專利名稱：用于藥物遞送的組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及包含一種或多種生物活性劑或非生物活性劑或其組合的基本上無孔的聚合微粒。本發(fā)明還涉及這樣的基本上無孔的粒子在遞送載體中的分散體和這樣的粒子及分散體對于多種應用的用途。還描述了用于制備這樣的微粒和分散體的方法。
本發(fā)明涉及包含用于局部遞送生物活性劑或非生物活性劑或其組合的聚合微粒的分散體組合物。其他給藥途徑如口服途徑及所述微粒和所述分散體組合物會有用的其他途徑也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
所述分散體組合物包含其中分散有微粒相的遞送載體，所述微粒相包含 疏水聚合物； 任選的一種或多種水不溶性可水溶脹的聚合物； 一種或多種水不溶性增塑劑；和 一種或多種活性劑。
任選地，所述遞送載體也可包含一種或多種活性劑。
所述微粒的獨特之處在于它們由可容易地商購的預成形聚合物或預成形聚合物的組合制備。因此，在微粒的制備過程中不涉及原位聚合或交聯(lián)步驟，其導致不含殘留的毒性單體或催化劑的微粒以及加工步驟數(shù)目減少的制備方法。
通過單步方法制備微粒并載藥，其導致高產(chǎn)率。
在某些實施方案中，所述微粒可為可收縮的(collapsible)，以確保完全遞送活性物質，而無需外部壓力來確?；钚晕锏耐耆尫拧Ｐg語“可收縮的”在用于本文時意在表示在完成藥物釋放后可以不保持其最初形狀的微粒相。當與由于交聯(lián)聚合結構的使用而在完成藥物釋放后不收縮的其他現(xiàn)有技術微顆粒相比時，這是不同的。
在另一實施方案中，本發(fā)明包括通過疏水聚合物任選地與水不溶性可水溶脹的聚合物、與水不溶性增塑劑的組合，來使用聚合物組合以提供微粒，從而允許調(diào)節(jié)藥物釋放。
在又一實施方案中，所述微粒為基本上無孔的，這允許對藥物釋放的更好控制。術語“基本上無孔的”意在表示這樣的微粒，其可具有表面孔、內(nèi)部孔或兩者都有，但通常缺少對表面開放的孔的互聯(lián)網(wǎng)絡。通過在微粒相的制備期間改變聚合物與增塑劑的比率和控制工藝參數(shù)來獲得由孔隙率和孔體積定義的這樣的基本上無孔的產(chǎn)物。因此，提高所述微粒組合物中所述增塑劑的濃度通常會提供具有更低孔隙率的產(chǎn)物。此外，通過更慢的干燥和環(huán)境溫度也能賦予微粒相更低的孔隙率。升高的溫度例如能夠增加溶劑蒸發(fā)的速率，但導致具有更高孔隙率的產(chǎn)物。
不受任何具體理論的約束，所述水不溶性增塑劑使得用于本發(fā)明的聚合物或聚合物組合的玻璃化轉變溫度降低，從而提供不象對純聚合物或純聚合物組合所預期的那樣完全剛性的微粒。這樣產(chǎn)生的微粒是介于液體液滴和固體粒子之間的種類。相信由于這種玻璃化轉變溫度的降低，對所述聚合物使用水不溶性增塑劑允許制備基本上無孔的產(chǎn)物，同時使微粒保持足夠的機械強度以在進一步的加工和貯存期間保持其最初的形狀。
所述微?？蔀槿魏涡螤睿ㄇ蛐蔚?、長方形的、不規(guī)則的、橢圓的等。微粒的尺寸通常為約0.01μm至1mm，或約0.1μm至500μm，或約1μm至250μm。所述微粒的表面積可為約0.01至約500m2/g，或約0.05至約50m2/g。所述微粒的總孔體積可為約0.00001cm3/g至約0.1cm3/g，或約0.0001cm3/g至約0.05cm3/g，且平均孔徑可為約0.1nm至約300nm，或約1nm至約100nm。
“總孔體積”是可從微粒表面進入的孔隙率的量度，并且將不包括未直接或間接延伸到微粒表面的內(nèi)部孔隙率。
微粒的尺寸可使用測量和表示粒度的常規(guī)方法測定，如Malvern粒度分析、篩分、光散射、光學顯微鏡、圖像分析、沉降和本領域技術人員已知的這樣的其他方法?？梢酝ㄟ^B.E.T(Brunauer，Emmett和Teller)氮多點分析法(使用儀器例如Quantachrome Autosorb自動氣體吸附系統(tǒng))、朗繆爾多點分析法和本領域技術人員已知的其他方法測定微粒的表面積和孔體積。
可由值D10、D50和D90獲得粒度分布信息，這些值可由Malvern粒度測定產(chǎn)生。D90在用于本文時被定義為90體積％的粒子尺寸小于給出的尺寸，D50在用于本文時被定義為50體積％的粒子尺寸小于給出的尺寸。類似地，D10在用于本文時被定義為10體積％的粒子尺寸小于給出的尺寸。
形成的微粒易于分散并可摻入液體遞送載體中，以允許容易地局部施用。所述組合物具有極好的鋪散性，而砂礫性質最小，且常常沒有。當裝載活性物質或非活性物質時，所述微粒和任選的所述遞送載體還導致形成針對活性物質或非活性物質的遞送系統(tǒng)。在施用至身體時，這樣的分散體形成微粒分散其中的膜，其中每個微粒對于生物活性劑或非生物活性劑的控制釋放起不同位點的作用。
本發(fā)明的一個重要方面是調(diào)節(jié)藥物從組合物的釋放。在施用至身體時，所述無孔微粒提供所述活性劑的持續(xù)釋放。通過疏水聚合物(或聚合物的組合)與增塑劑的組合可容易地調(diào)節(jié)所述活性劑從所述組合物的釋放。所述增塑劑濃度的提高通常導致?lián)饺胨鼋M合物中的活性物質的更快釋放。因此，通過改變所述聚合物與增塑劑的比率，所述增塑劑的摻入幫助獲得多種釋放曲線。
在本發(fā)明的另外實施方案中，為提供保護或美容效果，可以加入其他非生物活性成分如遮光劑、潤滑劑、保濕劑、抗皺劑、抗老化化合物等。
最終產(chǎn)物中缺少高濃度的揮發(fā)性有機溶劑(如乙醇等)還導致在貯存時長期穩(wěn)定的組合物。
摻入所述遞送組合物中的生物活性劑或非生物活性劑被隔絕空氣保護，并提高了不穩(wěn)定活性物的化學穩(wěn)定性。此外，所述生物活性劑或非生物活性劑不大量與皮膚直接接觸，而是通過所述遞送載體緩慢地從分散的微粒中遞送，導致生物活性劑或非生物活性劑的控制釋放。這導致所述產(chǎn)品的施用次數(shù)減少，并還因此導致?lián)饺虢M合物中的活性劑的潛在刺激的減少。油性或油脂的活性物質可以被微粒包封，這樣以致于在施用時，它們不在皮膚上留下令人不快的量的殘余物，且任何留下的殘余物是易于除去的。
下文更詳細地描述了本發(fā)明的這些和其他方面以及實施方案。
生物相容的聚合物疏水聚合物 在本發(fā)明組合物中有用的聚合材料是那些生物相容、基本上不溶于水和體液、且可配制到微粒中的。由于其易獲得性和符合規(guī)章要求，可商購的聚合物也是有用的。
所述聚合物性質上是無定形、半晶體或晶體的長鏈聚合物，且可以從天然的、合成的或半合成的來源獲得。
在本發(fā)明中有用的聚合物的實例包括但不限于纖維素衍生物如乙基纖維素、甲基纖維素、乙酸纖維素及其衍生物、乙酸纖維素醋鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、?；w維素(celluloseacylate)、二?；w維素、三?；w維素、乙酸纖維素、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素、單-、二-、和三纖維素烷基化物(alkanylate)、單-、二-、和三纖維素芳基化物(arylate)、單-、二-、和三纖維素烯系化物(alkenylate)、甲基丙烯酸系聚合物如以商標EUDRAGIT出售的那些、玉米醇溶蛋白、丙烯酸酯、脂族聚酯、氫化蓖麻油、槐樹豆膠、單硬脂酸甘油酯、棕櫚硬脂酸甘油酯、蟲膠等。其他種類的聚合物、這些聚合物的共聚物或它們按期望以不同比率和比例的混合物不被限制地處于本發(fā)明的范圍內(nèi)。
還可能包括水溶性聚合物如吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、殼聚糖、角叉菜膠、明膠、膠原、白蛋白、纖維蛋白、纖維蛋白原、β-環(huán)糊精、聚氧乙烯、聚氧乙烯-聚丙烯嵌段共聚物、聚乙二醇、聚氧化乙烯和聚乙烯醇，與疏水聚合物組合以調(diào)節(jié)所述聚合物的疏水性。
水不溶性、可水溶脹的聚合物 所述聚合物應該具有生物相容性的特征，此外應該不僅具有不溶于水的性質，而且其應該在廣泛pH范圍的水中膨脹。這樣的聚合物的存在允許通過所述疏水聚合物的疏水性和由于這種聚合物的存在而產(chǎn)生的狹小親水區(qū)域的組合來調(diào)節(jié)從所述微粒的釋放。這樣的聚合物可為例如且不限于低取代的羥丙基纖維素(L-HPC)、聚甲基丙烯酸酯(Eudragit RL和RS，NE-30D)、交聯(lián)的乙烯基吡咯烷酮聚合物(可商購并被稱為“交聯(lián)聚維酮”)等，以及它們的各種比率和比例的混合物。當然，在本發(fā)明的操作中，顯示這樣的特征的任何其他聚合物也是可接受的。
術語“廣泛范圍”在用于本文時意在表示其中所述劑型會安全地供人類使用的pH范圍，通常會不低于約pH 2或不高于約pH 12。
增塑劑 適合本發(fā)明的增塑劑是這樣的低分子量液體和固體，當加至聚合物中時，它們將通過降低所述聚合物的玻璃化轉變溫度使得所述聚合物更柔韌和較不易碎。合適的增塑劑包括但不限于有機酯如鄰苯二甲酸酯(二乙酯、二丁酯)、癸二酸二丁酯、肉豆蔻酸異丙酯、檸檬酸酯(檸檬酸三乙酯、乙?；鶛幟仕崛阴ァ⒁阴；鶛幟仕崛□?、三醋精)，油脂和甘油酯例如蓖麻油、乙酰化單甘油酯、分餾椰子油、硬脂酸和軟脂酸，二醇類，單硬脂酸甘油酯，氯代丁醇，苯甲酸芐酯等。任何增塑劑都是可接受的，只要它增塑所述聚合物并與組合物的所有組分相容。當然，應該理解增塑劑會是生物相容的并且對動物無毒。
遞送載體 所述遞送載體應該是生物相容的并且不應該引起對施用部位的任何過度刺激。它應該具有在其結構中摻入并保持大量微顆粒相而在貯存溫度不引起相分離的能力。此外，所述遞送載體應該與分散的微粒不混溶，并在施用至表面時具有極好的鋪散性以迅速形成膜和因此形成組合物的遞送系統(tǒng)。
用于遞送載體的有用的親水液體包括水、甘油、丙二醇、山梨醇和其他高級醇及其不同比例的混合物?？梢該饺氲桶俜直鹊膿]發(fā)性溶劑如乙醇、丙酮或乙酸乙酯等以幫助加工，這在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
增粘劑 可以通過加入增粘劑或膠凝劑如丙烯酸酯聚合物如卡波普(包括作為ULTREZTM出售的那些)、羧乙烯基聚合物、果膠、角叉菜膠、藻酸及其鹽、明膠、樹膠(如黃原膠、黃芪膠、瓜爾膠)、以及殼聚糖、膠態(tài)二氧化硅、聚維酮、聚乙烯醇、十六醇十八醇混合物、聚氧化乙烯、聚氧乙烯-丙二醇共聚物如泊洛沙姆、高分子量聚乙二醇、纖維素聚合物如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、淀粉、膨潤土(VEEGUMTM)、碳酸丙烯酯和其他材料來提高液體遞送載體的粘度。還可以按期望使用這些增粘劑的組合，這在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
添加劑 可以將適當?shù)脑噭┘又帘景l(fā)明的組合物中以提供期望的性質如pH、鹽濃度、顏色和香味。在需要時，可以加入防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、乳化劑、表面活性劑、潤滑劑和促滲劑以改善所述遞送組合物的性能。使用這樣的材料配制審美上吸引人和穩(wěn)定的組合物供局部施用對藥物產(chǎn)品制備領域的技術人員是熟知的。來自所有這些類別的不同種類的化合物均不受限制地包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
可為各種目的將添加劑包含在所述遞送載體中。可以包含樹膠或增稠劑來促進分散并防止結塊和沉降。這些的實例包括阿拉伯膠、黃芪膠、藻酸鹽、纖維素衍生物(例如甲基纖維素)、丙烯酸聚合物(CarbopolTM)、膠態(tài)二氧化硅(Cab-O-SilTM)、聚乙烯吡咯烷酮和膨潤土(VeegumTM)。這些還可將提供潤滑性和期望的粘度。
通過包含表面活性劑也可增強分散體的穩(wěn)定性。從不同類型的表面活性劑如陽離子型、陰離子型和非離子型表面活性劑中選擇合適的表面活性劑完全處于本領域技術的范圍內(nèi)。其中有用的表面活性劑為脂肪醇、甘油酯和醇(包括二醇、脫水山梨醇、蔗糖和膽固醇)的脂肪酸酯。多種有用的表面活性劑通過將酯表面活性劑乙氧基化和/或丙氧基化獲得，一些實例包括且不限于聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油酯和類固醇酯等。
可以通過加入用于提高或降低揮發(fā)性和用作保濕劑的試劑來對水相進行改性。實例為醇、二醇、多元醇如山梨醇，以及糖如蔗糖、果糖和右旋糖。
可將防腐劑合意地摻入控釋系統(tǒng)中用于穩(wěn)定活性物，以避免潛在的有害微生物的生長。盡管微生物傾向于在水相中生長，但微生物也可能存在于非水相或油相中。用于本發(fā)明組合物的合適的防腐劑包括對羥基甲苯酸的烷基酯如對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸酯、乙內(nèi)酰脲衍生物、丙酸鹽、山梨酸、苯甲醇、咪唑烷基脲、甲醋吡喃酮鈉和各種季銨類化合物?？梢赃x擇合適的防腐劑以滿足防腐劑激發(fā)實驗的需要并提供產(chǎn)品穩(wěn)定性?？梢曰谒龇栏瘎┡c釋放系統(tǒng)內(nèi)的其他成分間的可能的不相容性的考慮來選擇防腐劑。防腐劑的用量按重量計可以為組合物的約0.01％至約2％。
可以用于本發(fā)明組合物的抗氧化劑應該與所述劑型的組分不反應，并應該可安全地供局部使用。合適的抗氧化劑包括丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、抗壞血酸(維生素C)、沒食子酸丙酯和α-生育酚(維生素E)，但是可以使用其他抗氧化劑，只要它們滿足上述標準。
活性劑 適于美容和治療的遞送系統(tǒng)的活性劑通常是那些具有一種或多種下列特征的需要長期給藥，高效，具有低的有效劑量，具有短的生物學活性期，并具有如刺激、不利的暴露或油膩的問題?？捎杀景l(fā)明的組合物遞送的活性劑包括期望局部施用的任何生物活性組分或非生物活性組分，包括一種或多種下列試劑，例如抗氧化劑、自由基清除劑、潤濕劑、脫色劑、反射劑(reflectant)、保濕劑、抗微生物劑、抗真菌劑和抗菌劑如β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類、環(huán)丙沙星、諾氟沙星、四環(huán)素、紅霉素、慶大霉素、卡那霉素、過敏抑制劑、抗痤瘡劑(如維甲酸類如維A酸、異維A酸、阿達帕林、他扎羅汀和壬二酸)、抗老化劑、抗皺劑、消毒劑、鎮(zhèn)痛藥、抗脫發(fā)藥、毛發(fā)生長促進劑、毛發(fā)生長抑制劑、角質分離劑、抗炎藥如皮質甾類、清涼劑、愈合藥、抗感染藥、炎癥抑制劑、血管收縮劑、血管擴張劑、傷口愈合促進劑、肽、多肽、蛋白質、除臭藥、止汗劑、皮膚潤滑劑、皮膚保濕劑、毛發(fā)調(diào)節(jié)劑、毛發(fā)軟化劑、毛發(fā)潤濕劑、鞣劑、亮膚劑、抗真菌劑、脫毛劑、抗刺激劑、毒葛劑、毒橡劑、燒傷治療產(chǎn)品(burn products)、化妝制品、維生素、氨基酸及其衍生物、草藥提取物、類黃素(flavinoids)、冷卻劑、加熱劑、皮膚調(diào)節(jié)劑、螯合劑、細胞更新增強劑、著色劑、遮光劑、滋養(yǎng)劑、吸濕劑、吸脂劑、皮膚促滲劑等。
許多有用的活性劑描述于美國專利申請公開2003/00232091，該文獻的內(nèi)容被引入本文作為參考。本領域技術人員會明白可以利用其他原料藥和生物制品。
遞送系統(tǒng) 當本發(fā)明的微粒被摻入遞送載體中時，形成所述組合物的遞送系統(tǒng)。當將活性劑包含在微顆粒相或遞送載體或兩者中時，形成允許調(diào)節(jié)遞送至局部施用位置的活性劑的遞送系統(tǒng)。
本發(fā)明的微粒是化學和生物學惰性的粒子，其中活性劑被保留作為微粒中的浸漬物。通過疏水聚合物對所述水不溶性可水溶脹的聚合物的不同濃度的使用，或者通過所述聚合物對所述增塑劑的不同比率，可以控制活性物質的釋放并獲得期望的釋放曲線。因此不同的系統(tǒng)會要求聚合物比率或聚合物對增塑劑比率的不同的最佳范圍以獲得所有劑型的最合意的性質。
微粒和分散體組合物的制備 可通過本領域已知的用于制備這樣的粒子的任何技術(例如S.Benita，Ed.，MicroencapsulationMethods and Industrial Applications，Marcel Dekker，Inc.，New York，New York，1996中描述的那些)形成所述微粒。有用的技術包括溶劑蒸發(fā)、凝聚相分離、噴霧干燥、噴霧凍結、超臨界流體萃取、流化床包衣、鍋包衣和本領域已知的其他技術。在一方面，由于溶劑蒸發(fā)使用廣泛和操作容易，其被用來制備本發(fā)明的微粒。
通常，在用于制備微粒的溶劑蒸發(fā)方法中，在攪拌下，將聚合物任選地與增塑劑和活性物質在有機溶劑中的溶液加至包含任選的穩(wěn)定劑如水溶性聚合物(例如聚乙烯醇)的親水相中，然后除去有機溶劑。通過已知的固-液分離技術容易地回收微粒并任選地干燥。
在微粒制備過程中，可以選擇和優(yōu)化該方法所涉及的多個工藝參數(shù)和條件，作為控制微粒的特征和微粒能夠負載的活性物質的量，從而控制最終產(chǎn)物的容量和釋放特征的手段。工藝參數(shù)如溫度、攪拌程度、溶劑的蒸發(fā)速率等會影響微粒的最終容量和釋放模式，這對于微顆粒制備領域的技術人員是熟知的。
一旦制備了所述微顆粒，就可以將其作為待分散至遞送載體中的干粉或作為在微囊化過程后未經(jīng)干燥回收的濕餅摻入所述遞送載體中。一般地，將按重量計上至約50％、或上至約10％的微顆粒相摻入遞送載體中?；钚詣┡c活性劑之間，以及組合物與組合物之間摻入量會有所不同，這些都處于本發(fā)明的范圍內(nèi)。用于制備最終組合物的任何已知技術都是可接受的，例如簡單混合、摻混、使用行星式混合器等。
摻入所述組合物中的活性劑的量取決于活性劑的特征、期望的釋放曲線和在局部作用部位預期的作用持續(xù)時間。不存在要摻入的活性劑濃度的臨界上限或下限。
在一個實施方案中，可改變所述疏水聚合物對所述水不溶性可水溶脹的聚合物的比率?？梢詥为毷褂盟鍪杷酆衔?，或與水不溶性可水溶脹的聚合物組合，或任選地與增塑劑組合，這取決于期望的局部藥物釋放曲線。三種控制釋放的組分的比率可以無限變化。當需要更快的釋放曲線時，將使用更高百分數(shù)的親水聚合物。當需要更慢的釋放曲線時，將使用更高百分數(shù)的疏水聚合物。當需要流動性更強的液滴時，將使用更高百分數(shù)的增塑劑。為獲得針對特定活性物的釋放曲線，本領域技術人員可確定三種控釋組分的不同比率和百分數(shù)，且均不受限制地包括在本文中。
類似地，可將各自載有相同或不同活性劑的超過一種的微粒摻入所述遞送組合物中，以允許調(diào)節(jié)所述活性物從所述組合物中的釋放或用于同時從所述組合物遞送超過一種的活性物。
在本發(fā)明的又一方面，通過摻入分散在所述遞送載體中的多種微顆粒相可以實現(xiàn)多種活性劑的遞送?？梢詫^一種活性物的微顆粒相摻入分散相中以提供同時遞送超過一種活性物。
還可以將包含活性劑的微粒摻入其自身包含一種或多種活性劑的遞送載體中，尤其當不同的活性劑具有不同的期望釋放曲線時。
給藥方式 本發(fā)明的組合物可為試劑盒或裝置的一部分，并可被填充至管、罐、瓶、氣霧劑容器以及會允許容易地局部施用例如至皮膚、直腸、陰道、口腔、毛發(fā)、頭皮、鼻及其他任何這樣的淺表部位的任何其他形式的包裝內(nèi)。所述產(chǎn)物還可以被制成無菌分散體，并可在密封管或瓶中提供以用于開放性創(chuàng)傷、骨折、燒傷或感染。為患者依從性和易于施用，意在通過用手或通過使用方便的涂藥器局部施用所述組合物。施用的劑量、次數(shù)和頻率可由治療局部病癥的本領域技術人員如醫(yī)師、足病醫(yī)生等確定。
本發(fā)明的微粒還可用于通過口服途徑遞送活性劑。對于口服遞送，可以將微粒懸浮在適口的液體如糖漿劑或酏劑中，或者摻入固體劑型中。可將所述微粒單獨或與合適的藥學可接受的賦形劑組合，填充進硬明膠膠囊中。所述微粒還可被轉化為片劑和其他固體劑型。本發(fā)明的分散體組合物還可被填充進軟明膠膠囊中。合適的藥學可接受的賦形劑包括稀釋劑如淀粉、乳糖、磷酸二鈣、磷酸三鈣、微晶纖維素、粉狀纖維素、蔗糖、甘露醇、山梨醇、預膠化淀粉等或其組合；粘合劑如阿拉伯膠、瓜爾膠、黃蓍膠、明膠、淀粉、預膠化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等或其組合；崩解劑如淀粉、預膠化淀粉、淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚維酮等或其組合；潤滑劑如硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅等或其組合；助流劑如膠態(tài)二氧化硅；抗粘著劑如滑石；著色劑；增溶劑如陰離子型表面活性劑、陽離子型表面活性劑或兩性離子表面活性劑等或其組合；軟明膠膠囊殼組分如明膠、丙三醇、丙二醇、滑石、著色劑和水。
本發(fā)明的組合物還可以用于其他領域如農(nóng)業(yè)、殺蟲劑的控制釋放、水產(chǎn)業(yè)、獸藥遞送及其他領域。
無論給藥途徑和施用領域什么樣，遞送系統(tǒng)的一般形成原則都會保持。
下列實施例進一步更詳細地解釋本發(fā)明的某些具體方面和實施方案，它們不被解釋為限制本發(fā)明的范圍。
比較例 包含維A酸和疏水聚合物的微粒的制備 制備方法 1.將乙基纖維素10cps、維A酸和BHT溶于二氯甲烷中以形成澄清溶液。
2.將PVA溶于水中以形成連續(xù)相。
3.在1600至1800rpm的攪拌下將步驟1的溶液加至連續(xù)相中。
4.繼續(xù)攪拌4小時直至二氯甲烷被蒸發(fā)并形成微粒。
5.使微粒在系統(tǒng)中通過重力沉降，傾析上清液并將剩余材料過濾，在室溫用500ml純水洗滌3次并在含有干燥的自指示硅膠的真空干燥器中真空干燥。
使用Malvern Mastersizer測定粒度。通過將20ml 1％的Tween 80水溶液作為稀釋劑加至200mg微粒中制備樣品。微粒具有D50＜67μm和D90＜117μm的粒度分布。
測得微粒的平均表面積(BET)、總孔體積(BJH吸附)和平均孔徑(BJH吸附)分別為0.1865m2/g、0.000552cm3/g和24.18nm。
實施例1 包含疏水聚合物和水不溶性可水溶脹聚合物的混合物與維A酸的微粒的制備。
按照與比較例描述的相同的方式制備該組合物，只是將L-HPC和肉豆蔻酸異丙酯加至步驟1的二氯甲烷溶液中。
實施例2 包含疏水聚合物和水不溶性增塑劑的組合與維A酸的微粒的制備。
按照與比較例描述的相同的方式制備該組合物，只是將癸二酸二丁酯加至步驟1的二氯甲烷溶液中。
由此獲得的微粒具有D50＜50μm和D90＜106μm的粒度分布，沒有附聚物且當加至水中時迅速分散。測得微粒的平均表面積(BET)、總孔體積(BJH吸附)和平均孔徑(BJH吸附)為0.2054m2/g、0.010765cm3/g和102.07nm。
實施例3 包含疏水聚合物與水不溶性增塑劑的組合與維A酸的微粒的制備。
按照與比較例描述的相同的方式制備該組合物，只是將肉豆蔻酸異丙酯加至步驟1的二氯甲烷溶液中。
由此獲得的自由流動微粒具有D50＜74μm和D90＜136μm的粒度分布，沒有附聚物且在加至水中時迅速分散。
測得微粒的平均表面積(BET)、總孔體積(BJH吸附)和平均孔徑(BJH吸附)為0.1696m2/g、0.000878cm3/g和37.777nm。
實施例4 使用高速均化器制備包含維A酸的微粒。
制備方法 1.將乙基纖維素、肉豆蔻酸異丙酯、維A酸和BHT溶于二氯甲烷中以形成澄清溶液。
2.將PVA溶于水中以制備連續(xù)相。
3.在11000rpm的均化下將該溶液加至聚乙烯醇溶液中。
4.使用機械攪拌器繼續(xù)攪拌直至二氯甲烷蒸發(fā)并形成微粒。
5.使微粒在系統(tǒng)中沉降，傾析上清液，然后將剩余材料過濾，在 室溫下用500ml純水洗滌2-3次，在包含干燥的自指示硅膠的真空干燥器中真空干燥。
實施例5 使用高速均化器制備包含疏水聚合物與癸二酸二丁酯的組合與維A酸的微粒。
按照與實施例4描述的相同的方式制備維A酸微粒的組合物，只是用癸二酸二丁酯代替肉豆蔻酸異丙酯加至步驟1的二氯甲烷溶液中。
實施例6-9 使用高速均化器制備包含疏水聚合物和水不溶性增塑劑的組合與維A酸的微粒。
按照與實施例4描述的相同的方式制備該組合物，只是將肉豆蔻酸異丙酯加至步驟1的二氯甲烷溶液中。步驟3的均化速度為6500rpm。在20±5℃和650-700mm Hg的真空下干燥該微粒。
測得實施例7的微粒的平均表面積(BET)、總孔體積和平均孔徑為0.09899m2/g、0.0005905cm3/g和23.86nm。
實施例10 維A酸從微粒的體外釋放。
使用VanKel溶出池對微粒進行藥物釋放研究。該溶出池包含強化池組件、溶出瓶和開關。強化池組件具有可調(diào)體積的Teflon組件和用于保持膜的螺絲帽。
將相當于15mg維A酸的微粒放入強化池中，將Millipore 0.45μmPVDF(聚偏二氟乙烯)膜濾器放在該池上。將墊圈置于膜上并保持定位環(huán)擰緊。將強化池放入包含200ml溶出介質(在0.1N氫氧化鈉中的0.5％w/w羥丙基β-環(huán)糊精)的溶出瓶中。將瓶的溫度保持在34℃±0.5℃，以100rpm攪拌瓶中的介質。通過HPLC分析樣品中的維A酸。
實施例11 制備在使用卡波普制得的遞送載體中的載藥微粒分散體。
微粒 遞送載體中的微粒 *丙烯酸的聚合物，與蔗糖或季戊四醇的烯丙基醚交聯(lián)。
制備方法 1.將EDTA二鈉溶于水(之前被加熱至50±10℃)。
2.將溶液冷卻至室溫。
3.在攪拌下將山梨酸溶于丙二醇中。
4.將丙三醇和苯甲醇加至步驟3的溶液中并混合均勻。
5.將步驟2的溶液加至步驟4的溶液中并混合均勻。
6.在攪拌下將卡波普分散到步驟5的溶液中以獲得均勻的分散體。
7.將微粒(先前已經(jīng)分散在水中)加至步驟6的分散體中并攪拌以得到均勻的分散體。
8.將成分8和10在聚氧乙烯(20)失水山梨醇單油酸酯中混合。
9.伴隨攪拌，將步驟8的混合物加至步驟7的分散體中。
10.將三乙醇胺加至步驟9的混合物中用于中和。
在添加三乙醇胺之前觀察到組合物的pH為3.5，在添加三乙醇胺后為5.52。
實施例12 制備在使用膠態(tài)二氧化硅制成的遞送載體中的載藥微粒分散體。
按照與實施例11中類似的方式制備該組合物，只是在攪拌下將膠態(tài)二氧化硅分散到步驟5的溶液中以獲得均勻的分散體。
實施例13 制備在使用羧甲基纖維素鈉和羥乙基纖維素的混合物制成的遞送載體中的載藥微粒分散體。
按照與實施例11中類似的方式制備該組合物，只是在步驟6中，在攪拌下將CMC鈉和羥乙基纖維素分散到步驟5的溶液中以獲得均勻的分散體。
實施例14 制備在使用羧甲基纖維素鈉制成的遞送載體中的載藥微粒分散體。
制備方法 1.將EDTA二鈉溶于先前加熱的水中。
2.將該溶液冷卻至室溫。
3.在攪拌下將山梨酸溶于丙二醇中。
4.將丙三醇和苯甲醇加至步驟3的溶液中并混合均勻。
5.將步驟2的溶液加至步驟4的溶液中并混合均勻。
6.在攪拌下將羧甲基纖維素鈉分散到步驟5的溶液中以獲得均勻的分散體。
7.將微粒(先前被分散在水中)加至步驟6的分散體中并攪拌以得到均勻的分散體。
實施例15 包含他扎羅汀的微粒的制備。
制備方法 1.將水加熱至80℃-90℃。
2.將聚乙烯醇溶于水中以形成澄清溶液。
3.將溶液冷卻至室溫并過濾。
4.在攪拌下將BHT和他扎羅汀溶于二氯甲烷中以形成澄清溶液。
5.將乙基纖維素加至步驟4的溶液中并攪拌以形成澄清溶液。
6.將肉豆蔻酸異丙酯加至步驟5的溶液中并攪拌。
7.將步驟6的溶液加至步驟3的溶液中，在6500rpm均化并在200至250rpm攪拌以使得蒸發(fā)二氯甲烷。
8.傾析上清液，將殘余物過濾。將殘余物用水洗滌并過濾以獲得微顆粒。
9.在含有活化硅膠的真空干燥器中干燥微顆粒。
由此獲得的自由流動微粒具有D50＜52.44μm和D90＜190.1μm的粒度分布，沒有附聚物并在加至水中時迅速分散。
實施例16-24 包含不同活性成分的微粒的制備。
按照與實施例15中相同的方式制備實施例16至實施例24的組合物，只是在步驟4中用相應的活性成分(0.1g/批)代替他扎羅汀。
實施例25 藥物從實施例8和實施例9的凝膠基系統(tǒng)中的微粒的體外釋放。
使用VanKel溶出池對實施例8和實施例9的凝膠基系統(tǒng)內(nèi)的微顆粒進行藥物釋放研究。該溶出池包含強化池組件、溶出瓶和槳。強化池組件是具有可調(diào)體積的Teflon組件和用于保持膜的螺絲帽。
將約200mg組合物置于強化池中，將Millipore 0.45μm PVDF(聚二氟乙烯)濾膜置于池上。將墊圈放到膜上，擰上定位環(huán)。將強化池置于含有200ml溶出介質(在0.1N氫氧化鈉中的0.5％w/w羥丙基β-環(huán)糊精)的溶出瓶中。將瓶的溫度保持在34℃±0.5℃，以100rpm攪拌瓶中的介質。通過HPLC分析樣品中的維A酸。
以相似的方式對比研究維A酸從市售產(chǎn)品Retin-A Micro局部用凝膠(0.1％)中的釋放。
實施例26-28 包含不同量的活性成分的微粒組合物。
制備方法通過下列方法制備實施例26-28的微粒 1.伴隨攪拌將聚乙烯醇溶于被加熱的水中以形成澄清溶液。
2.將其冷卻至室溫并過濾。
3.在攪拌下將BHT和維A酸溶于二氯甲烷中以形成澄清溶液。
3.將乙基纖維素加至步驟3的溶液中并繼續(xù)攪拌以形成澄清溶液。
4.將肉豆蔻酸異丙酯加至步驟4的溶液中并攪拌。
5.將步驟5的混合物的組分在11000rpm均化并在750至1000rpm攪拌以蒸發(fā)溶劑。
6.傾析上清液以獲得包含微粒的殘余物。
7.將微粒用水洗滌三次并過濾。
8.在干燥器中干燥微粒直到干燥失重達到小于約1％。
實施例29 刺激性對比研究。
對比實施例11的凝膠基系統(tǒng)中的微粒與可商購的Retin-AMicro(0.1％維A酸凝膠；批號4KM973)的潛在刺激。22名20-35歲的健康志愿者(18名男性，4名女性)參與研究。將約0.1g的實施例11的組合物施用至志愿者的右前臂上并將商購組合物施用到志愿者的左前臂上，經(jīng)過10分鐘而不作進一步處理。緊接在施用后和在上至10分鐘的幾個中間點記錄受試者的觀察結果。以0-4標度記錄刺激強度/刺感。
實施例11的組合物沒有引起任何明顯的刺激并易于鋪展。發(fā)現(xiàn)實施例11的組合物與商購組合物在潛在刺激方面的差異是不明顯的。
*受試者總數(shù)＝22 實施例30 包含不同濃度的維A酸的微粒的制備。
按照與實施例4相似的方式制備該組合物，只是在步驟1中不加入BHT。
實施例31 實施例11的凝膠基組合物與RETIN-AMICRO在新西蘭白兔中的皮膚刺激對比研究 進行皮膚刺激性研究以對比實施例11的凝膠基組合物(“試驗”)與RETIN-AMICRO(“參照”，批號4KM973)的相對潛在刺激。在研究中使用10至15個月大并且重量為2至3Kg的六只雄性新西蘭白兔。使用2％w/v十二烷基硫酸鈉作為陽性對照(對照1)并使用具有與實施例11類似的所有組分(不含維A酸)的組合物作為陰性對照(對照2)。修剪兔背部的毛，將約0.5g的試驗或參照或對照2置于紗布片上，并向皮膚部位施用。將包含試驗、參照和對照2的獨立紗布片向背部施用。在施用后，用0.5ml生理鹽水潤濕紗布片。在將紗布片施用到皮膚上后，將0.5ml對照1注射到第四個紗布片內(nèi)。在24小時后除去這些紗布片。
基于原發(fā)性皮膚刺激指數(shù)(Primary Dermal Irritation Index，PDII)將試驗與對照項分類。PDII被確定為總刺激記分(TIS)與觀察總數(shù)的比率。通過把紅斑與水腫的小計值相加計算得到TIS。通過將施用后25、48和72小時的刺激得分相加，分別計算紅斑和水腫的小計值。按照文獻(S.C.Gad等人，Acute Toxicology TestingPerspectives andHorizons，The Telford Press，Inc.，Caldwell，New Jersey，1988)所述，使用下列計分標準 發(fā)現(xiàn)試驗組合物的PDII與參照相當，且兩種產(chǎn)物均可歸類為輕度刺激。

權利要求
1.基本上無孔的聚合微粒，其包含疏水聚合物和增塑劑，且其中包含生物活性劑或非生物活性劑。
2.權利要求1的微粒，其具有從約0.01至約500m2/g的表面積。
3.權利要求1的微粒，其具有從約0.00001cm3/g至約0.1cm3/g的總孔體積。
4.權利要求1的微粒，其中疏水聚合物包括纖維素衍生物。
5.權利要求1的微粒，其中疏水聚合物包括乙基纖維素。
6.權利要求1的微粒，其中增塑劑包括有機酯、油、甘油酯或它們中兩種或更多種的混合物。
7.權利要求1的微粒，其中增塑劑包括有機酯。
8.權利要求1的微粒，其被分散在液體載體中。
9.權利要求1的微粒，其被分散在液體載體中供局部施用。
10.權利要求1的微粒，其被包含在固體藥物劑型中。
11.一種組合物，其包含
基本上無孔的聚合微粒，其通過在親水液體中分散包含疏水聚合物、增塑劑和活性劑的溶液來制備；和
液體載體。
12.權利要求11的組合物，其中疏水聚合物包括纖維素衍生物。
13.權利要求11的組合物，其中增塑劑包括酯、油、甘油酯或它們中兩種或更多種的混合物。
14.權利要求11的組合物，其中增塑劑包括酯。
15.權利要求11的組合物，其中活性劑包括原料藥。
16.權利要求11的組合物，其中親水液體包括水。
17.權利要求11的組合物，其中親水液體包括水溶性聚合物。
18.權利要求11的組合物，其中液體載體包括親水液體。
19.權利要求11的組合物，其中液體載體包括水。
20.一種用于制備基本上無孔的聚合微粒的方法，其包括
提供在有機溶劑中包含疏水聚合物、活性成分和增塑劑的溶液；
將所述溶液加至任選地包含穩(wěn)定劑的親水液體中以形成混合物；
攪拌所述混合物以形成懸浮在親水液體中的許多溶液液滴；和
分離基本上無孔的聚合微粒。
21.一種供局部施用的組合物，其包含
基本上無孔的聚合微粒，其通過在親水液體中分散包含疏水聚合物、增塑劑和活性劑的溶液來制備；和
包含水、增粘劑和表面活性劑的液體載體。
22.權利要求21的組合物，其中疏水聚合物包括乙基纖維素。
23.權利要求21的組合物，其中親水液體包括水。
24.權利要求21的組合物，其中增塑劑包括酯。
25.權利要求21的組合物，其中活性劑包括原料藥。
26.權利要求21的組合物，其中活性劑包括維A酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及基本上無孔的聚合微粒，其包含疏水聚合物和增塑劑，且其中包含生物活性劑或非生物活性劑。
文檔編號A61K9/14GK101237856SQ200680028841
公開日2008年8月6日 申請日期2006年6月6日 優(yōu)先權日2005年6月7日
發(fā)明者A·斯里尼瓦斯, H·P·巴格瓦特沃, V·V·阿爾溫德, S·佩魯馬爾, V·S·納拉亞納, M·S·S·拉奧, V·沃巴拉伯伊納, N·V·斯里達拉拉 申請人:雷迪博士實驗室有限公司, 雷迪博士實驗室公司