專利名稱：拉多斯迪戈酒石酸鹽結(jié)晶體、其制備方法及其藥物組合物的制作方法
拉多斯迪戈酒石酸鹽結(jié)晶體、其制備方法及其藥物組合物在本申請中，多篇公開材料、公開的專利申請和公開的專利被引 用。為了更全面闡述本發(fā)明所涉屬技術(shù)領(lǐng)域的現(xiàn)有技術(shù)水平，這些公 開文獻全文以引用的方式并入本申請中。
背景技術(shù)：
PCT申請公開文本No. W098/27055公開了 2， 3-二氫化茚基胺和 氨基1， 2, 3， 4-四氫化萘化合物，如下面結(jié)構(gòu)通式I樣的那些化合物， 這些化合物被用于治療癡呆癥、抑郁癥、注意力缺陷障礙(ADD)、注 意力缺陷多動癥(ADHD)、抽動-穢語綜合癥(Tourette's Syndrome)、 老年癡呆癥(Alzheimer's disease)和其他疾病。被公開的2， 3-二 氫化茚基胺衍生物被證明在神經(jīng)疾病動物模型中有生物活性。另外， PCT申請公開文本No. W098/27055還公開了制備這些化合物的方法。通式I :<formula>formula see original document page 6</formula>
其中b為l或2; m為0—3; Y為O或S; X為鹵素；Ri為H或 d-4烷基；；R2為H、 d-4垸基或任選取代的炔丙基；R3和R4獨立地各為H、 C卜8烷基、C6-12芳基、C6-12芳烷基，各自可任選被鹵素取代。在PCT申請公開文本No. W098/27055中，表5中的特定化合物 76公開了R (+) -6_ (N-甲基N-乙基-氨甲酰氧)-N，-炔丙基-1-氨基二氫化茚，又名(3R)-3-(丙-2-炔基氨基)-2， 3， - 二氫-lH-茚-5-基乙基甲基氨基甲酸酯和氨基甲酸,乙基甲基-,(3R)-2,3-二 氧-3-(2-丙炔基氨基)-1—茚-5-基酯。另外還公開了包括|/:-酒石酸的鹽。這個鹽己被命名為非專用名拉多斯迪戈酒石酸鹽(ladostigil tartrate)。它的CAS注冊號為209394-46-7。在PCT申請公開文本No. W098/27055公開了這些化合物的實驗 室規(guī)模制備，而沒有公開在較大規(guī)模如中試工廠和生產(chǎn)工廠下是否能 和怎么制備這些化合物中任何一種。發(fā)明概述本發(fā)明公開了一種制備拉多斯迪戈酒石酸鹽的規(guī)模放大方法，能 令人驚奇地生產(chǎn)出高密度棒形晶體。在用在藥物組合物的配方如藥物 產(chǎn)品中時，這些晶體提供有益的藥物產(chǎn)品含量均勻度。本發(fā)明提供一種墩實密度大于等于0. 300 g/ml的R (+) -6- (N-甲基N-乙基-氨甲酰氧)-N，-炔丙基_1-氨基二氫化茚^-酒石酸 鹽晶體 (R(+)-6-(N-methyl，N-ethyl-carb細yloxy)-N， -propargyl-l - aminoindan 1/2 L-tartrateh
本發(fā)明還提供一種包含墩實密度大于等于0. 300 g/ml的R (+) -6-(N-甲基，N-乙基-氨甲酰氧)-N，-炔丙基-1-氨基二氫化茚^丄-酒石酸鹽晶體的組合物。

圖1:研磨前通過包括重結(jié)晶的方法制備的晶體(批次ZU),在礦物 油中放大10倍。圖2 :研磨后通過包括重結(jié)晶的方法制備的晶體(批次ZM),在礦物 油中放大10倍。圖3:研磨前通過晶體接種方法制備的晶體(批次CU)，在礦物油中 放大10倍。圖4:研磨前通過晶體接種方法制備的晶體(批次DU),在礦物油中 放大10倍。圖5:研磨后通過晶體接種方法制備的晶體(批次CM)，在礦物油中 放大20倍。圖6:,研磨后通過晶體接種方法制備的晶體(批次DM),在礦物油中 放大20倍。發(fā)明詳述本發(fā)明提供一種墩實密度大于等于0. 300 g/ml的R (+) -6- (N-甲基，N-乙基-氨甲酰氧)-N，-炔丙基-卜氨基二氫化茚 ;丄-酒石酸鹽晶體。
在一實施例中，R (+)-6-(N-甲基N-乙基-氨甲酰氧)-N，-炔丙基-l-氨基二氫化茚*丄-酒石酸鹽晶體的墩實密度大于等于 0.400 g/ml。在一實施例中，R (+)-6-(N-甲基N-乙基-氨甲酰氧)-N， -炔 丙基-1-氨基二氫化茚酒石酸鹽晶體的墩實密度大于等于0.500g/ml。在另一實施例中，R(+) -6- (N-甲基，N-乙基-氨甲酰氧)-N，-炔丙基-l-氨基二氫化茚lz-酒石酸鹽晶體的堆密度大于等于0.200 g/ml。在另一實施例中，R(+) -6-(N-甲基，N-乙基-氨甲酰氧)-N， -炔丙基-l-氨基二氫化茚*1-酒石酸鹽晶體的堆密度大于等于0.250 g/ml。在另一實施例中，R(+)-6-(N-甲基N-乙基-氨甲酰氧)-N，-炔丙基-1-氨基二氫化茚|1-酒石酸鹽晶體的墩實密度小于0.600 g/mlc本發(fā)明還提供一種包含墩實密度大于等于0. 300 g/ml的R (+) -6- (N-甲基，N-乙基-氨甲酰氧)-N，-炔丙基-1-氨基二氫化茚 l丄-酒石酸鹽晶體的組合物。在另一實施例中，R (+) -6- (N-甲基，N-乙基-氨甲酰氧) -N'-炔丙基-1-氨基二氫化茚|1-酒石酸鹽晶體的墩實密度大于 等于0.400 g/ml。在另一實施例中，R (+) -6-(N-甲基N-乙基-氨甲酰氧)-N，- 炔丙基-l-氨基二氫化茚^丄-酒石酸鹽晶體的墩實密度大于等于0. 500 g/ml。在另一實施例中，R (+)-6-(N-甲基N-乙基-氨甲酰氧)-N，-炔丙基-l-氨基二氫化茚*^-酒石酸鹽晶體的堆密度大于等于0.200 g/ml。在另一實施例中，R (+) "6-(N-甲基N-乙基-氨甲酰氧)-N， -炔丙基-卜氨基二氫化茚*￡-酒石酸鹽晶體的堆密度大于等于0.250 g/ml 。在另一實施例中，R (+) -6- (N-甲基，N-乙基-氨甲酰氧) -N'-炔丙基-1-氨基二氫化茚li-酒石酸鹽晶體的墩實密度小于0.600 g/ml。在另一實施例中，這種組合物為一包含藥學可接收的載體的藥物 組合物。在另一實施例中，這種藥物組合物為片劑、膠囊劑、丸劑、粉劑 或顆粒劑的形式。在另一實施例中，這種藥物組合物是片劑的形式。在另一實施例中，這種藥物組合物包含包衣。在另一實施例中，制備R (+) -6- (N-甲基，N-乙基-氨甲酰氧) -N'-炔丙基-1-氨基二氫化茚|^-酒石酸鹽或組合物的方法包含下列步驟a)在50。C一7(TC下，制備R (+) -6- (N-甲基，N-乙基-氨 甲酰氧)-N'-炔丙基-1-氨基二氫化茚的異丙醇溶液；b) 在5(TC—70'C下，制備L-酒石酸的異丙醇溶液；c) 在5(TC—7CTC下，在合并步驟開始后以1.5-5小時完成 合并的速度，將步驟b)的溶液與步驟a)的溶液合并，形 成合并溶液；d) 在5(TC—7(TC下，靜置合并溶液4-24小時；e) 以10'C — 15。C/小時的速度冷卻合并溶液，形成沉淀；f) 分離沉淀。在另一實施例中，步驟c)中的速度為以步驟c)開始后2.5-3.5小時的速度完成合并。在另一實施例中，步驟c)在60'C—65匸下進行。 在另一實施例中，步驟c)中的合并采用滴加方式進行。 在另一實施例中，步驟d)的時間長度為4-15小時。 在另一實施例中，步驟e)的冷卻速度為12 。C/小時。 在另一實施例中，步驟a)的溶液被加熱到60-65'C。 在另一實施例中，步驟e)冷卻到0-5 °C溫度。 在另一實施例中，在進行步驟c)前，本方法還包含加入晶體狀的R (+) -6- (N-甲基，N-乙基-氨甲酰氧)-N，-炔丙基-l-氨基二氫化茚l丄-酒石酸鹽到步驟a)溶液的引晶步驟。在本文，"藥學可接受的"組分是指適合用于人和/或動物，無過 度的不良副作用(如毒性、刺激性和過敏反應(yīng))的具有合適的有益/風 險率的物質(zhì)。因此，"藥學可接受的載體"是指藥學可接受的溶劑、懸浮劑或
賦形劑，以遞送所配制的化合物到人或動物。載體依合適地計劃的給 藥方式而選擇。脂質(zhì)體也是藥學可接收的載體。劑量單位可包含單一的化合物或這種化合物的混合物。劑量單位 可被制備成口服劑型，如片劑、膠囊劑、丸劑、粉劑、顆粒劑。藥物依據(jù)給藥的預(yù)期形式和符合常規(guī)的用藥實踐而與適當選擇 定的合適的藥物稀釋劑、膨脹劑、賦形劑或載體(這里通稱為藥學可 接受的載體)混合給藥。劑量單位為適合口服的劑型。藥物可以單獨 給藥，但常與藥學可接受的載體混合，以片劑或膠囊、脂質(zhì)體或聚 集粉末劑型共同給藥。合適的固體載體的例子包括乳糖、蔗糖、明膠和瓊脂。膠囊或片劑是易于按配方制備，也易于吞咽或咀嚼；其他的固體劑型包括粒劑和整裝粉劑。片劑可包含合適的粘合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑、流動調(diào)節(jié)劑和熔化劑。用于本發(fā)明口服劑型中的藥學上可接受的載體和/或賦形劑已公開在如美國專利No. 3,903, 297 ( 9. 2， 1975授予Robert)?？?用于制備本發(fā)明劑型的技術(shù)和組合物已在下列參考文獻中公開7現(xiàn) 代藥學，第9和10章(Banker & Rhodes, Editors, 1979);藥物 劑型片劑(Lieberman et al. ， 1981) ; Ansel， Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976);雷氏藥學大全， 17th ed. (Mack Publishing Company, Easton， Pa. ， 1985);藥學 進展(David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992);藥物禾斗學進 展Vol 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds.， 1995);藥物制劑的水性聚合物包衣(Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity， Ed. ， 1989);藥物微載體 治療應(yīng)用藥物和藥學，Vol 61 (Alain Rolland, Ed. ， 1993);胃腸 道藥物輸送(Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J". G. Hardy, S. S.Davis, CliveG. Wilson, Eds.);現(xiàn)代藥物和藥學，Vol40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.) <>片劑可包含合適的粘合劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑、 流動調(diào)節(jié)劑和熔化劑。例如，就片劑或膠囊單位劑型的口服給藥而言, 活性藥物組分可與口服、無毒、藥學可接受的惰性載體諸如乳糖、 明膠、瓊脂、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、磷酸二轉(zhuǎn)、硫酸銬、 甘露醇、山梨醇、微晶纖維素等混合。合適的粘合劑包括淀粉、明膠、 天然糖類如葡萄糖或beta—乳糖、玉米淀粉、天然或合成的樹膠如 阿拉伯膠、西黃芪樹膠、褐藻膠、聚乙烯吡咯烷酮、羥甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等；用在上述劑型中的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、苯甲酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉、硬脂酸、基富馬酸硬脂酯鈉、滑石粉等。 崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、皂土、黃單胞菌膠、 交聯(lián)羥甲基纖維素鈉、羥基乙酸淀粉鈉等。在本申請中，"密度"是指一度量單位，定義為每單位體積物質(zhì)的質(zhì)量。在本申請中，"堆密度"(BulkDensity)是指蓬松、未壓實物質(zhì) 的密度量度，其中物質(zhì)體積包含顆粒間空隙。在本申請中，"墩實密度"(Tapped Density)是指被墩實或震實 的物質(zhì)的密度量度，其中通過排除或最小地縮小顆粒間空隙，使物質(zhì) 體積最小化。在本申請中，"縱橫比"(aspect ratio)是指晶體的長度除以它 的寬度的區(qū)別系數(shù)。
具體實施方式
:材料和方法 堆密度、墩實密度和縱橫比采用下列方法檢測每批次拉多斯迪戈酒石酸鹽結(jié)晶體的堆密度、墩實密度和縱橫比堆密度(BD)1. 混合粉末；2. 在O.Ol g精確度的天平上，稱量IOO ml空量筒的皮重；3. 無壓緊地將粉末倒入于以45度角度放置的量筒內(nèi)，得到60 -100 ml未壓實的表觀體積；4. 為了閱讀體積刻度，以快速動作將裝有樣品的量筒置于垂直5. 閱讀表觀體積(Va)所最接近的刻度單位；6. 稱重裝有樣品的量筒(天平給出樣品重量(M));7. 根據(jù)下列公式計算堆密度(g/ml): BD = M / Va8. 重復步驟1-7，得到重復樣品的平均值。
墩實密度(TD)1. 將用在計算堆密度的相同量筒置于美國康塔儀器公司Dual Autotap型分析儀中；2. 輕輕扣打1250次；3. 閱讀墩實體積(Vf)所最接近的刻度單位；4. 根據(jù)下列公式計算墩實密度(g/ml): TD = M / Vf;5. 重復步驟l-4，得到重復樣品的平均值。 縱橫比準備載玻片，每批次樣品被顯微照相。每個顯微照片被分成5個 區(qū)域。每個區(qū)域里測量20個典型的晶體的長度和寬度。每個晶體的 縱橫比以晶體長度除以晶體寬度而計算出。每批次的縱橫比平均值可 由晶體縱橫比之和除以被測晶體數(shù)。這些結(jié)果均是每個樣品至少2次 測量的平均值。實施例1:在異丙醇中制備拉多斯迪戈酒石酸鹽晶體(按照PCT申 請公開文件No. W098/27055的描述)PCT申請公開文件No. W098/27055公開了 6- (N，N-雙甲基氨甲酰 氧)-N-炔丙基-氨基二氫化茚甲磺酸鹽的制備方法。在PCT申請公開 文件No. W098/27055中，拉多斯迪戈酒石酸鹽也利用這種方法制備。 拉多斯迪戈酒石酸鹽以下的制備按照6- (N,N-雙甲基氨甲酰氧)-N-
升)清洗。5(TC下，在真空干燥器里干燥濕的物質(zhì)，得到224 g (93. 3%) 晶體物質(zhì)(批次ZU，圖l)。測定縱橫比、堆密度和墩實密度。實施例3:拉多斯迪戈酒石酸鹽在異丙醇中重結(jié)晶(按照PCT申請公 開文件No. W098/27055的描述)—研磨或者，在干燥后，實施例2中制備的干燥產(chǎn)物在Comil 197 Double screen Ol服型粉碎機中以6000rmp轉(zhuǎn)速被研磨(批次ZM,圖2)。 測定縱橫比、堆密度和墩實密度。實施例4:拉多斯迪戈酒石酸鹽在異丙醇中的晶體接種方法，方法A 一未研磨在250升反應(yīng)器中，R (+) -6-(N-甲基N-乙基-氨甲酰氧)-N' -炔丙基-1-氨基二氫化茚(8.3 kg)的異丙醇(52.4升)溶液被加熱 到60-65°C,加入50 g拉多斯迪戈酒石酸鹽晶種，在2.5-3.5小時 內(nèi)滴加L-酒石酸(2.4 kg)的異丙醇(38.5升)溶液。在60-65°C 下，混合液靜置4-15小時，然后在6小時內(nèi)，溶液逐漸冷卻到0-5 °C。通過Guedu FD-2型干燥過濾器收集產(chǎn)物，然后用冷異丙醇(77 升)清洗。在干燥過濾器中，濕的產(chǎn)物經(jīng)過3級干燥直至含水量小于 0.5%。在第一級干燥階段，產(chǎn)物在50-60°C、小于50亳巴真空下靜 態(tài)干燥4小時；在第二級干燥階段，產(chǎn)物在50-6(TC、小于50毫巴 真空下攪拌干燥2小時；在第三級干燥階段，產(chǎn)物在78-82°C、小于 50毫巴真空下攪拌干燥2小時；得到兩批次的干燥的拉多斯迪戈酒
炔丙基-氨基二氫化茚甲磺酸鹽的公開的制備方法，除了 1)用L-酒 石酸異丙醇溶液替代甲磺酸乙醚溶液，2)用R (+) -6- (N-甲基，N-乙基-氨甲酰氧)-N '-炔丙基-l-氨基二氫化茚替代6- (N，N-雙甲 基氨甲酰氧)-N-炔丙基-氨基二氫化茚HC1， 3)使用大量以下反應(yīng)物: 195g R (+) -6- (N-甲基，N-乙基-氨甲酰氧)-N ，-炔丙基-1-氨 基二氫化茚和7.09升異丙醇(36. 3體積)被加入到6升帶機械攪拌 器和溫度計的夾套反應(yīng)器中。在25"€、 15分鐘內(nèi)，將L-酒石酸(59.1 g, 0.394 mol)溶于異丙醇(1.18升，6.0體積)的溶液滴加到上述 的溶液中。形成的懸浮液攪拌30分鐘，然后靜置30分鐘。生成的物 質(zhì)通過過濾收集，然后在真空50。C下干燥，得到169. 7 g (68. 2%)晶 體物質(zhì)(Batch GA)。測定堆密度、墩實密度。實施例2:拉多斯迪戈酒石酸鹽在異丙醇中重結(jié)晶(按照PCT申請公 開文件No. W098/27055的描述)—未研磨PCT申請公開文件No. W098/27055還公開了 6- (N，N-雙甲基氨甲酰 氧)-N-炔丙基-氨基二氫化茚甲磺酸鹽的重結(jié)晶。因此，進行如下操 作240 g拉多斯迪戈酒石酸鹽和2.4升異丙醇(10體積)被加入到3 升帶機械攪拌器和溫度計的夾套反應(yīng)器?；旌衔锉患訜岬?4t:直至 得到澄清溶液(夾套的溫度為95'C)。溶液被逐漸冷卻。在55"C (反 應(yīng)器內(nèi)容物溫度)時，發(fā)生快速的結(jié)晶化。繼續(xù)冷卻直至反應(yīng)器內(nèi)容 物溫度為7nC。排空反應(yīng)器，晶體通過過濾收集，用冷異丙醇(0.4
石酸鹽(9.67kg)(批次CU和DU)。測定縱橫比、堆密度和墩實密度。實施例5:拉多斯迪戈酒石酸鹽在異丙醇中晶體接種方法，方法A— 研磨或者，實施例4制備的兩批次干燥產(chǎn)物在Comil 197 Double screen 018R型粉碎機中以6000rmp轉(zhuǎn)速被研磨(批次CM和DM)。測定每批 次研磨的產(chǎn)物的縱橫比、堆密度和墩實密度。實施例6:拉多斯迪戈酒石酸鹽在異丙醇中晶體接種方法，方法B— 未研磨除了種晶步驟不執(zhí)行外，實行方法A (實施例4)中的相同步驟，獲 得拉多斯迪戈酒石酸鹽(批次EU)。測定這批次物質(zhì)的堆密度和墩實 密度。實施例7:拉多斯迪戈酒石酸鹽在異丙醇中晶體接種方法，方法B— 研磨或者實施例6制備的干燥產(chǎn)物在Comil 197 Double screen 018R型 粉碎機中以6000r即轉(zhuǎn)速被研磨(批次EM)。測定這批次研磨的產(chǎn)品 的堆密度和墩實密度。
結(jié)果:表l制備方法批次BD(g/ml)TD(g/ml)制備方法按照PCT 申請公開文件No. W098/27055的描 述(實施例l)GA0. 2200.283采用重結(jié)晶方法 研磨前(實施例2)ZU0.1300.185采用重結(jié)晶研磨 后(實施例3)ZM0. 0970.154結(jié)晶接種方法A研 磨前(實施例4)cu0. 2900. 535結(jié)晶接種方法A研 磨前(實施例4)DU0. 2450. 450結(jié)晶接種方法B研 磨前(實施例6)EU0.2150. 377結(jié)晶接種方法A研 磨后(實施例5)CM0. 2720. 508結(jié)晶接種方法A研 磨后(實施例5)DM0. 2270.430結(jié)晶接種方法B研 磨后(實施例7)EM0.2180. 350表2制備方法批次縱橫比采用重結(jié)晶方法 研磨前(實施例2)ZU9采用重結(jié)晶方法 研磨后(實施例3)ZM7結(jié)晶接種方法A研 磨前(實施例4)CU5結(jié)晶接種方法A研 磨前(實施例4)DU6結(jié)晶接種方法A研 磨后(實施例5)CM6結(jié)晶接種方法A研 磨后(實施例5)DM6
結(jié)果討論拉多斯迪戈酒石酸鹽已在PCT申請公開文本No. W098/27055中 公開。然而，依賴于起始原料是6- (N-甲基N-乙基-氨甲酰氧)-N'-炔丙基-卜氨基二氫化茚的消旋體還是R(+)體，它的兩種制備方法是 可行的。采用6-(N-甲基，N-乙基-氨甲酰氧)-N '-炔丙基-1-氨基二氫化 茚消旋體為起始原料制備出的拉多斯迪戈酒石酸鹽需要重結(jié)晶，以純 化所需的R(+)型對映體。雖然L一酒石酸是手性的,并優(yōu)先地與6- (N-甲基，N-乙基-氨甲酰氧)-N '-炔丙基-l-氨基二氫化茚的R(+)型對 映體生成鹽，盡管存在這種優(yōu)先性，但由于一些S(-)型對映體仍生 成，為了純化R(+)型對映體，還是需要重結(jié)晶。并且，擴大PCT申請公開文本No. W098/2705公開的實驗室規(guī)模 的嘗試已被證明是有問題的。當PCT申請公開文本No. W098/2705公 開的制備拉多斯迪戈酒石酸鹽的方法被放大時，迅速的結(jié)晶化阻礙了 反應(yīng)器中的攪拌。半數(shù)以上的反應(yīng)產(chǎn)物形成長的、針型晶體的大固體 塊。這種晶體塊不能從反應(yīng)器底部排空，也難于從反應(yīng)器中排出反應(yīng) 物。因此，為了中試規(guī)模和生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)拉多斯迪戈酒石酸鹽，需要 新的生產(chǎn)方法。實施例4-7描述了一種制備拉多斯迪戈酒石酸鹽新的晶體接種 方法，這是本發(fā)明的主題。在250升夾套反應(yīng)器里，通過這種晶體接 種方法可以制備拉多斯迪戈酒石酸鹽，而不形成大塊的晶體。因而， 它不會受到PCT申請公開文本No. W098/2705公開的方法中所固有的
放大問題的妨礙。實施例4-7的晶體接種方法令人驚訝地發(fā)現(xiàn)還有些額外的好處。 特別地，表l顯示實施例l-3制備出的拉多斯迪戈酒石酸鹽的堆密 度和墩實密度的值是低的。對于藥品某些有價值的品質(zhì)如可壓縮性 (粉末在壓力下體積減少的能力)，和緊密性(粉末壓制成一定強度 或硬度的片劑的能力)而言，低墩實密度是令人厭惡的問題。低墩實 密度的晶體也具有弱的流動性，這將導致在制成的藥劑特別是片劑缺 少含量均勻度(Rudnic et al. Chpt. 45， Remington's藥物科學， 20th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md. (2000))。此外，低密度的原料(如藥物物質(zhì))的儲存空間，，大于 高密度的原料。儲存空間的增加會增加產(chǎn)品成本。實施例3公開了研磨實施例2制備的拉多斯迪戈酒石酸鹽的方 法。然而正如表1所示，研磨對重結(jié)晶拉多斯迪戈酒石酸鹽的堆密 度和墩實密度均沒有顯著改變。與實施例2拉多斯迪戈酒石酸鹽比較，如實施例1所示以R (+)-6-(N-甲基N-乙基-氨甲酰氧)-N'-炔丙基-l-氨基二氫化茚為 起始原料制備出的拉多斯迪戈酒石酸鹽表現(xiàn)出了更好的堆密度。然 而，實施例1的墩實密度值仍然是低的。無論怎樣，較高的堆密度堆 對減少上述提及的可加工性問題沒有什么作用。墩實密度是象拉多斯 迪戈酒石酸鹽樣藥物評定等級的主要數(shù)值。相反地，在實施例4-7中制備的拉多斯迪戈酒石酸鹽的堆密度和 墩實密度值是高于在實施例1-3中制備的拉多斯迪戈酒石酸鹽的值。
如此，在可壓縮性、緊密性、流動性方面，采用晶體接種方法制備的 晶體可提供更好的藥品質(zhì)量。
晶體接種方法的另一益處是拉多斯迪戈酒石酸鹽晶體為棒型而不是重結(jié)晶形成的針型晶體，參見圖1-6。在采用普通制片裝備制備 藥物組合物時，針型晶體被已經(jīng)顯示會引起可加工性問題。例如，針 型晶體難于包衣，因此事先就排除了它在控釋藥物制劑的應(yīng)用 (Porter, Stuart C, Chpt. 46， Remington's, infra.) 相反，棒 型晶體沒有這些局限性。
在先前技術(shù)中公開的制備拉多斯迪戈酒石酸鹽的方法對規(guī)模放 大是無啟示性的，先前技術(shù)中的拉多斯迪戈酒石酸鹽晶體不具有本發(fā) 明的高密度值。如此，采用上述的晶體接種方法制備的拉多斯迪戈酒 石酸鹽是更適合于藥物制備的應(yīng)用。
權(quán)利要求
1.R(+)-6-(N-甲基，N-乙基-氨甲酰氧)-N’-炔丙基-1-氨基二氫化茚酒石酸鹽晶體，其特征在于墩實密度大于等于0.300g/ml。
2. 如權(quán)利要求1所述的R (+) -6- (N-甲基，N-乙基-氨甲酰 氧)-N'-炔丙基-l-氨基二氫化茚l丄-酒石酸鹽晶體，其特征 在于墩實密度大于等于0. 400 g/ml。
3. 如權(quán)利要求1所述的R (+) -6- (N-甲基，N-乙基-氨甲酰氧)-N'-炔丙基-l-氨基二氫化茚^￡-酒石酸鹽晶體，其特征在于2墩實密度大于等于0. 500 g/ml。
4. 如權(quán)利要求卜3任何一項所^的R (+) -6- (N-甲基，N-乙基-氨 甲酰氧)-N'-炔丙基-1-氨基二氫化茚^-酒石酸鹽晶體，其 特征在于堆密度大于等于0. 200 g/ml。
5. 如權(quán)利要求4所述的R (+) -6- (N-甲基N-乙基-氨甲酰氧) -N'-炔丙基-l-氨基二氫化茚l丄-酒石酸鹽晶體，其特征在于 堆密度大于等于0.250 g/ml。
6. 如權(quán)利要求1-5任何一項所述的R (+) -6- (N-甲基，N-乙基-氨 甲酰氧)-N'-炔丙基-l-氨基二氫化茚|丄-酒石酸鹽晶體，其 特征在于墩實密度小于0. 600 g/ml。
7. —種組合物，其特征在于包含墩實密度大于等于0. 300 g/ml的R (+) -6- (N-甲基，N-乙基-氨甲酰氧)-N'-炔丙基-l-氨基二氫 化茚l丄-酒石酸鹽晶體。
8. 如權(quán)利要求7所述的組合物，其特征在于R (+) -6- (N-甲基，N-乙基-氨甲酰氧)-N'-炔丙基-l-氨基二氫化茚l丄-酒石酸鹽晶 體的墩實密度大于等于0. 400 g/ml。
9. 如權(quán)利要求8所述的組合物，其特征在于R (+) -6- (N-甲基N-乙基-氨甲酰氧)-N'-炔丙基-l-氨基二氫化茚l丄-酒石酸鹽 晶體的墩實密度大于等于0. 500 g/ml。
10. 如權(quán)利要求7-9任何一項所述的組合物，其特征在于R (+) -6- (N-甲基，N-乙基-氨甲酰氧)-N，-炔丙基-1-氨基二氫化茚 4丄-酒石酸鹽晶體的堆密度大于等于0.200 g/ml。
11. 如權(quán)利要求10所述組合物，其特征在于R (+) -6- (N-甲基，N-乙基-氨甲酰氧)-N，-炔丙基-1-氨基二氫化茚*￡-酒石酸鹽 晶體的堆密度大于等于0. 250 g/ml。
12. 如權(quán)利要求7-U的任何一項所述述的組合物，其特征在于R (+) -6- (N-甲基，N-乙基-氨甲酰氧)-N'-炔丙基-l-氨基二氫化 茚*丄-酒石酸鹽晶體的墩實密度小于0.600 g/ml。
13. 如權(quán)利要求7-12任何一項所述的組合物，其特征在于所述組合物 為一包含藥學可接收的載體的藥物組合物。
14. 如權(quán)利要求13所述的藥物組合物為片劑、膠囊劑、丸劑、粉劑或 顆粒劑的形式。
15. 如權(quán)利要求14所述的藥物組合物為片劑形式。
16. 如權(quán)利要求14所述的藥物組合物包含有包衣。
17. —種制備如權(quán)利要求1-6的任何一項所述的R (+) -6- (N-甲基 N-乙基-氨甲酰氧)-N，-炔丙基-l-氨基二氫化茚*￡-酒石酸鹽 或如權(quán)利要求7-13的任何一項所述的組合物的方法，包含下列步a) 在50。C一70。C下，制備R (+) -6- (N-甲基，N-乙基-氨甲酰 氧)-N'-炔丙基-1-氨基二氫化茚|丄-酒石酸鹽的異丙醇溶液；b) 制備L-酒石酸的異丙醇溶液；c) 在5(TC—70r下，在合并步驟開始后以1.5-5小時完成合并 的速度，將步驟b)的溶液與步驟a)的溶液合并，形成合并溶液；d) 在50r—70r下，靜置合并溶液4-24小時；e) 以10'C — 15'C/小時的速度冷卻合并溶液，形成沉淀；f) 分離沉淀。
18. 如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于步驟c)中的速度為以步 驟c)開始后2.5-l5小時完成溶液合并的速度。
19. 如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于步驟c)在60'C—65。C下 進行。
20. 如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于步驟c)中的合并采用滴 加方式進行。
21. 如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于步驟d)的時間長度為 4-15小時。
22. 如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于步驟e)的冷卻速度為12 TV小時。
23. 如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于步驟a)的溶液被加熱到60°C—65°C。
24. 如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于步驟e)的冷卻是冷卻到 0-5 °C溫度。
25. 如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于在進行步驟c)前，還包 含將晶體狀的拉多斯迪戈酒石酸鹽作為晶種加到步驟a)的溶液
全文摘要
本發(fā)明公開了一種具有特定密度的拉多斯迪戈酒石酸鹽晶體，組合物，包括包含這種拉多斯迪戈酒石酸鹽的藥物組合物，和它的制備方法。
文檔編號A61K31/27GK101128420SQ200680005661
公開日2008年2月20日 申請日期2006年2月22日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月24日
發(fā)明者巴哈·伊扎爾 申請人:泰華制藥工業(yè)有限公司