專利名稱：新的喜樹堿類似物化合物、它們的制備方法以及含有它們的藥用組合物的制作方法
新的喜樹堿類似物化合物、它們的制備方法以及含有它們的藥用組合物本發(fā)明涉及新的含有酮E環(huán)的氨基酯化的喜樹堿類似物化合物，涉及 它們的制備方法以及含有它們的藥用組合物。喜樹堿(CPT)， 一種自喜樹(Camptotheca accuminata)分離的生物堿， 為具有廣i普活性的抗癌成分。長久以來，人們一直對該化合物的可溶性鹽 進行研究以解決其不溶性的問題，但這些可溶性鹽都被證明沒有活性并且 是有毒的。另一個問題來自E環(huán)的不穩(wěn)定性。實際上，在生理介質(zhì)中，E環(huán)內(nèi)酯的 作用在于與開環(huán)(open)的羥基-酸形式保持平衡。后者是沒有活性的，還似 乎具有內(nèi)在的毒性[Cancer Research" 49, 1465(1989);同上，49, 5077(1989)。人們一直在努力對該環(huán)進行修飾以使其能夠更加穩(wěn)定，尤其 是采用氮或硫原子代替環(huán)氧原子，但這些努力總是使得其藥理學活性損失， 這也證明了內(nèi)酯的重要性[Journal of Medicinal Chemistry, 32,715(1989)]。 CPT的E環(huán)的其它結構^奮飾也有所描述，尤其是在EP 1101765的專利說明 書中。這些新的化合物的特征在于內(nèi)酯被環(huán)酮官能團取代。本發(fā)明涉及在五元E環(huán)上具有酮官能團的喜樹堿類似物，并且至少一 個芳族基團直接或間接與至少一個選自喹啉基團的Q、 C2、 C3、 C4和d3 的碳原子相連。該修飾使得本發(fā)明化合物的藥理學活性得到提高，特別是其細胞毒性。 因此，有可能在用于治療癌癥疾病的藥物的生產(chǎn)中采用它們。本發(fā)明涉及式(I)化合物，涉及其對映異構體和非對映異構體，還涉及其與藥學上可接受的酸或堿形成的加成鹽<formula>formula see original document page 10</formula>* Alk代表烷基；* Rp R2、 R3、 R4和Rs獨立選自氫原子、鹵素原子、烷基、鏈烯基、 炔基、多卣代烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、羥基、 羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、硝基、氰基、酰氧基、-C(O)-R、 -(CH2)p-NRaRb、 -O-C(O)國NRaRb和-Z國Ar，其中-R代表烷基、烷氧基或M(任選在氮原子上被一或兩個烷基取代).. -1)為0-6的整數(shù)，-Ra和Rb獨立代表氫原子、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、?；?、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基，或者Ra和Rb與攜有它們的氮原子一起形成吡咯基、哌咬基或哌溱基，這些環(huán)狀基團中每一個可以任選被取代， -z代表鍵、氧原子、硫原子或選自-z，-s(o)- 、 -s(o)廣z，-和-Z，-(CRcRd)q-Z"誦的基團，-Ar代表任選取代的芳基和任選取代的雜芳基， -Z，和Z"可以是相同或不同的，代表氧原子、硫原子、-NRe-或鍵，-Rc、 Rd和Re可以是相同或不同的，代表氫原子或烷基，-q代表l-6的整數(shù)， -1 代表1或2的整數(shù)，-或者R2、 R3、 R4和Rs中兩個相鄰基團與攜有它們的碳原子一起形成 -T-(CRgRh)t-T，-，其中T和T，可以是相同或不同的，代表氧原子、硫原子或N-Ri; Rg和Rh可以是相同或不同的，代表氫原子和離素原子；t為l-3的整 數(shù)；Ri代表氬原子、烷基或千基；* Rs。和R9。獨立代表氫原子、羥基、烷基或烷氧基；* R^和R^獨立代表氫原子、烷基、鏈烯基或炔基；或者，它們與相 鄰的碳原子一起形成鍵或環(huán)氧乙烷基團；或者兩個成對基團(Rso和RsO和/ 或(R90和RM)—起形成氧代基團或基團-O-(CH2)『O-， h為l -3的整數(shù)；* G代表基團、XH或、X-C(X，)-Alk，-G，，其中 -*代表與(:7碳原子的連接位點，-X和X，可以是相同或不同的，代表氧原子、硫原子、氛基或烷基M 基團，-Alk，代表亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基鏈； -6，代表氫原子或基團 1^117，其中i) R6和R7彼此獨立代表氫原子、烷基、環(huán)烷基、任選取代的芳基、任 選取代的芳烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代 的雜芳基或任選取代的雜芳基烷基，ii) 或者R^和R7與氮原子一起形成5 - 8元單環(huán)雜環(huán)烷基基團—N "^"、 -、V 或5 - ll元雙環(huán)雜環(huán)烷基基團 ，其中-Y代表氮原子、氧原子或CH2基團，并且.Rs代表氬原子、烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、 任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的 雜環(huán)烷基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基烷基?？梢岳斫獾氖牵琑i至Rs基團中至少一個是基團-Z-Ar,且可以理解的是-術語烷基代表1-6個碳原子的直鏈或支鏈；-術語鏈烯基代表含有l(wèi) - 3個雙鍵的2 - 6個碳原子的直鏈或支鏈；國術語炔基代表含有l(wèi)-3個三鍵的2-6個碳原子的直鏈或支鏈； -術語亞烷基代表含有l(wèi) - 6個碳原子的直鏈或支鏈二價基團；國術語亞鏈烯基代表含有2 - 6個碳原子并且含有1 - 3個雙鍵的直鏈或 支鏈二價基團；-術語亞炔基代表含有2 - 6個碳原子并且含有1 - 3個三鍵的直鏈或支 鏈二價基團；-術語?；砗衛(wèi)-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基-羰基；-術語烷氧基代表烷基-氧基基團，其中烷基為直鏈或支鏈并含有1 - 6 個碳原子；-術語酰氧基代表酰基-氧基基團，其中酰基為直鏈或支鏈烷基羰基； -術語芳氧基烷基代表芳基-氧基-烷基，其中烷基為直鏈或支鏈并含有 l-6個碳原子；-術語芳烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基和雜環(huán)烷基烷基代表芳基-烷 基、環(huán)烷基-垸基、雜芳基-烷基和雜環(huán)烷基-烷基，其中烷基代表1-6個碳 原子的直鏈或支鏈；-術語多囟代烷基代表含有l(wèi) -3個碳原子和1 - 7個鹵素原子的直鏈 或支鏈碳鏈；畫術語鹵素代表氟、氯、溴或硤原子；國術語芳基代表苯基、萘基、茚滿基、茚基、二氫萘基或四氫萘基； -術語環(huán)烷基代表含有3 - 11個碳原子并任選含有1或2個不飽和鍵的單 環(huán)或雙環(huán)烴基團；-術語雜芳基代表含有5 - ll個環(huán)成員并含有l(wèi) - 4個選自氮、氧和硫的 雜原子的單環(huán)或雙環(huán)基團，其中所述環(huán)中至少一個為芳族；-術語雜環(huán)烷基代表含有4 - ll個環(huán)成員并含有l(wèi) - 4個選自氮、氧和硫 的雜原子的單-或雙-環(huán)基團，它可以是飽和的或者是含有1或2不飽和鍵的 不飽和的；-當與芳基或芳烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基以及 雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基烷基一起使用時，術語"任選取代的，，表示各個芳基、 環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基可以衫L1 - 3個相同或不同的選自下列基團的取 代基所取代鹵素原子、烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺 酰基、羥基、巰基、氰基、硝基、氨基(任選被1或2個烷基取代)、?；?甲?；?、氨基羰基(在氮原子上任選被1或2個烷基取代)、酰M(在氮原子上任選被1或2個烷基取代)、烷氧基羰基、氣基和磺基；-當與p比咯基、哌咬基或派噪基一起使用時，術語"任選取代的，，表示所述基團可以被l - 3個相同或不同的選自下列基團的取代基所取代烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基和芳氧基烷基。本發(fā)明的一個有利的方面涉及式(I)化合物，其中Alk代表乙基。 本發(fā)明的另 一個有利的方面涉及式(I)化合物，其中Rso和R^—起形成氧代基團，或者其中R9o和Rw—起形成氧代基團，或者其中Rso和R^還有R卯和R^形成兩個氧代基團。更有利的是，R8。和R^—起形成氧代基團，R90和R9i均代表氫原子。優(yōu)選的式(I)化合物為其中Rs代表氫原子的那些化合物。其它優(yōu)選的式(I)化合物為其中R3和R4—起形成亞甲二氧基或亞乙二氧基(優(yōu)選亞曱二氧基)的那些化合物。有利的式(I)化合物為那些其中R2代表氫原子的化合物。本發(fā)明的特別有利的方面涉及式(I)化合物，其中Ri代表任選取代的芳基或任選取代的芳烷基(優(yōu)選任選取代的苯基)。本發(fā)明化合物另 一個優(yōu)選的方面涉及其中G代表羥基的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明化合物另 一個優(yōu)選的方面涉及其中G代表、X-C(X，)-Alk，-G，， 其中G，代表氫原子的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明另 一 個有利的方面涉及式(I)化合物，其中G代表 *-X-C(X，)-Alk，-NR6R7,其中R6和R7與氮原子一起形成5 - 8元(更優(yōu)選6-元)—N ^"、單環(huán)(最好是飽和的)雜環(huán)烷基 、 ，其中Y代表氮原子、氧原子 或CH2基團(更優(yōu)選CH2) ， Rg代表氫原子或烷基(更優(yōu)選氫原子)。其它優(yōu)選的化合物是那些屬于通式(I)的化合物，其中Alk'代表亞烷基 (更優(yōu)選-CH2-CH2-)。本發(fā)明其它優(yōu)選的化合物為那些其中X和X'(相同或不同)代表氧原子 或硫原子(更優(yōu)選氧原子)的化合物。本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物為7-乙基-7-羥基-2,3-亞甲二氧基-13-(4-曱基 苯基)-9,12-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[6,7中氮茚并[l，2-b查啉-8，10-二酮。本發(fā)明也涉及制備式(I)化合物的方法，該方法的特征在于采用式(II) 化合物(根據(jù)EP 1101765所述合成)作為原料(II)其中Alk、 Rp R2、 R3、 R4、 R5、 Rso、 Rsi、 R卯和R9i如式(I)所定義， 其中C7位上的羥基被轉化為X"H，其中X"代表SH、氨基或烷基M， 得到式(III)化合物(瓜)，X,'H其中Alk、 Ri、 R2、 R3、 R4、 R5、 Rso、 Rsi X"如上文所定義，將式(II)或(III)化合物與反應試劑(IV)縮合:z息，/SPR90和R^如式(I)所定義，其中G，、 AIk，和X'如式(I)所定義，gp為離去基團，例如Hal、 OH、 SH、 NR'R"或OC(O)R，，其中R'和R"代表烷基， 得到式(I)化合物，可以理解，為了簡化上述步驟，Rs。、 R81、 R9o和R^上存在的反應基團 可以采用傳統(tǒng)的保護基團加以保護，并在適當?shù)臅r間點去保護，在這些相 同位置上存在的羥基可以通過常規(guī)化學方法氧化為氧代基團，相反，在這 些相同位置上的氧代基團可以通過常規(guī)還原試劑在合成過程中的任何適當 的時間點還原，并且，當這些基團中的兩個一起形成鍵時，后者可以在本 領域技術人員認為適當?shù)娜魏螘r間點引入以有利于合成，該式(I)化合物曙如果需要，可以采用常規(guī)純化技術純化； -如果適當?shù)脑挘梢圆捎贸Ｒ?guī)分離技術分離為其立體異構體； -如果需要，可以采用藥學上可接受的酸或堿轉化為其加成鹽。 在本發(fā)明的藥用組合物中，特別需要提及的是那些適用于口服、胃腸外或鼻腔給藥的組合物，片劑或糖丸、含片、膠嚢、錠劑、栓劑、霜劑、軟膏、皮膚用凝膠等。使用的劑量取決于患者的年齡和體重，疾病的性質(zhì)和嚴重程度以及給藥的途徑，可以是口服、鼻腔、直腸或胃腸夕卜(特別是靜脈給藥)給藥。單位劑量的范圍通常在每24小時0.1 - 500mg之間，在此期間給藥l - 3次治療。 下列實施例用于說明本發(fā)明，并非以任何方式對其加以限定。 在實施例中描述的化合物的結構和制備可以通過常規(guī)色鐠技術進行確定(紅外、NMR、質(zhì)譜等)。1101765的專利說明書中描述的反應條件下進行合成，采用技術人員熟知的 前述文獻應用于本發(fā)明化合物。實施例l: 7-乙基-7-羥基-2,3-亞曱二氧基-13-(4-甲基苯基)-9,12-二氫 -7H-環(huán)戊二烯并[6，7中氮茚并l，2-b壹啉-8，10-二酮根據(jù)專利說明書EP 1 101 765中實施例11所述的方法制備該目標化合 物，采用2-溴-3-溴曱基-4-(4-曱基苯基)-6,7-亞曱二氧基-會啉代替2-溴-3-溴曱基-6，7-亞曱二氧基會啉。 元素微量分析C% H% N%計算值 72.09 4.75 6.01 實測值71.33 4.34 6.04實施例2: 7-乙基-7-羥基-2,3-亞甲二氧基-13-(4-甲氧基苯基)-9，12-二氫 -7H-環(huán)戊二烯并[6，7中氮茚并[l,2-b會啉-8,10-二酮根據(jù)實施例l所述的方法制備該目標化合物，采用2-溴-3-溴曱基-4-(4-曱氧基苯基)-6，7-亞甲二氧基會啉代替2-溴-3-溴甲基-4-(4-甲基苯基)-6,7-亞 曱二氧基奮啉。實施例3: 7-乙基-2，3-亞甲二氧基-13-(4-甲基苯基)-8,10-二氧代 -8，9，10，12-四氫-7H-環(huán)戊二烯并[6,7]中氮茚并[l,2-b會啉-7-基3-哌^!^基丙酸 酯向2mmol實施例l化合物的150ml二氯甲烷懸浮液中連續(xù)加入1.13g(7.2 mmol) 3-哌<^基丙酸、2.28 g(12.7 mmol)l-(3-二甲基氮基丙基)-3-乙基碳二 亞胺鹽酸鹽和0.34 g(2.78 mmol)4-二甲基氨基吡啶。將反應混合物于室溫下 攪拌24小時，然后過濾。將濾液用碳酸氫鈉溶液洗滌，然后用水洗滌，經(jīng) 硫酸鎂干燥。真空濃縮溶劑后，將殘留物溶于含有30%乙醇的二氯甲烷中。 加入0.571111的1>[鹽酸，濾出形成的沉淀物并自乙腈中重結晶得到目標化合 物。實施例4: 7-乙基-2,3-亞甲二氧基-13-(4-甲氧基苯基)-8，10-二氧代 -8，9，10，12-四氫-711-環(huán)戊二烯并[6,7]中氮茚并[1，2-1)奮啉-7-基3-六氫環(huán)戊二 烯并[cl吡p知2(lH)-基丙酸酯根據(jù)實施例3所述的方法制備目標化合物，自實施例2化合物開始，采 用3-六氫環(huán)戊二烯并[c吡咯-2(lH)-基丙酸代替3-哌t基丙酸。實施例5: 7-乙基-2，3-二氟亞曱二氧基-7-羥基-13-(4-甲基苯基)-9,12-二 氫-7H-環(huán)戊二烯并[6，7]中氮茚并[1，2-1)壹#"8，10-二酮根據(jù)專利說明書EP 1 101 765中實施例11所述的方法制備該目標化合 物，采用2-溴-3-溴曱基-4-(4-甲基苯基)-6,7-二氟亞甲二氧基壹啉代替2-溴-3-溴曱基-6，7-亞曱二氧基奮啉。實施例6: 7-乙基-2,3-亞甲二氧基-7-羥基-13- [4-( 二甲基氨基)苯 基]-9，12-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[6,7中氮茚并[l,2-b奎啉-8,10-二酮根據(jù)專利說明書EP 1 101 765中實施例11所述的方法制備該目標化合 物，采用2-溴-3-溴曱基-4-4-(二甲基絲)苯基H，7-亞甲二氧基會啉代替2-溴-3-溴曱基-6，7-亞甲二氧基查啉。實施例7: 7-乙基-7-羥基-2，3-亞甲二氧基-13-苯基-9，12-二氫-7H-環(huán)戊 二烯并[6,7]中氮茚并[l,2-b]會啉-8，10-二酮根據(jù)專利說明書EP 1 101 765中實施例11所述的方法制備該目標化合 物，采用2-溴-3-溴甲基-4-苯基-6,7-亞甲二氧基奮啉代替2-溴-3-溴曱基-6,7-亞甲二氧基奮啉。藥理學研究實施例A:體外活性研究鼠白血病L1210和人結腸癌HCT116和HT29用于體外研究。將細胞在 RPMI 1640完全培養(yǎng)基中培養(yǎng)，該培養(yǎng)基中含有10。/。胎牛血清、2mM谷 氨酰胺、50單位/ml的青霉素、50/tg/ml的鏈霉素和10mMHepes(pB^7.4)。 將細胞涂布于微量板上，并暴露在細胞毒化合物中4倍增時間，也就是說48 小時(L1210)或96小時(HCT116和HT29)。然后通過比色定量分析 Microculture Tetrazolium Assay(J. Carmichad等,Cancer Res. ; 10-47, 936-942,(1987))定量測定存活細胞的數(shù)量。結果用術語ICso表示(能夠抑制 被處理細胞增殖達50%的細胞毒試劑的濃度)。本發(fā)明化合物似乎是強有力的細胞毒試劑，ICso值顯著低于lpiM。例如，實施例1化合物的1<:5()值為3.211]\1(11129),實施例6化合物的ICso 值為4.7nM(HT29)和10.4nM(L1210)。實施例B:藥用組合物制備1000片片劑，每一片含有10mg活性成分實施例l化合物.......................................................................10g羥丙基纖維素.........................................................................2g小麥淀粉.................................................................................10g乳糖 ............................................................................. 100g硬硬月旨酸鎂.........................................................................滑石粉................................................................................ 3g。
權利要求
1.式(I)化合物、其對映異構體和非對映異構體及其與藥學上可接受的酸或堿形成的加成鹽其中●Alk代表烷基；●R1、R2、R3、R4和R5獨立選自氫原子、鹵素原子、烷基、鏈烯基、炔基、多鹵代烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、硝基、氰基、酰氧基、-C(O)-R、-(CH2)p-NRaRb、-O-C(O)-NRaRb和-Z-Ar，其中-R代表烷基、烷氧基或氨基(任選在氮原子上被一或兩個烷基取代)，-p為0-6的整數(shù)，-Ra和Rb獨立代表氫原子、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、?；⑷芜x取代的芳基或任選取代的芳烷基，或者Ra和Rb與攜有它們的氮原子一起形成吡咯基、哌啶基或哌嗪基，這些環(huán)狀基團中每一個可以任選被取代，-Z代表鍵、氧原子、硫原子或選自-Z’-S(O)-、-S(O)r-Z’-和-Z’-(CRcRd)q-Z”-的基團，-Ar代表任選取代的芳基和任選取代的雜芳基，-Z’和Z”是相同或不同的，代表氧原子、硫原子、-NRe-或鍵，-Rc、Rd和Re是相同或不同的，代表氫原子或烷基，-q代表1-6的整數(shù)，-r代表1或2的整數(shù)，-或者R2、R3、R4和R5中兩個相鄰基團與攜有它們的碳原子一起形成-T-(CRgRh)t-T’-，其中T和T’是相同或不同的，代表氧原子、硫原子或N-Ri；Rg和Rh是相同或不同的，代表氫原子和鹵素原子；t為1-3的整數(shù)；Ri代表氫原子、烷基或芐基；●R80和R90獨立代表氫原子、羥基、烷基或烷氧基；●R81和R91獨立代表氫原子、烷基、鏈烯基或炔基；或者，它們與相鄰的碳原子一起形成鍵或環(huán)氧乙烷基團；或者兩個成對基團(R80和R81)和/或(R90和R91)一起形成氧代基團或基團-O-(CH2)t1-O-，t1為1-3的整數(shù)；●G代表基團*-XH或*-X-C(X’)-Alk’-G’，其中-*代表與C7碳原子的連接位點，-X和X’是相同或不同的，代表氧原子、硫原子、氨基或烷基氨基基團，-Alk’代表亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基鏈；-G’代表氫原子或基團NR6R7，其中i)R6和R7彼此獨立代表氫原子、烷基、環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基烷基，ii)或者R6和R7與氮原子一起形成5-8元單環(huán)雜環(huán)烷基基團或5-11元雙環(huán)雜環(huán)烷基基團其中Y代表氮原子、氧原子或CH2基團，并且R8代表氫原子、烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基烷基。可以理解的是，R1至R5基團中至少一個是基團-Z-Ar，且可以理解的是-術語烷基代表1-6個碳原子的直鏈或支鏈；-術語鏈烯基代表含有1-3個雙鍵的2-6個碳原子的直鏈或支鏈；-術語炔基代表含有1-3個三鍵的2-6個碳原子的直鏈或支鏈；-術語亞烷基代表含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈二價基團；-術語亞鏈烯基代表含有2-6個碳原子并且含有1-3個雙鍵的直鏈或支鏈二價基團；-術語亞炔基代表含有2-6個碳原子并且含有1-3個三鍵的直鏈或支鏈二價基團；-術語?；砗?-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基-羰基；-術語烷氧基代表烷基-氧基基團，其中烷基為直鏈或支鏈并含有1-6個碳原子；-術語酰氧基代表?；?氧基基團，其中?；鶠橹辨溁蛑ф溚榛驶?術語芳氧基烷基代表芳基-氧基-烷基，其中烷基為直鏈或支鏈并含有1-6個碳原子；-術語芳烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基和雜環(huán)烷基烷基代表芳基-烷基、環(huán)烷基-烷基、雜芳基-烷基和雜環(huán)烷基-烷基，其中烷基代表1-6個碳原子的直鏈或支鏈；-術語多鹵代烷基代表含有1-3個碳原子和1-7個鹵素原子的直鏈或支鏈碳鏈；-術語鹵素代表氟、氯、溴或碘原子；-術語芳基代表苯基、萘基、茚滿基、茚基、二氫萘基或四氫萘基；-術語環(huán)烷基代表含有3-11個碳原子并任選含有1或2個不飽和鍵的單環(huán)或雙環(huán)烴基團；-術語雜芳基代表含有5-11個環(huán)成員并含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)基團，其中所述環(huán)中至少一個為芳族；-術語雜環(huán)烷基代表含有4-11個環(huán)成員并含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的單-或雙-環(huán)基團，它可以是飽和的或者是含有1或2不飽和鍵的不飽和的；-當與芳基或芳烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基以及雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基烷基一起使用時，術語“任選取代的”表示各個芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基可以被1-3個相同或不同的選自下列基團的取代基所取代鹵素原子、烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、羥基、巰基、氰基、硝基、氨基(任選被1或2個烷基取代)、酰基、甲?；被驶?在氮原子上任選被1或2個烷基取代)、酰氨基(在氮原子上任選被1或2個烷基取代)、烷氧基羰基、羧基和磺基；-當與吡咯基、哌啶基或哌嗪基一起使用時，術語“任選取代的”表示所述基團可以被1-3個相同或不同的選自下列基團的取代基所取代烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基和芳氧基烷基。
2. 權利要求1的式(I)化合物、它們的對映異構體和非對映異構體及其 與藥學上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其中Alk代表乙基。
3. 權利要求1的式(I)化合物、它們的對映異構體和非對映異構體及其 與藥學上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其中R卯和Rm—起形成氧代基團， 或者其中R9o和Rw—起形成氧代基團，或者其中R8o和R^以及R9o和Rm形成 兩個氧代基團。
4. 權利要求1的式(I)化合物、它們的對映異構體和非對映異構體及其 與藥學上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其中R"戈表氫原子。
5. 權利要求1的式(I)化合物、它們的對映異構體和非對映異構體以及 其與藥學上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其中R3和R4—起形成亞甲二氧基或亞乙二氧基。
6. 權利要求1的式(I)化合物、它們的對映異構體和非對映異構體及其 與藥學上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其中R2代表氫原子。
7. 權利要求1的式(I)化合物、它們的對映異構體和非對映異構體及其 與藥學上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其中Ri代表任選取代的芳基或任 選取代的芳烷基。
8. 權利要求1的式(I)化合物、它們的對映異構體和非對映異構體及其 與藥學上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其中G代表羥基。
9. 權利要求1的式(I)化合物、它們的對映異構體和非對映異構體及其與藥學上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其中G代表、X-C(X，)-Alk，-G，， 其中G，代表氫原子。
10.權利要求1的式(I)化合物、它們的對映異構體和非對映異構體及其 與藥學上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其中G代表 *-X-C(X，)-Alk，-NR6R7，其中R6和R7與氮原子一起形成5 - 8元單環(huán)雜環(huán)烷
11. 權利要求1的式(I)化合物、它們的對映異構體和非對映異構體及其 與藥學上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其中Alk，代表亞烷基。
12. 權利要求1的式(I)化合物、它們的對映異構體和非對映異構體及其 與藥學上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其中X和X，是相同或不同的，代 表氧原子或硫原子。
13. 權利要求1的式(I)化合物、它們的對映異構體和非對映異構體及其 與藥學上可接受的酸或堿形成的加成鹽，為7-乙基-7-羥基-2,3-亞甲二氧基 國13-(4陽甲基苯基)-9,12-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[6，7中氮茚并[l,2-b]喹啉-8,10-二酮。
14. 制備權利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于采用根據(jù)EP 1101765中所述合成的式(II)化合物作為原料其中Alk、 R" R2、 R3、 R4、 R5、 Rso、 R81、 R卯和R^如式(I)所定義，，其中Y代表氮原子、氧原子或CH2基團，Rs代表氫原子或烷基。其中C7位上的幾基被轉化為X"H，其中X"代表SH、絲或烷基絲, 得到式(III)化合物其中Alk、 R" R2、 R3、 R4、 Rs、 Rso、 Rsi、 R90和R91如式(I)所定義, X"如上文所定義，將式(II)或(III)化合物與反應試劑(IV)縮合其中G，、 Alk，和X'如式(I)所定義，gp為離去基團，例如Hal、 OH、 SH、 NR'R"或OC(O)R'，其中R'和R"代表烷基， 得到式(I)化合物，可以理解，為了簡化上述步驟，Rs。、 R81、 R卯和RM上存在的反應基團 可以采用傳統(tǒng)的保護基團加以保護，并在適當?shù)臅r間點去保護，在這些相 同位置上存在的羥基可以通過常規(guī)化學方法氧化為氧代基團，并且相反， 在這些相同位置上的氧代基團可以通過常規(guī)還原試劑在合成過程中的任何 適當?shù)臅r間點還原，并且，當這些基團中的兩個一起形成鍵時，后者可以 在本領域技術人員認為適當?shù)娜魏螘r間點引入以有利于合成，該式(I)化合物誦如果需要，可以采用常規(guī)純化技術純化；-如果適當?shù)脑?，采用常?guī)分離技術分離為其立體異構體；-如果需要，采用藥學上可接受的酸或堿轉化為其加成鹽。
15.藥用組合物，該藥用組合物單獨含有作為活性成分的至少一種權利要求1-13中任一項的化合物，或者同時含有一或多種惰性、無毒、藥學 上可接受的賦形劑或載體。
16.權利要求15的藥用組合物，該藥用組合物含有至少一種權利要求l -13中任一項的活性成分，用于生產(chǎn)治療癌癥疾病的藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開式(I)化合物，在式(I)中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₈₀、R₉₀、R₈₁、R₉₁、Alk和G如說明書所定義，它們可用作藥物。
文檔編號A61K31/4745GK101238133SQ200680028657
公開日2008年8月6日 申請日期2006年8月4日 優(yōu)先權日2005年8月5日
發(fā)明者A·皮埃爾, G·拉維埃勒, J·?？寺? P·奧特非葉, S·萊昂斯 申請人:瑟維爾實驗室