專(zhuān)利名稱(chēng)：穩(wěn)定眼用組合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在處理、高壓滅菌、包裝、運(yùn)輸或儲(chǔ)存期間，穩(wěn)定眼用組合物以對(duì)抗氧化降解的方法。
背景技術(shù)：
局部施用于眼睛的治療藥物通常會(huì)制備成液體或凝膠的形式，并且必須保持無(wú)菌狀態(tài)直到給藥時(shí)。因此，眼用治療藥物需要不方便并且昂貴的無(wú)菌包裝或熱滅菌。不幸的是，很多治療藥物對(duì)于氧化是不穩(wěn)定的，尤其是在高溫下。
EDTA被用于在高壓滅菌期間提高某些治療藥物的穩(wěn)定性。盡管如此，人們?nèi)匀恍枰渌哪軌蚍€(wěn)定那些對(duì)于催化氧化降解反應(yīng)敏感的不穩(wěn)定治療藥物的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種方法，該方法包括在高壓滅菌期間，通過(guò)向眼用溶液中加入穩(wěn)定有效量的至少一種電子富集的聚合物，將溶解在眼用溶液中的氧化不穩(wěn)定的眼用化合物穩(wěn)定化。
本發(fā)明包括以下步驟或由以下步驟或基本上由以下步驟組成在高壓滅菌期間，通過(guò)向眼用溶液中加入穩(wěn)定有效量的至少一種電子富集的聚合物，穩(wěn)定化溶解在眼用溶液中的至少一種氧化不穩(wěn)定的眼用化合物。
如此文中所使用的，氧化不穩(wěn)定的眼用化合物(“OUOC”)指的是那些在高壓滅菌期間，任何在加入了至少一種氧化催化劑的溶液中降解超過(guò)10％，而在不含所述至少一種氧化催化劑(其他條件相同)的溶液中降解小于10％的治療藥物。氧化不穩(wěn)定性可以通過(guò)如下方法測(cè)量制備3ml成包裝的溶液，其中含有25ppm需要評(píng)估的治療藥物，并且將該溶液在有和沒(méi)有氧化催化劑(100ppmCu2O和100ppm FeSO4)下進(jìn)行高壓滅菌(120℃，20分鐘)。
OUOC的例子包括氧化不穩(wěn)定的藥用和營(yíng)養(yǎng)化合物。在一個(gè)具體實(shí)施方式
中，OUOC包括至少一種藥學(xué)活性胺。在一個(gè)具體實(shí)施方式
中，OUOC包括至少一種叔環(huán)胺。在另一個(gè)具體實(shí)施方式
中，OUOC包括至少一種叔環(huán)己胺。在另一個(gè)具體實(shí)施方式
中，OUOC包括至少一種選自下列的治療藥物acycylovir、腎上腺酮、氨基己酸、阿莫西林、胺氧曲芬(amotriphene)、阿莫卡因、阿莫地喹、安他唑林、atrophine、倍他洛爾、布比卡因、卡巴膽堿、卡替洛爾、氯霉素(Chlorampenicol)、氯四環(huán)素、corynathine、cromalyn sodium、環(huán)噴托酯、地美溴銨(demecarium)、地塞米松、雙氯非那胺、地布托林、雙氯芬酸(diclophenac)、地匹福林、麻黃素、紅霉素、乙胺丁醇、尤卡托品、氟米龍、慶大霉素、短桿菌肽、后馬托品、吲哚美辛、酮替芬、左洛啡烷、左布洛諾爾、左卡巴斯汀、利多卡因、利諾卡因、洛美沙星、甲羥松、甲哌卡因、醋甲唑胺、萘甲唑林、那他霉素、游霉素、新霉素、去甲腎上腺素、氧氟沙星、奧布卡因、羥甲唑林、非尼拉敏、苯福林、毒扁豆堿、匹魯卡因、多粘菌素B、潑尼松龍、丙美卡因、美吡拉敏、東莨菪堿、索比尼爾、磺胺醋酰、他莫昔芬、丁卡因、四環(huán)素、tetrahydozoline、噻嗎洛爾、三氟尿苷、托吡卡胺、阿糖腺苷、以及它們的混合物。營(yíng)養(yǎng)化合物的例子包括維生素和補(bǔ)充劑諸如維生素A、D、E、黃體素、玉米黃素、硫辛酸、黃酮類(lèi)、眼科相容的脂肪酸，諸如ω-3和ω-6脂肪酸，它們的組合，以及與藥學(xué)化合物的組合等等。在另一個(gè)具體實(shí)施方式
中，OUOC包括至少一種選自酮替芬富馬酸鹽、去甲酮替芬富馬酸鹽、11-二氫-11-(1-甲基-4-亞哌啶基(piperidinylidene))-5-H-咪唑并[2.1-b][3]苯并氮雜-3-羧醛(CAS#147084-10-4)、olapatadine和它們的混合物的治療藥物。在另一個(gè)具體實(shí)施方式
中，OUOC包括至少一種選自酮替芬富馬酸鹽、11-二氫-11-(1-甲基-4-亞哌啶基)-5-H-咪唑并[2.1-b][3]苯并氮雜-3-羧醛(CAS#147084-10-4)和它們的混合物的治療藥物。
OUOC在本發(fā)明氧化穩(wěn)定的眼用組合物中的濃度可以為約10ppm至約100,000ppm，在某些具體實(shí)施方式
中，可以是從約10至約10,000ppm，在某些具體實(shí)施方式
中，是從約10至約1,000ppm，在某些具體實(shí)施方式
中，為約10至約500ppm。
本發(fā)明氧化穩(wěn)定的眼用組合物可進(jìn)一步的含有至少一種電子富集的聚合物。適宜的電子富集的聚合物是水溶性的，含有至少一個(gè)帶游離電子對(duì)的基團(tuán)，其重均分子量，Mw，大于約1000，并且在某些具體實(shí)施方式
中，在約1000至約2,000,000之間，并且基本上不含含過(guò)渡金屬的物質(zhì)。如此處所使用的，水溶性指的是選定的電子富集的聚合物在用于制備、無(wú)菌處理和儲(chǔ)存眼用溶液時(shí)經(jīng)常用的溫度和pH范圍以及所選擇的濃度，不發(fā)生沉淀或不形成可視凝膠顆粒。在某些實(shí)施方式中，電子富集的聚合物基本上不含含有銅和鐵的物質(zhì)。
為了本發(fā)明的目的，使用帶有90°光散射及折射率指數(shù)檢測(cè)器的凝膠滲透色譜法測(cè)定分子量。兩根柱子為PW4000和PW2500，75/25wt/wt的甲醇-水洗脫液調(diào)節(jié)至50mM氯化鈉和精確測(cè)定的分子量為325,000至194的聚乙二醇與聚環(huán)氧乙烷分子的混合物。
如此文中所使用的，“基本上不含”指的是電子富集的聚合物中的含有過(guò)渡金屬的物質(zhì)的量不足以引起OUOC的進(jìn)一步的降解。優(yōu)選的是，含有過(guò)渡金屬的物質(zhì)在電子富集的聚合物中的含量小于約100ppm，在某些實(shí)施方式中，小于約50ppm，在某些實(shí)施方式中小于約20ppm。
適宜的電子富集的聚合物包括酯、酸、胺、碳酸酯、羧酸酯、硫醇、乳酸酯、酰胺、氨基甲酸酯、磷酸酯、膦、腈、內(nèi)酰胺，以及它們的混合物。不含有至少一個(gè)游離電子對(duì)基團(tuán)的聚合物，諸如僅含有醚基團(tuán)、醇基團(tuán)的聚合物，或者它們的結(jié)合物不屬于此文中所定義的電子富集的聚合物。聚合物中可含有大量的供電子基團(tuán)，然而，所含的供電子基團(tuán)濃度越高，電子富集的聚合物的使用量就越少。特定的例子包括甲基丙烯酸、丙烯酸、衣康酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乙烯吡咯烷酮、乙烯甲基乙酰亞胺(vinylmethacetimide)、以及它們的結(jié)合等等的均聚物和無(wú)規(guī)或嵌段共聚物。更特定的例子包括聚(丙烯酸)、聚(乙烯吡咯烷酮)和聚(乙烯甲基乙酰亞胺)以及它們的結(jié)合等等。在一項(xiàng)實(shí)施方式中，電子富集的聚合物是聚(丙烯酸)。
電子富集的聚合物以穩(wěn)定有效量存在于眼用組合物中。穩(wěn)定有效量可以根據(jù)OUOC、眼用組合物中OUOC的濃度和其他組合物的濃度而變化，但是通常，穩(wěn)定有效量是指足以使穩(wěn)定性提高至少約5％的量。電子富集的聚合物適宜的量包括在約10至約5,000ppm之間，在某些實(shí)施方式中，在約100至約5,000ppm之間，在某些實(shí)施方式中，在約500至約3,000ppm之間。
OUOC和電子富集的聚合物可以組合在任何適宜的眼科可相容的載體中。適宜的載體包括水、鹽水、礦物油、石油凝膠、水溶性溶劑諸如C15-20醇、C15-20酰胺、取代有兩性離子的C15-20醇、含有0.5-5％重量的羥乙基纖維素的植物油或礦物油、油酸乙酯、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和其他的適宜眼用的非-毒性水溶性聚合物，諸如，例如纖維素衍生物、諸如甲基纖維素、羧甲基纖維素的堿金屬鹽、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥丙基纖維素、羥丙基纖維素、甲殼素和硬葡聚糖、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯，諸如聚(丙烯酸)的鹽或丙烯酸乙酯、聚丙烯酰胺、天然產(chǎn)物，諸如明膠、海藻酸鹽、果膠、黃芪膠、刺梧桐膠、黃原膠、角叉菜膠、瓊脂和阿拉伯膠、淀粉衍生物，諸如醋酸淀粉和羥丙基淀粉、以及其他合成產(chǎn)品，諸如泊洛沙姆，如泊洛沙姆F127、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯甲基醚、聚環(huán)氧乙烷，優(yōu)選交聯(lián)聚(丙烯酸)、諸如中性卡波姆，或者上述聚合物的混合物。優(yōu)選的載體是水、纖維素衍生物，諸如甲基纖維素、羧甲基纖維素的堿金屬鹽、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥基丙基纖維素和羥丙基纖維素、中性卡波姆，或者它們的混合物。載體的濃度可以是，例如，活性成分組合物的濃度的0.1-100000倍。當(dāng)眼用組合物是滴眼液時(shí)，優(yōu)選的載體包括水、pH緩沖鹽水和它們的混合物等等。
本發(fā)明的氧化穩(wěn)定組合物也可作為眼用裝置諸如隱形眼鏡的包裝或儲(chǔ)存溶液。當(dāng)本發(fā)明的眼用組合物用作隱形眼鏡的包裝溶液時(shí)，載體中包括緩沖鹽水。任何可用本發(fā)明氧化穩(wěn)定的眼用組合物包裝的隱形眼鏡包括但不限于商業(yè)可得的水凝膠制劑，諸如etafilcon、polymacon、vifilcon、genfilcon A、lenefilcon A、galyficon、senofilcon、balafilcon、lotrafilcon A、lotrafilcon B等等。
本發(fā)明的組合物可進(jìn)一步的含有附加的組分諸如抗氧化劑、緩和劑、抗菌劑、增溶劑、表面活性劑、緩沖劑、張力調(diào)節(jié)劑、螯合劑、防腐劑、濕潤(rùn)劑、增稠劑，以及它們的組合等。本發(fā)明的氧化穩(wěn)定組合物，必須是眼科可相容的。如果加入電子富集的聚合物使眼用組合物的pH值降低至不希望的水平，則可加入化學(xué)計(jì)量的堿，諸如氫氧化鈉，或者緩沖劑諸如硼酸鈉。通常，所需的pH值在約5至約9之間，在某些具體實(shí)施方式
中，pH值在約6至約8之間是希望的。在某些具體實(shí)施方式
中，電子富集的聚合物的穩(wěn)定效果在約pH 6.5至約7.5之間最為有效。
本發(fā)明的氧化穩(wěn)定組合物可以通過(guò)將OUOC和電子富集的聚合物與所選的載體混合而制備得到。當(dāng)液體組合物諸如滴眼劑或隱形眼鏡包裝液，OUOC和電子富集的聚合物溶解于載體之中。當(dāng)氧化穩(wěn)定的組合物為凝膠或油膏時(shí)，OUOC和電子富集的聚合物可以任何適宜的方式摻入，諸如溶解、混合或復(fù)合到所選的載體之中。
通常，希望本發(fā)明的氧化穩(wěn)定組合物的有效期超過(guò)約6個(gè)月，在某些例子中，需長(zhǎng)于約1年，或者，甚至長(zhǎng)于約2年。在氧化穩(wěn)定組合物的有效期內(nèi)，原始濃度的OUOC需要至少保留約80％，在某些具體實(shí)施方式
中，需要大于約90％。
以下實(shí)施例并非用于限定本發(fā)明。它們僅僅用于建議實(shí)施本發(fā)明的方法。那些對(duì)于隱形眼鏡和其他特例的技術(shù)熟知的人員可以找到實(shí)施本發(fā)明的其他方法。并且，那些其他方法應(yīng)當(dāng)屬于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
實(shí)施例1-3通過(guò)將所列的組分與反滲透純凈水相組合，至體積為1升，制得表1的溶液。通過(guò)加入HCl，將所述溶液的pH值調(diào)節(jié)至7.5、7.3和6.9。在每一溶液中加入80ppm的酮替芬富馬酸鹽。各從溶液中取出3.0ml，置于小瓶中。每一小瓶都進(jìn)行高壓滅菌、加熱到121℃，并保持在此溫度下達(dá)30分鐘，并按照表2中所列，進(jìn)行多次循環(huán)，每相同條件下使用3個(gè)小瓶。使用安捷倫Zorbax EclipseXDB-C18和Rapid Resolution HT 50×4.6mm×1.8μ柱的HP1100的HPLC，在如下條件下測(cè)定酮替芬的濃度檢測(cè)波長(zhǎng) 299nm流速 1.0mL/分鐘注射體積 3μL流動(dòng)相洗脫液A 17％乙腈溶于0.025M的磷酸二氫鉀緩沖液中，0.2％的三乙胺，0.13％正磷酸洗脫液B 50％乙腈溶于0.025M的磷酸二氫鉀緩沖液中，0.2％的三乙胺，0.13％正磷酸

表2顯示了小瓶中所剩余的酮替芬濃度的三次測(cè)量結(jié)果的平均值，以原始濃度的百分比為計(jì)。
表1

表2-高壓滅菌之后的酮替芬濃度

實(shí)施例4-6制備實(shí)施例1的溶液，其中PAA的量示于以下表3中。每一溶液的pH使用0.1N的HCl調(diào)節(jié)至7.22。如實(shí)施例1中，在每一溶液中加入80ppm(重量)的酮替芬富馬酸鹽。溶液的穩(wěn)定性按照實(shí)施例1所描述的進(jìn)行測(cè)定。所得結(jié)果示于表3中。
表3

實(shí)施例7可以通過(guò)將表4中所列的組分用反滲透純凈水混合至體積為1升，得到酮替芬富馬酸鹽溶液。溶液的pH約為7.2。三個(gè)小瓶之中的每個(gè)小瓶中置入3.0ml的溶液。使用HPLC確定酮替芬的最初濃度。小瓶進(jìn)行高壓滅菌，加熱到121℃，并保持在此溫度下達(dá)30分鐘。在一次熱滅菌循環(huán)之后剩余的酮替芬的濃度使用上文所述的HPLC測(cè)定。
所剩余的酮替芬富馬酸鹽平均濃度為80μg/ml。因此，在一次熱滅菌循環(huán)中，僅僅丟失了約17％的酮替芬富馬酸鹽。具有如表4中所列組分，但是不含400ppm的PVP的對(duì)照溶液，在一次熱滅菌循環(huán)之后丟失了超過(guò)50％的酮替芬富馬酸鹽。
表4

由此，前述實(shí)施例清楚的顯示，加入了至少一種電子富集的聚合物諸如聚(丙烯酸)之后，顯著提高了氧化不穩(wěn)定眼用組合物，諸如酮替芬富馬酸鹽的穩(wěn)定性。
權(quán)利要求
1.一種在高壓滅菌期間，將溶解在眼用溶液中的氧化不穩(wěn)定的眼用化合物穩(wěn)定化的方法，包括在所述眼用溶液中摻入穩(wěn)定有效量的至少一種電子富集的聚合物。
2.一種高壓滅菌眼用溶液的方法，所述眼用溶液中包含至少一種氧化不穩(wěn)定的眼用化合物和穩(wěn)定有效量的至少一種電子富集的聚合物。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述的氧化不穩(wěn)定眼用化合物是至少一種藥學(xué)活性胺。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述藥學(xué)活性胺是叔環(huán)胺。
5.權(quán)利要求3的方法，其中所述的藥學(xué)活性胺是叔環(huán)己胺。
6.權(quán)利要求2的方法，其中所述的氧化不穩(wěn)定眼用化合物是選自酮替芬富馬酸鹽、去甲酮替芬富馬酸鹽、11-二氫-11-(1-甲基-4-亞哌啶基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮雜-3-羧醛、olapatadine和它們的混合物。
7.權(quán)利要求2的方法，其中所述的氧化不穩(wěn)定眼用化合物選自酮替芬富馬酸鹽、11-二氫-11-(1-甲基-4-亞哌啶基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮雜-3-羧醛和它們的混合物。
8.權(quán)利要求2的方法，其中所述的氧化不穩(wěn)定眼用化合物包括酮替芬富馬酸鹽。
9.權(quán)利要求2的方法，其中所述的電子富集的聚合物選自聚醚、聚酯、聚酸、聚胺、聚碳酸酯、聚羧酸酯、聚硫醇、聚乳酸酯、聚酰胺、聚氨基甲酸酯、聚磷酸酯、聚腈、聚內(nèi)酰胺，以及它們的共聚物和混合物。
10.權(quán)利要求2的方法，其中所述的電子富集的聚合物選自聚(丙烯酸)、聚(乙烯吡咯烷酮)和聚(乙烯甲基乙酰胺)，以及它們的混合物。
11.權(quán)利要求2的方法，其中所述的電子富集的聚合物的量為約10至約5000ppm之間。
12.權(quán)利要求2的方法，其中所述的電子富集的聚合物的量為約100至約5000ppm之間。
13.一種高壓滅菌溶液，其中含有眼科溶液，該眼科溶液中含有至少一種氧化不穩(wěn)定的眼用化合物和穩(wěn)定有效量的至少一種電子富集的聚合物。
14.權(quán)利要求13的高壓滅菌溶液，其中所述的氧化不穩(wěn)定眼用化合物是至少一種藥學(xué)活性胺。
15.權(quán)利要求13的高壓滅菌溶液，其中所述的藥學(xué)活性胺是叔環(huán)胺。
16.權(quán)利要求13的高壓滅菌溶液，其中所述的藥學(xué)活性胺是叔環(huán)己胺。
17.權(quán)利要求13的高壓滅菌溶液，其中所述的氧化不穩(wěn)定的眼用化合物選自酮替芬富馬酸鹽、去甲酮替芬富馬酸鹽、11-二氫-11-(1-甲基-4-亞哌啶基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮雜-3-羧醛、olapatadine和它們的混合物。
18.權(quán)利要求13的高壓滅菌溶液，其中所述的氧化不穩(wěn)定的眼用化合物選自酮替芬富馬酸鹽、11-二氫-11-(1-甲基-4-亞哌啶基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮雜-3-羧醛、和它們的混合物。
19.權(quán)利要求13的高壓滅菌溶液，其中所述的氧化不穩(wěn)定的眼用化合物包括酮替芬富馬酸鹽。
20.權(quán)利要求13的高壓滅菌溶液，其中所述的電子富集的聚合物選自聚醚、聚酯、聚酸、聚胺、聚碳酸酯、聚羧酸酯、聚硫醇、聚乳酸酯、聚酰胺、聚氨基甲酸酯、聚磷酸酯、聚腈、聚內(nèi)酰胺，以及它們的共聚物和混合物。
21.權(quán)利要求13的高壓滅菌溶液，其中所述的電子富集的聚合物選自聚(丙烯酸)、聚(乙烯吡咯烷酮)和聚(乙烯甲基乙酰胺)，以及它們的混合物。
22.權(quán)利要求13的高壓滅菌溶液，其中所述的電子富集的聚合物的量為約10至約5000ppm之間。
23.權(quán)利要求13的高壓滅菌溶液，其中所述的電子富集的聚合物的量為約100至約5000ppm之間。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種方法。包括在高壓滅菌期間，通過(guò)向所述眼科溶液中加入穩(wěn)定有效量的至少一種電子富集的聚合物，而穩(wěn)定化溶解在眼科溶液中的氧化不穩(wěn)定的眼用化合物的方法。
文檔編號(hào)A61K31/381GK1939277SQ200610144738
公開(kāi)日2007年4月4日 申請(qǐng)日期2006年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月30日
發(fā)明者A·阿利, S·馬哈德文 申請(qǐng)人:莊臣及莊臣視力保護(hù)公司