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-基]-脲(53號化合物)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage146</formula>a.(4-環(huán)戊氧基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage146</formula>基本上按實施例45a-c中所述制備，用4-氟硝基苯代替2-氯-5-硝基吡啶。，HNMR(CDC13)58.28(m,2H)，7.39(m，2H)，7.33(m'2H),6.87(m,3H),4.74(m，1H),1.96-1.72(m,6H),1.62(m,2H).b.l-(4-環(huán)戊氧基-笨基)-3-[l-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-基]-脲基本上按實施例16中所述，用4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(Oakwood)和(4-環(huán)戊氧基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯(實施例53a)制備，將氨基甲酸硝基苯酯反應(yīng)物在80"C下在CHC13中加熱代替在100。C下在CH3CN中加熱。基本上4安實施例50b中所述經(jīng)HPLC純化。NMR(400MHz,CDCh)58.36(s,1H)，7.27(s,1H)，7,17(m,2H)，7.14(s,1H)，6.80(m,2H),6.74(brs,1H),5.80(brd,1H),4.70(in,1H),4.60(m，1H),4.09(dd,1H〉,3.97(s，3H),3.94(s，3H)，3.96-3.87(m，2H)，3.82(dd,1H)，2.33-2.20(ni,1H)，2.17-2.05(m，1H),1.95-1.52(m,卿.LC/MS(ESI):理論質(zhì)量477.2,實測478.1(MH)+。實施例54(4-環(huán)戊氧基-苯基)-氨基甲酸1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-基酯(54號化合物)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage147</formula>將4-氯-6,7-二甲氧基咬唑啉(35mg,160pmol)、3-吡咯烷醇(14mg:160[xmol)、DMSO(100[xL)和DIPEA(30170pmol)的混合物在100。C下攪拌5min。將得到的均相溶液冷卻至室溫，然后用1.07MKOtBu/THF(306^L,327〖imol)處理，再在室溫下攪拌1分鐘。然后一次性加入(4-環(huán)戊氧基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯(64mg，190pmol)(實施例53a)，將得到的半透明黃色"溶液"在室溫下攪拌15min。然后將反應(yīng)物進行后處理，按實施例48中所述純化，得到標(biāo)題化合物(13.9mg,19%,按4-氯-6,7-二曱氧基喹唑啉計)。&NMR(400MHz,CiDCl3)88.53(s,1H)，7.41(s,1H),7.24(m，3H)，6.81(m,2H)，6.58(brs，1H)，5,51(m,1H)，4.70(m,1H),4.24(dd，1H)，4.15(m,1H)，4.06(m,2H)，4.02(s，3H)，3.98(s,3H),2.36(m,1H),2.26(m,1H),1.93-1.54(m,8H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量478.2,實測479.1(固)+。實施例55(4-環(huán)戊氧基-苯基)-氨基甲酸卜(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-4-基酯(55號化合物)基本上按實施例54中所述制備，用4-羥基哌啶代替3-吡咯烷醇。NMR(400MHz，CDC13)68.68(s'1H)，7,30-7.24(m，3H)，7.10(s,1H)，6.83(m,2H)，6.49(brs,1H)，5.08(m'1H),4.72(m,1H)，4.03(s，3H)，4.00(s,3H),3.93(m,2H)，3.51(m,2H)，2.18(ra，2H)，2.00-1.73(m,8H),1.61(m，2H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量492.2，實測493.1(固)+。實施例56(4-環(huán)戊氧基-苯基)-氨基甲酸l-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶1_4-基甲酯(56號化合物)基本上按實施例54中所述制備，用4-哌啶甲醇代替3-吡咯烷醇。，HNMR(400MHz,CDC13)i58.67(s，1H)，7.30-7.23(m，3H),7.09(s，1H),6.83(m,2H)，6.49(brs,1H)，4,72(m,1H),4.22(m，2H)，4.12(d,2H),4.03(s，3H),3.99(s,3H),3.08(m,2H),2.05(m,1H),1.99-1,73(m,7H),1.67-1.52(m,5H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量506.2,實測507.1(MH)+。實施例57(4-環(huán)戊氧基-笨基)-氨基甲酸卜(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-3-基甲酯(57號化合物)基本上按實施例54中所迷制備，用3-哌啶甲醇代替3-吡咯烷醇。然后經(jīng)HPLC純化，標(biāo)題化合物再經(jīng)硅膠閃層析(9:2EtOAc/丙酮洗脫液)純4b。HNMR(400MHz,CDC13)58.67(s，1H)，7.28-7.22(m，2H),7.23(s，1H)，7.10(s，1H)，6.81(m，2H),6.65(brs'1H),4.71(m，1H),4.25(dd,1H),4.19(m,1H),4.09-3.97(m，2H)，4.01(s，3H),3.96(s,3H)，3.08(m'1H),2.92(dd,1H),2.28(m,1H)，2.03-1.71(m,9H),1.60(m，2H)，1.48(m,1H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量506.2，實測507.3(固)+。實施例581-[1-(6,7-二曱氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-4-基]-3-(4-異丙氧基-苯基)-脲(58號化合物)基本上按實施例16中所述，用4-氯-6，7-二曱氧基喹唑啉(Oakwood)、哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(TCIAmerica)和(4-異丙氧基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯(實施例32a)制備?；旧习磳嵤├?0b中所述經(jīng)HPLC純化。NMR(400MHz,CDC13)58.64(s，IH),7.23(s'1H)'7.15(m,2H),7.05(s，1H),6,87(m，2H)，6.00(brs，1H),4.55-4.48(m,2H)，4,10(m,2H),4.01(s,3H),3.97(s,3H),4.04(m，1H)，3.25(m,2H),2.14(m，2H),1.59(m,2H),1.34(d，6H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量465.2,實測466.1(MH)+。實施例59l-[l-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-4-基]-3-(4-嗎啉-4-基-苯基)-脲(59號化合物)基本上按實施例16中所述，用4-氯-6,7-二曱氧基喹唑啉(Oakwood)、哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(TCIAmerica)和(4-嗎啉-4-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯(實施例43b)制備。基本上按實施例50b中所述經(jīng)HPLC純化。lHNMR(400MHz,95:5CDC13/CD30D)88.62(s,IH),.7.22(s,1H),7.18(m，2H)，7.06(s,1H),6.卯(m，2H),4.10(ra'2H)，4.05-3.98(m，1H),4,02(s，3H)，3.98(s，3H),3.86(m，4H),3.27(m,2H),3.14(m，4H)，2.13(m，2H)，1.59(m，2H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量492.2,實測493.1(MH)+。實施例60l-[l-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-4-基]-3-(4-吡咯烷-l-基-苯基)-脲(60號化合物)基本上按實施例16中所述，用4-氯-6,7-二曱氧基喹唑啉(Oakwood)、哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(TCIAmerica)和(4-吡咯烷-l-基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯鹽酸鹽(實施例49a)制備。基本上按實施例50b中所述經(jīng)HPLC純化。HNMR(400MHz，CDC13)58.63(s'1H),7.22(s，1H),7.07(m，2H)，7.04(s,1H)，6.52(m,2H)，5.86(brs,1H),4.50(brd,1H)，4.07(m,2H)，4.03-4.00(m,1H),4.01(s,3H),3.97(s,3H),3.31-3.19(m,6H),2.11(m，2H)，2.02(m,4H)，1.60-1.50(m，2H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量476.2,實測477.1(MH)+。實施例61l-(4-氯-苯基)-3-[l-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-4-基]-脲(61號化合物)基本上按實施例51中所迷，用哌啶-4-基-氨基曱酸叔丁酯(TCIAmenca)和異氰酸4-氯笨酯制備。95:5CDC3/CD3OD)88.57(s,1H)，7.33(m,2H)，7.22(m，2H)，7.20(s,1H)，7.10(s，1H),4.06(m，2H),4.04(s，3H)，4.03-3.96(ra,1H)，4.00(s,3H),3.39(m,2H)，2.14(m,2H),1.66(m，2H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量441.2,實測442.1(MH)+。實施例62l-[l-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-4-基]-3-(4-二甲基氨基-苯HNMR(400MHz,基本上按實施例16中所述制備，用哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯代替3-(叔丁氧基羰基氨基)他咯烷?；旧习磳嵤├?0b所述經(jīng)HPLC純化。153基)-脲(62號化合物)基本上按實施例51中所迷，用哌啶-4-基-氨基曱酸叔丁酯(TCIAmerica)和異氰酸4-(二甲基氨基)苯酯制備。，HNMR(400MHz,CDC13)88,64(s，1H),7,22(s，1H),7.10(brm,2H)，7.05(s，1H),6,70(brm，2H)，5.97(brs，1H),4.55(brm，1H)，4.09(m,2H)，4.05-3.95(m,1H),4.02(s,3H)，3.97(s，3H)'3.24(ra,2H),2.96(t)rs,6H),2.12(rn，2H),1.55(m,2H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量450.2，實測451.2(MH)+。實施例631_(4-異丙基-苯基)-3-(1-喹唑啉-4-基-哌啶-4-基)-脲(63號化合物HNMR(400MHz,CDC13)58.71(s,1H),7.86(dd，2H),.73(m，IH)，7.45(m，1H),7.21-7.16(m,4H),6.36(brs,IH)，4.7(brd，IH)，4.29(m,2H)，4.06(m,IH)，3,30(m,2.88(heptet,IH)，2.15(tn,2H),1.59(m,2H),1.23(d,6H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量389.2,實測390.2(MH)+。實施例641一(4_異丙基_苯基)_3-[1—(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-4-基]-脲(64號化合物)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage154</formula>基本上按實施例16中所述，用4-氯-6-甲氧基喹唑啉(WO2001032632A2,WO9609294Al)和哌啶-4-基-氨基曱酸叔丁酯制備?；旧习磳嵤├?0b所述經(jīng)HPLC純化。^NR(400MHz,CDC13)88.66(s，1H)，7.83(d,1H)，7.40(dd,1H),7.18(m,4H)，7.10(d，1H)，6.45(brs,1H)，4.85(brd,1H)，4.18(m,2H),4.05(m,1H)，3.90(s，3H),3,27(ra，2H),2.88(heptet，1H),2.15(m，2H)，1.60(m,2H)，1.22(d,6H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量419.2,實測420.2(MH)+。實施例651_(4-異丙基-苯基)-3-[1-(7-曱氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-4-基]-脲(65號化合物)基本上按實施例74b中所述制備，用甲醇代替1-(2-羥基-乙基)-p比p各;^克-2-酮。'HNMR(400MHz,CDC13)S8.65(s,1H)，7.73(d，1H)，7.22-7.15(m,5H)'7.06(dd，1H)，6.16(brs'1H)，4.66(brd,1H),4.23(ni,2H)，4,05(m,1H),3.93(s,3H)，3.28(m,2H),2.89(heptet，1H),2.15(m，2H)，1.60(m，2H),1.23(d，6H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量419.2,實測420.2(MH)+。實施例66卜[l-(6,7-二曱氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-4-基-3-(4-異丙基-苯基)-脲(66號化合物)基本上按實施例16中所述，用4-氯-6,7-二曱氧基喹唑啉和哌p定-4-基-氨基甲酸叔丁酯制備?；旧习磳嵤├?0b所述經(jīng)HPLC純化。HNMR(400MHz,CDC13)88.64.(s，1H),7.22(s，1H)，7.19(s，4H)，7.06(s,1H),6.48(brs,1H)，4,86(brd，1H),4.12(m，2H)'4.07-4.01(m，1H),4.00(s'3H)，3.97(s,3H),3.26(m,2H),2.88(h鄰tet,1H),2.15(m,2H),1.60(m，2H)，1.23(d,6H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量449.2，實測450.1(MH)+。實施例671-(4-環(huán)戊氧基-苯基)-3-卩-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-4-基]-脲(67號化合物)基本上按實施例16中所迷，用4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉、哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯和(4-環(huán)戊氧基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯制備。基本上按實施例50b所述經(jīng)HPLC純化。8.57(s,1H),7.34(s，1H)，7.18(m，2H)'7.06(s,1H),6.81(m,2H),4.70(m,1H),4.26(m,2H),4.07-4.00(s，1H)，4.04(s，3H)，3.98(s,3H)，3.39(m，2H)，2:14(m，2H)'1.94-1.72(m,6H),1.61(m,4H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量491.2,實測492.1(MH)+。實施例681_[1_(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-4-基]-3-(6-吡咯烷-l-基-吡啶-3-基)-脲(68號化合物)NMR(400MHz,95:5CDC13/CD30D)8基本上按實施例16中所述，用4-氯-6,7-二甲氧基查唑啉(Oakwood)、哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(TCIAraerica)和(6-吡咯烷醫(yī)1-基-吡啶-3-基)-氨基曱酸4-硝基-苯酯鹽酸鹽(實施例46a)制備。將粗終反應(yīng)混合物過濾純化，得到純標(biāo)題化合物，為灰白色粉末(36.1mg,50%,按4-氯-6，7-二甲氧基p奎唑。林計)。7.98(d,1H),7.92(s,1H),7.54(dd,1H)，7.19(s,1H)，7.10(s，1H)，6.35(d,1H)，6.13(d，1H)，4.03(m,2H)，3.91(s'3H)，3,89(s,3H)，3.75(m,1H),3.30(m,4H)，3.22(m，2H),1.97(m,2H)，1.90(m，4H),1,59(m,2H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量477.2,實測478.2(MH)+。實施例69l-[l-(7-氟-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-基]-3-(4-異丙基-苯基)-脲(69號化合物)在后者通過HPLC純化期間，由實施例70標(biāo)題化合物的各組分分離(見實施例70b)。HNMR(400MHz,DMSO-d6)88.51(s,1H),H畫R(400固z，CDC13)88.42(s!1H),8.03(dd,1H),7.38(dd，1H)，7,21-7.13(m，4H),7,10(ddd，1H),6.71(brs,1H),5.89(brd,1H),4.63(m,1H),4.15(dd,1H),4.00-3.88(m，2H),3.85(dd,1H),2.86(heptet，1H),2.35-2.25(m,1H),2.16(ra，1H),Ul(d,6H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量393.2，實測394.2(固)+。實施例701-(4-異丙基-苯基)-3-(1-{7-[2-(2-氧代-吡咯烷-l-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-吡咯烷-3-基)-脲(70號化合物)向瓶中迅速依次加入4-氯-7-氟-喹唑啉(2.00g,11.0mmol)(WO9609294Al)、吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(2.05g,U.Ommol)、DMSO(2.64mL)和DIPEA(2.10mL,12.0mmo1)。將混合物在"室溫"下攪拌20min，在此期間，反應(yīng)物自動升溫，變?yōu)楹紅棕色均相溶液。然后將反應(yīng)物在10(TC下攪拌2.5min,確保反應(yīng)完全。將溶液和水(20mL)一起振搖，使DMSO溶于水相，用EtOAc(1x20mL)萃取。將有機層用4MNaCl(1x20mL)洗滌，千燥(Na2S04)。當(dāng)將Na2S04加入有機相后，標(biāo)題化合物開始沉淀析出。將該沉淀過濾(容易地從濕干燥劑a.卩-(7-氟-p全唑啉-4-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯中傾出)，收集，干燥，使成粉末，得到標(biāo)題化合物，為灰白色粉末(1.42g，39%)。b.1-(4-異丙基-苯基)-3-(1-{7-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-吡咯烷-3-基)-脲將1隱(2-羥基-乙基)-吡咯烷-2-酮(50.8mg,394pmol)、KOtBu(41mg,366t咖ol)、DMSO(300^1》和[1-(7-氟-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-基]-氨基曱酸叔丁酯(103mg,310pmol)的混合物在100。C下攪拌20min,然后冷卻至室溫。將反應(yīng)物用水(4mL)和9:1的DCM/MeOH(2x4mL)分配。將有機層合并，干燥(Na2S04)，濃縮。將殘渣(104mg粗SNAr產(chǎn)物)溶于TFA(182〖iL,2.4mmol)和CHCl3(18(HiL)，在IO(TC下，在密封瓶中攪拌10min。然后將反應(yīng)物冷卻至室溫，使其在2.5MNaOH(2mL)和9:1的DCM/MeOH(2x4mL)之間分配。將合并的有機層干燥(Na2S04)，過濾，濃縮。將殘渣(91mg粗胺)溶于CHCl3(600ixL)、TEA(41nL,294pmol)和(4-異丙基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯(88mg,293iumol),在IO(TC下攪拌10min。冷卻至室溫后，將反應(yīng)物用2.5MNaOH(2mL)和DCM(1x4mL,1x2mL)分配，將有機層合并，干燥(Na2S04)，過濾，濃縮。將殘渣溶于90:10:1v/vMeOH/水/TFA，經(jīng)C18反相HPLCpK/CH3CN/0.1%TFA—增至CH3CN/0.1%TFA)純化。通過碳酸氫鹽固體相萃取短柱將TFA除去，產(chǎn)物進一步經(jīng)硅膠閃層析(95:5DCM/MeOH洗脫液)純化，得到標(biāo)題化合物(5.6mg,3.6%,按[1-(7-氟-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯計}。'HNMR(400MHz，CDC13)88.31(s，1H),7.78(d，1H)，7.55(brs，1H),7.25(m,2H),7.11(m,2H)，7.00(d，1H),6.85(dd,1H),6.49(brd，1H)，4.58(m,1H),4,12(t,2;H),4.05(dd,1H)，3.89-3.76(m,2H),3.76:3.67(m,3H)，3.54(t,2H),2.83(heptet,1H),2.42(t，2H),2.22(m，1H),2.14-2.01(m，3H)'1.20(d，6H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量502.3，實測503.2(固)+。實施例711_(4-異丙基-苯基)-3-{1-17-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基}-脲(71號化合物)HH基本上按實施例70b中所述制備，用2-曱氧基乙醇代替l-(2-羥基-乙基)-吡咯烷-2-酮。'HNMR(400MHz,CDC13)S8.30(s,1H),7.81(d,1H),7.23(m，2H)，7.20(brs'1H)，7.12(m，2H),7.06(d，1H),6.96(dd，1H),6.40(brs，1H),4.62(m,1H),4.16(m,2H),4,05(dd，1H),3,91-3.76(m，5H)，3.46(s，3H)，2.85(heptet,1H),2.29-2.11(m,2H)'1.20(d,6H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量449.2，實測450.1(固)+。實施例721_[1_(7—氟-會唑啉-4-基)-哌啶-4-基]-3-(4-異丙基-苯基)-脲(72號化合物)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage161</formula>在后者通過HPLC純化期間，由實施例75標(biāo)題化合物的各組分分離(見實施例75)。'HNMR(400MHz，CDC13)88.68(s，1H)，7.85(dd,1H)，7.49(dd'1H)，7.23-7.15(m，5H)，6.22(br.s,1H),4.69(brd,1H),4.27(m,2H),4.06(m,1H),3.31(m,2H),2.89(heptet,1H),2.15(m,2Hi)，1,58(m，2H)，1.23(d，6H).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage161</formula>LC/MS(ESI):理論質(zhì)量407.2,實測408.2(MH)+。實施例73L(4-異丙基-苯基)-3-{1-[7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-哌啶_4-基}-脲(73號化合物)基本上按實施例74b中所述制備，用2-甲氧基乙醇代替l-(2-羥基-乙基)-吡咯烷-2-酮。HNMR(柳MHz,CDC13)88.64(s,1H),7.73(d，1H),7.22-7.15(m,5H)，7.11(dd,IH)，6.17(brs,1H),4.67(brd，IH)，4.27-4.19(m,4H),4.05(m,IH)，3.82(m,2H),3.47(s，3H),3.27(m，2H),2.89(heptet，IH)，2.15(m，2H),1.59(m，2H),1.23(d，6H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量463.3,實測464.2(MH)+。實施例74l-(4—異丙基—苯基)_3—(l-{7-[2-(2-氧代-p比咯烷-l-基)-乙氧基]-喹唑啉_4-基}-哌啶-4-基)-脲(74號化合物)基本上按實施例70a中所述制備，用哌啶-4-基-氨基曱酸叔丁酯代替吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯，不同之處在于在10(TC下攪拌2.5min后，將均相溶液在室溫下攪拌5h。并且經(jīng)水后處理得到標(biāo)題化合物，為琥珀色油狀物而非固體沉淀(2.8g，84%)。a.[1-(7-氟-喹唑啉-4-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酉;HNMR(CDC13)88.70(s，1H),7.86(dd,1H),7.50(dd，1H)'7.21(dd，1H),4,55(brd，1H),4.25(m,2H),3.80(brm,1H),3.27(m,2H)，2.13(ra，2H),1.61(m,2H),1.46(s，9H).b.1-(4-異丙基-苯基)-3-(1-{7-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹唑啉_4-基}-哌啶-4-基)-脲將1-(2-羥基-乙基)-吡咯烷-2-酮(51mg,400jnmol)、KOtBu(41mg,370pmol)、DMSO(150nL)和[l-(7-氟-喻唑啉-4-基)-哌啶-4-基]-氨基曱酸A又丁酯(llOmg,310〖imol)的混合物在IO(TC下攪拌40min,然后冷卻至室溫。將反應(yīng)物用水(4mL)和9:1的DCM/MeOH(2x4mL)分配。將有機層合并，干燥(Na2S04),濃縮。將殘渣(粗SNAr產(chǎn)物)溶于TFA(1802.4mmol)和CHCl3(180^L)，在100。C下，在密封瓶中攪拌10min。然后將反應(yīng)物冷卻至室溫，使其在2.5MNaOH(2mL)和9:1的DCM/MeOH(2x4mL)之間分配。將合并的有機層干燥(Na2S04),過濾，濃縮。將殘渣(粗胺)溶于DCM(600iliL)、TEA(41^L,2卯pmol)和(4-異丙基—笨基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯(88mg，290inmol),在4(TC下攪拌2h。冷卻至室溫后，將反應(yīng)物用2.5MNaOH(2mL)和DCM(1x4mL,1x2mL)分配，將有機層合并，干燥(Na2S04),過濾，濃縮。將殘渣溶于90:10:1v/vMeOH/水/TFA,經(jīng)C18反相HPLC(水/CH3CN/0.1%TFA—增至CH3CN/0.1%TFA)純化。通過碳酸氫鹽固體相萃取短柱將TFA除去，得到標(biāo)題化合物(10.8mg,7%，按[1-(7-氟-壹唑啉-4-基)-哌啶-4-基J-氨基曱酸叔丁酯計}。HNMR(400MHz,CDC13)58.63(s，1HX7.73(d，1H)，7.22-7.15(m,5H)，7.03(dd，1H)，6.23(brs,1H),4.73(brd，1H),4.23(m，4H)，4,05(m,1H)，3.76(t，2H)，3.58(t，2的,3.29(m，2H),2.89(heptet，1H)，2.41(t,2H),2.14(m,2H)，2，0:'5(m,2H),1.60(m,2H),1.23(d,6H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量516.3，實測517.2(MH)+。實施例751_(4—異丙基-笨基)-3-(1-{7-[3-(4-曱基-哌嗪-l-基)-丙氧基]-喹唑啉_4-基}-哌咬-4-基)-脲(75號化合物)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage164</formula>基本上按實施例74b中所述制備，用3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-醇代替1-(2-羥基-乙基)-吡咯烷-2-酮。CDC13)88.63(s,1H),7.72(d'1H)，7.22-7.14(m,5H),7.04(dd,1H),6.25(brs,1H)，4.75(brd,1H),4.22(m，2H)，4.14(t,2H),4.04(in,1H),3.27(m,2H)，2.88(heptet，1H),2.70-2,32(m,IOH)，2.30(s，3H)，2.14(m,2H)，2.03(m,2H),1.57(m，2H)，1.23(d，6H).LC/MS(ESI):理論質(zhì)量545.3,實測546.3(MH)+。生物活性用以下代表性測定實驗測定本發(fā)明范圍內(nèi)化合物的生物活性。按照非限定性方式，給出它們來舉例說明本發(fā)明。用FLT3酶活性、MV4-11增殖和Baf3-FLT3磷酸化的抑制舉例說明FLT3酶和依賴于FLT3活性的細胞過程的特異性抑制。用Baf3細胞增殖抑制試驗作為本發(fā)明范圍內(nèi)化合物的FLT3和TrkB獨立細胞毒性試驗。本文中所有實施例均顯示顯著且特異性抑制FLT3激酶和依賴FLT3的細胞反應(yīng)，預(yù)計它們在酶活性測定中也顯示特異性抑制TrkB激酶。本發(fā)明化合物還具有細胞滲透性。FLT3焚光偏振激酶測定FLT3FP測定使用熒光素-標(biāo)記的磷酸肽和包含在Panvera-粦酸-酪氨酸激酶試劑盒(Green)中的抗磷酸酪氨酸抗體，該試劑盒由Invitrogen提供。當(dāng)FLT3將聚GliuTyr磷酸化時，通過磷酸化的聚Glu4Tyr將熒光素-標(biāo)記的磷酸肽從抗磷酸酪氨酸抗體中置換，因此FP值減少。在以下條件下，將FLT3激酶反應(yīng)物在室溫下溫育30分鐘:10nMFLT3571-993,20ng/mL聚GlmTyr,150nMATP,5mMMgCl2,1%化合物的DMSO溶液。加入EDTA終止激酶反應(yīng)。加入熒光素-標(biāo)記的磷酸肽和抗磷酸酪氨酸抗體，在室溫下溫育30分鐘。所有數(shù)據(jù)點均為三份平行樣品的平均值。用Gr叩hPadPrism進行抑制和IC5。的數(shù)據(jù)分析，用多參數(shù)、S形劑量-反應(yīng)(可變斜率)方程進行非線性回歸擬合。激酶抑制的ICs(,代表與DMSO溶媒對照相比，導(dǎo)致50%激酶活性抑制的化合物劑量。TrkB熒光偏振激酶測定(TrkBIC5o數(shù)據(jù))本發(fā)明化合物也是TrkB的特異性抑制劑。按以下方式，選擇優(yōu)選的式I化合物用作TrkB抑制劑。TrkB測定使用秀光素-標(biāo)記的磷酸肽和包含在Panvera磷酸-酪氨酸激酶試劑盒(Green)中的抗磷酸酪氨酸抗體，該試劑盒由Invitrogen提供。當(dāng)TrkB將聚Glu4Tyr磷酸化時，通過磷酸化的聚Gl1i4Tyr將熒光素-標(biāo)記的磷酸肽從抗磷酸酪氨酸抗體中置換，因此FP值減少。在以下條件下，將TrkB激酶反應(yīng)物在室溫下溫育30分鐘50nMTrkB(Upstate,目錄#14-507M),20|ug/mL聚Glu4Tyr,150nMATP,5mMMgCl2,1%化合物的DMSO溶液。加入EDTA終止激酶反應(yīng)。加入熒光素-標(biāo)記的磷酸肽和抗磷酸酪氨酸抗體，在室溫下溫育30分鐘。所有數(shù)據(jù)點均為三份平行樣品的平均值。用GraphPadPrism進行抑制和ICso的數(shù)據(jù)分析，用多參數(shù)、S形劑量-反應(yīng)(可變斜率)方程進行非線性回歸擬合。激酶抑制的ICsq代表與DMSO溶^(某對照相比，導(dǎo)致50。/。激酶活性抑制的化合物劑量。MV4-11和BaB細胞生長抑制用白血病細胞系MV4-11(ATCC保藏號CRL-9591)測量FLT3特異性生長抑制。MV4-11細胞源自具有11q23易位的兒童急性粒單核細胞白血病患者，該易位導(dǎo)致MLL基因重排并含F(xiàn)LT3-ITD突變(AML亞型M4)(1,2)。如不存在活性FLT3ITD,則MV4-11細胞不能生長和存活。用IL-3依賴性鼠b-細胞淋巴瘤細胞系Baf3作對照，通過測量本發(fā)明化合物的非特異性生長抑制，確證本發(fā)明化合物的選擇性。為測量供試化合物的增殖抑制，使用基于熒光素酶的CellTiterGlo試劑(Promega)。按0,000細胞/孔，將細胞接種在100ju1RPMI培養(yǎng)基中，對于MV4-11和Baf3纟田胞，RPM1培養(yǎng)基分別含青霉素/鏈霉素,10%FBS和lng/mlGM-CSF或1ng/mlIL-3。將化合物稀釋液或0.1%DMSO(溶J某對照)加入細胞，在標(biāo)準(zhǔn)細胞生長條件(37"C,5。/。C02)下，讓細胞生長72小時。根據(jù)第0日細胞數(shù)目與第3日總細胞數(shù)目(72小時生長和/或化合物處理)的發(fā)光計數(shù)(相對光單位，RLU)差，定量總細胞生長。將00%生長抑制定義為相當(dāng)于第0日讀數(shù)的RLU。將0%抑制定義為在第3日DMSO溶々某對照中生長的RLU信號。所有數(shù)據(jù)點均為三份平行樣品的平均值。生長抑制的ICso代表在第3日導(dǎo)致DMSO溶媒對照中總細胞生長50%抑制的化合物劑量。用GraphPadPrism進行抑制和IC5()的數(shù)據(jù)分析，用多參數(shù)、S形劑量-反應(yīng)(可變斜率)方程進行非線性回歸擬合。MV-411細胞表達FLT3內(nèi)串聯(lián)重復(fù)突變，因而生長完全依賴FLT3活性。預(yù)計對MV4-H細胞活性強是本發(fā)明需要的性質(zhì)。相反，Bafi細胞增殖由細胞因子IL-3驅(qū)動，這些細胞用作供試化合物的非特異性毒性對照。本發(fā)明所有實施例化合物在3pM劑量下均顯示<50%抑制(未包括數(shù)據(jù))，提示這些化合物無細胞毒性，并對FLT3具有良好的選擇性。基于細胞的FLT3受體酶聯(lián)免疫吸附測定過度表達FLT3受體的細胞得自Dr.MichaelHeinrich(OregonHealthandSciencesUmversity)。通過用野生型FLT3穩(wěn)定轉(zhuǎn)染親代Baf3細胞(依賴細胞因子IL-3生長的鼠B細胞淋巴瘤系)，建立BafiFLT3細胞系。在無IL-3存在但有FLT3配體存在下，根據(jù)其生長能力選擇細胞。在37"C，5%C02T，將Baf3細胞維持在含10%FCS、青霉素/鏈霉素和10ng/mlFLT配體的RPMI1640中。為測量野生型FLT3受體活性和磷酸化的直接抑制，開發(fā)了類似于為其它RTK開發(fā)的那些方法的夾心ELISA方法(3,4)。在將化合物或DMSO溶々某溫育前1小時，將200ij1Baf3FLT3細胞(lx1C)6/ml)接種在96孔皿中含0.5%血清和0.01ng/mlIL-3的RPMI1640中，保持16小時。在37。C下，將細胞用100ng/mlFit配體(R&DSystemsCat#308-FK)處理10min。使細胞沉淀，用100iul補充磷酸酶(SigmaCat#P2850)和蛋白酶抑制劑(SigmaCat存P8340)的HNTG緩沖液(50mMHepes,50mMNaCl,10%甘油，1%Triton-X-100,10mMNaF,1mMEDTA，1.5mMMgCl2,10mM焦磷酸鈉)洗滌、裂胞。在4i:下，通過在1000xg下離心5分鐘，使裂解產(chǎn)物澄清。將細胞裂解產(chǎn)物轉(zhuǎn)移至涂布50ng/孔抗-FLT3抗體(SantaCmzCat#sc-480)并用SeaBlock試劑(PierceCa說37527)封閉的白色壁96孔微量滴定板(Costar約018)中。將裂解產(chǎn)物在.4。C下溫育2小時。將板用200m1/孔pbs/0.l%triton-x-100洗滌3x。然后在室溫下，將板和1:8000稀釋度的HUP-綴合抗-磷酸酪氨酸抗體(Clone4G10,UpstateBiotechnologyCat^6-05)—起溫育小時。將板用200ju1/孑LPBS/0.1%triton-X-100洗滌3x。按照廠商說明書，用SuperSignalPico試劑(PierceCat#37070),用Berthold微量培養(yǎng)板發(fā)光計檢測信號。所有數(shù)據(jù)點均為三份平行樣品的平均值。將在0.1%DMSO對照存在下Fit配體刺激的FLT3磷酸化的總相對光單位(RLU)定義為0%抑制，基態(tài)裂解產(chǎn)物的總RLU定義為100%抑制。用Gr叩hPadPrism進行抑制和ICso的數(shù)據(jù)分析，用多參數(shù)、S形劑量-反應(yīng)(可變斜率)方程進行非線性回歸擬合。生物學(xué)方法參考文獻1.DrexlerHG.7'/e/ww/:e附/(7-Z^w//wwoCe〃L/."eFa"s6ooA.AcademicPres:SanDiego，CA，2000。2.Quen加eierH,ReinlwdtJ,ZaborskiM,DrexlerHG.FLT3mutationsinacutemyeloidleukemiacelllines(急'f生骨il纟田月包'I"生白血病纟田胞系中FLT3突變)。丄ei/A:簡a.2003Jan;17:120-124。3.Sadick，MD，Sliwkowski,MX，Nuijens，A,Bald,L，Chiang,N,Lofgren,JA,WongWLT.AnalysisofHeregulin-InducedErbB2PhosphorylationwithaHigh-ThroughputKinaseReceptorActivationEnzyme-LinkedImrmmsorbentAssay(用高通量激酶受體激活酶耳關(guān)免疫吸附劑測定分析Heregulin引起的ErbB2磷酸化)，J"a"ca/說'oc/e/m:s'/^19%;235:207-214。4.BaumannCA,ZengL,DonateIHRR，MaroneyAC.Developmentofaquantitative,high-throughputcell-basedenzyme-linkedimmunosorbentassayfordetectionofcolony-stimulatingfactor-1receptortyrosinekinaseinhibitors(用于4全測集落刺激因子-1受體酪氨酸激酶抑制劑的基于細胞的定量、高通量酶聯(lián)免疫吸附劑測定方法的開發(fā))。丄說oc/7ew川o//，Mef/w必.2004;60:69-79。生物學(xué)數(shù)據(jù)FLT3的生物學(xué)數(shù)據(jù)本發(fā)明代表化合物的活性列于下表。所有活性均按pM計，且具有以下偏差FL丁3激酶±10%;MV4-和Bafi-FLT3:士20%。<table>tableseeoriginaldocumentpage169</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage170</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage171</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage172</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage173</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage174</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage175</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage176</column></row><table>治療/預(yù)防方法在本發(fā)明的另一方面，可用本發(fā)明化合物抑制細胞或患者中酪氨酸激酶活性，包括Flt3活性和/或TrkB活性，或減少包括Flt3活性和/或TrkB活性在內(nèi)的激酶活性，或治療患者與FLT3和/或TrkB激酶活性或表達有關(guān)的病癥。在該方面的一個實施方案中，本發(fā)明提供減少或抑制細胞中FLT3和/或TrkB激酶活性的方法，該方法包括使細胞與式I化合物接觸的步驟。本發(fā)明還提供減少或抑制患者中FLT3和/或TrkB激酶活性的方法，該方法包括給予患者式I化合物的步驟。本發(fā)明還提供抑制細胞中細胞增殖的方法，該方法包括使細胞與式I化合物接觸的步驟?？赏ㄟ^本領(lǐng)域熟知的方法例如本文中所述FLT3激酶測定和本文中所述TrkB激酶測定方法，測定細胞或患者中FLT3或TrkB激酶活性。本文中使用的術(shù)語"患者"是指作為治療、觀察或?qū)嶒瀸ο蟮膭游?，?yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人。本文中使用的術(shù)語"接觸"是指將化合物加入細胞，以使該化合物-故細胞吸收。在該方面的其它實施方案中，本發(fā)明提供治療患者的預(yù)防性和治療性方法，該患者具有(或易感)細胞增殖性病癥或與FLT3和/或TrkB有關(guān)的病癥的發(fā)生風(fēng)險。在一個實例中，本發(fā)明為細胞增殖性病癥或與FLT3和/或TrkB有關(guān)的病癥患者提供預(yù)防方法，該方法包括給予患者預(yù)防有效量的藥用組合物，該組合物含有式H匕合物和藥學(xué)上可接受的栽體。可在細胞增殖性病癥或與FLT3和/或TrkB有關(guān)的病癥的癥狀特征顯露之前給予所述預(yù)防性藥物，以便預(yù)防疾病或病癥，或延遲其發(fā)展。在另一個實例中，本發(fā)明涉及治療患者中細胞增殖性病癥或與FLT3和/或TrkB有關(guān)的病癥的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的藥用組合物，該組合物含有式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體?？稍诓“Y的癥狀特征顯露的同時給予所述治療性藥物，以使所述治療性藥物用作抵消細胞增殖性病癥或與FLT3和/或TrkB有關(guān)的病癥的治療。術(shù)語"預(yù)防有效量"是指研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)師或其它臨床人員正在尋找，抑制或延遲患者病癥發(fā)作的活性化合物或藥物的量。本文中使用的術(shù)語"治療有效量"是指研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)師或其它臨床人員正在尋找，引起患者生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的活性化合物或藥物的量，所述反應(yīng)包括緩解所治療疾病或病癥的癥狀。在本領(lǐng)域中，確定本發(fā)明藥用組合物的治療和預(yù)防有效劑量的方法是已知的。本文中使用的術(shù)語"組合物"應(yīng)包括含指定量的指定成分的產(chǎn)品，和由指定量的指定成分的組合直接或間接產(chǎn)生的任何產(chǎn)品。本文中使用的術(shù)語"與FLT3有關(guān)的病癥"或"與FLT3受體有關(guān)的病癥"或"與FLT3受體酪氨酸激酶有關(guān)的病癥"應(yīng)包括涉及或與FLT3活性例如FLT3過度活躍有關(guān)的疾病，和伴隨這些疾病的病癥。術(shù)語"FLT3過度活躍"是指I)FLT3表達在通常不表達FLT3的細胞中；2)通常不表達FU3的細胞表達FLT:3;3)導(dǎo)致不需要細胞增殖的FLT3表達增力u;或4)導(dǎo)致FLT3組成型激活突變。"與FLT3有關(guān)的病癥"的實例包括因異常大量FLT3或FLT3突變導(dǎo)致過度刺激FLT3引起的疾病，或者因異常大量FLT3或FLT3突變導(dǎo)致異常高的FLT3活性量引起的疾病。已知FLT3過度活躍涉及多種疾病的發(fā)病才幾制，這些疾病包括下列細力包增殖性病癥、腫瘤性病癥和癌癥。術(shù)語"細胞增殖性病癥"是指在多細胞生物體中對多細胞生物體造成損害(即不適或壽命縮短)的一種或多種細胞亞型不需要的細胞增殖。細胞增殖性病癥可在不同種動物和人中發(fā)生。例如，本文中使用的"細胞增殖性病癥"包括腫瘤和其它細胞增殖性病癥。本文中使用的"腫瘤性病癥"是指由異?；蚴Э丶毎L產(chǎn)生的腫瘤。腫瘤性病癥的實例包括但不限于造血障礙例如骨髓增殖性病癥，例如血小板增多、特發(fā)性血小板增多癥(ET)、特發(fā)性髓樣化生、骨髓纖維變性(MF)、骨髓纖維變性合并髓樣化生(MMM)、慢性特發(fā)性骨髓纖維變性(IMF)和真性紅細胞增多(PV)、細胞減少癥和癌變前骨髓增生異常綜合征；癌癥例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤癌、肺癌、乳腺癌、直腸結(jié)腸癌、前列腺癌、胃癌、食管癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、卵巢癌；和血癌，包括脊髓發(fā)育不良、多發(fā)性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤。血癌的實例包括例如白血病、淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、霍奇金病(又稱為霍奇金淋巴瘤)和骨髓瘤一例如急性淋巴細胞性白血病(ALL)、急性髓細胞性白血病(AML)、急性前髓細胞性白血病(APL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性髓細胞性白血病(CML)、慢性中性粒細胞性白血病(CNL)、急性未分化性白血病(AUL)、退化發(fā)育性大細胞淋巴瘤(ALCL)、幼淋巴細胞性白血病(PML)、青少年粒單核細胞白血病(JMML)、成人T細胞ALL、AML合并三譜系脊髓發(fā)育不良(AML/TMDS)、混合譜系白血病(MLL)、骨髓增生異常綜合征(MDS)、骨髓增生障礙(MPD)和多發(fā)性骨髓瘤(MM)。其它細胞增殖性病癥的實例包括但不限于動脈粥樣硬化(LibbyP，2003,"Vascularbiologyofatherosclerosis:overviewandstateoftheart"(動脈粥樣硬化的血管生物學(xué)該領(lǐng)域綜述和狀態(tài))，./Caraf/o/91(3A):3A-6A);移植引起的血管病變(HelischA，SchaperW.2003,Arteriogenesis:thedevelopmentandgrowthofcollateralarteries(動脈生成側(cè)副動脈的發(fā)育和生長).似,cra"Arw/a"w7，0(1):83-97);黃斑變性(HolzFG等，2004,"Pathogenesisoflesionsinlateage-relatedmaculardisease"(晚期與年齡相關(guān)的黃斑性疾病中損害的發(fā)病機制)，爿wJ(9;/^a/敗;/.137(3):504-10);neointima增生和再狹窄(SchideTM等，2004,"Favcw/orreWe"眾s'"'-Wn'v,"g/w〖/era/^."(血管再狹窄-治療努力)j&pertOp,"/)/"ra""^er5(U):2221-32);肺纖維變性(ThannickalVJ等，2003,"Idiopathicpulmonaryfibrosis:emergingconceptsonpharmacotherapy(特發(fā)性肺纖維變性藥物治療的新概念)，5"xpertOp/"尸/w廠wo"勸er5(8):1671-86);腎小球性腎炎(CybulskyAV,2000,"Growthfactorpathwaysinproliferativeglomerulonephritis"(增殖性腎小球性腎炎中的生長因子途徑)，A^p/zra/9(3):217-23);腎小lp更化癥(HarrisRC等，1999,"Molecularbasisofinjury,andprogressioninfocalglomemlosclerosis"(損傷的分子學(xué)基石出，和局火土性腎小球硬化癥發(fā)展)We/^raw82(4):289-99);腎發(fā)育不良和腎纖維化(WoolfAS等，2004,"Evolvingconceptsinhumanrenaldysplasia"(人腎發(fā)育不良概念的演化),,//4wA^p/ra/.15(4):998-1007);糖尿病性視網(wǎng)膜病(GrantMB等，2004,"Theroleofgrowthfactorsinthepathogenesisofdiabeticretinopathy"(糖尿病性視網(wǎng)月莫病發(fā)病機制中生長因子的作用)，/ix戸rt(9尸Z〃/wve勸gDn傻y13(10):1275-93)和類風(fēng)濕'l"生關(guān)節(jié)炎(SweeneySE,FiresteinGS，2004,Rheumatoidarthritis:regulationofsynovialinflammation(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎滑月莫炎癥的調(diào)節(jié))，脫/腸c/謂(:e〃艦36(3):372-8)。本文中使用的術(shù)語"與TrkB有關(guān)的病癥"或"與TrkB受體有關(guān)的病癥"或"與TrkB受體酪氨酸激酶有關(guān)的病癥"應(yīng)包括涉及或與TrkB活性例如TrkB過度活躍有關(guān)的疾病，和伴隨這些疾病的病癥。術(shù)語"TrkB過度活躍"是指1)TrkB表達在通常不表達TrkB的細胞中；2)通常不表達TrkB的細胞表達TrkB;3)導(dǎo)致不需要細胞增殖的TrkB表達增加；或4)導(dǎo)致粘連不依賴性細胞存活的TrkB表達增加；5)導(dǎo)致TrkB組成型激活的突變。"與TrkB有關(guān)的病癥"的實例包括1)因異常大量TrkB或TrkB突變導(dǎo)致過度刺激TrkB引起的疾病，或2)因異常大量TrkB或TrkB突變引起異常高的TrkB活性量導(dǎo)至丈的病癥。與TrkB有關(guān)的病癥包括多種疾病，包括癌癥例如但不限于成神經(jīng)細胞瘤、維爾姆斯瘤、乳腺、結(jié)腸、前列腺和肺癌。參見例如BrodeurGM,(2003)"Neuroblastoma:biologicalinsightsintoaclinicalenigma."(成神經(jīng)細胞瘤；對臨床謎團的生物學(xué)洞察)AevCa"cer;3(3):203-16;EggerlA等(20(H)"Expressionofthe隨rotrophinreceptorTrkBisassociatedwithunfavorableoutcomeinWilms'tumor"(神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體TrkB表達與維爾姆斯痛的不良后果有關(guān))JC/w(9"co/.19(3):689-96;DescampsS等(2001)"Nervegrowthfactorstimulatesproliferationandsurvivalofhumanbreastcancercellsthroughtwodistinctsignal川gpathways."(神經(jīng)生長因子通過兩種不同信號途徑刺激人乳腺癌細胞增殖和存活),/說"/C/e/w.276(21):17864-70;BardelliA等(2003)"Mutationalanalysisofthetyrosinekinomeincolorectalcancers."(對結(jié)腸直腸癌中酪氨酸激酶的突變分析)&,e"ce300(5621):949;WeeraratnaAT等(2000)"RationalbasisforTrkinhibitiontherapyforprostatecancer."(前列腺癌的Trk抑制療法的合理基礎(chǔ))尸raW"/e45(2):140-8.19(3):689-96;Ricci等，(2001)"Neurotrophinsandneurotrophinreceptorsinhumanlungcailcer"(人肺癌中的神經(jīng)營養(yǎng)蛋白和神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體)。爿w./Ce〃A^/說W.25(4):439-46。在該方面的還一個實施方案中，本發(fā)明包括治療或抑制患者細胞增殖性病癥或與FLT3和/或TrkB有關(guān)的病癥發(fā)作的聯(lián)合療法。該聯(lián)合療法包括給予患者治療或預(yù)防有效量的式I化合物，和一種或多種其它抗細胞增殖療法，包括化療、放療、基因療法和免疫療法。在本發(fā)明實施方案中，可聯(lián)合給予本發(fā)明化合物和化療。本文中使用的化療是指涉及化學(xué)治療藥物的療法。多種化療藥物可用于本文中^Hf的聯(lián)合治療方法。作為實例考慮的化療藥物包括^f旦不限于柏化合物(例如順鉑、卡鉑、奧沙利鉑)；紫杉烷類化合物(例如紫杉醇、多西他賽(docetaxol));喜樹堿(campotothecin)化合物(伊立替康、托泊替康)；長春花生物堿(例如長春新堿、長春堿、長春瑞濱)；抗腫瘤核普衍生物(例如5-氟尿嘧啶、亞葉酸、吉西他濱、卡培他濱)；烷化劑(例如環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、洛莫司汀、塞替派)；表鬼臼毒素/鬼臼毒素(例如依托泊普、替尼泊苦)；芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑、來曲唑、依西美坦)；抗雌激素化合物(例如他莫昔芬、氟維司群)、抗葉酸劑(例如培美曲塞(premetrexed)二鈉)；去甲基化(hypomethylating)藥物(例如阿扎胞苷)；生物制劑(例如吉姆單抗(gemtuzamab)、西妥昔單抗、利妥昔單抗、帕妥珠單抗(pertuzumab)、曲妥單抗、貝伐單抗、埃羅替尼(erlotinib));抗生素/蒽環(huán)霉素(例如伊達比星、放線菌素D、博來霉素、柔紅霉素、多柔比星、絲裂霉素C、放線菌素D、去甲柔紅霉素、道諾霉素)；抗代謝藥(例如氨基蝶呤、氯法拉濱(cofarabine)、阿糖胞苷、甲基蝶呤)；微管蛋白結(jié)合劑(例如考布他汀、秋水仙堿、諾考達唑)；拓樸異構(gòu)酶抑制劑(例如喜樹堿)。其它有效藥物包括鈣拮抗劑維拉帕米，發(fā)現(xiàn)它與抗腫瘤藥物聯(lián)用后可在對公認化療藥物耐藥的腫瘤細胞中《1起化學(xué)敏感性，且加強此類化合物在藥物敏感性惡性腫瘤中的效力。參見SimpsonWG,Thecalciumchannelblockerverapamilandcancerchemotherapy0丐通道阻斷劑維4立帕米與癌癥化療)。Ce〃Ca/c/w,".1985Dec;6(6):449-67。另外，預(yù)計新的化療藥物和本發(fā)明化合物聯(lián)用也有效。在另一個本發(fā)明實施方案中，可聯(lián)合給予本發(fā)明化合物和放療。本文中使用的"放療"是指包括使有需要的患者暴露于輻射的療法。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知這種療法。放療的合適方案與已在臨床治療中應(yīng)用的那些類似，其中放療單獨使用或與其它化療藥物聯(lián)合使用。在另一個本發(fā)明實施方案中，可聯(lián)合給予本發(fā)明化合物和基因療法。本文中使用的"基因療法"是指靶向涉及腫瘤發(fā)生的特定基因的療法?？尚械幕虔煼ú呗园ㄐ迯?fù)缺陷的癌-抑制性基因、細胞用對應(yīng)于編碼生長因子及其受體的基因的反義DNA轉(zhuǎn)導(dǎo)或轉(zhuǎn)染；基于RNA的策略例如核酶、RNA誘殺劑、反義信使RNA和小干擾RNA(siRNA)分子以及所謂的'自殺基因'。在其它本發(fā)明實施方案中，可聯(lián)合給予本發(fā)明化合物和免疫療法。本文中使用的"免疫療法"是指通過對這種蛋白具有特異性的抗體，扭向涉及胂瘤發(fā)生的特定蛋白的療法。例如，抗血管內(nèi)皮生長因子的單克隆抗體已用于治療癌癥。當(dāng)除本發(fā)明化合物外使用第二種藥物時，兩種藥物可同時給予(例如用分別的或單位組合物)；約在同一時間，按任一順序序貫給予或按各自的給藥方案給予。在后一種情況中，兩種化合物應(yīng)在一定期間內(nèi)，按足以保證達到有利或協(xié)同作用的量和方式給予?？烧J識到，優(yōu)選的方法和給藥次序以及聯(lián)合藥物中各組分的相應(yīng)劑量和給藥方案應(yīng)取決于給予的具體化療藥物和組合應(yīng)用的本發(fā)明化合物、它們的給藥途徑、所治療的具體腫瘤和具體宿主。如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員理解的那樣，合適的化療藥物劑量通常類似于或小于已在臨床治療中使用的那些，其中化療藥物可單獨給予或與其它化療藥物聯(lián)合給予。本領(lǐng)域技術(shù)人員可用常規(guī)方法和鑒于本文中提供的信息，容易地確定給藥的最佳方法和順序以及劑量和方案。僅作為實例，最好可按劑量-500mg/米2(mg/m"體表面積例如50-400mg/m2給予柏化合物，尤其對于順柏，每治療療程按約75mg/ii^劑量給藥,對于卡柏，按約300mg/m2給藥。順鉑不能口服吸收，因此必須通過靜脈內(nèi)、皮下、肺瘤內(nèi)或腹膜內(nèi)注射釋藥。僅作為實例，最好可按劑量50-400mg/米2(mg/m、體表面積例如75-250mg/n^給予紫杉烷類化合物，尤其對于紫杉醇，每治療療程按約175-250mg/m2劑量給藥，對于多西他賽，按約75-150mg/m2纟會藥。僅作為實例，可最好按劑量0.1-400mg/米2(mg/m"體表面積例如1-300mg/n^給予喜樹堿，尤其對于伊立替康，每治療療程按約100-350mg/n^劑量給藥，對于托泊替康，按約l-2mg/n^給藥。僅作為實例，最好可按劑量2-30mg/米2(mg/m"體表面積給予長春花生物堿，尤其對于長春堿，每治療療程按約3-12mg/n^劑量給藥，對于長春新堿，按約1-2mg/m2劑量給藥，對于長春瑞濱，按劑量約10-30mg/m2給藥。僅作為實例，最好可按劑量200-2500mg/米2(mg/m"體表面積例如700-1500mg/n)2給予抗胂瘤核苷衍生物。在5-氟尿嘧啶(5-FU)使用時，通常按200-500mg/m2(優(yōu)選3-15mg/kg/日)劑量靜脈內(nèi)給藥。每治療療程最好按約800-1200mg/i^劑量給予吉西他濱，最好按劑量約1000-2500mg/n給予卡培他濱。僅作為實例，最好可按劑量100-500mg/米2(mg/m"體表面積例如120-200mg/m2給予烷化劑，尤其每治療療程按約100-500mg/m2劑量給予環(huán)磷酰胺，對于苯丁酸氮芥，按劑量約0.1-0.2mg/kg體重給藥，對于卡莫司汀，按約150-200mg/iT^劑量給藥，對于洛莫司汀，按劑量約100-150mg/m2給藥。僅作為實例，最好可按劑量30-300mg/米2(mg/m"體表面積例如50-250mg/n^給予鬼臼毒素衍生物，尤其對于依托泊苷，每治療療程按約35-100mg/i劑量給藥，對于替尼泊苦，按約50-250mg/n^給藥。僅作為實例，最好可按劑量10-75mg/米2(mg/n^)體表面積例如15-60mg/m、哈予蒽環(huán)類衍生物，尤其對于多柔比星，每治療療程按約40-75mg/r^劑量給藥，對于柔紅霉素，按約25-45mg/n^劑量給藥，對于伊達比星，按劑量約10-15mg/n^給藥。僅作為實例，最好可按每日約1-lOOnig劑量給予抗雌激素化合物，取決于具體的藥物和所治療的病癥。最好按5-50mg，優(yōu)選10-20mg劑量，每日兩次，通過口服給予他莫昔芬，連續(xù)治療足夠時間以達到和維持療效。最好按約60mg劑量，每日一次，口服給予托瑞米芬，連續(xù)治療足夠時間以達到和維持療效。最好按約lmg劑量，每曰一次，通過口服給予阿那曲唑。最好按約20-100mg劑量，每日一次，通過口服給予曲洛昔芬。最好按約60mg劑量，每日一次，通過口服給予雷洛昔芬。最好按約25mg劑量，每日一次，通過口服給予伊西美坦。僅作為實例，最好可按劑量約l-5mg/米2(mg/m"體表面積，或如有不同，按本領(lǐng)域中已知劑量給予生物制劑。例如，每治療療程最好按劑量I-5mg/m2,尤其2-4mg/m2給予曲妥單抗。每治療療程可給予例如1個、2個或多個劑量，例如可按每7、14、21或28日重復(fù)給藥?？衫缃?jīng)靜脈內(nèi)、口服、皮下、肌內(nèi)、皮內(nèi)或腸胃外全身給予患者本發(fā)明化合物。也可局部給予患者本發(fā)明化合物。局部遞藥系統(tǒng)的非限定性實例包括使用腔內(nèi)醫(yī)療裝置，包括血管內(nèi)遞藥導(dǎo)管、線、藥理學(xué)支架(stents)和腔內(nèi)涂膜術(shù)(endolummalpaving)。本發(fā)明化合物還可與把向藥物組合給予患者，以使在靶部位獲得高局部濃度的化合物。另外，還可將本發(fā)明化合物配制成速釋或維持藥物或藥劑與靶組織接觸數(shù)小時至數(shù)星期目的的緩釋劑型。本發(fā)明還提供含式I化合物和組合應(yīng)用的藥學(xué)上可接受的栽體的藥用組合物。該藥用組合物可含有約0.1mg-1000mg,優(yōu)選約100-500mg化合物，且可制成適合所選擇給藥模式的任何形式。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的"是指當(dāng)適當(dāng)時給予動物或人時不產(chǎn)生不良的、過敏或其它不適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)的分子實體和組合物。獸醫(yī)用途同樣包括在本發(fā)明內(nèi)，"藥學(xué)上可接受的"制劑包括臨床和/或獸用制劑。載體包括必要的和惰性藥物賦形劑，包括但不限于粘合劑、懸浮劑、潤滑劑、矯味劑、甜味劑、防腐劑、染料和包衣劑。適合口服給藥的組合物包括固體形式例如丸劑、片劑、膠囊形片劑、膠嚢劑(各自包括即釋、定時釋放和緩釋制劑)、顆粒劑和散劑；和液體形式例如溶液劑、糖漿、酏劑、乳劑和混懸劑?？捎糜谀c胃外給藥的形式包括無菌溶液劑、乳劑和混懸劑。本發(fā)明藥用組合物還包括用于緩慢釋放本發(fā)明化合物的藥用組合物。該組合物包含緩釋載體(通常為聚合物栽體)和本發(fā)明化合物。在本領(lǐng)域中熟知可生物降解的緩釋載體。它們是可形成將一種或多種活性化合物捕獲在其中的顆粒，并在合適的環(huán)境(例如水性、酸性、^5威性等)下緩慢降解/溶解；并因此在體液中降解/溶解，從而在其中釋放一種或多種活性化合物的物質(zhì)。顆粒優(yōu)選為納米顆粒(即直徑約1-500nm，優(yōu)選直徑約50-200nm，最優(yōu)選直徑約100nm)。本發(fā)明還提供制備本發(fā)明藥用組合物的方法。按照常規(guī)藥物混合技術(shù)，將作為活性成分的式I化合物與藥物載體充分混合，栽體可采用多種形式，取決于例如口服或腸胃外例如肌內(nèi)給藥需要的制劑形式。在制備口服劑型組合物時，可采用任何通常的藥物介質(zhì)。因此，對于液體口服制劑例如混懸劑、酏劑和溶液劑，可采用合適的載體和添加劑包括水、二醇、油、醇、矯味劑、防腐劑、著色劑等；對于固體口服制劑例如散劑、膠嚢劑、膠嚢形片劑、軟膠嚢和片劑，可采用合適的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑，制粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于它們易于給藥，片劑和膠嚢劑代表最佳的口服劑量單位形式，在該情況下，顯然使用固體藥物載體。如果需要，可通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)給片劑包糖衣或腸溶衣。對于腸胃外制劑，盡管可包含例如用于助溶或防腐目的的其它成分，但載體通常包括無菌水。也可制備注射用混懸液，在該情況下，可使用適當(dāng)?shù)囊后w載體、懸浮劑等。在制備緩釋制劑時，先將緩釋載體通常為聚合物載體和本發(fā)明化合物溶于或分散于有機溶劑。然后將得到的有機溶液加入水溶液，得到水包油型乳劑。優(yōu)選，水溶液包含一種或多種表面活性劑。然后將水包油型乳劑中的有機溶劑蒸發(fā)，得到含緩釋載體和本發(fā)明化合物的膠體顆粒懸浮液。本文中藥用組合物的每個劑量單位例如片劑、膠嚢劑、散劑、注射劑、一茶匙劑量等應(yīng)含有釋放上述有效劑量所必需活性成分的量。本文中藥用組合物的每個劑量單位例如片劑、膠囊劑、散劑、注射劑、栓劑、一茶匙劑量等應(yīng)含約0.01mg-200mg/kg體重/日。優(yōu)選，該范圍為約0.03-約]00mg/kg體重/日，最優(yōu)選約0.05-約10mg/kg體重/日。可按每日1-5次的方案給予化合物。但是，可根據(jù)患者的需要、所治療病癥的嚴(yán)重程度和所使用的化合物改變劑量?？墒褂妹咳战o藥或間歇(post-periodic)鄉(xiāng)合藥方法。優(yōu)選這些組合物為單位劑型，例如片劑、丸劑、膠嚢劑、散劑、顆粒劑、無菌腸胃外溶液劑或混懸劑；定量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、自動注射器裝置或栓劑；用于口服、腸胃外、鼻內(nèi)、舌下或直腸給藥，或用于通過吸入或吹入給藥?；蛘撸商峁┻m合每周一次或每月一次給藥的組合物；例如活性化合物的不溶性鹽例如癸酸鹽可適合提供用于肌內(nèi)注射的貯庫制劑。當(dāng)制備固體組合物例如片劑時，將主要的活性成分與藥物栽體例如常規(guī)壓片成分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹膠，和其它藥物稀釋劑例如水混合，形成固體制劑組合物，該組合物含本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的均勻混合物。當(dāng)稱這些制劑組合物為均勻時，表示活性成分均勻地分散在整個組合物中，以使組合物可容易地細分為相同有效的劑量形式，例如片劑、丸劑和膠嚢劑。然后將該固體制劑組合物分成含O.卜約500mg本發(fā)明活性成分的上述類型的單位劑量形式?？蓪⑿陆M合物的片劑或丸劑包衣，或配制成提供長效作用優(yōu)點的劑型。例如，片劑或丸劑可含有內(nèi)劑量和外劑量組分，后者是包封前者的形式。可通過腸溶層將兩種組分分開，腸溶層用于阻止在胃中崩解，且允許內(nèi)組分完整通過十二指腸或延遲釋;^丈。多種物質(zhì)可用作此類腸溶層或包衣劑，此類物質(zhì)包括多種聚合物酸和物質(zhì)例如蟲膠、鯨蠟醇和醋酸纖維素。其中可摻入式I化合物用于口服或注射給藥的液體形式包括水溶液、適當(dāng)矯味的糖漿、水或油混懸液；用食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油矯味的乳劑、酏劑以及類似藥用溶媒。用于水混懸液的合適分散劑或懸浮劑包括合成和天然樹膠例如黃芪膠、阿拉伯膠、藻酸鹽(酯)、右旋糖苷、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。采用適當(dāng)矯味的懸浮劑或分散劑的液體形式還可包含合成和天然樹膠，例如黃芪膠、阿拉伯膠、甲基纖維素等。對于腸胃外給藥，需要無菌混懸劑和溶液劑。當(dāng)需要靜脈內(nèi)給藥時，通常使用含合適防腐劑的等滲制劑。式I化合物可最好以單一日劑量給予，或?qū)⒖側(cè)談┝糠譃槊咳諆纱巍⑷位蛩拇蔚姆謩┝拷o藥。另外，可通過局部使用合適的鼻內(nèi)溶媒給予鼻內(nèi)形式的本發(fā)明化合物，或通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的透皮貼劑給予本發(fā)明化合物。為按透皮遞藥系統(tǒng)的形式給藥，在整個給藥方案中，劑量給藥自然是連續(xù)的而非間斷的。例如，對于片劑或膠囊劑形式的口服給藥，可使活性藥物成分與口服無毒藥學(xué)上可接受的惰性載體例如乙醇、甘油、水等混合。另夕卜，當(dāng)需要或必要時，也可將合適的粘合劑；潤滑劑、崩解劑和著色劑摻入混合物。合適的粘合劑包括但不限于淀粉、明膠；天然糖例如葡萄糖或(3-乳糖、玉米甜味劑；天然和合成樹膠例如阿拉伯膠、黃芪膠，或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯曱酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、皂土、黃原膠等。本發(fā)明產(chǎn)品的曰劑量可在1-5000mg/成年人/日的寬范圍內(nèi)變化。對于口服給藥，優(yōu)選提供片劑形式的組合物，此類片劑含o.oi、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克活性成分，根據(jù)所治療患者的癥狀調(diào)節(jié)劑量。通常按約0.01mg/kg-約200mg/kg體重/日劑量水平提供有效量的藥物。尤其是，該范圍為約0.03-約15mg/kg體重/曰，更尤其約0.05-約10mg/kg體重/日?？砂疵咳崭哌_4次或更多次的方案給予本發(fā)明化合物，優(yōu)選1-2次/日。本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地確定最佳給藥劑量，該劑量根據(jù)具體使用的化合物、給藥模式、制劑濃度、給藥模式、病情狀況變化。另夕卜，與具體治療的患者有關(guān)的因素包括患者年齡、體重、飲食和給藥時間會引起調(diào)整劑量的必要。還可按脂質(zhì)體遞藥系統(tǒng)的形式例如小單層脂質(zhì)體、大單層脂質(zhì)體和多室脂質(zhì)體，給予本發(fā)明化合物?？捎啥喾N脂質(zhì)形成脂質(zhì)體，此類脂質(zhì)包括但不限于兩性脂質(zhì)，例如磷脂酰膽堿、神經(jīng)鞘髓磷脂、磷脂酰乙醇胺、卯磷脂(phophatidylcholines)、心磷脂、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰肌醇、二酰基三甲基銨丙烷、二?；谆@丙烷和硬脂胺；中性脂質(zhì)例如甘油三酯及其組合。它們可含有膽固醇或可以不含膽固醇。也可局部給予本發(fā)明化合物?？衫萌魏芜f藥裝置，例如血管內(nèi)遞藥導(dǎo)管、線、藥理學(xué)支架和腔內(nèi)涂膜術(shù)。這種裝置的遞藥系統(tǒng)可包含按管理者控制的速度釋放化合物的局部輸注導(dǎo)管。本發(fā)明提供遞藥裝置，該裝置含有腔內(nèi)醫(yī)療裝置優(yōu)選支架，和治療劑量的本發(fā)明化合物。術(shù)語"支架"是指能夠通過導(dǎo)管遞藥的任何裝置。支架通常用于防止因物理性畸形例如因外科手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致的多余血管組織向內(nèi)生長所致血管閉合。它通常具有管狀、膨脹性格子型結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)適合置于管腔內(nèi)以消除梗塞。支架具有腔壁接觸表面和腔暴露表面。腔壁接觸表面是管的外表面，腔暴露表面是管的內(nèi)表面。支架可以是聚合物、金屬或聚合物加金屬支架，且它可任選為生物降解性支架。通常，按非膨脹形式將支架插入腔內(nèi)，然后其自動膨脹，或借助第二種裝置原位膨脹。典型的膨脹方法是通過使用裝有導(dǎo)管的血管成形術(shù)球囊產(chǎn)生膨脹，該球嚢在變窄的血管或身體通道中膨脹，以剪切和破壞與血管壁成分有關(guān)的梗塞，得到擴大的腔。也可使用美國專利6，776,796(Falotico等)中所述自膨脹式支架。支架與防止炎癥和增殖的藥物、藥劑或化合物組合可提供最有效地治療血管成形術(shù)后再狹窄。可按多種方式和利用任何數(shù)目的生物相容性物質(zhì)，將本發(fā)明化合物摻入或附著在支架中。在一個示范性實施方案中，將化合物直接摻入聚合物基質(zhì)例如聚吡咯聚合物，然后涂在支架的外表面。通過在聚合物中的擴散，化合物從基質(zhì)中洗脫下來。支架和在支架上涂布藥物的方法在本領(lǐng)域中有詳細論述。在另一個示范性實施方案中，先用含化合物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和聚甲基丙烯酸丁酯的溶液的基底層涂布支架。然后，再用只含聚甲基丙烯酸丁酯的外層涂布支架。外層起擴散屏障的作用，阻止化合物過快洗脫下來并進入周圍組織。外層或表面涂層的厚度決定化合物從基質(zhì)洗脫的速度。支架和涂布方法在WIPO公布WO9632907、美國專利公布號2002/0016625和其中公開的參考文獻中有詳細論述?？砂炊喾N方式將本發(fā)明化合物和生物相容性材料/聚合物的溶液摻入到支架內(nèi)或其上。例如，可將溶液噴涂在支架上，或可將支架浸泡在溶液中。在優(yōu)選的實施方案中，將溶液噴涂在支架上，然后干燥。在另一個示范性實施方案中，可使溶液帶一種極性的電荷，使支架帶相反極性的電荷。按照該方式，溶液和支架相互吸引。使用這種噴涂工藝可減少廢料，可實現(xiàn)對涂層厚度的更多控制。優(yōu)選化合物僅附著在與一種組織接觸的支架的外表面。但是對于某些化合物，可涂覆整個支架。涂在支架和控制藥物釋放的聚合物涂層的化合物劑量組合對于藥物的有效性很重要。優(yōu)選化合物在支架上保留至少3天至長達約6個月，更優(yōu)選7-30天。用。需要指出的是，不同的支架可使用不同聚合物很重要。例如，上述乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和聚甲基丙烯酸丁酯基質(zhì)與不銹鋼支架一起工作良好。其它聚合物可更有效地用于由其它材料形成的支架上，這些材料包括具有超彈性性質(zhì)的材料，例如鎳和鈦的合金。再狹窄是冠脈血管成形術(shù)后顯著發(fā)病率和死亡率的原因。再狹窄通過4個過程的組合發(fā)生，這些過程包括彈性回味、血栓形成、內(nèi)膜增生和胞外基質(zhì)重建。近來鑒別出幾種生長因子在這些導(dǎo)致再狹窄的過程中起作用(參見SchieleTM等，2004,"Vascularrestenosis-strivingfortherapy."(血管再狹窄-治療努力)E;cpert(9尸i"尸/arw(3co/er.5(11):2221-32.)。眾所周知，TrkB配體BDNF和神經(jīng)營養(yǎng)蛋白以及TrkB通過血管平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞表達(參見RicciA等20(B，"Neurotrophinsandneurotrophinreceptorsinhumanpulmonaryarteries."(人肺動脈中的神經(jīng)營養(yǎng)蛋白和神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體)./Kmc37(5):355-63;另參見KimH等，2004"Paracrineandautocrinefunctionsofbrain-derivedneurotrophicfactor(BDNF)andnervegrowthfactor(NGF)inbrain-derivedendothelialcells"(腦源內(nèi)皮細胞中腦源神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)和神經(jīng)生長因子(NGF)的旁分泌和自分泌功能)，/說o/C&w.279(32):33538-46)。另外，TrkB可在周圍血管發(fā)生和內(nèi)膜增生中起作用，因為它具有防止失巢凋亡和延長細胞存活的能力(參見DoumaS等，2004,"SuppressionofanoikisandinductionofmetastasisbytheneurotrophicreceptorTrkB"(通過神經(jīng)營養(yǎng)性受體TrkB抑制失巢凋亡和誘發(fā)轉(zhuǎn)移)，M冶群.430(7003):1034-9.)。因此，在冠脈血管成形術(shù)期間和之后，用涂覆的支架抑制TrkB提供了可行的治療策略。因此，本發(fā)明纟是供與TrkB有關(guān)的病癥的治療方法，這些病癥包括再狹窄、血管壁內(nèi)膜增生或炎癥，該方法包括通過從內(nèi)腔醫(yī)療裝置例如支架中釋放治療有效量的本發(fā)明化合物，實現(xiàn)控釋遞藥。將支架引入體腔的方法眾所周知，優(yōu)選用導(dǎo)管引入本發(fā)明化合物涂布的支架。如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員認識到的那樣，根據(jù)支架植入的位置，方法略有不同。對于冠脈支架植入，將帶有支架的球嚢導(dǎo)管插入冠狀動脈，并將支架置于需要的部位。球囊膨脹，使支架膨脹。由于支架膨脹，支架與腔壁接觸。一旦支架定位，球嚢放氣并除去。支架保留在適當(dāng)?shù)奈恢茫⑶仪唤佑|表面具有與腔壁表面直接接觸的化合物。可根據(jù)需要，在支架植入的同時，使用抗凝血療法。在本發(fā)明支架中使用的釋放化合物的最佳條件可根據(jù)所使用的不同的局部遞藥系統(tǒng)，和所使用的化合物的性質(zhì)和濃度而改變。可優(yōu)化的條件包括例如化合物的濃度、釋放體積、釋放速度、滲入血管壁的深度、近似的膨脹壓、穿孔的數(shù)量和大小以及遞藥導(dǎo)管球嚢的安裝。例如通過平滑肌細胞增殖能力或通過血管阻力或腔直徑改變測量，可優(yōu)化抑制損傷部位平滑肌細胞增殖的條件，以使不發(fā)生因再狹窄所致的顯著動脈阻塞?？筛鶕?jù)動物才莫型研究數(shù)據(jù)，用常規(guī)計算方法確定優(yōu)化條件。給予本發(fā)明化合物的另一種備選方法是可使化合物與靶向試劑綴合，該試劑將綴合物引導(dǎo)至其預(yù)定的作用部位，即至血管內(nèi)皮細胞或至腫瘤細胞?？墒褂每贵w和非抗體靶向試劑。由于靶向試劑與其相應(yīng)的結(jié)合對象之間的特異性相互作用，可在靶部位或其附近，給予高局部濃度的本發(fā)明化合物，從而在靶部位更有效地治療病癥?？贵w耙向試劑包括抗體或其抗原結(jié)合片段，它們與腫瘤細胞、腫瘤血管結(jié)構(gòu)或腫瘤基質(zhì)的可靶向或可接觸的組分結(jié)合。腫瘤細胞、腫瘤血管結(jié)構(gòu)或腫瘤基質(zhì)的"可靶向或可接觸的組分"優(yōu)選為表面表達、表面接觸或表面定位的組分。抗體靶向試劑也包括抗體或其抗原結(jié)合片段，它們與由壞死腫瘤細胞釋放的細胞內(nèi)組分結(jié)合。優(yōu)選，此類抗體為單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，它們與一種或多種不溶性細胞內(nèi)抗原結(jié)合，該抗原存在于可引起可滲透的細胞中；或存在于基本上所有腫瘤和正常細胞的空細胞中，但在哺乳動物的正?；罴毎獠坎淮嬖诨驘o法接觸。本文中使用的術(shù)語"抗體"應(yīng)泛指任何免疫結(jié)合劑例如IgG、IgM、IgA、IgE、F(ab')2;單價片段例如Fab'、Fab、Dab;和工程化抗體例如重組抗體、人源化抗體、雙特異性抗體等。盡管優(yōu)選單克隆，但抗體可以是多克隆或單克隆。有很多種本領(lǐng)域中已知抗體，它們對幾乎任何實體瘤類型的細胞表面具有免疫特異性(參見Thorpe等的美國專利號5,855,866中實體瘤的單克隆抗體總結(jié)表)。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知制備和分離抗腫瘤抗體的方法(參見Thorpe等的美國專利號5,855,866和Thorpe等的美國專利號6，34，2219)。眾所周知使治療部分與抗體綴合的技術(shù)(參見例如Amon等，"MonoclonalAntibodiesForlmmunotargetingOfDrugsInCancerTherapy"(用于癌癥治療中的藥物免疫靶向單克隆抗體)，在A/owoc/cwa/^wc/Ccwc'w7/erarp少，Reisfeld等(^扁庫,)，pp.243-56(AlanR.Liss,Inc.1985),Hellstrom等，"AntibodiesForDrugDelivery"(遞藥抗體)，在Co"fro〃et//>wgDe/z've/^(第2版)，Robinson等(編輯)，pp.623-53(MarcelDekkei，Inc.1987);Thorpe,"AntibodyCarriersOfCytotoxicAgentsInCancerTherapy:AReview"(癌癥治療中纟田月包毒藥物的抗體載體)，在M"""c'/o"a/」""/^cZ/wB,o/og/ca/J"<iC//mca/^7/7//a^"肌v,Pinchera等(編輯)，pp.475-506(1985))。也可應(yīng)用類似技術(shù)使本發(fā)明化合物與非抗體靶向試劑連接。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)知道或能確定用非抗體靶向試劑例如小分子、寡肽、多糖或其它聚陰離子化合物形成綴合物的方法。盡管可用在血液中適當(dāng)穩(wěn)定的任何連接部分將本發(fā)明化合物連接到靶向試劑上，但優(yōu)選生物學(xué)上可斷開的鍵和/或選擇性解離的間隔體或連接體。"生物學(xué)上可斷開的鍵"和"選擇性解離的間隔體或連接體"在循環(huán)中仍具有適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性，但僅在或優(yōu)選在某些條件下，即在某種環(huán)境中或與特定試劑接觸可釋放、解離或水解。此類鍵包括例如美國專利號5,474，765和5,762,918中所述的二硫鍵和三硫鍵以及對酸不穩(wěn)定的鍵；酶敏感性鍵，包括美國專利號5,474,765和5,762,918中所述的肽鍵、酯、酰胺、磷酸二酯和普。此類選擇性釋放設(shè)計特征有利于綴合物在預(yù)定的靶部位持續(xù)釋放化合物。本發(fā)明提供藥用組合物，該組合物含有與靶向試劑綴合的有效量的本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明還提供治療與FLT3和/或TrkB有關(guān)的病癥，尤其腫瘤的方法，該方法包括給予患者治療有效量的與靶向試劑綴合的式I化合物。當(dāng)用蛋白例如抗體或生長因子或多糖作為靶向試劑時，優(yōu)選它們^換注射用組合物的形式給予。應(yīng)在2分鐘-約45分鐘，優(yōu)選10-20分鐘內(nèi)，將注射用抗體溶液給予靜脈、動脈或脊液中。在某些情況下，對于限定在接近皮膚和/或特定體腔特定部位的區(qū)域的腫瘤，最好采用皮內(nèi)和腔內(nèi)給藥。另外，對于位于腦內(nèi)的腫瘤，可采用鞘內(nèi)給藥。治療有效劑量的與靶向試劑綴合的本發(fā)明化合物取決于個體、疾病類型、疾病狀態(tài)、給藥方法和其它臨床變量。用動物模型數(shù)據(jù)，可容易地確定有效劑量.通常用具有實體瘤的實驗動物優(yōu)化合適的治療劑量，然后轉(zhuǎn)換到臨床環(huán)境。已知此類模型在預(yù)測有效抗癌策略中非?？煽俊＠?，在臨床前試驗中廣泛使用具有實體瘤的小鼠確定治療藥物的工作范圍，該范圍的藥物給出有益的抗腫瘤作用且毒性最小。雖然前述說明書通過舉例說明目的提供的實施例，教授了本發(fā)明原理，但可以理解，本發(fā)明的實施包括落入權(quán)利要求及其等同權(quán)利要求范圍內(nèi)的所有通常變化、改變和/或修改。權(quán)利要求1.一種式I化合物及其N-氧化物、藥學(xué)上可接受的鹽和立體化學(xué)異構(gòu)體式I其中q為0、1或2；p為0或1；Q為NH、N(烷基)、O或直鍵；X為N或C-CN或CH，條件是Rbb不為雜芳基或鹵素；Z為NH、N(烷基)或CH2；B選自環(huán)烷基、9元-10元苯并稠合雜芳基或9元-10元苯并稠合雜環(huán)基，或如果存在R3，則B選自苯基或雜芳基，條件是B不為噻二嗪基；R1和R2獨立選自以下基團其中n為1、2、3或4；Y為直鍵、O、S、NH或N(烷基)；Ra為烷氧基、苯氧基、任選被R5取代的雜芳基、羥基、烷基氨基、二烷基氨基、任選被R5取代的唑烷酮基、任選被R5取代的吡咯烷酮基、任選被R5取代的哌啶酮基、任選被R5取代的環(huán)雜二酮基、任選被R5取代的雜環(huán)基、方酰基、-COORy、-CONRwRx、-N(Rw)CON(Ry)(Rx)、-N(Ry)CON(Rw)(Rx)、-N(Rw)C(O)ORx、-N(Rw)CORy、-SRy、-SORy、-SO2Ry、-NRwSO2Ry、-NRwSO2Rx、-SO3Ry、-OSO2NRwRx或-SO2NRwRx；Rbb為氫、鹵素、烷氧基、苯基、雜芳基或雜環(huán)基；R5為獨立選自以下的1、2或3個取代基鹵素、氰基、三氟甲基、氨基、羥基、烷氧基、-C(O)烷基、-SO2烷基、-C(O)N(烷基)2、烷基、-C(1-4)烷基-OH或烷基氨基；Rw和Rx獨立選自以下基團氫、烷基、烯基、芳烷基或雜芳烷基，或Rw和Rx可任選結(jié)合在一起形成5元-7元環(huán)，所述環(huán)任選含有選自以下的雜部分O、NH、N(烷基)、SO、SO2或S，Ry選自氫、烷基、烯基、環(huán)烷基、苯基、芳烷基、雜芳烷基或雜芳基；且R3為任選存在的一個或多個取代基，并獨立選自以下基團烷基、烷氧基、鹵素、硝基、任選被R4取代的環(huán)烷基、任選被R4取代的雜芳基、烷基氨基、任選被R4取代的雜環(huán)基、烷氧基醚、-O(環(huán)烷基)、任選被R4取代的吡咯烷酮基、任選被R4取代的苯氧基、-CN、-OCHF2、-OCF3、-CF3、鹵代烷基、任選被R4取代的雜芳氧基、二烷基氨基、-NHSO2烷基或-SO2烷基；其中R4獨立選自以下基團鹵素、氰基、三氟甲基、氨基、羥基、烷氧基、-C(O)烷基、-CO2烷基、-SO2烷基、-C(O)N(烷基)2、烷基或烷基氨基。2.權(quán)利要求l的化合物，其中Rw和Rx獨立選自氫、烷基、烯基、芳烷基或雜芳烷基，或可任選結(jié)合在一起形成5元-7元環(huán)，所述環(huán)選自3.權(quán)利要求1的化合物，其中存在苯基或雜芳基，條件是B不<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>為噻二溱基；和R3為獨立選自以下的一個或多個取代基烷基、烷氧基、卣素、硝基、任選被R4取代的環(huán)烷基、任選被R4取代的雜芳基、烷基氨基、任選被R4取代的雜環(huán)基、烷氧基醚、-O(環(huán)烷基)、任選被R4取代的吡咯烷酮基、任選被R4取代的苯氧基、-CN、-OCHF2、-OCF3、-CF3、鹵代烷基、任選被R4取代的雜芳氧基、二烷基氨基、-^02烷基或-S02烷基。4.權(quán)利要求3的化合物，其中B選自苯基或雜芳基，條件是B不為噻二嗪基；且R3為獨立選自以下的一個或多個取代基烷基、烷氧基、鹵素、任選被R4取代的環(huán)烷基、任選被R4取代的雜芳基、烷基氨基、任選被Rt取代的雜環(huán)基、烷氧基醚、-O(環(huán)烷基)、任選被R4取代的苯氧.基或二烷基氨基。5.權(quán)利要求4的化合物，其中Y為直4泉、O、NH或N(烷基)；Ra為烷氧基、任選被R5取代的雜芳基、羥基、烷基氨基、二烷基氨基、任選被R5取代的嗯唑烷酮基、任選被Rs取代的吡咯烷酮基、任選被Rs取代的哌啶酮基、任選被Rs取代的雜環(huán)基、-CONRwRx、國N(Ry)CON(Rw)(Rx)、-N(Rw)CORy、-SRy、-SORy、-S02Ry或-NRwS02Ry;且Rbb為氫、卣素或烷氧基。6.權(quán)利要求5的化合物，其中Z為NH或CH2;和R2獨立選自以下基團(a-1),(a-4),^(a-5);其中n為1、2或3;Y為0;Ra為烷氧基、羥基、任選被Rs取代的雜芳基、烷基氨基、二烷基氨基、任選被Rs取代的吡咯烷酮基、任選被Rs取代的雜環(huán)基、-CONRwRx、-N(Ry)CON(Rw)(Rx)、-S02Ry或擺^021^;R5為獨立選自以下的一個取代基-C(O)烷基、-302烷基、-(3(0)>^(烷基)2、烷基或-C(M)烷基-OH;且R3為獨立選自以下的一個取代基烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、-O(環(huán)烷基)、苯氧基或二烷基氨基。7.權(quán)利要求6的化合物，其中q為1或2;Q為NH、O或直鍵；X為N;Z為NH;B選自苯基和吡咬基；Rj和R2獨立選自以下基團v、、fRbb(a-1)，《(a-5);Ra為烷氧基、羥基、烷基氨基、二烷基氨基、任選被Rs取代的吡咯烷酮基、任選被R5取代的雜環(huán)基或-NRwS02Ry;Rbb為氫或烷氧基；且R3為選自以下的一個取代基烷基、烷氧基、雜環(huán)基、-O(環(huán)烷基)或二烷基氨基。8.—種化合物，所述化合物選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>9.一種化合物，所述化合物選自和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>10.—種式I化合物及其N-氧化物、藥學(xué)上可接受的鹽和立體化學(xué)異構(gòu)體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中q為0、1或2;p為0或1;Q為NH、N(烷基)、O或直鍵；X為N或C-CN或CH,條件是Rbb不為雜芳基或鹵素；Z為NH、N(烷基)或CH2;'B選自9元-10元苯并稠合雜芳基，或如果存在R3，則選自苯基或雜芳基，條件是B不為p塞二嗪基；R!和R2中的一個為H，另一個獨立選自以下基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中n為1、2、3或4;Y為直鍵、0、S、NH或N(烷基)；Ra為烷氧基、苯氧基、任選被Rs取代的雜芳基、羥基、烷基氨基、二烷基氨基、任選被R5取代的嗯唑烷酮基、任選被Rs取代的吡咯烷酮基、任選被Rs取代的哌啶酮基、任選被Rs取代的環(huán)雜二酮基、任選被R5取代的雜環(huán)基、方?；?、-COORy、-CONRwRx、-N(Rw)CON(Ry)(Rx)、-N(Ry)CON(Rw)(Rx)、-N(Rw)C(0)ORx、-N(Rw)CORy、-SRy、-SORr-S02Ry、-NRwS02Ry、-NRwS02Rx、-S03Ry、-OS02NRwRx或-S02NRwRx;Rs為獨立選自以下的l、2或3個取代基鹵素、氰基、三氟甲基、氨基、羥基、烷氧基、-C(O)烷基、-S02烷基、^(0)風(fēng)烷基)2、烷基、-C(M)烷基-OH或烷基氨基；Rw和Rx獨立選自以下基團氫、烷基、烯基、芳烷基或雜芳烷基，或Rw和Rx可任選結(jié)合在一起形成5元-7元環(huán)，所述環(huán)選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>，和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>;Ry選自氫、烷基、烯基、環(huán)烷基、苯基、芳烷基、雜芳烷基或雜芳基；且R3為獨立選自以下的一個或多個取代基烷基、烷氧基、鹵素、硝基、任選被R4取代的環(huán)烷基、任選被R4取代的雜芳基、烷基氨基、任選被R4取代的雜環(huán)基、烷氧基醚、-O(環(huán)烷基)、任選被R4取代的吡咯烷酮基、任選被R4取代的苯氧基、-CN、-OCHF2、-OCF3、-CF3、鹵代烷基、任選被R4取代的雜芳氧基、二烷基氨基、-NHS02烷基或-S02烷基；其中R4獨立選自以下基團鹵素、氰基、三氟甲基、氨基、羥基、烷氧基、-C(O)烷基、《02烷基、-S02烷基、-<:(0)>1(烷基)2、烷基或烷基氨基。11.一種藥用組合物，所逸組合物包含權(quán)利要求1-10的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。12.權(quán)利要求1-10中任一項的化合物，所述化合物用作藥物。13.權(quán)利要求1-10中任一項的化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于治療細胞增殖性病癥。14.一種減少細胞中FLT3激酶活性的方法，所述方法包括使所述細胞與權(quán)利要求1-10的化合物接觸的步驟。15.—種抑制細胞中FLT3激酶活性的方法，所述方法包括使所述細胞與權(quán)利要求1-10的化合物接觸的步驟。16.—種減少細胞中TrkB激酶活性的方法，所述方法包括使所述細胞與權(quán)利要求1-10的化合物接觸的步驟。17.—種抑制細胞中TrkB激酶活性的方法，所述方法包括使所述細胞與權(quán)利要求1-10的化合物接觸的步驟。18.—種減少患者中FLT3激酶活性的方法，所述方法包括給予所述患者權(quán)利要求1-10的化合物的步驟。19.一種抑制患者中FLT3激酶活性的方法，所述方法包括給予所述患者權(quán)利要求1-10的化合物的步驟。20.—種減少患者中TrkB激酶活性的方法，所述方法包括給予所迷患者權(quán)利要求1-10的化合物的步驟。21.—種抑制患者中TrkB激酶活性的方法，所述方法包括給予所述患者權(quán)利要求1-10的化合物的步驟。22.—種預(yù)防患者與FLT3有關(guān)的病癥的方法，所述方法包括給予所述患者預(yù)防有效量的藥用組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1-10的化合物和藥學(xué)上可4^受的載體。23.—種預(yù)防患者與TrkB有關(guān)的病癥的方法，所述方法包括給予所述患者預(yù)防有效量的藥用組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1-10的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。24.—種治療患者與FLT3有關(guān)的病癥的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的藥用ia合物，所述組合物包含權(quán)利要求1-10的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。25.—種治療患者與TrkB有關(guān)的病癥的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的藥用組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1-10的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。26.權(quán)利要求22的方法，所述方法還包括給予化療藥物。27.權(quán)利要求22的方法，所述方法還包括給予基因療法。28.權(quán)利要求22的方法，所述方法還包括給予免疫療法。29.權(quán)利要求22的方法，所述方法還包括給予放療。30.權(quán)利要求23的方法，所述方法還包括給予化療藥物。31.權(quán)利要求23的方法，所述方法還包括給予基因療法。32.權(quán)利要求23的方法，所述方法還包括給予免疫療法。33.權(quán)利要求23的方法，所述方法還包括給予放療。34.權(quán)利要求24的方法，所述方法還包括給予化療藥物。35.權(quán)利要求24的方法，所述方法還包括給予基因療法。36.權(quán)利要求24的方法，所述方法還包括給予免疫療法。37.權(quán)利要求24的方法，所述方法還包括給予放療。38.權(quán)利要求25的方法，所述方法還包括給予化療藥物。39.權(quán)利要求25的方法，所述方法還包括給予基因療法。40.權(quán)利要求25的方法，所述方法還包括給予免疫療法。41.權(quán)利要求25的方法，所述方法還包括給予放療。42.—種治療細胞增殖性病癥的方法，所述方法包括通過從腔內(nèi)醫(yī)療裝置釋放來控制釋放治療有效量的權(quán)利要求1-10的化合物。43.—種治療與FLT3有關(guān)的病癥的方法，所述方法包括通過從腔內(nèi)醫(yī)療裝置釋放來控制釋放治療有效量的權(quán)利要求1-10的化合物。44.一種治療與TrkB有關(guān)的病癥的方法，所述方法包括通過，腔內(nèi)醫(yī)療裝置釋放來控制釋放治療有效量的權(quán)利要求1-10的化合物。45.權(quán)利要求42的方法，其中所述腔內(nèi)醫(yī)療裝置包括支架。46.權(quán)利要求43的方法，其中所述腔內(nèi)醫(yī)療裝置包括支架。47.權(quán)利要求44的方法，其中所述腔內(nèi)醫(yī)療裝置包括支架。48.—種藥用組合物，所述組合物包含與靶向試劑綴合的有效量的權(quán)利要求1-10的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。49.一種治療細胞增殖性病癥的方法，所述方法包括給予所述患者與靶向試劑綴合的治療有效量的權(quán)利要求1-10的化合物。50.—種治療與FLT3有關(guān)的病癥的方法，所述方法包括給予所述患者與靶向試劑綴合的治療有效量的權(quán)利要求1-10的化合物。51.—種治療與TrkB有關(guān)的病癥的方法，所述方法包括給予所述患者與靶向試劑綴合的治療有效量的權(quán)利要求1-10的化合物。52.—種聯(lián)合藥物，所述聯(lián)合藥物為化療藥物和權(quán)利要求1-10中任一項的化合物的組合。53.—種制備權(quán)利要求1的化合物的方法，其中Q為O，且Z為NH或N(烷基)，所述方法包括在堿的存在下使式IV化合物與式V化合物反應(yīng):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>54.—種制備權(quán)利要求1的化合物的方法，其中Q為O，且Z為CH2，所述方法包括用偶合劑使式IV化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>與式R3BZC02H化合物反應(yīng):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>55.—種制備權(quán)利要求1的化合物的方法，其中Q為O，且Z為NH,所述方法包括在堿的存在下使式IV化合物:IV與式R3BCNO化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>56.—種制備權(quán)利要求1的化合物的方法，其中Q為NH或N(烷基)，且Z為CH2，所述方法包括用偶合劑使式IX化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>與式R3BZC02H化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>57.—種制備式I化合物的方法，其中Q為NH或N(烷基)，且Z為NH或N(烷基)，所述方法包括在堿的存在下使式IX化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>與式V化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中LG為離去基團。58.—種制備式I化合物的方法，其中Q為直鍵，且Z為NH或N(烷基)，所述方法包括在偶合劑的存在下使式XI化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>與式R3BZH化合物反應(yīng)59.—種制備權(quán)利要求1的化合物的方法，其中R！為-CC(CH2)nRa,所述方法包括在鈀催化劑和銅催化劑存在下使式XVII化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>與下式化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>60.—種制備權(quán)利要求1的化合物的方法，其中&為-CHCH(CH2)nRa,所述方法包括在鈀催化劑存在下使式XVII化合物與式XX化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>(烷基)3Sn~/~^nXX61.—種制備權(quán)利要求1的化合物的方法，其中R!為苯基或雜芳基，所述方法包括在鈀催化劑存在下使式XVII化合物與式ArB(OR)2化合物反應(yīng)，其中Ar包括芳基或雜芳基，且R包括H或烷基。62.—種制備權(quán)利要求1的化合物的方法，其中R2為-Y(CH2)nRa，Q為NH、N(烷基)或O，且Z為CH2,所述方法包括用偶合劑使式XXV化合物與式V化合物反應(yīng):其中LG為離去基團。63.—種制備式I化合物的方法，其中R2為-Y(CH2)Jla,Q為NH、N(烷基)或O，且Z為NH或N(烷基)，所述方法包括在堿的存在下使式XXV化合物64.—種藥用組合物，所述組合物包含通過權(quán)利要求53-63的方法制備的產(chǎn)物。XXV與式R3BZC02H化合物反應(yīng)全文摘要本發(fā)明涉及式I氨基喹啉和氨基喹唑啉化合物，其中R₁、R₂、R₃、B、Z、Q、p、q和X定義同本文；此類化合物作為蛋白酪氨酸激酶調(diào)節(jié)劑，尤其FLT3和/或TrkB抑制劑的用途；此類化合物在細胞或患者中減少或抑制FLT3和/或TrkB激酶活性的用途；和此類化合物預(yù)防或治療患者細胞增殖性病癥和/或與FLT3和/或TrkB有關(guān)的病癥的用途。本發(fā)明還涉及含本發(fā)明化合物的藥用組合物，和治療病癥例如癌癥和其它細胞增殖性病癥的方法。文檔編號A61K31/395GK101300249SQ200680028953公開日2008年11月5日申請日期2006年6月7日優(yōu)先權(quán)日2005年6月10日發(fā)明者C·A·鮑曼,K·D·克羅伊特爾,M·D·高爾,N·拜因杜爾,徐國章,趙保平,金柱龍申請人:詹森藥業(yè)有限公司