專利名稱：：防治藥物流產(chǎn)后子宮異常出血的中藥復(fù)方制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及中藥領(lǐng)域，尤其是婦科中藥。
背景技術(shù)：
：計劃生育工作是我國的基本國策，藥物流產(chǎn)是近年新興的一種安全、有效、方便的抗早孕方法，因其避免了宮腔操作，減少了病人痛苦，深受廣大婦女的歡迎。目前使用米非司酮抗早孕的婦女估計每年有數(shù)百萬人次。米非司酮抗早孕完全流產(chǎn)率雖較高，但目前仍存在出血多、出血時間長，部分病人在大出血時需要及時處理等問題。近年來國內(nèi)外多采用抗炎、止血等法對癥處理，療效尚不夠滿意；或行清宮術(shù)，給病人帶來了痛苦。目前西醫(yī)對藥物流產(chǎn)后出血的原因，尚未完全闡明，因而治療有一定困難，現(xiàn)在主要采用抗菌素、宮縮劑等對癥處理，療效尚不夠滿意。中醫(yī)中藥對藥物流產(chǎn)后出血的防治雖有報導(dǎo)，但大多例數(shù)較少，并多為無客觀指標的臨床觀察，劑型多以水煎劑為主。亦未見專門用來治療藥物流產(chǎn)后出血的功效全、療效高中成藥的報導(dǎo)。因此研制防治藥物流產(chǎn)后異常出血的療效高、無副作用，服用方便的新藥，使米非司酮抗早孕更安全更有效，實屬目前計劃生育領(lǐng)域中的一個重要課題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種對防治藥物流產(chǎn)后子宮異常出血具有療效高、無副作用、服用方便的中藥復(fù)方制劑。實現(xiàn)上述發(fā)明目的的技術(shù)方案如下防治藥物流產(chǎn)后子宮異常出血的中藥復(fù)方制劑，由下列中藥材制成益母草、馬齒莧、生蒲黃、川牛膝、枳殼、當(dāng)歸、黨參、仙鶴草、甘草。上述各味藥材的用量如下益母草850-415g、馬齒莧850-415g、生蒲黃500-250g、川牛膝500-250g、枳殼500-250g、當(dāng)歸240-120g、黨參500-250g、仙鶴草420-210g、甘草165-85g。上述各味藥材優(yōu)選的用量為益母草625g、馬齒莧625g、生蒲黃375g、川牛膝375g、枳殼375g、當(dāng)歸187.5g、黨參375g、仙鶴草312.5g、甘草125g。本發(fā)明制劑的制備方法如下(1)生蒲黃加濃度為80%的乙醇回流提取三次，每次1.5小時，合并提取液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.021.05(65。C測)，備用；(2)將其余八味益母草、馬齒莧、川牛膝、枳殼、當(dāng)歸、黨參、仙鶴草、甘草，加水煎煮三次，每次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.021.05(65。C測)；(3)將上述(1)、(2)所得的濃縮液合并，呈混懸液，經(jīng)高速離心，取上清液，繼續(xù)濃縮至相對密度為1.151.20(65"C測)的清膏；(4)在上述清膏中加入乳糖300-150g、糖粉300-150g、糊精150-75g，置沸騰制粒器中一步制粒，整粒，分裝。也可以將清膏進一步制成片劑、膠囊劑、軟膠囊、口服液、煎膏劑、散劑、丸劑、糖漿劑、流浸膏劑。上述方中益母草性微寒，味辛苦，性善走散，有活血祛瘀調(diào)經(jīng)之效，為君藥。馬齒莧性寒滑利而入血分，善清熱解毒，又能涼血止血。蒲黃性涼，味甘辛，行血消瘀，涼血止血。二藥合用共奏活血祛瘀，清熱止血之效。川牛膝甘微苦性平，活血祛瘀通經(jīng)，引血下行，并能引諸藥下行。以上三味，共為臣藥。枳殼、仙鶴草、當(dāng)歸、黨參，是為佐藥。甘草調(diào)和諸藥，為使藥，諸藥合用，使瘀血得化，邪熱得清，氣血得復(fù)，血能歸經(jīng)，共奏活血祛瘀，清熱止血，養(yǎng)血益氣之功。全方標本兼顧，攻補兼施，"化中有止"，"止中有化"，通澀并用，使止血不留瘀，活血而防其大出血，并佐以益氣養(yǎng)血之品以扶正祛瘀。用于治療藥物流產(chǎn)后子宮異常出血之瘀熱癥。服法用量患者使用時，每次服用8g，每天3次，連服7天為一個療程，每次在飯后用溫開水沖服。本發(fā)明的藥物學(xué)試驗情況如下一、藥效學(xué)研究1.子宮收縮作用(l)對大鼠離體子宮平滑肌的收縮具有明顯的促進作用(見表1)。表l對大鼠離體子宮平滑肌收縮作用的影響(標本數(shù)11=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>(2)對大鼠在體子宮平滑肌的收縮具有明顯的促進作用，起效時間約為25分鐘(見表2)。表2對大鼠在體子宮平滑肌收縮的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>與對照組比較，經(jīng)t檢驗，**:PO.01;*:P<0.05。結(jié)果表明本發(fā)明藥對離體和在體子宮平滑肌的收縮有明顯促進作用，以促進妊娠產(chǎn)物排出，并能提高子宮肌肉張力，壓迫子宮壁血管，促進微血管收縮，減少出血量，從而達到止血的目的。2.活血化瘀作用(l)本發(fā)明藥20g/kg可明顯降低急性血瘀癥大鼠低切(4s")和中切(60s")的全血比粘度(見表3)。表3對造成血瘀模型的大鼠全血粘度的影響(11=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>經(jīng)t檢驗，與對照組比，AAA:P<0.001，與模型組比，*:P<0.05，P<0.001，P<0.001。(2)本發(fā)明藥20g/kg、10g/kg可明顯降低模型組大鼠血漿比粘度及紅細胞壓積(見表4)。表4對造成大鼠血漿比粘度、紅細胞壓積、血沉的影響(11=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>經(jīng)t檢驗，與對照組比，AAA:P<0.001，與模型組比，*:P<0.05，**:P<0.01。(3沐發(fā)明藥20g/kg、10g/kg可明顯縮短大鼠優(yōu)球蛋白溶解時間(ELT)，提高纖溶活性(見表5)。表5宮清顆粒對大鼠優(yōu)球蛋白溶解時間和纖溶活性的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>與對照組比較，經(jīng)t檢驗，*:P<0.05，**:P<0.01。從而表明，本發(fā)明藥有活血化瘀作用及一定的促纖溶作用，可使止血不留瘀。3.止血作用本發(fā)明藥20g/kg、10g/kg、5g/kg對小鼠出血時間無顯著影響；本發(fā)明藥以20g/kg連續(xù)灌胃給予大鼠14天，能明顯縮短大鼠血液凝血時間，表明具有一定的止血作用。4.抑菌、抗炎及鎮(zhèn)痛作用體外抑菌試驗表明，本發(fā)明藥對甲、乙型鏈球菌、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌具有一定的抑菌作用，最小抑菌濃度分別為0.41、0.41、0.10、0.20、0.20g生藥/ml;本發(fā)明藥20g/kg、10g/kg能明顯抑制二甲苯引起小鼠耳廓腫脹；本發(fā)明藥20g/kg、10g/kg可明顯減少腹腔注射催產(chǎn)素所致雌性小鼠疼痛扭體次數(shù)。表明本發(fā)明藥具有一定的抑菌和較好的抗炎及鎮(zhèn)痛作用。5.對性激素雌二醇(E2)、促卵泡激素(FSH)的影響本發(fā)明藥以20g/kg、10g/kg作實驗?zāi)苊黠@提高大鼠血清E2含量，從而促進子宮內(nèi)膜的修復(fù)，以減少出血量，縮短出血時間，對FSH無明顯的影響。研究結(jié)論本發(fā)明藥具有明顯促進子宮收縮、縮短凝血時間、活血化瘀、提高血清中的E2含量等作用，并有一定的抑菌和較好的抗炎鎮(zhèn)痛作用，以控制藥流后異常子宮出血，為臨床治療提供了科學(xué)依據(jù)。二、安全性研究通過對本發(fā)明藥急性毒性和長期毒性實驗觀察證明，本發(fā)明藥無明顯毒副作用，對于長期使用者是安全的。1.急性毒性試驗小鼠每日以本發(fā)明藥450g/kg(相當(dāng)于60kg人用量333倍)的最大耐受量灌胃一次，一周內(nèi)未見異常變化，說明本品按擬定的臨床劑量口服是安全的。2.長期毒性試驗每日以本發(fā)明藥8.75g/kg、37.5g/kg、75g/kg(分別相當(dāng)于60kg人臨床用量的13.9倍、27.8倍、55.6倍)給大鼠灌胃給藥9周，大鼠一般狀況、體重、血象、肝腎功能、主要臟器均未見明顯的毒性，表明本發(fā)明藥的臨床服用劑量及療程是安全的。三、臨床研究方面幾年來，在用湯劑的基礎(chǔ)上，已用本發(fā)明藥方制成膏劑，臨床系統(tǒng)觀察150例(預(yù)防組90例，治療組60例)，其預(yù)防和治療效果顯著。預(yù)防組顯示絨毛球排出后當(dāng)天服用本藥，完全流產(chǎn)率達95%，較對照(不服藥者)組高。預(yù)防組完全流產(chǎn)率者57例平均出血時間為10.45±4.30天，對照組平均出血時間為17.08±8.10天，兩組比較有顯著性差異；完全流產(chǎn)者絨毛球排出后出血量估計，《2倍月經(jīng)量者預(yù)防組37例(65%)，對照組14例(38.89%)，>2倍月經(jīng)量預(yù)防組5例(8.77%)對照組10例(27.27%)兩組比較有顯著性差異。結(jié)果提示應(yīng)用本發(fā)明藥可加強米非司酮抗早孕效果，縮短出血時間，減少出血量。治療組療效采用本藥治療藥流后異常子宮出血(陰道出血量>2倍月經(jīng)量、陰道出血超過十五天以上未凈者)，治療組30例與對照組(服抗菌素+益母膏)26例對照觀察，結(jié)果總有效率分別為92%、62%，兩組總有效率比較有顯著性差異。本發(fā)明藥療效明顯優(yōu)于對照組。采用本發(fā)明藥治療引產(chǎn)后惡露不絕者30例與對照組(服抗菌素+益母草膏)30例對照組觀察，結(jié)果總有效率分別為93%、65%，兩組總有效率比較有顯著性差異。本發(fā)明藥療效明顯優(yōu)于對照組。經(jīng)臨床觀察，本發(fā)明藥為預(yù)防和治療藥物流產(chǎn)后出血之良藥，如預(yù)防方面于孕囊排出后使用本發(fā)明藥免煎顆粒者分別為50例，與不服藥者50例對照觀察，結(jié)果實驗組完全流產(chǎn)率分別為94%。較對照組高，并能縮短出血時間，減少出血量(P〈O.OD。于服用息隱第i天始服用本發(fā)明藥免煎顆粒者50例，與常規(guī)服用息隱者50例對照觀察，結(jié)果實驗組完全流產(chǎn)率為92%，高于對照組(70%)。電鏡下發(fā)現(xiàn)實驗組絨毛細胞間連接結(jié)構(gòu)被破壞程度較對照組嚴重，絨毛盤曲及絨毛間相互融合。從而表明，本發(fā)明藥方能夠加速絨毛細胞的凋亡，具有抗早孕作用。在治療方面亦顯示出顯著效果，使用本藥治療藥物流產(chǎn)后惡露不絕患者30例，總有效率為92%。本發(fā)明藥具有以下特點(1)療效高，能縮短出血時間，減少出血量；(2)無毒副作用；(3)服用方便。具體實施例方式現(xiàn)通過下列實施例對本發(fā)明藥的技術(shù)方案作進一步說明。實施例1按下述配方稱取藥材益母草625g、馬齒莧625g、生蒲黃375g、川牛膝375g、枳殼375g、當(dāng)歸187.5g、黨參375g、仙鶴草312.5g、甘草125g。生蒲黃加濃度為80%的乙醇回流提取，共三次，每次1.5小時，合并提取液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.021.05(65。C測)；將其余八味藥即益母草、馬齒莧、川牛膝、枳殼、當(dāng)歸、黨參、仙鶴草、甘草，加水煎煮三次，每次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.021.05(65。C測)；將上述兩種濃縮液合并，高速離心，取上清液；繼續(xù)濃縮至相對密度1.151.20(65°C測)，成為清膏；在清膏中加入乳糖225g、糖粉225g、糊精112.5g，置沸騰制粒器中一步制粒，整粒，分裝，每袋8g。實施例2按下述配方稱取藥材:益母草800g、馬齒莧480g、生蒲黃300g、川牛膝350g、枳殼450g、當(dāng)歸130g、黨參480g、仙鶴草250g、甘草150g。制備工藝與實施例l相同。實施例3按下述配方稱取藥材益母草450g、馬齒莧750g、生蒲黃450g、川牛膝480g、枳殼300g、當(dāng)歸220g、黨參280g、仙鶴草400g、甘草150g。制備工藝與實施例l相同。權(quán)利要求1.防治藥物流產(chǎn)后子宮異常出血的中藥復(fù)方制劑，其特征為由下列中藥材制成益母草、馬齒莧、生蒲黃、川牛膝、枳殼、當(dāng)歸、黨參、仙鶴草、甘草。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的防治藥物流產(chǎn)后子宮異常出血的中藥復(fù)方制劑，其特征為各味藥材的用量如下益母草850"415g、馬齒莧850~415g、生蒲黃500一250g、川牛膝500~250g、枳殼500—250g、當(dāng)歸240~-120g、黨參500~250g、仙鶴草420^210g、甘草165—85g。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的防治藥物流產(chǎn)后子宮異常出血的中藥復(fù)方制劑，其特征為各味藥材優(yōu)選的用量為益母草625g、馬齒莧625g、生蒲黃375g、川牛膝375g、枳殼375g、當(dāng)歸187.5g、黨參375g、仙鶴草312.5g、甘草125g。4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的防治藥物流產(chǎn)后子宮異常出血的中藥復(fù)方制劑，其特征為制備方法如下-(1)生蒲黃加濃度為80%的乙醇回流提取，共三次，每次1.5小時，合并提取液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.02—1.05(65'C測)，備用；(2)將其余八味益母草、馬齒莧、川牛膝、枳殼、當(dāng)歸、黨參、仙鶴草、甘草，加水煎煮三次，每次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.02—1.05(65。C測);(3)將上述(1)、(2)所得的濃縮液合并，呈混懸液，經(jīng)高速離心，取上清夜，繼續(xù)濃縮至相對密度為1.15—1.20(65""C測)的清膏；(4)在上述清膏中加入乳糖、糖粉、糊精，置沸騰制粒器中一步制粒，整粒，分裝，也可以將清膏進一步制成片劑、膠囊劑、軟膠囊、口服液、煎膏劑、散劑、丸劑、糖槳劑、流浸膏劑。全文摘要本發(fā)明為防治藥物流產(chǎn)后子宮異常出血的中藥復(fù)方制劑，涉及婦科中藥領(lǐng)域，孕婦服用抗早孕藥物后避免了宮腔操作，減少了病人的痛苦，但仍出現(xiàn)了血多、出血時間長的問題，現(xiàn)在的治療藥物療效并不滿意，亦未見專門用于藥物流產(chǎn)后治療子宮異常出血的療效高、無副作用、功效全的藥物的報道，本發(fā)明利用以益母草為君藥，馬齒莧、生蒲黃、川牛膝為臣藥，枳殼、仙鶴草、當(dāng)歸、黨參為佐藥，甘草為使藥，制備成復(fù)方藥劑，經(jīng)大量臨床試驗證明本發(fā)明藥具有活血祛瘀、清熱止血、養(yǎng)血益氣、止血不留瘀、活血而防大出血，能縮短出血時間，減少出血量，無毒副作用，服用方便的優(yōu)點。文檔編號A61K36/88GK101190297SQ20061014499公開日2008年6月4日申請日期2006年11月28日優(yōu)先權(quán)日2006年11月28日發(fā)明者劉瑞芬申請人:浙江愛生藥業(yè)有限公司