專利名稱：：伴隨的藥物試劑及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及同時(shí)或單獨(dú)使用的伴隨劑，所述伴隨劑包含下列的組合(a)3-((2S，4S)-4-[4-(3-甲基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)哌嗪-l-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑垸、所述化合物與有機(jī)或無機(jī)的和一元-或二-元酸的鹽或其溶劑合物，和(b)選自由藥劑的活性成分組成的組的至少一種活性成分、其藥學(xué)上可接受鹽及其溶劑合物，所述藥劑選自(i)抗糖尿病藥物、(ii)脂質(zhì)降低的藥物、(iii)抗高血壓藥物、(iv)用于糖尿病并發(fā)癥的治療藥物、(v)抗肥胖癥藥物、(vi)抗血小板藥物和(vii)抗凝血藥。
背景技術(shù)：
：糖尿病指的是血液中葡萄糖濃度(血漿葡萄糖水平)異常升高的病癥，并且是除糖尿病性微血管病之外的動(dòng)脈硬化疾病諸如局部缺血性心臟病等的重要危險(xiǎn)因素之一。因此，需要改善生活方式以及通過服用抗糖尿病藥物控制血漿葡萄糖水平至適當(dāng)水平。目前，多種抗糖尿病藥物已經(jīng)面市并且在臨床情況中使用。然而，沒有單一的藥劑能夠充分改善糖尿病的復(fù)雜病理學(xué)，并且將多種藥劑組合用于糖尿病治療。用于糖尿病治療的代表性伴隨藥物是磺酰脲(在下文中有時(shí)稱為SU)試劑。然而，因?yàn)閟u試劑具有引起低血糖癥的風(fēng)險(xiǎn)，所以當(dāng)組合使用多種藥劑時(shí)需要特別的注意。另外，擔(dān)心長期使用SU試劑會(huì)致使(3-細(xì)胞的衰竭。近年來，己經(jīng)注意到多種危險(xiǎn)因素加倍發(fā)展所引起的動(dòng)脈硬化疾病的高度增加的風(fēng)險(xiǎn)，所述危險(xiǎn)因素包括異常的葡萄糖代謝、異常的脂類代謝、肥胖癥、高血壓等。涉及多種危險(xiǎn)因素的該病理學(xué)作為"代謝綜合征"或"多重危險(xiǎn)因素綜合征"而引起注意。關(guān)于該病理學(xué)，除控制血漿葡萄糖水平之外，還需要治療高脂血癥、高血壓和肥胖癥。而且，在該病理學(xué)中，由于增加的血液粘度，可以容易地發(fā)展血栓。因此，抑制血栓形成的藥劑，即，抗血小板藥物或抗凝血藥，也可以組合使用。在飲食以后從胃腸道分泌的胰高血糖素樣肽-l(在下文中有時(shí)稱為GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素肽(在下文中有時(shí)稱為GIP)，具有強(qiáng)的胰島素促分泌作用。然而，因?yàn)镚LP-1和GIP被二肽基肽酶IV(在下文中有時(shí)稱為DPP-IV)所降解，所以它們可能沒有在活體中充分顯示作用。DPP-IV抑制劑通過抑制GLP-1和GIP的降解而促進(jìn)胰島素分泌，并且顯示降血糖作用。因而，它作為2型糖尿病的治療藥物正在開發(fā)中(見非專利參考文獻(xiàn)1)。而且，試圖通過組合DPP-IV抑制劑和其它抗糖尿病藥物以控制血漿葡萄糖的治療方法是已知的(見專利參考文獻(xiàn)1，2)。而且，最近的結(jié)果已經(jīng)證明了通過組合DPP-IV抑制劑LAF237和二甲雙胍控制血漿葡萄糖的臨床研究(見非專利參考文獻(xiàn)2)。然而，全部這些組合在具有DPP-IV抑制作用的特定化合物和其它抗糖尿病藥物之間，沒有具體描述作為DPP-IV抑制劑的3-{(2S,4S)-4-[4-(3-甲基—l-苯基-lH-吡唑-5-基)哌嗉-l-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷，所述化合物與有機(jī)或無機(jī)的一元-或二-元酸的鹽或其溶劑合物與其它抗糖尿病藥物的組合，并且根本不知道由所述組合提供的對于糖尿病的治療效果。專利參考文獻(xiàn)1:WO01/052825專利參考文獻(xiàn)2:WO01/097808非專利參考文獻(xiàn)1:DmckerDJ,ExpertOpinInvestigDrugs2003,12:87-100非專利參考文獻(xiàn)2:AhrenBetal.,DiabetesCare.2004,27:2874-80
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的問題本發(fā)明要解決的問題是提供還有待于確定的用于治療2型糖尿病的優(yōu)越藥劑，以及使用所述藥劑的治療方法。解決問題的方式鑒于以上所述，本發(fā)明人已經(jīng)進(jìn)行了深入細(xì)致的研究并且發(fā)現(xiàn)通過組合3-((2S,4S)-4-[4-(3-甲基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)哌嗪-l-基]吡咯垸-2-基羰基}噻唑烷，所述化合物與有機(jī)或無機(jī)一元-或二-元酸的鹽或其溶劑合物和例如抗糖尿病藥物諸如二甲雙胍、伏格列波糖等，能夠?qū)崿F(xiàn)適當(dāng)?shù)难獫{葡萄糖控制。他們已經(jīng)詳細(xì)地研究了所述組合，并且還發(fā)現(xiàn)與(x-萄糖苷酶抑制劑諸如伏格列波糖等的組合提供幾乎不誘導(dǎo)胰島素分泌的降血糖作用。本發(fā)明的效果本發(fā)明的伴隨劑作為治療和/或預(yù)防2型糖尿病、糖尿病并發(fā)癥等的藥物是有效的，并且可以施用在由人所代表的溫血哺乳動(dòng)物中用于預(yù)防、延遲發(fā)展或治療，例如，高血糖癥、高胰島素血癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、糖尿病、耐胰島素葡萄糖代謝障礙、削弱的葡萄糖耐受性(在下文中有時(shí)還稱為IGT)病癥、削弱的空腹血糖病癥、肥胖癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性腎病、腎小球硬化癥、糖尿病性神經(jīng)病、代謝綜合征、冠心病、慢性和急性腎衰竭或高血壓等。特別是，因?yàn)?-{(28，48)-4-[4-(3-甲基-1-苯基"H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷和a-萄糖苷酶抑制劑的組合顯示降血糖作用而不伴隨胰島素分泌，所以它提供新的糖尿病治療方法。附圖簡述[圖l]所述圖顯示在口服糖類負(fù)荷以后，化合物3和伏格列波糖對于增加的血漿葡萄糖濃度-時(shí)間的面積值的影響，以及化合物3和伏格列波糖的組合在ZF大鼠中的影響。每個(gè)柱顯示平均值土標(biāo)準(zhǔn)誤差。時(shí)間面積值是由在糖類負(fù)荷以后60min的血漿葡萄糖水平改變而計(jì)算的。*P<0.05:單獨(dú)(組2或3)和組合(組4)使用化合物3或伏格列波糖之間的比較(斯氏t-檢驗(yàn))。[圖2]所述圖顯示在口服糖類負(fù)荷以后，化合物3和伏格列波糖對于增加的血獎(jiǎng)葡萄糖濃度-時(shí)間的面積值的影響，以及化合物3和伏格列波糖的組合在ZF大鼠中的影響。每個(gè)柱顯示平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差。時(shí)間面積值是由在糖類負(fù)荷以后60min的血漿胰島素水平改變而計(jì)算的。*P<0.05:單獨(dú)(組2或3)和組合(組4)使用化合物3或伏格列波糖之間的比較(斯氏t-檢驗(yàn))。[圖3]所述圖顯示在口服糖類負(fù)荷以后，化合物3和二甲雙胍對于增加的血漿葡萄糖濃度-時(shí)間的面積值的影響，以及化合物3和二甲雙胍的組合在ZF大鼠中的影響。每個(gè)柱顯示平均值土標(biāo)準(zhǔn)誤差。時(shí)間面積值是由在糖類負(fù)荷以后120min的血漿葡萄糖水平改變而計(jì)算的。*P<0.05:單獨(dú)(組2或3)和組合(組4)使用化合物3或二甲雙胍之間的比較(斯斯t-檢驗(yàn))。實(shí)施本發(fā)明的最佳方式艮口，本發(fā)明涉及在下面(1)至(12)中描述的伴隨劑以及在(13)至(23)中描述的預(yù)防和/或治療方法。(1).同時(shí)或單獨(dú)使用的伴隨劑，所述伴隨劑包含下列的組合(a)3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)哌嗪-l-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷，所述化合物與有機(jī)或無機(jī)的和一元-或二-元酸的鹽或其溶劑合物，禾口(b)選自由藥劑的活性成分組成的組的至少一種活性成分、其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑合物，所述藥劑選自(i)抗糖尿病藥物、(ii)降脂藥物、(iii)抗高血壓藥物、(iv)糖尿病并發(fā)癥的治療藥物、(v)抗肥胖癥藥物、(vi)抗血小板藥物和(vii)抗凝血藥。(2).同時(shí)或單獨(dú)使用的伴隨劑，所述伴隨劑包含下列的組合(a)3-K2S,4S)-4-[4-(3-甲基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)哌嗪-l-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑垸，所述化合物與有機(jī)或無機(jī)的和一元-或二-元酸的鹽或其溶劑合物；(b)選自由藥劑的活性成分組成的組的至少一種活性成分、其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑合物，所述藥劑選自(i)抗糖尿病藥物、(ii)降脂藥物、(iii)抗高血壓藥物、(iv)糖尿病并發(fā)癥的治療藥物、(v)抗肥胖癥藥物、(vi)抗血小板藥物和(vii)抗凝血藥；和(c)藥學(xué)上可接受的載體。(3).上述(1)或(2)的伴隨劑，其中(b)是選自藥劑活性成分的至少一種活性成分、其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑合物，所述藥劑選自(i)抗糖尿病藥物、(ii)降脂藥物和(iii)抗高血壓藥物。(4).上述(1)至(3)任一項(xiàng)的伴隨劑，其中所述有機(jī)或無機(jī)的和一元-或二-元酸是鹽酸、氫溴酸、硝酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、馬來酸、萘-l-磺酸、萘-2-磺酸、掊酸或樟腦磺酸。(5).上述(1)至(4)任一項(xiàng)的伴隨劑，其中所述有機(jī)或無機(jī)的和一元-或二-元酸是2.0氫溴酸、2.5氫溴酸、2馬來酸、2甲苯磺酸、2.5鹽酸、2萘-l-磺酸、2甲磺酸、3甲磺酸或2萘-2-磺酸。(6).上述(1)至(5)任一項(xiàng)的伴隨劑，其中所述抗糖尿病藥物是選自由藥劑的活性成分組成的組的至少一種活性成分、其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑合物，所述藥劑選自胰島素、胰島素促分泌素、胰島素敏化劑、胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)質(zhì)、包含影響肝葡萄糖生產(chǎn)異常調(diào)節(jié)的化合物作為活性成分的藥劑和糖類吸收抑制劑。(7).上述(6)的伴隨劑，其中所述胰島素促分泌素是磺酰脲試劑、非磺酰脲胰島素促分泌素、腸降血糖素激素或鈉離子-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑，所述胰島素敏化劑是噻唑垸二酮衍生物、非-格列酮(glitazone)PPARy激動(dòng)劑、雙PPARa/Y激動(dòng)劑、類視黃醇的X受體激動(dòng)劑或IIP羥基類固醇脫氫酶1型抑制劑，所述胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)質(zhì)是蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶抑制劑、谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶抑制劑、抗糖尿病的非-小分子模擬化合物、GSK-3抑制劑、JNK抑制劑或IK(3抑制劑，包含影響肝葡萄糖產(chǎn)生異常調(diào)節(jié)的化合物作為活性成分的藥劑是縮二胍、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、果糖-l,6-二磷酸酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、胰高血糖素受體拮抗藥、烯醇丙酮酸磷酸羧激酶抑制劑或丙酮酸脫氫酶抑制劑，和所述糖類吸收抑制劑是胃含物分泌抑制劑或(x-萄糖苷酶抑制劑。(8).上述(1)至(5)任一項(xiàng)的伴隨劑，其中所述降脂藥物選自由微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、陰離子交換樹脂、膽固醇吸收抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑、苯氧酸衍生物(fibricacidderivative)、控制LDL受體活性增加的藥物、脂肪加氧酶抑制劑和ACAT抑制劑組成的組。(9).上述(1)至(5)任一項(xiàng)的伴隨劑，其中所述抗高血壓藥物選自由ACE抑制劑、ATI受體拮抗藥、凝乳酶抑制劑、NEP/ACE抑制劑、鈣通道拮抗藥、a-l腎上腺素受體阻斷劑、卩-腎上腺素受體阻斷劑、利尿藥、內(nèi)皮縮血管肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑和內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗藥組成的組。(10).上述(1)至(5)任一項(xiàng)的伴隨劑，其中所述抗糖尿病藥物是選自由格列美脲、格列吡嗪、甲苯璜丁脲、氯磺丙脲、妥拉璜脲、醋磺已脲、格列本脲、瑞格列奈、那格列奈、米格列奈、exenatide、NN-2211、CJC-1131、ZP-IO、LY315902、吡格列酮、曲格列酮、羅格列酮、MCC-555、Gl-262570、JTT陽501、mumglitazar、tesaglitazar、LY陽465608、LG100268、LGD1069、BVT-3498、BVT-2773、BVT-14225、L-783281、二甲雙胍、CS-917、BAY27-9955、胰島素、糊精、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、T-1095和KGA2727組成的組的至少一種活性成分，其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑合物，所述降脂藥物是選自由英普他派、JTT-130、普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、西立伐他汀、非諾貝特、吉非貝齊、氯貝丁酯、colestimide(考來替蘭)、考來烯胺樹脂、考來替泊、司維拉姆鹽酸鹽、考來維侖鹽酸鹽和ezetimibe組成的組的至少一種活性成分，其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑合物，所述抗高血壓藥物是選自由卡托普利、福辛普利、依那普利、賴諾普利、喹那普利、貝那普利、倫遞普利、雷米普利、奧馬曲拉、法西多曲、厄貝沙坦、洛沙坦、纈沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、奧美沙坦、阿羅地平磺酸鹽、硝苯地平、非洛地平、尼群地平、普萘洛爾、美托洛爾、阿替洛爾、卡維地洛、倍他洛爾、哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、螺內(nèi)酯和依普利酮組成的組的至少一種活性成分，其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑合物，糖尿病并發(fā)癥的治療藥物是選自由依帕司他、非達(dá)司他、折那司他、AS-3201、ruboxistaurin、ALT-946、MCC-257、TAK-428禾PTAK-128組成的組的至少一種活性成分，其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑合物，抗肥胖癥藥物是選自由YM-178、CL-316243、奧利司他、西替司他、西布曲明、嗎吲哚和利莫那班組成的組的至少一種活性成分，其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑合物，抗血小板藥物是選自由阿斯匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、雙嘧達(dá)莫、西洛他唑、沙格雷酯、奧扎格雷和普拉格雷組成的組的至少一種活性成分，其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑合物，和所述抗凝血藥是選自由華法林、西美加群、aragatroban、低分子肝素和MCC-977組成的組的至少一種活性成分，其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑合(11).上述(1)至(5)任一項(xiàng)的伴隨劑，其中(b)是選自由二甲雙胍和cx-萄糖苷酶抑制劑組成的組的至少一種活性成分，其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑合物。(12).上述(l)至(ll)任一項(xiàng)的伴隨劑，為了預(yù)防、延遲發(fā)展或治療高血糖癥、高胰島素血癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、糖尿病、耐胰島素的葡萄糖代謝障礙、削弱的葡萄糖耐受性病癥、削弱的空腹血漿血糖病癥、肥胖癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性腎病、腎小球硬化癥、糖尿病性神經(jīng)病、代謝綜合征、冠心病、慢性和急性腎衰竭或高血壓，將所述伴隨劑施用至需要這樣的預(yù)防、延遲發(fā)展或治療的溫血哺乳動(dòng)物。(13).上述(l)至(ll)任一項(xiàng)的伴隨劑，在不引起胰島素分泌的情況下，施用所述伴隨劑用于治療以降低溫血哺乳動(dòng)物的高血漿葡萄糖水平。(14).用于預(yù)防和/或治療高血糖癥、高胰島素血癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、糖尿病、耐胰島素的葡萄糖代謝障礙、削弱的葡萄糖耐受性病癥、削弱的空腹血糖病癥、肥胖癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性腎病、腎小球硬化癥、糖尿病性神經(jīng)病、代謝綜合征、冠心病、慢性或急性腎衰竭或高血壓的方法，所述方法包括施用選自由下列組成的組的至少一種活性成分(a)3-((2S,4S)-4-[4-(3-甲基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)哌嗪-l-基]卩比咯烷-2-基羰基}噻唑垸，所述化合物與有機(jī)或無機(jī)的和一元-或二-元酸的鹽或其溶劑合物，和(b)選自由藥劑的活性成分組成的組的至少一種活性成分、其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑合物，所述藥劑選自(i)抗糖尿病藥物、(ii)降脂藥物、(iii)抗高血壓藥物、(iv)糖尿病并發(fā)癥的治療藥物、(v)抗肥胖癥藥物、(vi)抗血小板藥物和(vii)抗凝血藥。(15).上述(14)的方法，其中(b)是選自藥劑活性成分的至少一種活性成分、其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑合物，所述藥劑選自(i)抗糖尿病藥物、(ii)降脂藥物和(iii)抗高血壓藥物。(16).上述(14)或(15)的方法，其中所述有機(jī)或無機(jī)的和一元-或二-元酸是鹽酸、氫溴酸、硝酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、馬來酸、萘-l-磺酸、萘-2-磺酸、掊酸或樟腦磺酸。(17).上述(14)至(16)任一項(xiàng)的方法，其中所述有機(jī)或無機(jī)的和一元-或二-元酸是2.0氫溴酸、2.5氫溴酸、2馬來酸、2甲苯磺酸、2.5鹽酸、2萘-l-磺酸、2甲磺酸、3甲磺酸或2萘-2-磺酸。(18).上述(14)至(17)任一項(xiàng)的方法，其中所述抗糖尿病藥物是選自由藥劑的活性成分組成的組的至少一種活性成分、其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑合物，所述藥劑選自胰島素、胰島素促分泌素、胰島素敏化劑、胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)質(zhì)、包含影響肝葡萄糖生產(chǎn)異常調(diào)節(jié)的化合物作為活性成分的藥劑和糖類吸收抑制劑。(19).上述(18)的方法，其中所述胰島素促分泌素是磺酰脲試劑、非磺酰脲胰島素促分泌素、腸降血糖素激素或鈉離子-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑，所述胰島素敏化劑是噻唑垸二酮衍生物、非-格列酮PPARy激動(dòng)劑、雙PPARot/Y激動(dòng)劑、類視黃醇的X受體激動(dòng)劑或11(3羥基類固醇脫氫酶1型抑制劑，所述胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)質(zhì)是蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶抑制劑、谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶抑制劑、抗糖尿病的非-小分子模擬化合物、GSK-3抑制劑、JNK抑制劑或IK卩抑制劑，所述包含影響肝葡萄糖產(chǎn)生異常調(diào)節(jié)的化合物作為活性成分的藥劑是縮二胍、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、果糖-l，6-二磷酸酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、胰高血糖素受體拮抗藥、烯醇丙酮酸磷酸羧激酶抑制劑或丙酮酸脫氫酶抑制劑，和所述糖類吸收抑制劑是胃含物分泌抑制劑或(x-萄糖苷酶抑制劑。(20).上述(14)至(17)任一項(xiàng)的方法，其中所述降脂藥物選自由微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、陰離子交換樹脂、膽固醇吸收抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑、苯氧酸衍生物、控制LDL受體活性增加的藥物、脂肪加氧酶抑制劑和ACAT抑制劑組成的組。(21).上述(14)至(17)任一項(xiàng)的方法，其中所述抗高血壓藥物選自由ACE抑制劑、ATI受體拮抗藥、凝乳酶抑制劑、NEP/ACE抑制劑、鈣通道拮抗藥、a-l腎上腺素受體阻斷劑、(3-腎上腺素受體阻斷劑、利尿藥、內(nèi)皮縮血管肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑和內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑組成的組。(22).上述(14)至(17)任一項(xiàng)的方法，其中所述抗糖尿病藥物是選自由格列美脲、格列吡嗪、甲苯璜丁脲、氯磺丙脲、妥拉璜脲、醋磺己脲、格列本脲、瑞格列奈、那格列奈、米格列奈、exenatide、NN-2211、CJC-1131、ZP-IO、LY315902、吡格列酮、曲格列酮、羅格列酮、MCC-555、Gl-262570、JTT-501、muraglitazar、tesaglitazar、LY陽465608、LG100268、LGD1069、BVT-3498、BVT-2773、BVT-14225、L-783281、二甲雙胍、CS扁917、BAY27-9955、胰島素、糊精、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、T-1095和KGA2727組成的組的至少一種活性成分，其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑合物，所述降脂藥物是選自由英普他派、JTT-130、普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、西立伐他汀、非諾貝特、吉非貝齊、氯貝丁酯、colestimide(考來替蘭)、考來烯胺樹脂、考來替泊、司維拉姆鹽酸鹽、考來維侖鹽酸鹽和ezetimibe組成的組的至少一種活性成分，其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑合物，所述抗高血壓藥物是選自由卡托普利、福辛普利、依那普利、賴諾普利、喹那普利、貝那普利、倫遞普利、雷米普利、奧馬曲拉、法西多曲、厄貝沙坦、洛沙坦、纈沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、奧美沙坦、阿羅地平磺酸鹽、硝苯地平、非洛地平、尼群地平、普萘洛爾、美托洛爾、阿替洛爾、卡維地洛、倍他洛爾、哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、螺內(nèi)酯、和依普利酮組成的組的至少一種活性成分，其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑合物，糖尿病并發(fā)癥的治療藥物是選自由依帕司他、非達(dá)司他、折那司他、AS-3201、ruboxistaurin、ALT-946、MCC-257、TAK-428和TAK-128組成的組的至少一種活性成分，其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑合物，抗肥胖癥藥物是選自由YM-178、CL-316243、奧利司他、西替司他、西布曲明、嗎吲哚和利莫那班組成的組的至少一種活性成分，其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑合物，抗血小板藥物是選自由阿斯匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、雙嘧達(dá)莫、西洛他唑、沙格雷酯、奧扎格雷和普拉格雷組成的組的至少一種活性成分，其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑合物，和所述抗凝血藥是選自由華法林、西美加群、aragatroban、低分子肝素和MCC-977組成的組的至少一種活性成分，其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑合(23).上述(14)至(17)任一項(xiàng)的方法，其中(b)是選自由二甲雙胍和a-萄糖苷酶抑制劑組成的組的至少一種活性成分，其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑合物。本說明書中術(shù)語的定義顯示如下。然而，下列定義不限制本發(fā)明的范圍。"3-((2S,4S)-4-[4-(3-甲基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)哌嗪-l-基]卩比咯垸-2-基羰基P塞唑烷(在下文中將表示為化合物2)"是由下列化學(xué)式(2)表示的化合物。-3(2)可以根據(jù)WO02/14271的實(shí)施例222所描述的合成法生產(chǎn)化合物2的3鹽酸鹽。另外，可以利用適合的堿將這個(gè)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔??；衔?，所述化合物與有機(jī)或無機(jī)的和一元-或二-元酸的鹽或其溶劑合物，作為本發(fā)明伴隨藥物的活性成分，可以根據(jù)常規(guī)方法通過轉(zhuǎn)化化合物2而形成多種新的鹽形式。o=zHc3所述"一元-或二-元酸"是能夠貢獻(xiàn)1或2個(gè)質(zhì)子的酸，并且所述一元-或二-元酸可以是有機(jī)酸或無機(jī)酸。"有機(jī)或無機(jī)的和一元-元或二-元酸"的實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、馬來酸、萘-l-磺酸、萘-2-磺酸、掊酸、樟腦磺酸等。優(yōu)選的是鹽酸、氫溴酸、馬來酸、甲磺酸、甲苯磺酸、萘-l-磺酸、2-萘-2-磺酸等。"溶劑合物"是其中結(jié)合溶劑的化合物，并且當(dāng)所述溶劑是水時(shí)，所述溶劑合物有時(shí)可以特別稱為水合物。作為本發(fā)明伴隨藥物中活性成分的鹽可以是呈現(xiàn)為任何溶劑合物，并且水合物是更優(yōu)選的。"抗糖尿病藥物"指的是含有生物物質(zhì)諸如胰島素等作為活性成分的藥劑，促進(jìn)胰島素從胰腺p-細(xì)胞分泌的胰島素促分泌素，通過恢復(fù)削弱的胰島素反應(yīng)性而增加胰島素靈敏性的胰島素敏化劑或胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)質(zhì)，含有影響肝葡萄糖生產(chǎn)的異常調(diào)節(jié)的化合物作為活性成分的藥劑，抑制從胃腸道吸收糖類的糖類吸收抑制劑等。具體而言，可以提到含有作為活性成分的生物物質(zhì)[胰島素等]，胰島素促分泌素[磺酰脲試劑、非磺酰脲胰島素促分泌素、腸降血糖素激素、鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)(在下文中稱為SGLT)抑制劑等]，胰島素敏化劑[噻唑烷二酮衍生物(在下文中稱為格列酮(glitazone))、非格列酮PPARY激動(dòng)劑、雙重PPARol/y激動(dòng)劑、類視黃醇的X受體(在下文中稱為RXR)激動(dòng)劑、11(3羥基類固醇脫氫酶類型l(在下文中稱為11P-HSD1)抑制劑等]，胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)質(zhì)[蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶(在下文中稱為PRPase)抑制劑、谷氨酰胺-果糖-6-磷酸轉(zhuǎn)酰胺酶(在下文中稱為GFAT)抑制劑、抗糖尿病的非小分子模擬化合物、GSK-3抑制劑、JNK抑制劑、IK卩抑制劑等]，含有影響肝葡萄糖生產(chǎn)的異常調(diào)節(jié)的化合物[縮二胍、葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)抑制劑、果糖-l，6-二磷酸酶(F-l，6-BPase)抑制劑、糖原磷酸化酶(在下文中稱為GP)抑制劑、胰高血糖素受體拮抗藥、烯醇丙酮酸磷酸羧激酶(在下文中稱為PEPCK)抑制劑、丙酮酸脫氫酶(在下文中稱為PDHK)抑制劑等]，糖類吸收抑制劑[胃含物分泌抑制劑、cx-萄糖苷酶抑制劑等]等的藥劑。含有生物物質(zhì)本身作為活性成分的藥劑的具體實(shí)例中，"胰島素等"的實(shí)例包括Berlinsulin(Berlin-Chemie)、Huminsulin(EliLilly)、InsulinActrapid(NovoNordisk)、Insuman(Aventis傳。胰島素促分泌素的具體實(shí)例包括下列相應(yīng)的藥物組。"磺酰脲試劑"的實(shí)例包括格列美脲、格列吡嗪、甲苯璜丁脲、氯磺丙脲、妥拉璜脲、醋磺已脲、4-氯-N-[(l-吡咯烷基氨基)羰基]-苯砜酰胺(glycopymmide)、格列本脲(優(yōu)降糖)、格列齊特、l-丁基-3-間氨基苯磺酰脲、氨磺丁脲、glibonuride、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列丁噻唑(glybuthiazole)、格列丁唑、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、tolylcyclamide等，及其藥學(xué)上可接受的鹽。"非磺酰脲胰島素促分泌素"的實(shí)例包括那格列奈、米格列奈、瑞格列奈等及其藥學(xué)上可接受的鹽。"腸降血糖素激素"的實(shí)例包括GLP-1、和GLP-1激動(dòng)劑等。這里，例如，"GLP-l"是美國專利號5705483中描述的胰島素分泌增強(qiáng)蛋白質(zhì)。另外，"GLP-1激動(dòng)劑"指的是GLP-1(7-36)NH2的變體、類似物等，詳細(xì)描述在美國專利號5120712、美國專利號5118666和美國專利號5512549以及WO91/11457中。它特別是諸如GLP-l(7-37)的化合物，一種其中在GLP-1(7-36)NH2分子的37-位由Gly取代Arg36的羧基末端的酰胺官能團(tuán)的化合物，其變體及其類似物，諸如GLN9-GLP-l(7-37)、D-GLN9-GLP-l(7-37)、乙?；鵏YS9-GLP-l(7-37)、LYS18-GLP-1(7-37)并且特別包括GLP-l(7-37)OH、VAL8-GLP-l(7-37)、GLY8-GLP-1(7-37)、THR8-GLP-l(7-37)、MET8-GLP-1(7-37)禾卩4-咪唑丙酰-GLP-l。另外，特別優(yōu)選的是艾塞那肽、NN-2211、CJC-1131、ZP-IO、LY315卯2等。"鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)(SGLT)抑制劑"的實(shí)例包括T-1095、KGA2727胰島素敏化劑的更具體的實(shí)例包括下列相應(yīng)的藥物組。"噻唑烷二酮衍生物(格列酮)"的實(shí)例包括isaglitazone、(S)-((3,4-二氫—2-(苯基-甲基)-2H-l-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2,4-二酮(eneglitazone)、5-{[4—(3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-氧代丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(darglitazone)、5-{[4-(1-甲基-環(huán)己基)甲氧基]-苯基}甲基)-噻唑烷-2,4-二酮(ciglitazone)、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(DRF2189)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基]芐基}-噻唑垸-2,4-二酮(BM-13.1246)、5-(2-萘基磺?；?-噻唑烷-2,4-二酮(AY-31637)、雙^[(2,4-二氧代-5-噻唑垸基)甲基]苯基)甲烷(YM268)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4』惡唑基)-2-羥基乙氧基]芐基)-噻唑烷-2,4-二酮(AD-5075)、5-[4-(1-苯基-l-環(huán)丙烷羰基氨基)-芐基]-噻唑烷-2,4-二酮(DN-108)、5-{[4-(2-(2,3-二氫吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基)]-2-丙炔蜀-5-苯磺?；?噻唑垸-2,4-二酮、5-[3-(4-氯苯基)]-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺?；?噻唑垸-2，4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(羅格列酮)、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(妣格列酮)、5-{[4-((3,4-二氫-6-羥基-2，5，7,8-四甲基-2&1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基卜噻唑垸-2,4-二酮(曲格列酮)、5-[6-(2-氟-芐氧基)萘-2-基甲基]-噻唑烷-2,4-二酮(MCC-555)、5-{[2-(2-萘基)-苯并噁唑-5-基]-甲基)噻挫垸-2,4-二酮(T-174)或5-(2，4-二氧噻唑垸-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-芐基)苯甲酰氨基(KRP297)等。更優(yōu)選的是，例如，吡格列酮、羅格列酮、曲格列酮等。"非格列酮PPARY激動(dòng)劑"的實(shí)例包括N-(2-苯甲?；交?-L-酪氨酸類似物，并且更具體而言，可以提到GI-262570、JTT501等。"雙重PPARa"激動(dòng)齊U"指的是同時(shí)是PPARY和PPARa激動(dòng)劑的化合物。雙重PPARy/PPARa激動(dòng)劑的優(yōu)選實(shí)例包括莫格列扎、替格列扎、naveglitazar、LY-465608、w-[(氧代喹唑啉基烷氧基)苯基]鏈烷酸酯及其類似物、在美國專利號6054453的實(shí)施例22中描述的化合物NN622、化合物DRF-554158(有時(shí)稱為DRF4158)、化合物NC-21OO(Fukui，Diabetes2000，49(5),759-767)等。"類視黃醇的X受體(RXR)激動(dòng)劑"指的是，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的檢測方法(在美國專利號4981784、美國專利號5071773、美國專利號5298429和美國專利號5506102，WO89/05355、WO91/06677、WO92/05447、WO93/11235、WO95/18380等中描述)，"共轉(zhuǎn)染"或"順-反式"檢測方法等所測量，當(dāng)與RXR同二聚體或異二聚體結(jié)合時(shí)增加RXR的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)活性的化合物或組合物。它包括優(yōu)選激活RXR而不是RAR的化合物(即，RXR特異性激動(dòng)劑)和激活RXR和RAR二者的化合物(即，全激動(dòng)劑)。另外，它還包括在某些細(xì)胞條件下激活RXR而不是其它的化合物(即，部分激動(dòng)劑)。"RXR激動(dòng)劑"的實(shí)例包括在美國專利號5399586、美國專利號5466861、WO96/05165、WO94/15901、WO93/11755、WO94/15902和WO93/21146等中描述的化合物。"RXR特異性激動(dòng)劑"的實(shí)例包括2-[l-(3,5,5,8，8-五甲基-5,6，7，8-四氫-2-萘基)-環(huán)丙基]卩比啶-5-羧酸(1^}100268)、4-[(3,5,5，8，8-五甲基-5,6，7,8-四氫-2-萘基)-2-羰基]-苯甲酸(1^501069)，其類似物，其衍生物，其藥學(xué)上可接受的鹽等。LG100268和LGD1069的結(jié)構(gòu)和合成描述在Boehm等，J.Med.Chem.38,3146-3155,1995中。"全激動(dòng)劑，，的實(shí)例包括阿利維A酸(alitretinoin)(全抑細(xì)胞素)，其類似物，其衍生物，其藥學(xué)上可接受的鹽等。"11P羥基類固醇脫氫酶類型1抑制劑"的實(shí)例包括BVT-3498,BVT-2773，BVT-14225和美國專利號6849636，WO2003/65983,WO2003/104208,WO2004/106294,WO2005/16877,WO2004/11410,WO2004/33427,WO2004/41264，WO2004/56745，WO2004/65351，WO2004/89471,WO2004/89896和WO2005/44192中描述的化合物等。作為胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)質(zhì)的特定實(shí)例，可以提到下列各自的藥物組。"蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶(PTPase)抑制劑"的實(shí)例包括美國專利號6057316,美國專利號6001867,WO99/58518,WO99/58522,WO99/46268,WO99/46267，WO99/46244,WO99/46237,WO99/46236和WO99/15529中描述的化合物等。"谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶(GFAT)抑制劑"的實(shí)例包括在Mol.Cell.Endocrinol.1997,135(1)，67-77中描述的化合物等。"抗糖尿病的非小分子模擬化合物"的實(shí)例包括在Science1999,284,974-97,特別是L-783281,CLX-901和WO99/58127中描述的那些化合物等。"GSK-3抑制劑"的實(shí)例包括在WO00/21927和WO97/41854中描述的那些化合物等。作為含有影響肝葡萄糖生產(chǎn)的異常調(diào)節(jié)的化合物作為有效成分的藥物試劑的特定實(shí)例，可以提到下列各自的藥物組。"縮二胍"的實(shí)例包括二甲雙胍、丁福明、苯乙雙胍等。"葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)抑制靴，指的是通過降低或抑制G6Pase活性而降低或抑制肝糖異生的化合物或組合物等。優(yōu)選的化合物實(shí)例包括在WO00/14090，WO99/40062,WO98/40385,EP-B-682024和Diabetes1998,47,1630-1636中描述的化合物等。"果糖-l,6-二磷酸酶(F-l，6-BPase)抑制劑"指的是通過降低或抑制F-1,6-Bpase活性而降低或抑制肝糖異生的化合物或組合物等。優(yōu)選的化合物實(shí)例包括CS-917,在WO00/14095,WO99/47549,WO98/39344,WO98/39343和WO98/39342中描述的化合物等。"糖原磷酸化酶"(GP)抑制劑"指的是通過降低或抑制GP活性而降低或抑制肝糖異生的化合物或組合物等。優(yōu)選的化合物實(shí)例包括EP-B-978279,USPatentNo.5998463,EP-B-846464,WO99/26659，WO97/31901,WO96/39384,WO96/39385中描述的化合物和Proc.Natl.Acad.SciUSA1998,95,1776-1781中描述的CP-91149等。"胰高血糖素受體拮抗藥"的實(shí)例包括在WO98/04528中描述的化合物等，特別是BAY27-9955。另夕卜，可以提到在Bioorg.Med.Chem.Lett.1992,2,915-918中描述的化合物等。更具體而言，可以提至UJ.Med.Chem.1998，41,5150-5157中描述的化合物CP-99711,J.Biol.Chem.1999,274,8694-8697中描述的化合物NNC92-1687，美國專利號5880139、美國專利號5776954、W09衡423、WO98/22109、WO98/22108、W098/21957和WO97/16442中描述的化合物L(fēng)-168049等。"烯醇丙酮酸磷酸羧激酶(PEPCK)抑制劑"指的是通過降低或抑制PEPCK活性而降低或抑制肝糖異生的化合物或組合物等。優(yōu)選化合物的實(shí)例包括美國專利號6030837和Mol.Biol.Diabetes1994，2,283-99中描述的化合物等。"丙酮酸脫氫酶激酶(PDHK)抑制劑"的實(shí)例包括Aicher等，J.Med.Chem.1999,42，2741-2746中描述的化合物等。作為糖類吸收抑制劑的特定實(shí)例，可以提到下列各自的藥物組。"胃含物分泌抑制劑"的實(shí)例包括CCK-8和DiabetesCare1998,21，897-893中描述的化合物等，并且特別是，糊精及其類似物，例如，普蘭林肽等是優(yōu)選的。例如，糊精描述在O.G.Kolterman等，Diabetologia1996,3,492-499中。"(X-萄糖苷酶抑制劑"的實(shí)例包括伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇等?？梢允┯妹绹鴮＠?639436中描述的米格列醇，例如，以商售的劑型諸如注冊商標(biāo)DIASTABOL50(DIASTABOL，注冊商標(biāo))。"降脂藥物"是降低血液中的膽固醇(特別是，LDL-膽固醇)和中性脂肪和/或增加血液中HDL的藥劑。特定實(shí)例包括微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(在下文中有時(shí)稱為MTP)抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、陰離子交換樹脂、膽固醇吸收抑制劑、鯊浠合酶抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、苯氧酸(fibricacid)衍生物、控制LDL受體活性增加的藥物、脂肪加氧酶抑制劑、ACAT抑制劑等。作為降脂藥物的特定實(shí)例，可以提到下列各自的藥物組。"MTP抑制劑"的實(shí)例包括英普他派(BAY-13-9952)、CP-346086、JTT-130、BMS-212122、GR-328713等。"HMG-CoA還原酶抑制劑"的實(shí)例包括普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、西立伐他汀、伊伐他汀、visastatin，優(yōu)選普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀，其藥學(xué)上可接受的鹽等。"陰離子交換樹脂"的實(shí)例包括colestimide(考來替蘭)、考來烯胺樹脂、考來替泊、司維拉姆鹽酸鹽、考來維侖鹽酸鹽等。"膽固醇吸收抑制劑"的實(shí)例包括依澤替米貝等。"鯊浠合酶抑制靴'的實(shí)例包括TAK-475等。"膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑"的實(shí)例包括JTT-705等。作為"苯氧酸衍生物"，優(yōu)選商售的藥物，并且更優(yōu)選非諾貝特、吉非貝齊、氯貝丁酯等。"ACAT抑制"的實(shí)例包括帕替麥布(pactimibe)、阿伐麥布、依魯米貝(eflucimibe)、CS-505、SR-45023A、SMP-797、K-604、TS-962等。0031"抗高血壓藥物"是通過抑制增加血液壓力的生物物質(zhì)(增加循環(huán)血液流動(dòng)的激素或蛋白質(zhì)，或者具有加強(qiáng)血管收縮或心肌收縮等效果的激素或蛋白質(zhì))產(chǎn)生或與所述生物物質(zhì)競爭而降低血液壓力的藥劑。其實(shí)例包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(在下文中有時(shí)稱為ACE抑制劑)、血管緊張素II類型l(在下文中有時(shí)稱為AT1)受體拮抗藥、凝乳酶抑制劑、NEP/ACE抑制劑、鈣通道拮抗藥、(xl-腎上腺素受體阻斷劑、(3-腎上腺素受體阻斷劑、利尿藥(無機(jī)皮質(zhì)激素受體拮抗藥)等。作為抗高血壓藥物的特定實(shí)例，可以提到下列各自的藥物組。"ACE抑制劑"的實(shí)例包括選自由下列化合物組成的組的化合物阿拉普利(EP-B-7477)、貝那普利(EP-B-72352)、貝那普利拉(EP-B-72352)、卡托普利(美國專利號4105776)、西羅普利(EP-B-229520)、西拉普利(EP-B-94095)、地拉普利(EP-B-51391)、依那普利(EP-B-12401)、enaprilat(EP-B-12401)、福辛普利(EP-B-53902)、咪達(dá)普利(EP-B-95163)、賴諾普利(EP-B-12401)、莫維普利(SouthAfrica-B腸82/3779)、培哚普利(EP-B-49658)、喹那普利(EP-B-49605)、雷米普利(EP-B-79022)、螺普利(見EP-B-50800)、特莫普利(EP-B-161801)和群多普利(EP-B-551927)，其藥學(xué)上可接受的鹽等。優(yōu)選的ACE抑制劑是商售的藥物，并且更優(yōu)選是貝那普利、依那普利、賴諾普利等。相當(dāng)于這些的有效成分或其藥物上可接受的鹽可以用作用于結(jié)晶的溶劑合物，諸如水合物。"ATI受體拮抗藥"的實(shí)例包括選自由纈沙坦、洛沙坦、坎地沙坦、依普沙坦、厄貝沙坦、沙普立沙坦、他索沙坦、替米沙坦、奧美沙坦組成的組的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽等。更優(yōu)選的是纈沙坦、坎地沙坦，其藥學(xué)上可接受的鹽等。"凝乳酶抑制劑"的實(shí)例特別包括，相應(yīng)的非肽抑制劑，優(yōu)選2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)-2,7-二(1-甲基乙基)-4-輕基-5-氨基-8-[^甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛垸酰胺(阿利吉侖，具體描述在EP-A-678503中)等，優(yōu)選其半-延胡索酸鹽，detikiren(EP-A-173481)，特拉吉侖(EP-A-266950)，和占吉侖(EP-A-229667)，特別優(yōu)選地，阿利吉侖、其半-延胡索酸鹽等。"NEP/ACE抑制劑"的實(shí)例包括奧馬曲拉、MDL100240、法西多曲、GW796406，其藥學(xué)上可接受的鹽等。"鈣通道拮抗藥"的實(shí)例包括選自由維拉帕米、硝苯地平、地爾硫卓、阿折地平、樂卡地平、尼群地平組成的組的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽等。優(yōu)選的是阿羅地平磺酸鹽、硝苯地平、非洛地平，其藥學(xué)上可接受的鹽篤"otl-腎上腺素受體阻斷劑"的實(shí)例包括選自由派唑嗪和特拉唑嗪組成的組的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽等。優(yōu)選的是特拉唑嗪，其藥學(xué)上可接受的鹽等。"P-腎上腺素受體阻斷劑"的實(shí)例包括選自由普萘洛爾、倍他洛爾、阿替洛爾組成的組的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽等。優(yōu)選的是美托洛爾、阿替洛爾、卡維地洛，其藥學(xué)上可接受的鹽等。"利尿藥"的實(shí)例包括無機(jī)皮質(zhì)激素受體拮抗藥諸如螺內(nèi)酯、依普利酮"糖尿病并發(fā)癥的治療藥物"指的是治療與糖尿病相關(guān)聯(lián)發(fā)生的慢性疾病的藥劑，所述慢性疾病諸如糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性腎病、糖尿病性神經(jīng)病、動(dòng)脈硬化等。作為糖尿病性神經(jīng)病和糖尿病性視網(wǎng)膜病的治療藥物，可以提到蛋白激酶C-e(PKC-P)抑制劑等，作為糖尿病性腎病的治療藥物，可以提到上述AT1受體拮抗藥等，并且作為糖尿病性神經(jīng)病的治療藥物，可以提到醛醣還原酶抑制劑等。作為糖尿病并發(fā)癥的治療藥物的具體實(shí)例，可以提到下列各自的藥物組。"PKC-P抑制劑"的實(shí)例包括蘆布妥林(LY-333531)等。"醛醣還原酶抑制劑"的實(shí)例包括依帕司他、非達(dá)司他、折那司他、AS-3201、NA-314，其藥學(xué)上可接受的鹽等。糖尿病并發(fā)癥的其它治療藥物的實(shí)例包括ALT-946、MCC-257、TAK-428、TAK-128等。"抗肥胖癥藥物"是抑制不合適體重增加或內(nèi)臟脂肪增加的藥劑，并且其實(shí)例包括P3腎上腺素能激動(dòng)劑、脂肪酶抑制劑、血清素再攝取抑制劑(本說明書中的血清素再攝取抑制劑包括多巴胺再攝取抑制劑)、甲狀腺受體激動(dòng)劑、aP2抑制劑、取食抑制劑等。作為抗肥胖癥藥物的特定實(shí)例，可以提到下列各自的藥物組。"卩3腎上腺素能激動(dòng)劑"的實(shí)例包括YM-178,CL-316243(LederleLaboratories),在WO99/29672,WO98/32753，WO98/20005,WO98/09625,WO97/46556,WO97/37646和美國專利號5705515中描述的化合物等。"脂肪酶抑制劑"的實(shí)例包括奧利司他、西替司他(ATL-962)等。取食抑制劑是通過抑制血清素和去甲腎上腺素再攝取或拮抗大麻素受體而抑制食欲的藥劑，并且其具體實(shí)例包括西布曲明(中心厭食作用)、嗎吲哚(商品名Sanorex)、利莫納班等。"抗血小板藥物"是抑制血小板凝血能力并抑制由血小板形成血栓的藥劑。其實(shí)例包括阿斯匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、雙嘧達(dá)莫、西洛他唑、沙格雷酯、奧扎格雷、普拉格雷等。"抗凝血?jiǎng)?是抑制凝血因子功能并抑制血栓形成的藥劑。其實(shí)例包括華法林、西美加群、aragatroban、低分子肝素和MCC-977等。以上舉例說明的活性成分在各自情況中可以以游離形式、藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物存在。"至少一種活性成分"指的是一種或多種，優(yōu)選兩種或三種，來自一組或多組，優(yōu)選兩組或三組的除化合物2以外的活性成分。該申請的權(quán)利要求中的"伴隨藥物"在特征上包括化合物2，所述化合物與有機(jī)的或無機(jī)的和一元-或二元-酸的鹽或其溶劑合物，和上述"至少一種活性成分"。特別優(yōu)選地，可以提到化合物2，與有機(jī)的或無機(jī)的和一元-或二元-酸的鹽或其溶劑合物，和二甲雙胍或伏格列波糖的組合。在本發(fā)明的伴隨藥物中，其活性成分可以包含在單獨(dú)的制劑中作為多個(gè)制劑，或者包含在一種制劑中作為單一制劑。"同時(shí)使用"指的是多個(gè)藥劑或其活性成分基本上同時(shí)施用至患者的狀態(tài)。優(yōu)選地，可以將多個(gè)藥劑或其活性成分配制成一種制劑，或者兩種或多種制劑至少基本上同時(shí)施用，例如，相互在約lhr以內(nèi)。"單獨(dú)使用"指的是以任何順序?qū)⒍鄠€(gè)藥劑或其活性成分施用至患者的狀態(tài)?？梢砸韵嗤瑪?shù)量的次數(shù)或不同數(shù)量的次數(shù)施用多個(gè)藥劑或其活性成分。具體而言，可以首先施用一種，并且可以將單獨(dú)其它的在給定時(shí)間間隔多次施用至患者，等。可以證明本發(fā)明的伴隨藥物的給藥所顯示的藥物活性，例如，利用藥物領(lǐng)域中已知的相應(yīng)藥理學(xué)模型。利用有關(guān)的動(dòng)物測試模型，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)該能夠充分地確定上述的治療適應(yīng)征和有益效果，以及在下面提到的那些。因此，例如，可以將本發(fā)明的伴隨藥物用于預(yù)防、延遲發(fā)展或治療上述疾病、癥狀和障礙以及在下面提到的那些。艮口，可以提到"心血管疾病或障礙"諸如高血壓、充血性心力衰竭、糖尿病、腎小球硬化癥、慢性和急性腎衰竭、冠心病、心絞痛、心肌梗死、卒中、再狹窄、內(nèi)皮功能障礙、退化的血管順應(yīng)性、充血性心力衰竭等。特別是，優(yōu)選治療在J.Hypertension1999,17,151-183,特別是162頁中限定的輕度、中度和嚴(yán)重的"高血壓"，其中特別優(yōu)選治療的是"單純收縮期高血壓"(ISH)。除上述之外，可以提到"糖尿病或其障礙"諸如高血糖癥、高胰島素血癥、糖尿病、耐胰島素的葡萄糖代謝障礙、IGT病癥、削弱的空腹血漿葡萄糖病癥、肥胖癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性腎病、腎小球硬化癥、糖尿病性神經(jīng)病、代謝綜合征等，和"高脂血癥或其障礙"諸如高脂血癥、高甘油三酯血癥、冠心病、再狹窄、內(nèi)皮功能障礙、肥胖癥、退化的血管順應(yīng)性等。在本發(fā)明的伴隨藥物中，將化合物2與有機(jī)或無機(jī)的、一元-或二元-酸的鹽或其溶劑合物，和選自抗糖尿病藥物、HMG-CoA還原酶抑制劑和抗高血壓藥物的藥劑的其它活性成分，其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物組合施用，由此對于上述疾病等可以獲得有益的特別是增強(qiáng)的或協(xié)同作用的治療效果。本發(fā)明的伴隨藥物的另外優(yōu)點(diǎn)是，通過使用低劑量的要結(jié)合的單獨(dú)藥劑，可以減少劑量。例如，所述優(yōu)點(diǎn)不僅包括低劑量而且包括更少的施用頻率、更少的副作用發(fā)展等。注意，根據(jù)要治療的患者的愿望、必要的病癥等，將所述優(yōu)點(diǎn)進(jìn)行改變。本發(fā)明的伴隨藥物用于口服施用至溫血哺乳動(dòng)物，并且可以單獨(dú)含有上述藥理學(xué)活性化合物或連同制劑用載體等。例如，本發(fā)明的伴隨藥物以約0.1%-約90%，優(yōu)選約1%-約80%的比例含有所述活性化合物。該可以通過已知的方法本身生產(chǎn)，例如，通過常規(guī)的混合、造粒、涂層、加溶或凍干步驟。例如，通過將所述活性化合物與固體賦形劑混合，在需要的情況下，將獲得的混合物?；鶕?jù)需要添加適當(dāng)?shù)闹鷦┪镔|(zhì)，并且將所述混合物或顆粒劑加工成片劑或糖衣片核心等，可以獲得口服的藥物組合物。雖然要施用至目標(biāo)溫血哺乳動(dòng)物的本發(fā)明的伴隨藥物劑量根據(jù)多種因素而改變，所述因素例如，給藥方法，和溫血哺乳動(dòng)物的種類、年齡和/或單獨(dú)的病癥，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以適當(dāng)確定所述劑量。本發(fā)明的伴隨藥物的活性成分的優(yōu)選劑量是治療有效量，特別是商售劑量。通常，對于口服施用本發(fā)明的伴隨藥物，體重為75kg的患者的一般曰劑量是，例如，約lmg-約360mg，優(yōu)選約1mg-約100mg，更優(yōu)選約1mg-約50mg的化合物2與一元-或二元-酸的鹽或其溶劑合物，并且可以同時(shí)或以任何時(shí)間間隔施用其它藥劑?；衔?與有機(jī)的或無機(jī)的，一元-或二元-酸的鹽或其溶劑合物和典型的其它藥劑的組合的具體實(shí)例顯示如下。對于與胰島素促分泌素的組合，以約0.01mg-約8mg，優(yōu)選約0.5-約6mg的劑量范圍施用胰島素促分泌素。對于與HMG-CoA還原酶抑制劑的組合，優(yōu)選劑量單位形式是，例如，含有約5mg-約120mg的HMG-CoA還原酶抑制劑的片劑或膠囊。優(yōu)選地，當(dāng)使用氟伐他汀時(shí)，例如，將含有20mg、40mg或80mg(相當(dāng)于游離酸)的氟伐他汀的組合例如一天一次施用。對于與ACE抑制劑的組合，它的優(yōu)選劑量單位形式包括，例如，含有約5mg-約20mg，優(yōu)選5mg、10mg、20mg，更優(yōu)選40mg貝那普利的片劑或膠囊，含有約6.5mg-約100mg，優(yōu)選6.25mg、12.5mg、25mg、50mg、75mg或100mg卡托普利的片劑或膠囊，含有約2.5mg-約20mg，優(yōu)選2.5mg、5mg、10mg或20mg依那普利的片劑或膠囊，含有約10mg-約20mg，優(yōu)選10mg或20mg福辛普利的片劑或膠囊，含有約2.5mg-約4mg，優(yōu)選2mg或4mg培哚普利的片劑或膠囊，含有約5mg-約20mg，優(yōu)選地5mg，10mg或20mg喹那普利的片劑或膠囊，和含有約1.25mg-約5mg，優(yōu)選1.25mg，2.5mg或5mg雷米普利的片劑或膠囊。對于與典型的AT1受體拮抗藥纈沙坦的組合，在適當(dāng)劑量單位形式(例如，膠囊或片劑)中提供所述試劑，所述劑量單位形式含有可施用至患者的治療有效量的纈沙坦(例如，約20mg-約320mg，優(yōu)選約80mg-約320mg)。雖然已經(jīng)關(guān)于例如上述伴隨藥物解釋了本發(fā)明，但是上述說明直接適用于本發(fā)明的預(yù)防和/或治療方法。實(shí)施例在下面關(guān)于實(shí)施例詳細(xì)地解釋本發(fā)明，所述實(shí)施例不解釋為限制性的。在下面的實(shí)施例中，將根據(jù)WO02/14271的實(shí)施例222描述的生產(chǎn)方法合成的化合物2通過常規(guī)方法加工而產(chǎn)生2.5氫溴酸鹽水合物并且用作"化合物3"。在實(shí)驗(yàn)中，將Basen片劑(TakedaPharmaceuticalCo.,Ltd.)用作伏格列波糖并且使用購自Sigma-AldrichCorporation的二甲雙胍。實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1:化合物3、伏格列波糖(a-萄糖苷酶抑制劑)及其組合對于Zucker多脂(在下文中表示為ZF)大鼠的口服糖類負(fù)荷測試中血漿葡萄糖水平和的胰島素濃度的效果(測試方法)對于該測試，使用過夜禁食的雄性ZF大鼠。形成各自含有5只大鼠的四個(gè)組。將下表中的給藥物質(zhì)施用至各自組的動(dòng)物。即，將用于制備化合物3和伏格列波糖的賦形劑的0.5%的羥丙基甲基纖維素溶液提供至組1，將化合物3(0.1mg/kg)提供至組2，將伏格列波糖(O.lmg/kg)提供至組3，并且將化合物3(0.1mg/kg)和伏格列波糖(0.1mg/kg)的組合提供至組4。在全部情況中所述劑量是2mL/kg。在15min以后，將淀粉、蔗糖和乳糖的混合糖類溶液(混合比6:3:1)以3.5g/kg經(jīng)口施用。糖類溶液的劑量是10mL/kg。隨著時(shí)間收集血樣，并且測量血漿葡萄糖濃度和胰島素濃度。測量結(jié)果分別顯示在圖l和2中。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>(結(jié)果)在ZF大鼠中，與賦形劑組相比，化合物3和伏格列波糖將口服糖類負(fù)荷以后血漿葡萄糖的增加分別抑制33%和34%。當(dāng)化合物3和伏格列波糖組合使用時(shí)，對遞增的血漿葡萄糖的抑制作用更有效，導(dǎo)致71%的抑制，顯示與單獨(dú)使用各自藥劑的顯著差異。另外，當(dāng)單獨(dú)使用化合物3時(shí)，與賦形劑組相比，血漿胰島素濃度增加約3倍。然而，當(dāng)與伏格列波糖組合時(shí)，總胰島素分泌效果減弱。結(jié)果顯示與伏格列波糖組合的化合物3可以以較小的胰島素分泌量控制血漿葡萄糖。實(shí)驗(yàn)實(shí)施例2:化合物3和二甲雙胍的組合在ZF大鼠的口服糖類負(fù)荷測試中的效果(測試方法)對于該測試，使用過夜禁食的雄性ZF大鼠。形成各自含有8只大鼠的四個(gè)組。將下表中的給藥物質(zhì)施用至各自組的動(dòng)物。即，將用于制備化合物3和伏格列波糖的賦形劑的0.5%的羥丙基甲基纖維素溶液提供至組1，將化合物3(0.3mg/kg)提供至組2，將二甲雙胍(50mg/kg)提供至組3，并且將化合物3(0.3mg/kg)和二甲雙胍(50mg/kg)的組合提供至組4。在全部情況中所述劑量是2mL/kg。在15min以后，將淀粉、蔗糖和乳糖的混合糖類溶液(混合比6:3:1)以3.5g/kg經(jīng)口施用。糖類溶液的劑量是10mL/kg。隨著時(shí)間收集血樣，并且測量血漿葡萄糖濃度。測量結(jié)果顯示在圖3中。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>(結(jié)果)在ZF大鼠中，與賦形劑組相比，化合物3和二甲雙胍將口服糖類負(fù)荷以后血漿葡萄糖的增加分別抑制33%和13%。當(dāng)化合物3和二甲雙胍組合使用時(shí)，對遞增的血漿葡萄糖的抑制作用更有效，導(dǎo)致70%的抑制，顯示與單獨(dú)使用各自藥劑的顯著差異。工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的伴隨藥物有效作為治療和/或預(yù)防2型糖尿病、糖尿病并發(fā)癥等的藥物，并且促進(jìn)作為藥物產(chǎn)品的開發(fā)。該申請基于在日本提出的申請?zhí)?005-164213，將其內(nèi)容通過參考結(jié)合于此。權(quán)利要求1.一種同時(shí)或單獨(dú)使用的伴隨劑，所述伴隨劑包含下列的組合(a)3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷、所述化合物與有機(jī)或無機(jī)的和一元-或二-元酸的鹽或其溶劑合物，和(b)選自由藥劑的活性成分組成的組的至少一種活性成分、其藥學(xué)上可接受鹽及其溶劑合物，所述藥劑選自(i)抗糖尿病藥物、(ii)脂質(zhì)降低的藥物、(iii)抗高血壓藥物、(iv)用于糖尿病并發(fā)癥的治療藥物、(v)抗肥胖癥藥物、(vi)抗血小板藥物和(vii)抗凝血藥。2.—種同時(shí)或單獨(dú)使用的伴隨劑，所述伴隨劑包含下列的組合(a)3-((2S,4S)-4-[4-(3-甲基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)哌嗪-l-基]吡咯垸-2-基羰基}噻唑烷、所述化合物與有機(jī)或無機(jī)的和一元-或二-元酸的鹽或其溶劑合(b)選自由藥劑的活性成分組成的組的至少一種活性成分、其藥學(xué)上可接受鹽及其溶劑合物，所述藥劑選自(i)抗糖尿病藥物、(ii)脂質(zhì)降低的藥物、(iii)抗高血壓藥物、(iv)用于糖尿病并發(fā)癥的治療藥物、(v)抗肥胖癥藥物、(vi)抗血小板藥物和(vii)抗凝血藥；和(c)藥學(xué)上可接受的載體。3.權(quán)利要求1或2的伴隨劑，其中(b)是選自藥劑活性成分的至少一種活性成分、其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑合物，所述藥劑選自(i)抗糖尿病藥物、(ii)降脂藥物和(iii)抗高血壓藥物。4.權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的伴隨劑，其中所述有機(jī)或無機(jī)的和一元-或二-元酸是鹽酸、氫溴酸、硝酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、馬來酸、萘-l-磺酸、萘-2-磺酸、掊酸或樟腦磺酸。5.權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的伴隨劑，其中所述有機(jī)或無機(jī)的和一元-或二-元酸是2.0氫溴酸、2.5氫溴酸、2馬來酸、2甲苯磺酸、2.5鹽酸、2萘-l-磺酸、2甲磺酸、3甲磺酸或2萘-2-磺酸。6.權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的伴隨劑，其中所述抗糖尿病藥物是選自由藥劑的活性成分組成的組的至少一種活性成分、其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑合物，所述藥劑選自胰島素、胰島素促分泌素、胰島素敏化劑、胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)質(zhì)、包含影響肝葡萄糖生產(chǎn)異常調(diào)節(jié)的化合物作為活性成分的藥劑和糖類吸收抑制劑。7.權(quán)利要求6的伴隨劑，其中所述胰島素促分泌素是磺酰脲試劑、非磺酰脲胰島素促分泌素、腸降血糖素激素或鈉離子-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑，所述胰島素敏化劑是噻唑垸二酮衍生物、非-格列酮PPARy激動(dòng)劑、雙PPARa/Y激動(dòng)劑、類視黃醇的X受體激動(dòng)劑或11(3羥基類固醇脫氫酶1型抑制劑，所述胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)質(zhì)是蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶抑制劑、谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶抑制劑、抗糖尿病的非-小分子模擬化合物、GSK-3抑制劑、JNK抑制劑或IK(3抑制劑，包含影響肝葡萄糖產(chǎn)生異常調(diào)節(jié)的化合物作為活性成分的藥劑是縮二胍、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、果糖-l,6-二磷酸酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、胰高血糖素受體拮抗藥、烯醇丙酮酸磷酸羧激酶抑制劑或丙酮酸脫氫酶抑制劑，和所述糖類吸收抑制劑是胃含物分泌抑制劑或ct-萄糖苷酶抑制劑。8.權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的伴隨劑，其中所述降脂藥物選自由微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、陰離子交換樹脂、膽固醇吸收抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑、苯氧酸衍生物、控制LDL受體活性增加的藥物、脂肪加氧酶抑制劑和ACAT抑制劑組成的組。9.權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的伴隨劑，其中所述抗高血壓藥物選自由ACE抑制劑、ATI受體拮抗藥、凝乳酶抑制劑、NEP/ACE抑制劑、f丐通道拮抗藥、a-l腎上腺素受體阻斷劑、卩-腎上腺素受體阻斷劑、利尿藥、內(nèi)皮縮血管肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑和內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗藥組成的組。10.權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的伴隨劑，其中所述抗糖尿病藥物是選自由格列美脲、格列吡嗪、甲苯璜丁脲、氯磺丙脲、妥拉璜脲、醋磺已脲、格列本脲、瑞格列奈、那格列奈、米格列奈、exenatide、NN-2211、CJC-1131、ZP-IO、LY315902、吡格列酮、曲格列酮、羅格列酮、MCC-555、Gl-262570、JTT畫501、muraglitazar、tesaglitazar、LY-465608、LG100268、LGD1069、BVT-3498、BVT-2773、BVT-14225、L-783281、二甲雙胍、CS-917、BAY27-9955、胰島素、糊精、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、T-1095和KGA2727組成的組的至少一種活性成分，其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑合物，所述降脂藥物是選自由英普他派、JTT-130、普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、西立伐他汀、非諾貝特、吉非貝齊、氯貝丁酯、colestimide(考來替蘭)、考來烯胺樹脂、考來替泊、司維拉姆鹽酸鹽、考來維侖鹽酸鹽和ezetimibe組成的組的至少一種活性成分，其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑合物，所述抗高血壓藥物是選自由卡托普利、福辛普利、依那普利、賴諾普利、喹那普利、貝那普利、倫遞普利、雷米普利、奧馬曲拉、法西多曲、厄貝沙坦、洛沙坦、纈沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、奧美沙坦、阿羅地平磺酸鹽、硝苯地平、非洛地平、尼群地平、普萘洛爾、美托洛爾、阿替洛爾、卡維地洛、倍他洛爾、哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、螺內(nèi)酯、和依普利酮組成的組的至少一種活性成分，其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑合物，糖尿病并發(fā)癥的治療藥物是選自由依帕司他、非達(dá)司他、折那司他、AS-3201、ruboxistaurin、ALT-946、MCC-257、TAK-428禾BTAK-128組成的組的至少一種活性成分，其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑合物，抗肥胖癥藥物是選自由YM-178、CL-316243、奧利司他、西替司他、西布曲明、嗎吲哚和利莫那班組成的組的至少一種活性成分，其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑合物，抗血小板藥物是選自由阿斯匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、雙嘧達(dá)莫、西洛他唑、沙格雷酯、奧扎格雷和普拉格雷組成的組的至少一種活性成分，其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑合物，和所述抗凝血藥是選自由華法林、西美加群、aragatroban、低分子肝素和MCC-977組成的組的至少一種活性成分，其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑合物。11.權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的伴隨劑，其中(b)是選自由二甲雙胍和a-萄糖苷酶抑制劑組成的組的至少一種活性成分，其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑合物。12.權(quán)利要求l至ll任一項(xiàng)的伴隨劑，為了預(yù)防、延遲發(fā)展或治療高血糖癥、高胰島素血癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、糖尿病、耐胰島素的葡萄糖代謝障礙、削弱的葡萄糖耐受性病癥、削弱的空腹血漿血糖病癥、肥胖癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性腎病、腎小球硬化癥、糖尿病性神經(jīng)病、代謝綜合征、冠心病、慢性和急性腎衰竭或高血壓，將所述伴隨劑施用至需要這樣的預(yù)防、延遲發(fā)展或治療的溫血哺乳動(dòng)物。13.權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)的伴隨劑，在不引起胰島素分泌的情況下，施用所述伴隨劑用于治療以降低溫血哺乳動(dòng)物的高血漿葡萄糖水平。14.用于預(yù)防和/或治療高血糖癥、高胰島素血癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、糖尿病、耐胰島素的葡萄糖代謝障礙、削弱的葡萄糖耐受性病癥、削弱的空腹血糖病癥、肥胖癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性腎病、腎小球硬化癥、糖尿病性神經(jīng)病、代謝綜合征、冠心病、慢性或急性腎衰竭或高血壓的方法，所述方法包括施用選自由下列組成的組的至少一種活性成分(a)3-((2S，4S)-4-[4-(3-甲基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)哌嗪-l-基]吡咯垸-2-基羰基}噻唑垸，所述化合物與有機(jī)或無機(jī)的和一元-或二-元酸的鹽或其溶劑合物，和(b)選自由藥劑的活性成分組成的組的至少一種活性成分、其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑合物，所述藥劑選自(i)抗糖尿病藥物、(ii)降脂藥物、(iii)抗高血壓藥物、(iv)糖尿病并發(fā)癥的治療藥物、(v)抗肥胖癥藥物、(vi)抗血小板藥物和(vii)抗凝血藥。15.權(quán)利要求14的方法，其中(b)是選自藥劑活性成分的至少一種活性成分、其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑合物，所述藥劑選自(i)抗糖尿病藥物、(ii)降脂藥物和(iii)抗高血壓藥物。16.權(quán)利要求14或15的方法，其中所述有機(jī)或無機(jī)的和一元-或二-元酸是鹽酸、氫溴酸、硝酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、馬來酸、萘-l-磺酸、萘-2-磺酸、掊酸或樟腦磺酸。17.權(quán)利要求14至16任一項(xiàng)的方法，其中所述有機(jī)或無機(jī)的和一元-或二-元酸是2.0氫溴酸、2.5氫溴酸、2馬來酸、2甲苯磺酸、2.5鹽酸、2萘-l-磺酸、2甲磺酸、3甲磺酸或2萘-2-磺酸。18.權(quán)利要求14至17任一項(xiàng)的方法，其中所述抗糖尿病藥物是選自由藥劑的活性成分組成的組的至少一種活性成分、其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑合物，所述藥劑選自胰島素、胰島素促分泌素、胰島素敏化劑、胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)質(zhì)、包含影響肝葡萄糖生產(chǎn)異常調(diào)節(jié)的化合物作為活性成分的藥劑和糖類吸收抑制劑。19.權(quán)利要求18的方法，其中所述胰島素促分泌素是磺酰脲試劑、非磺酰脲胰島素促分泌素、腸降血糖素激素或鈉離子-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑，所述胰島素敏化劑是噻唑垸二酮衍生物、非-格列酮PPARy激動(dòng)劑、雙PPARoc/V激動(dòng)劑、類視黃醇的X受體激動(dòng)劑或lip羥基類固醇脫氫酶1型抑制劑，所述胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)質(zhì)是蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶抑制劑、谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶抑制劑、抗糖尿病的非-小分子模擬化合物、GSK-3抑制劑、JNK抑制劑或IK(3抑制劑，所述包含影響肝葡萄糖產(chǎn)生異常調(diào)節(jié)的化合物作為活性成分的藥劑是縮二胍、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、果糖-l,6-二磷酸酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、胰高血糖素受體拮抗藥、烯醇丙酮酸磷酸羧激酶抑制劑或丙酮酸脫氫酶抑制劑，和所述糖類吸收抑制劑是胃含物分泌抑制劑或(x-萄糖苷酶抑制劑。20.權(quán)利要求14至17任一項(xiàng)的方法，其中所述降脂藥物選自由微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、陰離子交換樹脂、膽固醇吸收抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑、苯氧酸衍生物、控制LDL受體活性增加的藥物、脂肪加氧酶抑制劑和ACAT抑制劑組成的組。21.權(quán)利要求14至17任一項(xiàng)的方法，其中所述抗高血壓藥物選自由ACE抑制劑、ATI受體拮抗藥、凝乳酶抑制劑、NEP/ACE抑制劑、鈣通道拮抗藥、a-l腎上腺素受體阻斷劑、(3-腎上腺素受體阻斷劑、利尿藥、內(nèi)皮縮血管肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑和內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑組成的組。22.權(quán)利要求14至17任一項(xiàng)的方法，其中所述抗糖尿病藥物是選自由格列美脲、格列吡嗪、甲苯璜丁脲、氯磺丙脲、妥拉璜脲、醋磺己脲、格列本脲、瑞格列奈、那格列奈、米格列奈、exenatide、NN-2211、CJC-1131、ZP-IO、LY315902、吡格列酮、曲格列酮、羅格列酮、MCC-555、Gl-262570、JTT-501、muraglitazar、tesaglitazar、LY-465608、LG100268、LGD1069、BVT-3498、BVT-2773、BVT-14225、L-783281、二甲雙胍、CS-917、BAY27-9955、胰島素、糊精、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、T-1095和KGA2727組成的組的至少一種活性成分，其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑合物，所述降脂藥物是選自由英普他派、JTT-130、普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、西立伐他汀、非諾貝特、吉非貝齊、氯貝丁酯、colestimide(考來替蘭)、考來烯胺樹脂、考來替泊、司維拉姆鹽酸鹽、考來維侖鹽酸鹽和ezetimibe組成的組的至少一種活性成分，其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑合物，所述抗高血壓藥物是選自由卡托普利、福辛普利、依那普利、賴諾普利、喹那普利、貝那普利、倫遞普利、雷米普利、奧馬曲拉、法西多曲、厄貝沙坦、洛沙坦、纈沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、奧美沙坦、阿羅地平磺酸鹽、硝苯地平、非洛地平、尼群地平、普萘洛爾、美托洛爾、阿替洛爾、卡維地洛、倍他洛爾、哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、螺內(nèi)酯、和依普利酮組成的組的至少一種活性成分，其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑合物，糖尿病并發(fā)癥的治療藥物是選自由依帕司他、非達(dá)司他、折那司他、AS陽3201、mboxistaurin、ALT-946、MCC-257、TAK-428和TAK-128組成的組的至少一種活性成分，其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑合物，抗肥胖癥藥物是選自由YM-178、CL-316243、奧利司他、西替司他、西布曲明、嗎吲哚和利莫那班組成的組的至少一種活性成分，其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑合物，抗血小板藥物是選自由阿斯匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、雙嘧達(dá)莫、西洛他唑、沙格雷酯、奧扎格雷和普拉格雷組成的組的至少一種活性成分，其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑合物，和所述抗凝血藥是選自由華法林、西美加群、aragatroban、低分子肝素和MCC-977組成的組的至少一種活性成分，其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑合23.權(quán)利要求14至17任一項(xiàng)的方法，其中(b)是選自由二甲雙胍和a-萄糖苷酶抑制劑組成的組的至少一種活性成分，其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑合物。全文摘要一種同時(shí)或單獨(dú)使用的伴隨劑，所述伴隨劑包含下列的組合(a)3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷、所述化合物與有機(jī)或無機(jī)的和一元-或二-元酸的鹽或其溶劑合物，和(b)選自由藥劑的活性成分組成的組的至少一種活性成分、其藥學(xué)上可接受鹽及其溶劑合物，所述藥劑選自(i)抗糖尿病藥物、(ii)脂質(zhì)降低的藥物、(iii)抗高血壓藥物、(iv)用于糖尿病并發(fā)癥的治療藥物、(v)抗肥胖癥藥物、(vi)抗血小板藥物和(vii)抗凝血藥。文檔編號A61K31/155GK101237870SQ20068001880公開日2008年8月6日申請日期2006年6月2日優(yōu)先權(quán)日2005年6月3日發(fā)明者穴吹淳,赤星文彥,阿部祐司申請人:田邊三菱制藥株式會(huì)社