專利名稱：經(jīng)皮吸收型藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及施用于皮表用于將藥物通過皮膚給用到活體的經(jīng)皮吸收型藥物制劑。更具體地，本發(fā)明涉及在膏體層含有升華藥物的經(jīng)皮吸收型藥物制劑，藥物作為揮發(fā)性物質(zhì)隨時(shí)間從膏體層釋放，但是釋放的藥物對于操作制劑沒有不利影響并且制劑的質(zhì)量在長期儲存時(shí)得以保持。
背景技術(shù)：
近年來，經(jīng)皮吸收型藥物制劑作為將藥物通過皮表面給用到活體內(nèi)用于延長藥理學(xué)作用的表現(xiàn)或減少副作用的方法得到積極地開發(fā)。特別是，接著劑膏體在易操作性和嚴(yán)格的劑量方面引起了極大關(guān)注。
在這種接著劑膏體中，已經(jīng)對含藥物層作了很多嘗試，并且從幾個角度進(jìn)行研究以改善其透皮性質(zhì)或直接作用以及作用的延長。
對于接著劑膏體的載體，因?yàn)樗鼈儽仨毷┯糜谄つw表面，要求其在應(yīng)用時(shí)易操作、響應(yīng)皮膚表面移動的靈活性(揉曲性)、對皮膚沒有刺激性等被要求作為重要特征。另外，還要求防止由于藥物移動到基材所引起的藥物含量降低。為了適應(yīng)這種要求，已經(jīng)提出了借助于接著劑將塑料膜粘合到多孔質(zhì)材料上而制備的層壓膜(專利文獻(xiàn)1JP-A-5-309772)、和通過將膏體層層壓到作為基材(通過將軟的自發(fā)泡沫層壓到聚酯膜上制備)的聚酯膜的表面上而制備的經(jīng)皮吸收型藥物制劑(專利文獻(xiàn)2JP-A-6-30983)。
然而，到目前為止提出的經(jīng)皮吸收型藥物制劑有問題，在于包含在膏體層中的升華藥物作為揮發(fā)性物質(zhì)隨時(shí)間從制劑的邊緣部分釋放。釋放的藥物被吸附進(jìn)載體層中所含的接著劑中，引起接著劑增塑，從而降低塑料膜如多孔質(zhì)材料之間的層壓強(qiáng)度，因此，當(dāng)制劑被施用于皮膚表面或從皮膚表面剝離時(shí)，在一些情況中只有無紡布被剝離掉，而膏體層遺留在皮膚表面上。另外，由于藥物的釋放，膏體中所含藥物的含量降低。因此，在包含升華藥物的情況中，期望沒有上述問題的經(jīng)皮吸收型藥物制劑。

發(fā)明內(nèi)容
考慮到上述情況，本發(fā)明要解決的問題是提供在膏體層包含升華藥物的經(jīng)皮吸收型藥物制劑，藥物作為揮發(fā)性物質(zhì)隨時(shí)間從膏體層釋放，但是釋放的藥物對于操作制劑沒有不利影響并且制劑的質(zhì)量在長時(shí)間內(nèi)儲存時(shí)得以保持。
本發(fā)明的發(fā)明人致力于解決上述問題，并且發(fā)現(xiàn)使用玻璃化轉(zhuǎn)變溫度高于某一數(shù)值的接著劑減少釋放的藥物對接著劑的吸附，抑制多孔質(zhì)材料如無紡布和塑料膜之間的層壓強(qiáng)度的降低，并且進(jìn)一步抑制膏體中所含藥物含量的降低。從而完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明如下。
(1)經(jīng)皮吸收型藥物制劑，其包括包括塑料膜和無紡布的基材；和含有升華藥物的膏體層，其中塑料膜和無紡布使用具有玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為10℃或更高的接著劑層壓，膏體層層壓到塑料膜的與層壓有無紡布的塑料膜表面相對的表面上。
(2)第(1)項(xiàng)所述的經(jīng)皮吸收型藥物制劑，其中接著劑選自聚酯樹脂、聚酯型聚氨酯樹脂、聚乙酸乙烯酯樹脂、乙烯-乙酸乙烯酯樹脂、聚丙烯酸酯樹脂和氯乙烯-乙酸乙烯酯共聚物樹脂。
(3)第(1)或(2)項(xiàng)所述的經(jīng)皮吸收型藥物制劑，其中塑料膜和無紡布都由聚酯制成。
(4)第(1)到(3)項(xiàng)所述的經(jīng)皮吸收型藥物制劑，其中膏體層含有1-40重量％的升華藥物。
(5)第(1)到(4)項(xiàng)所述的經(jīng)皮吸收型藥物制劑，其中升華藥物是妥洛特羅。
在本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型藥物制劑中，可以通過使用其中借助于具有高的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的接著劑將塑料膜層壓到無紡布上的基材防止無紡布和塑料膜之間的層壓強(qiáng)度和升華藥物含量的時(shí)間依賴性降低。因此，根據(jù)本發(fā)明，可以提供包含升華藥物的經(jīng)皮吸收型藥物制劑，在于當(dāng)將制劑施用于皮膚表面或從皮膚表面剝離時(shí)，無紡布不與塑料膜層剝離，并且制劑的性質(zhì)在長期保存時(shí)得以穩(wěn)定地保持。


圖1表示在實(shí)驗(yàn)1中藥物制劑的層壓強(qiáng)度隨時(shí)間變化的圖。
圖2表示在實(shí)驗(yàn)2中膏體層中藥物含量隨時(shí)間變化的圖。
圖3表示本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型藥物制劑的剖面圖。
字母或附圖標(biāo)記的說明1.聚酯無紡布2.接著劑層3.聚酯膜4.膏體層具體實(shí)施方式
本發(fā)明將詳細(xì)說明如下。
如圖3所示，本發(fā)明提供經(jīng)皮吸收型藥物制劑，該藥物制劑包括基材和包含藥物的膏體層4，所述基材包括塑料膜3，在所述塑料膜3上用接著劑2層壓有無紡布1，所述膏體層4層壓到塑料膜表面的對側(cè)上，所述塑料膜表面上層壓有無紡布。
本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型藥物制劑中的基材包括塑料膜，在塑料膜上用接著劑層壓有無紡布。
塑料膜包括由聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚乙酸乙烯酯、聚氨酯、聚乙烯醇、聚偏氯乙烯、聚酰胺、聚乙烯-乙酸乙烯酯等形成的非多孔質(zhì)膜或片。
無紡布的基重為5-20g/m2，并且其原料包括一種或多種天然纖維物質(zhì)如棉；合成纖維物質(zhì)如聚酯、尼龍、維尼綸、人造纖維素纖維、乙酸酯、等等。
在這些塑料膜和無紡布中，考慮到不滲透藥物，優(yōu)選將聚酯用于所有的基材。
作為用在聚酯膜或聚酯無紡布中的聚酯，考慮到對活體的安全性(非毒性)、實(shí)際用途、和廣泛應(yīng)用，優(yōu)選包括聚對苯二羧酸乙二酯作為主要組分的那些聚酯。具體地，可使用對苯二羧酸乙二酯均聚物、包含對苯二羧酸乙二酯主要單元以及其它酯單元的共聚物、對苯二羧酸乙二酯均聚物和包括其它酯單元的聚合物的混合物、等等。
用在共聚或混合中的其它酯單元包括例如二羧酸組分，芳香族二羧酸如間苯二羧酸、二苯基二羧酸、二苯醚二羧酸、二苯砜二羧酸、萘二羧酸、等等，和脂肪族二羧酸如己二酸、癸二酸、等等。作為二醇組分，可使用烷撐二醇如1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、1，6-己二醇、等等；芳香族二醇如氫醌、間苯二酚、雙酚A、等等；脂肪族二醇如雙(羥基乙氧基苯基)砜、雙(羥基乙氧基苯基)丙烷、等等；和二甘醇。
塑料膜的厚度為約0.5-10μm，優(yōu)選0.5-6μm。為了減少基材邊緣對皮膚表面的刺激性，厚度應(yīng)優(yōu)選制造得盡可能地薄，因此實(shí)際上優(yōu)選使用2-6μm的非常薄的膜。當(dāng)厚度小于0.5μm時(shí)，在實(shí)踐上難以得到與無紡布層壓的基材，當(dāng)厚度超過10μm時(shí)，例如，在使用聚酯作為膜材料的情況中，可能發(fā)生剛性(rigidity)，使得在施用于皮膚時(shí)產(chǎn)生粗硬感(感覺不適)。
無紡布的基重為約5-20g/m2，優(yōu)選8-20g/m2。當(dāng)基重小于5g/m2時(shí)，可能很難得到作為層壓到膜上的無紡布的足夠得作用和效果，而超過20g/m2的基重可能使無紡布產(chǎn)生粗硬感。
當(dāng)使用聚酯無紡布時(shí)，優(yōu)選使用基重比通常使用的基重更小的無紡布，以避免在將其施用于皮膚表面之后的粗硬感。
在本發(fā)明的基材中，用于將無紡布層壓到塑料膜上的接著劑包括例如包含基礎(chǔ)樹脂如聚酯樹脂、聚酯型聚氨酯樹脂、聚乙酸乙烯酯樹脂、乙烯-乙酸乙烯酯樹脂、聚丙烯酸酯樹脂、氯乙烯-乙酸乙烯酯共聚物樹脂等等的那些，其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(在下文中，有時(shí)稱為Tg)最低為10℃。優(yōu)選地，可使用玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為10℃-90℃，更優(yōu)選40℃-90℃的那些。當(dāng)Tg小于10℃時(shí)，接著劑容易吸附釋放的藥物，不利地引起顯著的增塑作用。當(dāng)Tg超過90℃時(shí)，接著劑有時(shí)變得過于堅(jiān)硬。因此，其有時(shí)不利地影響在施用時(shí)的易操作性或響應(yīng)皮膚表面移動的靈活性(揉曲性)。
構(gòu)成上述接著劑的樹脂優(yōu)選包括聚酯樹脂和聚酯型聚氨酯樹脂；聚酯樹脂包括例如無定形聚酯樹脂如Vylon GK64CS(Toyobo Co.，Ltd.，下同)、Vylon 20SS、Vylon GK880、Vylon 885、Vylon 290、Vylon 295、Vylon 280、Vylon 270、Vylon 226、Vylon 245、Vylon 240、Vylon GK250、Vylon CK360、Vylon 660、Vylon 220、Vylon GK110、Vylon 103、Vylon600、Vylon GK810、等等。聚酯型聚氨酯樹脂包括Vylon UR-1400、VylonUR-8200、Vylon UR-4125、Vylon UR-1350、等等。
可通過例如用凹槽輥涂布機(jī)以約1-8g/m2的速度施加單獨(dú)的上述接著劑、或溶于含交聯(lián)劑的有機(jī)溶劑中的主要溶液(major solution)、然后在壓力下施加無紡布制備本發(fā)明的基材，如果需要可加熱。加入到主要溶液中的交聯(lián)劑為例如聚異氰酸酯化合物。對于有機(jī)溶劑，包括例如甲基乙基酮、甲苯、環(huán)己烷、等等。這些有機(jī)溶劑可單獨(dú)使用或以兩種或多種組合使用。這種接著劑的使用抑制基材上的接著劑吸附(作為揮發(fā)性物質(zhì)從膏體層釋放的)藥物并預(yù)防增塑作用。
或者，無紡布對塑料膜的粘合可用熱熔融接著劑實(shí)現(xiàn)，以得到本發(fā)明的基材。
基材的厚度為約5-500μm，優(yōu)選為5-200μm。為了改善與膏體層的粘合和錨固特征，優(yōu)選塑料膜的用于層壓膏體層的表面通過電暈放電、等離子體或氧化進(jìn)行處理。
在本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型藥物制劑中，上述基材的膏體層層壓到塑料膜表面的對側(cè)上，所述塑料膜表面上層壓有無紡布。優(yōu)選層壓的膏體層包含接著劑和升華藥物。需要將藥膏層的暴露表面用脫模襯里(mold-releasing liner)如紙或塑料膜覆蓋和保護(hù)，隔離襯里已經(jīng)通過施加硅氧烷樹脂或含氟樹脂(fluororesin)進(jìn)行剝離處理，用于在即將施用于皮膚之前剝離。
由于接著劑包含在膏體層中，可使用丙烯?；?acryl-type)接著劑、天然橡膠型接著劑、合成橡膠型接著劑、丙烯?；徒又鴦?、乙烯基醚型接著劑、硅氧烷型接著劑等等，只要它們在實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的方面是有效的。對于硅氧烷型接著劑，可使用硅橡膠、二甲基硅氧烷聚合物基質(zhì)、二苯基硅氧烷聚合物基質(zhì)、等等。對于乙烯基醚型樹脂，其包括聚乙烯基甲基醚、聚乙烯基乙基醚、聚乙烯基異丁基醚、等等。在這些接著劑中，考慮到對皮膚的粘合，優(yōu)選使用丙烯?；徒又鴦┖拖鹉z型接著劑。
上述丙烯?；徒又鴦┌ū；途酆衔?，并且包括(甲基)丙烯酸烷基酯的單一聚合物或其共聚物。
在這一點(diǎn)上，優(yōu)選(甲基)丙烯酸烷基酯中的烷基為具有4-12個碳原子的直鏈或支鏈烷基，并且所述的(甲基)丙烯酸烷基酯具體地包括(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸叔丁酯、(甲基)丙烯酸戊酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸庚酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸異辛酯、(甲基)丙烯酸壬酯、(甲基)丙烯酸異壬酯、(甲基)丙烯酸癸酯、(甲基)丙烯酸十一烷基酯、(甲基)丙烯酸十二烷基酯、(甲基)丙烯酸-2-乙基己基酯、等等。在丙烯?；徒又鴦┲?，(甲基)丙烯酸烷基酯的聚合比例為最低50重量％，優(yōu)選60重量％。
對于用于本發(fā)明中的丙烯?；途酆衔铮部蓛?yōu)選使用上述(甲基)丙烯酸烷基酯與一種或多種以下所述單體的共聚物。
單體包括在分子中具有至少一個不飽和雙鍵并且在側(cè)鏈上具有官能團(tuán)如羧基、羥基、磺酸基、氨基、酰胺基、烷氧基、氰基或酰氧基的功能性單體[例如，通過將(甲基)丙烯酸烷基酯的烷基用具有1到4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、等等)變性而得到的(甲基)丙烯酸烷基酯的烷氧基變性單體(具體地包括(甲基)丙烯酸-2-甲氧基乙基酯、(甲基)丙烯酸-2-乙氧基乙基酯)、丙烯腈、乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基己內(nèi)酰胺、(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸-2-羥乙基酯、苯乙烯磺酸、(甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸-2-氨基乙基酯、等等]。
當(dāng)將從(甲基)丙烯酸烷基酯和上述功能性單體得到的共聚物用作丙烯酰基型共聚物時(shí)，(甲基)丙烯酸烷基酯的用于共聚的量可以為60-98重量％、優(yōu)選65-97重量％，上述單體的用于共聚的量為2-40重量％、優(yōu)選30-35重量％。
橡膠型接著劑包括，例如，那些包括聚異丁烯-聚丁烯型、苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯型、腈型、氯丁二烯型、乙烯基吡啶型、聚異丁烯型、丁基型、異戊二烯-異丁烯型等的物質(zhì)。
具體地，考慮到藥物的溶解性和對皮膚的粘合，優(yōu)選使用聚異丁烯、苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物[例如，苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)等。這些可作為混合物使用。
為了得到適當(dāng)?shù)恼持院退幬锶芙舛?，可使用作為相同組分或粘均分子量不同的不同組分的混合物的橡膠型接著劑。例如，在聚異丁烯的情況中，優(yōu)選粘均分子量為300,000-2,500,000的高分子量聚異丁烯和粘均分子量為10,000-200,000的中等分子量的聚異丁烯和/或粘均分子量為500-4,000的低分子量聚異丁烯的混合物。在這一點(diǎn)上，將10-80重量％、優(yōu)選20-50重量％的高分子量聚異丁烯，0-90重量％、優(yōu)選10-80重量％的中等分子量的聚異丁烯，和0-80重量％、優(yōu)選10-60重量％的低分子量聚異丁烯混合是適合的。在本發(fā)明中，平均分子量是指由Flory’s粘度公式計(jì)算的粘均分子量。
包含在本發(fā)明的膏體層中的藥物為具有升華性質(zhì)并且熔點(diǎn)最低為40℃(在常用溫度下為固體)的升華藥物。這種藥物包括經(jīng)透皮吸收以表現(xiàn)出藥理學(xué)效果的那些，包括局部或系統(tǒng)活性的藥物，具體地，包括哮喘緩和劑(妥洛特羅)、皮質(zhì)類固醇、止痛消炎藥、催眠鎮(zhèn)靜藥、鎮(zhèn)定劑、抗高血壓藥、抗高血壓利尿藥、抗微生物劑、麻醉藥、抗生素、抗真菌藥、維生素、冠脈擴(kuò)張劑、抗組胺藥、止咳藥、性激素、抗抑郁藥、腦循環(huán)改善藥、止吐藥、抗腫瘤藥、vital藥、等等。如果需要，可以包含兩種或多種這些藥物。
膏體層中這些藥物的含量可以根據(jù)藥物種類和給藥目的進(jìn)行適當(dāng)?shù)卮_定，通常為1-40重量％，優(yōu)選2-30重量％。當(dāng)含量低于1重量％時(shí)，不能釋放治療有效量的藥物；而當(dāng)含量超過40重量％時(shí)，由于吸收的效率限制治療學(xué)效果，并且是不經(jīng)濟(jì)的。
本發(fā)明中的膏體層包括藥物和接著劑作為主要組分，其中可包含熱塑性樹脂。具體地，當(dāng)使用聚異丁烯接著劑時(shí)，期望加入熱塑性樹脂。
與聚異丁烯接著劑一起包含在膏體層中的熱塑性樹脂在膏體層中藥物的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移過程中充當(dāng)適當(dāng)?shù)臄U(kuò)散干擾物并且連續(xù)和有效地釋放藥物到皮膚；因此，藥物在長時(shí)間內(nèi)被透皮吸收到活體中，產(chǎn)生藥物效力的延長。因此，這在增強(qiáng)有效血藥濃度的維持方面是有效的，即，藥物效力的延長，從而可以降低給藥頻率(每單位時(shí)間的施用頻率)，并且有利地減輕對患者造成的負(fù)擔(dān)。
這種熱塑性樹脂優(yōu)選在通常溫度下為晶體狀態(tài)，并且具有50-250℃的軟化點(diǎn)，具體地，產(chǎn)生粘著性的樹脂包括松香或其衍生物、萜烯樹脂、萜烯-酚醛樹脂、石油樹脂、烷基-酚醛樹脂、二甲苯樹脂、等等?？梢砸宰疃?0重量％，優(yōu)選5-40重量％的量混合一種或多種這些樹脂。
具有上述組分的膏體層的厚度期望為20-200μm，優(yōu)選20-100μm，以便承受在長時(shí)間內(nèi)的對皮膚表面的粘合。
本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型藥物制劑可根據(jù)常規(guī)方法制備。例如，將接著劑和相對于接著劑組分溶解度為過飽和的藥物溶解于適當(dāng)?shù)娜軇┲?，并將得到的溶液施用于基材的一?cè)，干燥，過量的藥物重結(jié)晶析出。因此，晶體狀態(tài)的藥物均勻地分散在膏體中，以得到藥物制劑。
對于本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型藥物制劑的平面形狀沒有具體限制，其可為正方形、矩形、圓形、橢圓形、等等。
經(jīng)皮吸收型藥物制劑的粘合尺寸和更換頻率(劑量)根據(jù)藥物的種類、患者的年齡、體重、狀況、等等的不同而改變，并且可根據(jù)制劑的單位面積的藥物量和每種藥物的用藥原則決定。
實(shí)施例以下，通過以下實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)詳細(xì)說明本發(fā)明，不應(yīng)將這些例子看作是對本發(fā)明的限制。在以下實(shí)施例中，“份”和“％”分別是指重量份和重量％。
實(shí)施例1在惰性氣體氣氛下，將50份的丙烯酸-2-乙基己基酯、25份的丙烯酸-2-甲氧基乙基酯、和25份的乙酸乙烯酯在乙酸乙酯中聚合，以制備丙烯?；徒又鴦┤芤?。向該溶液中加入妥洛特羅，使得其在膏體層中的含量為20％，并將混合物充分?jǐn)嚢璨⑹┯糜诿撃Ｒr里，使得干燥之后的厚度為40μm，將其干燥以形成膏體層。
然后，用凹槽輥涂布機(jī)將聚酯型聚氨酯接著劑(Tg 83℃；VylonUR-1400，Toyobo Co.)施用于聚酯膜(厚度6μm)，使得干量為5g/m2，并在加熱和加壓下將聚酯無紡布(20g/m2)層壓在聚酯膜上，以得到基材；然后，將膏體層置于聚酯膜側(cè)上并在25℃保持1周進(jìn)行老化，以得到經(jīng)皮吸收型藥物制劑。將聚異氰酸酯化合物(Coronate HL，NipponPolyurethane Co.)作為交聯(lián)劑以20％對80％主要溶液的比混合到接著劑中。
實(shí)施例2在己烷中溶解335份的高分子量聚異丁烯(粘均分子量990,000；VISTANEX MML-80，Exxon Chemical Co.)、45份的低分子量聚異丁烯(粘均分子量60,000，HIMOL 6H，Shin-Nippon Oil Chemical Co.)、和20份的脂環(huán)石油樹脂(軟化點(diǎn)100℃，Alcon P-100，Arakawa Chemical Co.)，得到聚異丁烯型接著劑溶液(固體濃度25％)。向該溶液中加入妥洛特羅，使得其在膏體層中的含量為10％，并將混合物充分?jǐn)嚢璨⑹┯糜诿撃Ｒr里，使得干燥之后的厚度為40μm，將其干燥以形成膏體層。
然后，用凹槽輥涂布機(jī)將聚酯型聚氨酯接著劑VylonCK64CS(Tg79℃；Toyobo Co.)施用到聚酯膜(厚度6μm)上，使得干量為5g/m2，并在加熱和加壓下將聚酯無紡布(20g/m2)層壓到聚酯膜上，以得到基材；然后，將膏體層適于聚酯膜側(cè)上并在25℃保持1周進(jìn)行老化，以得到經(jīng)皮吸收型藥物制劑。將聚異氰酸酯化合物(Coronate HL，Nippon Polyurethane Co.)作為交聯(lián)劑以20％對80％主要溶液的比混合到接著劑中。
實(shí)施例3在己烷中溶解50份的高分子量聚異丁烯(粘均分子量990,000；VISTANEX MML-80，Exxon Chemical Co.)、40份的低分子量聚異丁烯(粘均分子量60,000，HIMOL 6H，Shin-Nippon Oil Chemical Co.)、和10份的脂環(huán)石油樹脂(軟化點(diǎn)100℃，Alcon P-100，Arakawa Chemical Co.)，得到聚異丁烯型接著劑溶液(固體濃度25％)。向該溶液中加入妥洛特羅，使得其在膏體層中的含量為10％，并將混合物充分?jǐn)嚢璨⑹┯糜诿撃Ｒr里，使得干燥之后的厚度為40μm，將其干燥以形成膏體層。
將基材以與實(shí)施例1中同樣的方法處理，不同之處在于用VylonUR-8200(Tg73℃，Toyobo Co.)代替聚酯型聚氨酯接著劑，將上述膏體層置于基材上以得到經(jīng)皮吸收型藥物制劑。
實(shí)施例4在己烷中溶解45份的高分子量聚異丁烯(粘均分子量990,000；VISTANEX MML-80，Exxon Chemical Co.)、40份的低分子量聚異丁烯(粘均分子量60,000，HIMOL 6H，Shin-Nippon Oil Chemical Co.)、和15份的脂環(huán)石油樹脂(軟化點(diǎn)100℃，Alcon P-150，Arakawa Chemical Co.)，得到聚異丁烯型接著劑溶液(固體濃度25％)。向該溶液中加入妥洛特羅，使得其在膏體層中的含量為10％，并將混合物充分?jǐn)嚢璨⑹┯糜诿撃Ｒr里，使得干燥之后的厚度為40μm，將其干燥以形成膏體層。
將基材以與實(shí)施例2中同樣的方法處理，不同之處在于用Vylon20SS(Tg 67℃，Toyobo Co.)代替聚酯型接著劑，將上述膏體層置于基材上以得到經(jīng)皮吸收型藥物制劑。
實(shí)施例5在己烷中溶解20份的高分子量聚異丁烯(粘均分子量990,000；VISTANEX MML-80，Exxon Chemical Co.)、50份的低分子量聚異丁烯(粘均分子量60,000，HIMOL 6H，Shin-Nippon Oil Chemical Co.)、和30份的脂環(huán)石油樹脂(軟化點(diǎn)100℃，Alcon P-100，Arakawa Chemical Co.)，得到聚異丁烯型接著劑溶液(固體濃度25％)。向該溶液中加入妥洛特羅，使得其在膏體層中的含量為10％，并將混合物充分?jǐn)嚢璨⑹┯糜诿撃Ｒr里，使得干燥之后的厚度為40μm，將其干燥以形成膏體層。
將基材以與實(shí)施例1中同樣的方法處理，不同之處在于用VylonUR-1350(Tg 46℃，Toyobo Co.)代替聚酯型聚氨酯接著劑，將上述膏體層置于基材上以得到經(jīng)皮吸收型藥物制劑。
比較例1以與實(shí)施例1同樣的方法制備經(jīng)皮吸收型藥物制劑，不同之處在于使用Vylon 63SS(Tg 7℃，Toyobo Co.)代替聚酯型聚氨酯接著劑。
比較例2以與實(shí)施例2同樣的方法制備經(jīng)皮吸收型藥物制劑，不同之處在于使用Vylon BX10SS(Tg18℃，Toyobo Co.)代替聚酯型聚氨酯接著劑。
實(shí)驗(yàn)1將在實(shí)施例1-5和比較例1-2中制備的經(jīng)皮吸收型藥物制劑在40℃儲存3個月，并且檢查各個制劑的層壓強(qiáng)度隨時(shí)間變化的穩(wěn)定性。
<測定層壓強(qiáng)度的方法>
將每個樣品切割成12mm寬的帶狀片，事先將每片的層壓部分(無紡布和聚酯膜之間)從端部剝離幾毫米。將賽璐玢帶分別粘在膏體和無紡布的表面上。這時(shí)，將剝離側(cè)上的賽璐玢帶的末端延長1-2厘米，將其折返形成持握鉸鏈，該鉸鏈將被置于拉伸試驗(yàn)機(jī)(INSTRON TypeRTA-100，Orientec Co.)的拉鏈中。將其在180°的方向以10mm/min的速率剝離，以測定層壓強(qiáng)度。
實(shí)施例1到5的制劑從開始就表現(xiàn)出穩(wěn)定的特征，并且沒有觀察到層壓強(qiáng)度隨時(shí)間的變化。相反地，在比較例1和2的制劑中，可以看出層壓強(qiáng)度隨時(shí)間降低，可能是由于藥物到接著劑的吸收。
實(shí)驗(yàn)2將在實(shí)施例1-5和比較例1-2中制備的經(jīng)皮吸收型藥物制劑在40℃儲存3個月，并且檢查各制劑的膏體層中藥物含量隨時(shí)間變化的穩(wěn)定性。藥物含量計(jì)算為相對于藥物制劑中指示量的比(％)。在所有的實(shí)施例中，觀察到隨時(shí)間發(fā)生由藥物從制劑釋放所引起的藥物含量降低。然而，應(yīng)該認(rèn)識到，實(shí)施例1-5中的藥物含量較比較例1-2中的更穩(wěn)定。在比較例1和2的制劑中，釋放的藥物的大部分被吸附到接著劑上，因此，觀察到膏體層中的藥物含量迅速降低。
本申請基于2005年9月5日提交的日本專利申請JP 2005-256277，其全部內(nèi)容被并入本文作為參考，如同詳細(xì)描述的那樣。
權(quán)利要求
1.經(jīng)皮吸收型藥物制劑，其包括包括塑料膜和無紡布的基材；和含有升華藥物的膏體層，其中塑料膜和無紡布使用具有玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為10℃或更高的接著劑層壓，膏體層層壓到塑料膜的與層壓有無紡布的塑料膜表面相對的表面上。
2.權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮吸收型藥物制劑，其中接著劑選自聚酯樹脂、聚酯型聚氨酯樹脂、聚乙酸乙烯酯樹脂、乙烯-乙酸乙烯酯樹脂、聚丙烯酸酯樹脂和氯乙烯-乙酸乙烯酯共聚物樹脂。
3.權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮吸收型藥物制劑，其中塑料膜和無紡布都由聚酯制成。
4.權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮吸收型藥物制劑，其中膏體層含有1-40重量％的升華藥物。
5.權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮吸收型藥物制劑，其中升華藥物是妥洛特羅。
全文摘要
本發(fā)明提供了包含升華藥物的經(jīng)皮吸收型藥學(xué)制劑，其中藥物作為揮發(fā)性物質(zhì)隨時(shí)間從膏藥層釋放，但是釋放的藥物對于操作制劑沒有不利影響并且制劑的質(zhì)量在長時(shí)間內(nèi)儲存時(shí)得以保持。本發(fā)明提供了經(jīng)皮吸收型藥物制劑，該藥物制劑包括包括塑料膜和無紡布的基材；和含有升華藥物的膏體層，其中塑料膜和無紡布使用具有玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為10℃或更高的接著劑層壓，膏體層層壓到塑料膜的與層壓有無紡布的塑料膜表面相對的表面上。
文檔編號A61K47/30GK1927189SQ20061012812
公開日2007年3月14日 申請日期2006年9月5日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月5日
發(fā)明者游佐好美, 山本啟二, 川島徹 申請人:日東電工株式會社