專利名稱：一種制備微粉化阿奇霉素的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物超細粉體制備領(lǐng)域，特別是阿奇霉素超細粉體的制備。
背景技術(shù)：
阿奇霉素是一種新型大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，結(jié)構(gòu)與紅霉素相似，但其抗菌譜較紅霉素更廣，抗菌活性更強，化學(xué)性質(zhì)也更穩(wěn)定，尤其是對酸的穩(wěn)定性遠遠高于紅霉素。其化學(xué)名為9-脫氧-9α-氮雜-9α-甲基-9α-紅霉素A[CAS83905-01-5]。它是由Bright(美國專利4,474,768)和Kobrehel等(美國專利4,517,357)首先發(fā)明，主要用于敏感微生物所致疾病。
阿奇霉素的上市劑型主要有片劑、膠囊劑、干混懸劑等口服劑型。據(jù)有關(guān)文獻報道，本品僅有37％的口服生物利用度。究其原因，主要是由于阿奇霉素是水難溶性藥物，通過口服給藥進入人體后，很難達到良好吸收，大部分藥物以原形排出體外。為達到藥效的目的，不得不增加藥物的使用量，這樣不僅在臨床上就造成很大浪費，而且還會給腸胃增加副作用。
對于口服制劑，藥物活性組分在機體中的溶出速度決定了生物利用度的大小。排除其他因素影響，固體藥物的溶出速度主要取決于與溶劑液體接觸的顆粒表面積的大小。因此，通過對難溶性藥物進行微粉化，以減小藥物顆粒粒徑進而增加其比表面積，對提高生物利用度有著非常重要的意義。
中國專利CN1634113A中描述了利用超聲乳化溶劑擴散法制備阿奇霉素超細粉體的方法在超聲的條件下，將阿奇霉素乙醇溶液滴入含有穩(wěn)定劑的水溶液中，直至體系變混濁，再將混濁的溶液體系陳化一段時間后，高速離心分離得固體物質(zhì)，并洗滌、干燥得到平均粒徑在500nm的阿奇霉素超細粉體。此方法涉及到超聲條件，不僅能耗高，而且只適于小批量實驗，很難實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。另外，乳化劑的引入給后續(xù)處理過程帶來不便，并增加了原料的成本。龍濤等[超細阿奇霉素的制備及表征.龍濤等.化工進展，2005，24(7)763-766]采用超音速氣流粉碎技術(shù)進行了阿奇霉素微粉化實驗，得到平均粒徑在1.13μm的阿奇霉素粉體。此方法得到的藥物粉體往往粒度分布較寬，并且由于高能量的輸入，很容易造成粉碎后的顆粒團聚。另外，氣流粉碎還會引起粉塵污染和靜電安全等問題。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)上存在的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種工藝簡單、操作安全、成本低、易于工業(yè)化放大生產(chǎn)的制備微粉化阿奇霉素的方法，進一步希望解決粒度可控、形貌可控的問題。
本發(fā)明是在攪拌條件下，將阿奇霉素原料的溶液加入對阿奇霉素不溶解的反溶劑中進行沉淀結(jié)晶，可以制得微粉化的阿奇霉素顆粒，而且，此方法無需任何表面活性劑和乳化劑。
具體地說，本發(fā)明涉及一種制備微粉化阿奇霉素的方法，其特征步驟包括1)將市售阿奇霉素溶解于有機溶劑，配制一定濃度的阿奇霉素原料溶液；2)設(shè)定重結(jié)晶溫度，按照一定的溶液與反溶劑的體積比，將阿奇霉素原料溶液加入反溶劑中，使其充分混合，經(jīng)攪拌一段時間，使阿奇霉素結(jié)晶沉淀出來，得到結(jié)晶漿液；3)將步驟2)中所得阿奇霉素結(jié)晶漿液在一定溫度下進行陳化；4)將步驟3)中所得漿液經(jīng)過過濾、洗滌、干燥得到阿奇霉素微粉化產(chǎn)品。
在上述步驟2)中，反溶劑重結(jié)晶過程在帶有攪拌裝置的反應(yīng)釜中進行，均采用將阿奇霉素原料溶液迅速倒入反溶劑中的加料方式，使混合體系在瞬間達到較高的過飽和度，有利于小顆粒的生成。
用于本發(fā)明的阿奇霉素原料溶液包括任何符合藥典規(guī)定的市售阿奇霉素溶解于合適的溶劑中而得到的阿奇霉素溶液。
在上述溶液中，通常使用的有機溶劑包括甲醇、乙醇、三氯甲烷、丙酮或它們的混合物，優(yōu)選乙醇。并且，在上述第1)步中所述的“溶解”是指阿奇霉素在溶劑中形成基本澄清的溶液。
在本發(fā)明中，由于阿奇霉素在部分溶劑中，尤其在乙醇中溶解度較大，利用飽和溶液進行重結(jié)晶時，瞬間析出大量晶體，顆粒間碰撞的機會明顯增多，導(dǎo)致顆粒團聚嚴重，因此阿奇霉素原料溶液不宜采用飽和濃度。本發(fā)明選取阿奇霉素的原料溶液濃度為相同溫度下阿奇霉素飽和濃度的5％-95％，優(yōu)選20％-50％。
用于本發(fā)明的反溶劑為水以及一切與溶劑相混溶，但對阿奇霉素不溶的有機或無機溶劑，從經(jīng)濟、清潔原料角度考慮，優(yōu)選反溶劑為水。
本發(fā)明所使用的攪拌速度為300rpm-3000rpm，攪拌速度越高，對傳遞過程和微觀混合過程的強化越強烈，越容易得到粒徑分布窄的小顆粒，轉(zhuǎn)速越低，這種強化作用越弱，得到的粒子越大，粒度分布越寬。但攪拌轉(zhuǎn)速過大，會造成較高的能耗。因此，本發(fā)明優(yōu)選重結(jié)晶過程的轉(zhuǎn)速為800rpm-1000rpm。
本發(fā)明中，攪拌時間為1s-120s，適當(dāng)延長攪拌時間有利于阿奇霉素溶液與反溶劑更加充分地混合，提高產(chǎn)品的收率，但攪拌時間過長會造成晶體長大。因此，本發(fā)明優(yōu)選攪拌時間為50s-60s。
本發(fā)明選擇結(jié)晶溫度為5℃-50℃，實驗過程表明在乙醇-水體系中進行反溶劑重結(jié)晶時，結(jié)晶溫度控制在5℃以下時幾乎沒有晶體析出，5℃-10℃時存在結(jié)晶誘導(dǎo)時間，而控制較高的結(jié)晶溫度時，阿奇霉素晶體能迅速析出，但溫度過高時晶體生長速度也會明顯增大，不利于得到粒度小的顆粒。因此，本發(fā)明優(yōu)選結(jié)晶溫度為10℃-25℃。
本發(fā)明中，阿奇霉素的原料溶液和反溶劑的體積比是影響產(chǎn)品顆粒大小和形貌的重要因素，只有嚴格控制溶液反溶劑體積比在一定范圍內(nèi)，才能制備出阿奇霉素超細顆粒和具有表面多孔、內(nèi)部中空的自組裝球形二次結(jié)構(gòu)的顆粒。本發(fā)明選擇溶液反溶劑體積比為1∶2-1∶50，優(yōu)選1∶10-1∶20。
為了制得粒度和形貌均可控的阿奇霉素粉體，在本發(fā)明的方法所述步驟3)中，針對所需得到的不同粒度和形貌的粉體，所采用的陳化溫度和陳化時間有所不同。要得到阿奇霉素超細顆粒需在較高溫度下陳化較長時間，本發(fā)明選擇陳化溫度和時間分別為40℃-70℃和1h-5h，優(yōu)選為50℃-60℃和2h-3h，此時可得到平均粒徑在500nm左右的阿奇霉素超細粉體；另外，要得到具有表面多孔、內(nèi)部中空的自組裝球形二次結(jié)構(gòu)的顆粒，需在室溫(約20℃左右)條件下，控制較短的陳化時間，本發(fā)明選擇陳化時間為50s-300s，優(yōu)選為1min-2min，可得粒徑在10-20μm之間的具有自組裝球形二次結(jié)構(gòu)的顆粒，此顆粒具有表面多孔、內(nèi)部中空的結(jié)構(gòu)，這一特殊的形貌和結(jié)構(gòu)決定了此粉體具有良好的分散性和流動性，同時具有非常高的比表面積。
綜上所述，可看出本發(fā)明所指出的方法工藝簡單、所有操作中不涉及危險品及高壓等危險環(huán)境，操作安全，且成本低，易于工業(yè)化放大生產(chǎn)，通過控制原料溶液和反溶劑的體積比，可以得到粒度可控、形貌可控的微粉化阿奇霉素。


為進一步借助實施例介紹本發(fā)明，現(xiàn)將所用

如下圖1是阿奇霉素原料藥的掃描電子顯微鏡照片。
圖2是本發(fā)明的方法制備的阿奇霉素超細粉體的掃描電子顯微鏡照片。
圖3是本發(fā)明的方法制備的具有自組裝球形二次結(jié)構(gòu)阿奇霉素粉體顆粒的800倍掃描電子顯微鏡照片。
圖4是本發(fā)明的方法制備的具有自組裝球形二次結(jié)構(gòu)阿奇霉素粉體顆粒的一個破損結(jié)構(gòu)的8000倍掃描電子顯微鏡照片。
圖5、6是本發(fā)明的方法制備的具有自組裝球形二次結(jié)構(gòu)阿奇霉素粉體顆粒的1000倍掃描電子顯微鏡照片。
圖7是本發(fā)明的方法制備的近似球形的二次結(jié)構(gòu)阿奇霉素顆粒的掃描電子顯微鏡照片。
圖8是阿奇霉素微粉化前后的紅外光譜圖，其中，曲線A是原料藥的紅外光譜，曲線B是乙醇/水體系重結(jié)晶產(chǎn)品的紅外光譜。
具體實施例方式
實施例1采用市售的，符合藥典規(guī)定的阿奇霉素原料藥品，如圖1中掃描電鏡(SEM)照片所示，粒徑在20-100μm之間、是粒度大小不均勻、形貌不規(guī)則的顆粒。將阿奇霉素原料藥溶解于無水乙醇中，配制成濃度為0.2g/ml(為20℃時阿奇霉素在乙醇中飽和濃度的50％左右)的阿奇霉素原料溶液(在本實施例中是阿奇霉素原料的乙醇溶液)。通過恒溫水浴控制重結(jié)晶溫度為18℃。取上述阿奇霉素的乙醇溶液10ml，迅速加入裝有200ml反溶劑(在本實施例中是水)的反應(yīng)釜中，即，阿奇霉素原料溶液與反溶劑的體積比為1∶20，在控制攪拌速度為1000rpm的條件下攪拌1min，得到阿奇霉素結(jié)晶漿液。將所得結(jié)晶漿液在60℃陳化3h，然后用真空泵抽濾，并用水洗滌濾餅2-5次，在50-60℃條件下干燥，即得阿奇霉素微粉化產(chǎn)品。通過SEM觀測，如圖2所示，產(chǎn)品粒子均勻，平均粒徑在500nm，其中至少80％的粒子粒徑在300-800nm。
實施例2操作參數(shù)與實施例1相同，僅不同的是改變重結(jié)晶的溫度為30℃。通過SEM觀測，所得阿奇霉素微粉化產(chǎn)品的粒子形貌與實施例1相似，但粒子的平均粒徑在1μm左右，其中至少有80％以上粒子粒徑在0.5-3μm之間。
實施例3操作參數(shù)與實施例1相同，僅不同的是改變阿奇霉素原料溶液與反溶劑(在本實施例中是水)的體積比為1∶10。通過SEM觀測所得產(chǎn)品，產(chǎn)品粒子粒徑基本在0.5-1μm之間，但團聚情況嚴重。
實施例4將阿奇霉素原料藥溶解于無水乙醇中，配制成濃度為0.08g/ml(為20℃時阿奇霉素在乙醇中飽和濃度的20％左右)的阿奇霉素原料溶液(在本實施例中是阿奇霉素原料的乙醇溶液)。采用阿奇霉素原料溶液與反溶劑(在本實施例中是水)的體積比為1∶10，重結(jié)晶溫度為20℃。將重結(jié)晶所得漿液在室溫(20℃左右)條件下陳化1min，然后進行真空抽濾，用水洗滌濾餅2-5次，在50-60℃條件下干燥，即得阿奇霉素微粉化產(chǎn)品。通過SEM觀測，如圖3，4所示，所得阿奇霉素粉體為具有表面多孔的自組裝球形二次結(jié)構(gòu)的顆粒，粒徑分布在10-20μm之間；從如圖4所示單個破損顆粒的SEM可以看出，顆粒表面粗糙多孔，內(nèi)部為中空結(jié)構(gòu)。由其特殊的形貌和結(jié)構(gòu)決定了，此顆粒具有良好的流動性和非常高的比表面積，BET測試進一步證實了這一觀測結(jié)果。溶出效果表明，此阿奇霉素粉體在水中的溶出速率和溶解度明顯優(yōu)于原料藥。
實施例5操作參數(shù)與實施例4相同，僅不同的是改變陳化時間為2min。通過SEM觀測所得產(chǎn)品如圖5所示，仍為球形二次結(jié)構(gòu)顆粒，微觀結(jié)構(gòu)有所變化，表面疏松多孔，但粒徑增大，80％以上在25-30μm之間。
實施例6操作參數(shù)與實施例4相同，僅不同的是改變陳化時間為5min。通過SEM觀測所得產(chǎn)品如圖6所示，同樣為球形二次結(jié)構(gòu)顆粒，微觀結(jié)構(gòu)進一步改變，粒徑也進一步增大，80％以上在29-34μm之間，并且由粒徑較大的一次顆粒構(gòu)成，此結(jié)構(gòu)的改變導(dǎo)致顆粒的比表面有所下降。
實施例7操作參數(shù)與實施例4相同，僅不同的是改變阿奇霉素乙醇溶液的濃度為0.02g/ml(為20℃時阿奇霉素在乙醇中飽和濃度的5％左右)。通過SEM觀測所得產(chǎn)品，為近似球形的二次結(jié)構(gòu)顆粒(如圖7所示)，粒徑在10μm左右，但團聚比較松散，易破碎，大部分顆粒成形不完整，而且構(gòu)成二次顆粒的一次粒子明顯變大，所得干粉的比表面積明顯降低。
見圖8，通過本發(fā)明的方法制備的微粉化阿奇霉素，經(jīng)紅外光譜檢測，可看出，其紅外譜圖與阿奇霉素原料藥的譜圖一致，證明反溶劑重結(jié)晶過程未改變阿奇霉素的化學(xué)性質(zhì)。
通過在水中進行的溶出效果測定，微粉化后的阿奇霉素均較原料藥具有更快的溶出速率和更高的溶解度。
權(quán)利要求
1.一種制備微粉化阿奇霉素的方法，其特征步驟包括1)將阿奇霉素溶解于有機溶劑，配制一定濃度的阿奇霉素原料溶液；2)設(shè)定重結(jié)晶溫度，按照一定的溶液與反溶劑的體積比，將阿奇霉素原料溶液加入反溶劑中，經(jīng)攪拌一段時間使其充分混合，使阿奇霉素結(jié)晶沉淀出來，得到結(jié)晶漿液；3)將步驟2)中所得阿奇霉素結(jié)晶漿液在一定溫度下進行陳化；4)將步驟3)中陳化后的結(jié)晶漿液經(jīng)過過濾、洗滌、干燥得阿奇霉素微粉化產(chǎn)品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備微粉化阿奇霉素的方法，其特征在于所述的有機溶劑是甲醇、乙醇、三氯甲烷、丙酮或它們的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備微粉化阿奇霉素的方法，其特征在于所述阿奇霉素的原料溶液濃度為相同溫度下阿奇霉素飽和濃度的5％-95％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3任一所述的制備微粉化阿奇霉素的方法，其特征在于所述的反溶劑為水以及一切與阿奇霉素原料溶液相混溶，但與阿奇霉素不溶的有機或無機溶劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～4任一所述的制備微粉化阿奇霉素的方法，其特征在于所述步驟2)中攪拌速度為300rpm-3000rpm。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～5任一所述的制備微粉化阿奇霉素的方法，其特征在于所述步驟2)中攪拌時間為1s-120s。
7.根據(jù)權(quán)利要求1～6任一所述的制備微粉化阿奇霉素的方法，其特征在于所述步驟2)的重結(jié)晶溫度為5℃-50℃。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～7任一所述的制備微粉化阿奇霉素的方法，其特征在于所述阿奇霉素原料溶液與反溶劑的體積比為1∶2-1∶50。
9.根據(jù)權(quán)利要求1～8任一所述的制備微粉化阿奇霉素的方法，其特征在于所述步驟3)中，陳化溫度為40℃-70℃時，陳化時間為1h-5h。
10.根據(jù)權(quán)利要求1～8任一所述的制備微粉化阿奇霉素的方法，其特征在于所述步驟3)中，陳化溫度為室溫時，陳化時間為50s-300s。
全文摘要
一種制備微粉化阿奇霉素的方法，屬于藥物超細粉體制備領(lǐng)域，特別是阿奇霉素超細粉體的制備。具體地，本發(fā)明是將市售阿奇霉素原料藥溶于有機溶劑中得到阿奇霉素原料溶液，然后在一定溫度下，按照一定的溶液與反溶劑的體積比，將阿奇霉素原料溶液加入反溶劑中，經(jīng)磁力攪拌充分混合后，使阿奇霉素結(jié)晶沉淀出來，得到結(jié)晶漿液，再在一定溫度下陳化后，經(jīng)過濾、洗滌、干燥得阿奇霉素微粉化產(chǎn)品。該方法既可以得到阿奇霉素超細顆粒，又可以得到粒度均勻的球形自組裝二次結(jié)構(gòu)顆粒。此方法工藝簡單、操作安全、成本低、易于實現(xiàn)微粉化阿奇霉素的工業(yè)化生產(chǎn)，所得產(chǎn)品較原料藥具有更快的溶出速率和更高的溶解度。
文檔編號A61P31/04GK1973844SQ20061016525
公開日2007年6月6日 申請日期2006年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月15日
發(fā)明者陳建峰, 王國聯(lián), 邵磊, 王潔欣, 沈志剛 申請人:北京化工大學(xué)