專利名稱：阿戈美拉汀在獲得用于治療抑郁患者睡眠障礙的藥物中的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及式(I)的阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺或其水合物、晶體形式和可藥用酸或堿的加成鹽單獨或聯(lián)合在獲得用于治療抑郁患者睡眠障礙的藥物中的用途，
背景技術：
阿戈美拉汀，或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，具有褪黑激素能系統(tǒng)受體激動劑和5-HT2C受體拮抗劑的雙重特征。這些特征使得它在中樞神經系統(tǒng)中具有活性，更特別是在重癥抑郁、季節(jié)性情感障礙、睡眠障礙、心血管疾病、消化系統(tǒng)疾病、由時差導致的失眠和疲勞、食欲紊亂和肥胖癥的治療中有活性。
歐洲專利說明書EP 0447285中已經描述了阿戈美拉汀、其制備方法和在治療中的用途。

發(fā)明內容
現在，本申請人已經發(fā)現阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺或其水合物、晶體形式和可藥用酸或堿的加成鹽具有有價值的特性，該特性允許其用于治療抑郁患者的睡眠障礙。
睡眠是人類最重要的晝夜生物節(jié)律。該節(jié)律在抑郁患者中受到了嚴重的影響并且目前沒有令人滿意的減輕那些障礙的公認治療方法?，F有的抗抑郁劑治療(氟西汀、帕羅西汀、文拉法辛...)對抑郁患者的睡眠障礙有很小或沒有特定作用。作為導致受治療者的日認知能力(diurnal cognitivecapacities)下降的強效非特異性鎮(zhèn)靜作用的結果，那些有效的抗抑郁劑治療也如此。這對于例如米安色林和米氮平是真實的(Ridout等人.2001，Fawcett等人，1998)。
現在，申請人已經發(fā)現阿戈美拉汀特別適合治療抑郁患者的睡眠障礙。實際上，抑郁患者睡眠的改善不必損害睡眠結構具有非特異性鎮(zhèn)靜作用的抗抑郁劑擾亂了該結構，特別是通過改變快速眼動睡眠或慢深度睡眠(Zarifian等人.1982)來擾亂該結構。與其相反，現在，本申請人已經發(fā)現阿戈美拉汀與常規(guī)的抗抑郁劑表現不同，它的作用不妨害抑郁患者的睡眠結構，由此不妨害內環(huán)境穩(wěn)定的睡眠響應。這些結果導致允許在抑郁患者的睡眠障礙中考慮它的使用，甚至是長期使用。
因此，本發(fā)明涉及阿戈美拉汀或其水合物、晶體形式和可藥用酸或堿的加成鹽在獲得用于治療抑郁患者睡眠障礙的藥物組合物中的用途。
藥物組合物將以適于經口服、胃腸道外、經皮、經鼻、直腸或經舌途徑給藥的形式存在，特別是以可注射的制劑、片劑、舌下片、glossettes、明膠膠囊、膠囊、錠劑、栓劑、乳膏劑、軟膏劑、皮膚凝膠等等。
除了阿戈美拉汀之外，本發(fā)明的藥物組合物還包含一種或多種選自稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、吸收劑、著色劑、甜味劑等等的賦形劑或載體。
以舉例方式且無任何限制意義可被提及的有◆稀釋劑乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素、甘油，◆潤滑劑二氧化硅、滑石粉、硬脂酸及其鎂鹽和鈣鹽、聚乙二醇，◆粘合劑硅酸鎂鋁、淀粉、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和聚乙烯吡咯烷酮，◆崩解劑瓊脂、海藻酸及其鈉鹽、泡騰混合物。
有用劑量根據患者的性別、年齡及體重、給藥途徑、障礙的性質以及任何所聯(lián)合的治療的不同而不同，為每24小時1mg至50mg阿戈美拉汀。阿戈美拉汀的日劑量優(yōu)選為每天25mg。
具體實施例方式藥物組合物制備1000片片劑的處方，每片包含25mg活性成分阿戈美拉汀............................................25g乳糖一水合物..........................................62g硬脂酸鎂..............................................1.3g聚維酮................................................9g無水膠態(tài)二氧化硅......................................0.3g纖維素羥乙酸鈉........................................30g硬脂酸................................................2.6g臨床研究阿戈美拉汀對抑郁患者睡眠障礙的特定作用通過與米氮平的比較來確定。本研究以雙盲法進行6周治療，以睡眠的多導睡眠描記記錄作為其效力的主要標準。漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Scale of Depression)可證明抗抑郁效力。所得結果表明阿戈美拉汀在治療抑郁患者的睡眠障礙中特別有效。
另一項評價睡眠改善的研究在處于典型抑郁狀態(tài)的患者中以雙盲法進行6周，與文拉法辛進行比較。一周安慰劑后，332名患者被隨機給藥165名接受2周的25mg/天阿戈美拉汀，167名接受2周的75mg/天文拉法辛。治療2周后，如果發(fā)現所得臨床改善不夠，那么在隨后的治療中某些患者的劑量將加倍至50mg/天的阿戈美拉汀或150mg/天的文拉法辛。
漢密爾頓抑郁量表可證明抗抑郁效力，所得結果表明阿戈美拉汀與文拉法辛的效力相當。
對睡眠的作用采用Leeds睡眠評價問卷(Leeds Sleep EvaluationQuestionnaire(LSEQ))來評價在“進入睡眠容易度”(GTS)一項中，阿戈美拉汀比米氮平的作用更顯著并且出現得更快，該作用從第一周起顯著不同(p＝0.007)并在6周治療期間對于阿戈美拉汀而言持續(xù)。關于“睡眠質量”(QOS)一項，阿戈美拉汀顯示了比米氮平略高的效力(p＝0.015)。在“日間欲睡”和“健康感覺”的現象中阿戈美拉汀被報道相對于米氮平有同樣顯著的改善(p小于或等于0.001)。那些結果證明阿戈美拉汀在治療抑郁患者睡眠障礙中的效力的優(yōu)勢。
最后，阿戈美拉汀對多導睡眠描記參數的作用通過在15名具有典型抑郁狀態(tài)的患者中進行的初步研究來評價。給予25mg阿戈美拉汀可以觀察到睡眠生理結構的恢復。腦電描記活性記錄的第3和4周期的絕對和相對持續(xù)時間被顯著增加而REM(快速眼動)睡眠未改變。此外，阿戈美拉汀增加睡眠的總持續(xù)時間，減少夜間醒來的次數，并因而改善睡眠效力。那些有益的作用從治療的第一周起被觀察到。
權利要求
1.阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺或其水合物、晶體形式和可藥用酸或堿的加成鹽在獲得用于治療抑郁患者睡眠障礙的藥物中的用途。
2.藥物組合物，包含阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺或其水合物、晶體形式和可藥用酸或堿的加成鹽，單獨或與一種或多種可藥用賦形劑組合。
3.根據權利要求2的藥物組合物，用于生產治療抑郁患者睡眠障礙的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及阿戈美拉汀或N－[2－(7－甲氧基－1－萘基)乙基]乙酰胺在獲得用于治療抑郁患者睡眠障礙的藥物中的用途。
文檔編號A61P25/20GK1927193SQ200610126588
公開日2007年3月14日 申請日期2006年8月29日 優(yōu)先權日2005年9月9日
發(fā)明者B·德拉洛 申請人:瑟維爾實驗室