專利名稱：：具有mri示蹤效應的可生物降解納米藥物膠囊及其制備方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種納米藥物膠囊，特別涉及一種具有MRI示蹤效應和可實施藥物體外實時監(jiān)控的可生物降解的多效納米藥物膠囊及其制備方法。
背景技術：
：眾所周知，納米藥物的研究是藥物研究中一個很有生命力的新方向，藥物主要通過包封和吸附等方法載入納米藥物載體中。納米技術用于藥物研究，國外已進行了多年的工作，其粒徑范圍較寬，多在100～1000nm，稱之為納米粒(納米球和納米囊)，較大的則稱為微囊或微球。由于納米藥物的粒徑比毛細血管直徑(6～8μm)還小，因而可比較容易地進入人體的各種組織器官中進行控制釋放，大幅提高藥物的生物利用度。它還具有許多常規(guī)藥物所不具有的優(yōu)點緩釋藥物，改變藥物在體內的半衰期，延長藥物的作用時間；制成導向藥物后作為“生物導彈”達到靶向輸藥至特定器官的目的；在保證藥效的前提下，減少藥用量，減輕或消除毒副作用；提高藥物的穩(wěn)定性，有利于存儲；改變膜運轉機制，增加藥物對生物膜的透過性，有利于藥物透皮吸收及細胞內藥效的發(fā)揮；增加藥物溶解度。CN200410053612.3一種制備緩釋微球的方法，公開了一種改進的S/O/W方法，成功地制備了高載藥量和包封率的PLGA緩釋微球。多肽或小分子蛋白質溶解于DMSO中，將此溶液加入溶有PLGA的DCM中，利用反溶劑(anti-solvent)作用形成藥物的微細顆粒，然后將形成的懸濁液加入到外水相，有機溶劑揮發(fā)后得到緩釋微球。實驗結果表明，改進的S/O/W方法在載藥量高于15％的情況下，仍能很容易地實現(xiàn)90％以上的包封率，其突釋也比W1/O/W2方法有明顯的減小。與傳統(tǒng)的W1/O/W2復乳化法相比，該方法不要求藥物在水中有很大的溶解度；與通常的S/O/W方法相比，該方法不要求原料藥物粉末的粒徑很小。CN200510033959.6一種以納米粒子為載體制備塵螨變應原疫苗的方法，該發(fā)明涉及一種以納米粒子為載體制備塵螨變應原疫苗的方法。塵螨是引起過敏性疾病的主要變應原之一。該發(fā)明應用生物可降解的PLGA納米粒子作為變應原載體，包裹塵螨重組變應原Derp2/Derf2，制成納米級塵螨變應原疫苗。具體地說采用基因工程技術在大腸桿菌中克隆和表達制備重組Derp2/Derf2蛋白，并采用復乳-溶媒揮發(fā)法制備PLGA包裹的納米粒子。根據溶液外觀評分及掃描電鏡觀測法判斷粒子形態(tài)，用顆粒分析儀測定納米粒子的平均粒徑。采用BCA法測定納米粒子的包封率、載藥量并繪制納米粒子體外累積釋放曲線。并通過實驗證實Derp2/Derf2-PLGA納米粒子對過敏性哮喘具有治療作用。CN200310110762.9一種新型高分子材料載藥納米粒及制法和用途，公開了一種藥用高分子材料(PELGE/PELGA)載基因或化學藥物或多肽、蛋白類藥物納米粒及其制備方法和用途。載體材料用不同分子量和不同LA∶GA比例以及不同PEG含量的PELGE材料，載基因或化學藥物或蛋白類藥物的納米粒的制法為乳化——蒸發(fā)法，在機械攪拌或高壓乳勻機作用下制備出PELGE或PELGA納米粒。這類共聚物在水中自組裝成納米?；蚰z束，其中相對疏水性的PLGA段聚集成核，親水性的聚乙二醇形成親水性的殼。該發(fā)明制法簡單，工藝成熟，性能穩(wěn)定，納米粒表面光滑，均勻，無粘連，載藥量和包封率高，適于大規(guī)模連續(xù)生產。其應用包括作為基因治療的質粒、核酸疫苗、反義寡聚脫氧核苷酸或核酶的納米粒制劑或作為化學藥物如水不溶性、水難溶性、水溶性化學藥物的納米粒制劑或多肽、蛋白類藥物的納米粒制劑的血管內注射、肌肉注射或口服給藥劑型。CN03121400.2可生物降解性高分子材料包裹利福平微球的制備方法，一種可生物降解性高分子材料包裹利福平微球的制備方法，其主要步驟為取丙交酯和乙交酯的共聚物(PLGA)和利福平，溶于有機溶劑中，超聲震蕩下充分溶解；將制備的溶液在攪拌下注入到穩(wěn)定劑水溶液中，攪拌充分乳化，再攪拌揮發(fā)有機溶劑，固化微球；將獲得的懸浮液中的微球離心收集，并用二次蒸餾水洗滌數次后冷凍干燥，即得產品。微球載藥量達到10～35％；微球表面光滑，不粘連，微球尺寸為5～50μm，直徑分布均勻；利福平藥物在體外1～12周勻速釋放，在肺部具有被動靶向性。CN02103759.0阿維菌素類藥物納米微球的制備方法及用途，涉及阿維菌素及其衍生物伊維菌素緩釋納米微球的制備方法。制備方法依照的工藝步驟(1)制備不同比例的聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(PLGA)，使分子量適合于生物體內及土壤中一定時間控制釋放最終降解產物為CO2和水；(2)將阿維菌素類藥物用所制備的輔料PLGA經超聲乳化、溶劑揮發(fā)、超速離心、混合濃縮、蒸餾水淋洗、再超速離心、再混合濃縮，最后經-106～-108℃冷凍干燥，包埋球體直徑為50～150nm納米控釋微球。根據人和各種生物體及農用藥物需求制成載藥量為1％～40％的緩釋納米微球，包載率均達到92％以上。不但解決醫(yī)用藥物的長效控釋而且使生物農藥的控釋成為現(xiàn)實，增加藥效持續(xù)時間，降低毒性、減少成本、解決土壤生態(tài)問題，擴大使用范圍。B.Conti等[42]研究了該法中工藝的選取，油相和水相的比例，溶劑的選取和濃度，乳化劑的選取和用量等各個因素對產品物理和化學性質所造成的影響。結果表明，其中內相中的表面活性劑的選取是形成初乳的關鍵問題，并且初乳的穩(wěn)定性是能否包封藥物的先決條件。隨著有機相水溶性的提高，載藥量將提高，當攪拌速率增加的時候，微粒會變小，體積分布也會減少。G.Reich[43]等在制備聚丙交酯/乙交酯共聚物(PLGA)微粒作為靶向藥物載體的報道中，詳細的討論此種方法各種工藝因素對微粒形成的影響，并對超聲與攪拌工藝進行比較，結果表明超聲可以使得顆粒尺寸相比機械攪拌急劇減小。Ogawa等[44]首先將復乳的概念引入到PLGA微球的制備當中。這是目前制備水溶性多肽、蛋白質藥物微球最常用的方法，具有載藥量高、蛋白質穩(wěn)定性好、微球呈多孔表面、藥物易于釋放等優(yōu)點。該法制備的主要流程是先將藥物溶解于內水相中，加入溶有PLGA的有機溶液，超聲乳化形成W/O初乳，再將此初乳加入到外水相中，分散形成W/O/W乳液體系，攪拌使中間層中的有機溶液揮發(fā)，形成包裹水溶性藥物的PLGA微球。D.Lemoine等[41]采用該法制備了直徑尺寸約為200納米左右的負載紅血球凝聚素的PLGA納米囊。實驗結果表明提高內水相和外水相表面活性劑的濃度，可以減小粒子的尺寸，并且內水相中表面活性劑的種類也對粒子大小有影響，采用聚乙烯醇(PVA)作為表面活性劑比Span40所得到的納米囊更小，這可能是PVA降低界面張力的程度比Span40大的原因。均質機的速度和冷凍干燥過程對粒子大小也有一定程度的影響。最后實驗結果表明，通過水/油/水(W/O/W)方法可以制得大小為200納米左右的載藥PLGA納米囊，并且紅血球凝聚素的包封率較高，其分子量大小和抗原性并沒有受到制備過程的影響。Cleland等[45]報道了用S/O/W法制備的PLGA微球，從微球中釋放的rhGH保持了全部的活性。盡管在乳化過程中蛋白在有機溶劑存在的條件下遇到了水性環(huán)境，但是聚合物固化的時間非常短，沒有導致蛋白的溶解和失活。Castellanos等[46]發(fā)現(xiàn)，S/O/W法的包敷工藝對未經穩(wěn)定化的BSA結構影響比W/O/W法要小。參考文獻[41]LemoineD，PreatV，etal.JournalofControlledRelease54(1998)15-27[42]ContiB，GentaI，ModenaT，PavanettoF.Investigationonprocessparametersinvolvedinpolylactide-co-glycolidemicrospherespreparation.DrugDev.Ind.Pharm.21(1995)615-622[43]ReichG，etal.EuropeanJournalofPharmaceuticsandBiopharmaceutics45(1998)165-171[44]OgawaY，YamamotoM，OkadaH，etal.ChemPharmBull，1988，36(3)1095-1103.ClelandJ.L，JonesA.J.S.Stableformulationsofrecombinanthumangrowthhormoneandinterferon-γformicroencapsulationinbiodegrad-ablemicrospheres[J].PharmRes，1996，13(10)1464.CastellanosI.J，Carrasquillo.KG，deJésusLópeaJ，etal.Encapsulationofbovineserumalbumininpoly(lactic-co-glycolic)microspheresbythesolid-inoil-in-watertechnique[J].JPharmPharmacol，2001，53(2)167納米可生物降解高分子藥物膠囊具有很高的攜藥量和優(yōu)良的控釋性，但是靶向性較差，難以在體外實時監(jiān)控。自1973年Lauterbur首次實現(xiàn)磁共振成像(Magneticresonanceimaging，MRI)迄今30余年來，MRI已在醫(yī)學、生物、材料科學等領域獲得快速發(fā)展和廣泛的應用，特別令人注目的是MRI為臨床提供了一種新型的醫(yī)用無損影像診斷技術。MRI的基本原理類似于脈沖傅立葉NMR技術，所不同的是在觀測樣品的三維空間內增設了線性梯度場，使處于不同空間位置的同種磁核有不同的共振頻率(即空間編碼)，然后用投影重建或傅立葉變換方法就能得到磁核的空間分布圖像。與應用廣泛的X2CT和其它醫(yī)用成像方法相比，MRI具有如下重要特點，因而彌補了CT掃瞄之不足(1)更安全X光透射對于生物組織的傷害是人所共知的，而MRI在目前譜儀的磁場強度(＜2T)和相應的射頻電磁波頻率范圍內，迄今尚未發(fā)現(xiàn)任何對生物活體組織的明顯損傷。此外，X2CT為增加正常組織與病變組織信號強度的差別，檢查中都需要使用造影劑以明確診斷。而多數MRI檢查(＞60％)無需使用造影劑；即使需要使用造影劑時，劑量也比X2CT小得多，對被檢查體侵入少，因此更為安全。(2)多種核成像原則上所有自旋不為零的核素都能產生核磁共振信號，因而均可用來成像。目前，除普遍使用靈敏度最高的1H成像外，13C、14N、19F、23Na、31P和27A1等都已用作成像核。(3)多參數成像X2CT僅用生物組織對X射線的吸收系數成像；傳統(tǒng)的X2ray診斷亦是利用X射線對不同組織的穿透性能來獲得一幅像.超聲波成像是利用樣品內不同區(qū)域聲學性能的差別，對超聲波的反射或透射不同成像；PET是通過正電子的產生和湮滅來成像。這些方法成像參數單一，不靈活。而與NMR有關的多種參數均可用來構造MRI圖像.例如，核自旋密度NH，縱向弛豫時間T1、橫向弛豫時間T2，化學位移δ，擴散系數D等.故而MRI比X2CT可獲得更多的信息。人們通過調節(jié)重復時間TR、回波時間TE，可以得到突出某個組織特征參數的圖像(即加權像，Weightedimaging，WI)。其中，T1加權像和核自旋密度NH加權像用得較為普遍。(4)MRI是對分子的轉動和平動運動敏感的唯一成像方法，因而可用動態(tài)核磁共振微成像(DynamicNMRMicroscopy)研究分子的動力學過程。CN03824763.1生產用于磁共振成像的造影劑的方法和設備，涉及一種提供用于例如MRI(磁共振成像)和NMR(核磁共振)應用中的造影劑的設備和方法。該方法包括以下步驟獲得(100)位于溶劑中的可加氫不飽和底物化合物以及對底物化合物進行加氫的催化劑的溶液，用富含仲氫(p-1H2)的氫氣(H2)對底物進行加氫(110)，從而形成加氫的造影劑，將所述造影劑暴露于(120，305)磁場脈沖序列。所述設備包括具有生成磁場脈沖的磁處理單元(240)。CN03824761.5生產用于磁共振成像的造影劑的方法和設備，涉及提供用于例如MRI(磁共振成像)和NMR(核磁共振)應用的造影劑的設備和方法。該方法包括以下步驟，獲得(100)位于溶劑中的可加氫不飽和底物化合物以及對底物化合物進行加氫的酶的溶液，用富含仲氫(p-1H2)的氫氣(H2)對底物進行加氫(110)，從而形成加氫的造影劑，將所述造影劑暴露于(120)結合恒定磁場的振蕩磁場。所述設備包括磁處理單元(240)，該單元配備了產生振蕩和恒定磁場的裝置。CN03824760.7生產用于磁共振成像的造影劑的方法和設備，涉及提供用于例如MRI(磁共振成像)和NMR(核磁共振)應用的造影劑的設備和方法。該方法包括以下步驟，獲得(100)位于溶劑中的包括可加氫不飽和底物化合物以及對底物化合物進行加氫的催化劑的溶液，用富含仲氫(p-1H2)的氫氣(H2)對底物進行加氫(105)，從而形成加氫的造影劑，將所述造影劑暴露于(110∶705)用于增強造影劑的造影效果的磁場循環(huán)型式。所述磁場循環(huán)型式包括磁場初始降低，然后磁場至少增加一次，其中所述增加對造影劑進行非絕熱(透熱)再磁化。CN200510068678.4用于在磁共振斷層造影中改善介入成像的方法，總的涉及在醫(yī)療中用于檢查患者的核自旋斷層造影(同義詞磁共振斷層造影MRT)。尤其涉及一種用于在采用造影劑液體的條件下在磁共振斷層造影中介入成像的方法，通過飽和或激勵這樣準備該造影劑液體，使得該造影劑在注入要檢查的患者的血管系統(tǒng)之后只產生很少的顯示信號，或者通過飽和或激勵這樣準備固定的組織，使得造影劑液體在注入要檢查的患者的血管系統(tǒng)之后產生很強的信號顯示。CN03822648.0包括熒光染料和MRI造影劑的雙功能造影劑，本發(fā)明涉及用于提供活生物體內生物化學活性的高分辨率、體內成像的雙功能檢測劑。使用這些雙功能檢測劑的方法可以包括將其給藥于活生物體，然后使用一種模式(即MRI)估計檢測劑的定位，同時使用第二模式(即光學成像)估計生物化學活性的水平。一種雙功能檢測劑包括磁共振成分和光學成像成分。該磁共振成分包括總是活化或“打開”的造影劑。該光學成像成分包括可活化的造影劑或染料，該可活化的造影劑或染料僅僅在特定事件存在時被活化或“打開”。例如，該光學成像成分可以被以下事件活化存在預定波長的光，和(1)存在特定的生物化學標記，(2)酶裂解，或(3)周圍介質的溫度或pH改變。這些雙功能檢測劑使得能夠同時獲得解剖學和功能/代謝信息。CN99813002.8用于MRI的錳組合物及方法，公開了一種具有更高安全性和效力的MRI造影劑。該組合物包括Mn離子源、Ca離子源以及對于非胃腸道給藥合適的藥物載體，其中所述Ca離子與Mn離子的摩爾比為2∶1-40∶1。還公開了用所述組合物增強哺乳動物中MRI信號的方法。CN01815465.4用核自旋極化的MR造影劑對樣品進行磁共振研究的方法，提供了一種用磁共振對樣品進行研究的方法，優(yōu)選該樣品為人體或非人類的動物體，所述的方法包括i)獲得MR造影劑，該造影劑的分子結構中含有至少一個儲存的非零核自旋原子核；ii)核自旋使MR造影劑中所述的儲存原子核極化；iii)將極化的MR造影劑輸入所述的樣品；iv)使該樣品經受脈沖序列，該序列使極化從所述的儲存原子核轉移到至少一個檢測的非零核自旋原子核，其中該檢測原子核的磁旋比大于上述儲存原子核的磁旋比；v)將所述的樣品置于輻射之下，該輻射的頻率選擇為使之能激發(fā)在選擇的檢測原子核中的核自旋轉變；vi)檢測該樣品磁共振信號；以及vii)由所述的檢測信號根據需要選擇性地產生圖象、動態(tài)流動數據、彌散數據、灌注數據、生理數據或代謝數據。CN97110668.1一種胃腸道磁共振造影劑，涉及一種胃腸道磁共振造影劑。它由釓噴酸二鈉、甘露醇、蔗糖所組成。該產品安全、有效，生產成本低，口感好，易為病人接受，可減少不良反應及腸蠕動引起的生理性運動偽影，特別適合消化道磁共振造影檢查。CN97109142.0含D-半乳糖基的順磁性金屬配合物磁共振成像造影劑，公開了一類含D-半乳糖基的順磁性金屬配合物磁共振成像造影劑，它們是由二乙三胺五乙酸(DTPA)、乙二胺四乙酸(EDTA)的雙N-羥基琥珀酰亞胺酯或DTPA、EDTA的雙酸酐與一系列含氨基的D-半乳糖衍生物進行選擇性?；磻@得一系列兩端含D-半乳糖基且間隔基種類、長度及柔性可調節(jié)的DTPA、EDTA雙酰胺配體，進一步與順磁性金屬離子進行螯合反應而獲得，它們具有明顯的肝靶向性和相當低的急性毒性。CN03807816.3結合鐵氧體的有機物及其制備方法，有機物與鐵氧體間有強結合的結合鐵氧體的有機物可通過將分子內有選自羧基、巰基及其氧化型官能團的有機物與鐵氧體結合而生成。可使用鐵氧體電鍍制備該結合鐵氧體的有機物。通過使結合鐵氧體的有機物與有生物活性物質相結合，可廣泛用于可進行磁性操作的各種藥劑、生物分析試劑、DNA、各種造影劑或MRI的增敏劑等。CN95191848.6口服磁性顆粒制劑，提供一種基本上水合的、低粘度的載體來分散磁敏感顆粒。也提供用于胃腸道系統(tǒng)核磁共振成像的口服或腸道給藥的造影劑。并描述了利用該發(fā)明組合物產生磁共振圖像的方法。CN95193097.4“脂質體”，提供了一種可用于人體或動物體的診斷的組合物，該組合物含有多層脂質體，也可含有或不含有單層脂質體，脂質體中包被至少一種顯影劑并且脂質體被懸浮于含有該種顯影劑的水介質中，其中，脂質體包括中性磷脂和荷電磷脂，脂質體的平均顆粒直徑為50-3000nm并且脂質體內部水相中顯影劑的濃度基本與懸浮脂質體的水介質中顯影劑的濃度相同。這里所提及的造影劑就是典型的X-射線，磁共振顯像或超聲的造影劑。CN03114567.1超聲造影劑和兼藥物、基因靶向載體的超聲造影劑，公開了一種超聲造影劑和一種兼藥物、基因載體靶向超聲造影劑，含氣微泡，直徑0.6微米-10微米，氣微泡殼是由脂質、高分子可降解多聚體、表面活性劑組成，表面帶正電荷。氣微泡中空，含空氣、氮氣等非鹵碳氣體。用乳液共聚合方法，將丙烯酸及其衍生物進行乳液共聚。在表面活性劑參與下，調節(jié)氣相與液相之表面張力，使氣相進入聚合物乳微泡中。兼藥物、基因載體靶向超聲造影劑的氣微泡是在上述超聲造影劑的氣微泡基礎上含有多聚賴氨酸或多聚氨基酸，帶有活性官能基團，基團與一些基因質粒的基團耦合使含氣微泡的羧基與GPIIb/IIIa等血栓或抗血栓或溶栓物質的抗體藕聯(lián)，制成攜帶IIb/IIIa等抗體的氣微泡；氣微泡包裹的抗腫瘤藥物，在超聲作用下破裂，藥物在腫瘤局部釋放。CN02133720.9新型脂質體超聲造影劑及其制備方法，一種脂質體超聲造影劑，包括成膜材料包括脂質體、起泡劑、聚合物成份、高滲糖類；每毫升供使用的造影劑中，脂質體0.1～5重量％，起泡劑的比例為0.01～1重量％，高滲糖比例為，高分子聚合物構成比為70-90重量％，生物活性氣體為0.15～0.5ml。所述脂質體造影劑的制備流程是將造影劑成膜材料經與水介質或非水介質接觸分別形成水懸浮物或溶液-冷凍干燥-冷凍干燥所得的脂質固態(tài)物與水合液接觸-聲振或振蕩處理同時將生物活性氣體的導入-半成品的檢測控制及分裝-制成成品。所述的造影劑在小劑量使用時即可長時間增強組織顯像，有效增強時間大于30分鐘。本發(fā)明微球產出率高，微球均一性好，有效微球濃度高。CN02132252.X生物降解性微囊型超聲造影劑及制備方法，一種生物降解性微囊型超聲造影劑，為粒徑為1～10微米、微粒體壁厚為50～6000納米的中空微囊。其制備方法為在0～37℃溫度下，1)將生物降解性脂肪族聚內酯用油性有機溶劑溶解，配制成溶液A；2)蒸餾水中加入乳化劑，混合均勻配成溶液B；3)將溶液B注入溶液A，超聲乳化；4)將該乳液加入穩(wěn)定劑水溶液中攪拌；5)持續(xù)攪拌2～10小時后分離出微囊粒子，蒸餾水洗滌；6)將得到的微粒體進行冷凍干燥，得到粉末狀的生物降解性微囊。本發(fā)明可通過靜脈注射或靜脈滴注的途徑，經過肺循環(huán)進入左心腔，再經冠狀動脈進入心肌微循環(huán)，借助物理原理增大病變組織與正常組織之間、運動部分與靜止部分之間對比度，起到超聲造影的效果。CN01128137.5胃腸彩色超聲造影劑，屬造影劑技術，特別涉及一種用于胃腸彩色超聲造影劑，由以下中藥組方，珍珠1份、石決明1份、海螵蛸1份、白及1份等量，經挑選、漂洗、干燥、粉碎過100目篩混勻、消毒、分裝膠囊，能明確診斷人體胃炎、胃潰瘍、胃癌、胃下垂、胃粘膜脫垂癥、十二指腸球炎、十二指腸球部潰瘍、早中晚期胃腸腫瘤、食道上下段及賁門處癌腫，中藥制劑，無毒無副作用，服用方便，診斷準確，經300例臨床服用，能明確診斷各種胃腸疾病，并與X線、胃鏡、病理活檢、手術對照超聲符合率達96.3-98.3％。CN95192622.5含有藥用粘土的X-射線造影組合物，涉及的是用于口服或腸胃道退行性檢查的X-射線造影組合物，該組合物包括一種X-射線造影劑，在一種藥用載體中與一種藥用粘土配合；也涉及該組合物在腸胃道的放射性診斷中的使用方法。CN95194934.9造影劑及其改進，含有含氣體的聚合物微粒和/或微球的造影劑，其中，聚合物是含通式(II)的重復單元(式中a是9-19中的一個整數，b是1-8中的一個整數)的生物降解聚合物。此聚合物可用在諸如超聲和磁共振成象等的診斷應用。此聚合物是新的，其本身也是權利要求所保護的。CN89100726.1超聲波造影劑及其制造方法和在診斷治療中的應用，涉及由微粒制成的超聲波造影劑，該微粒由直鏈淀粉或能被生物分解的合成聚合物和氣體和/或沸點低于60℃的液體組成，以及這種超聲波造影劑的制造方法及其在診斷治療中的應用。CN92115180.2用于超聲造影的造影劑，公開了一種顆粒及其制備方法，所述顆粒的平均直徑小于大約12微米，此顆粒含由人體血清白蛋白包封的脂肪酸芯體。這些材料用作超聲造影的造影劑，其散射強度相當于或大于由分散的微氣泡而涂到的造影劑的散射強度。但是，與以分散的微氣泡為基礎的造影劑相比，不論是儲存或是在體內使用，該發(fā)明的造影試劑均穩(wěn)定得多。CN93107015.5微粒，其制造方法以及在診斷中的應用，涉及用于超聲診斷的由含氣微粒構成有造影劑，微粒壁是由聚氰基丙烯酸酯或α-，β-或γ-羥基羧酸的聚酯構成，還涉及微粒的制造。目前，小分子順磁性螯合物釓造影劑現(xiàn)在被廣泛地應用于臨床的磁共振成像，癥斷各種疾病。
發(fā)明內容本發(fā)明的目的就是結合了上述優(yōu)點，提供一種具有MRI示蹤效應的可生物降解納米藥物膠囊。本發(fā)明的進一步目的還在于提供該具有MRI示蹤效應的可生物降解納米藥物膠囊的制備方法。本發(fā)明的目的通過下述技術方案實現(xiàn)一種具有MRI示蹤效應的可生物降解納米藥物膠囊，其特征在于，為核/殼結構，殼層由可生物降解高分子材料構成，核層由MRI造影劑和親水性或水溶性藥物組成。所述可生物降解的高分子材料可以是一種，也可以是兩種或多種可生物降解的高分子物質的混合物，不完全實例包括但不限于聚乳酸、聚乙交酯、乳酸-羥基乙酸共聚物、聚氰基丙烯酸酯、聚氰基丙烯酸烷基酯、聚ε-己內酯及其共聚物，聚酸酐，聚β-羥基戊酸，聚二氧雜環(huán)己烷、聚對酞酸乙醋、聚羥基丁二酸、聚羥基丙二酸以及它們的共聚物。所述親水性或水溶性藥物的不完全實例包括但不限于基因、多肽、蛋白質、多核苷酸、遺傳物質、肽核酸、染色體、他克莫司(FK506)、阿霉素、絲裂霉素、柔紅霉素或紫杉醇，以及其他任何水溶性或親水性藥物。作為優(yōu)選方案，所述磁共振成像(MRI)造影劑包括釓Gd及錳Mn、鐵Fe與適當的配體形成穩(wěn)定的螯合物或水，該螯合物的不完全實例包括但不限于NMG2[Gd-DTPA·H2O](商品名Magnevist，其中NMG為N-甲基葡萄糖胺根)、[Gd-DTPA-DMA·H2O](商品名Omniscan)、NMG[Gd-DOTA·H2O](商品名Dotarem)、[Gd-HP-DO3A·H2O](商品名Prohance)、[Gd-DO3A-butrol·H2O](商品名Gadovist)、NMG2[Gd-BOPTA·H2O](商品名MultiHance)、菲力磁、SPIO(超順磁性氧化鐵顆粒)、檸檬酸鐵銨、全氟溴辛烷、硫酸鋇或甘露醇。作為一種優(yōu)選方案，所述納米膠囊的直徑為50～2000納米，殼層厚度為直徑的1/7～1/4。為達本發(fā)明的進一步目的，具有MRI示蹤效應的可生物降解納米藥物膠囊的制備方法如下(1)將800～5000份質量的水溶性或親水性藥物、0.1～80份質量份質量的MRI造影劑和2～30份質量的表面活性劑或乳化劑溶解在100份質量的水中，將其分散均勻，得分散體系A；(2)將1～80份質量的可生物降解高分子材料和100份質量的有機溶劑混合后，將其分散均勻，得分散體系B；(3)將0.1～50份質量的表面活性劑或乳化劑與加入到100份質量的水中，將其分散均勻，得分散體系C；(4)以1∶0.1～30的體積比將所得分散體系A加入到分散體系B中，分散均勻形成水/油型乳液，再以1∶1～10的體積比將此乳液加入到所得分散體系C中，使其分散均勻，得水/油/水型復乳體系；(5)在溫度為5～40℃、壓力為1.01×105～6.70×10-3帕的條件下，將所得復乳體系充分攪拌10～300分鐘，確保有機溶劑完全揮發(fā)，油相中的有機溶劑擴散到水相并揮發(fā)，油相中的高分子固化形成納米粒，將水溶性或親水性藥物和MRI造影劑包覆在里面，形成核/殼結構的載藥納米膠囊。所述表面活性劑或乳化劑可以是一種物質或幾種物質的混合物，其不完全實例包括但不限于烷基羧酸鹽、烷基磺酸鹽、烷基硫酸酯鹽、烷基磷酸酯鹽、季銨鹽、烷基吡啶鹽、胺鹽、聚氧乙烯類化合物、聚乙烯醇、聚乙二醇、亞砜類化合物、氮氧化合物、多元醇類化合物、環(huán)氧乙烯-環(huán)氧丙烯共聚物、胺基丙酸、咪唑啉、甜菜堿、?；撬帷⒙蚜字?、豆磷脂等。所述有機溶劑是一種溶劑或幾種溶劑的混合物，其不完全實例包括但不限于二甲基甲酰胺、苯、吡啶、二硫化碳、二氯甲烷、二氧六環(huán)、甲醇、氯仿、石油醚、四氯化碳、四氫呋喃、乙醇、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、醋酸等。作為最佳實施方案，所述水溶性或親水性藥物、MRI造影劑、分散體系A中的表面活性劑或乳化劑、分散體系A中的水、可生物降解高分子材料、有機溶劑、分散體系C中的表面活性劑或乳化劑及分散體系C中的水的質量比為150～300∶1～60∶0.5～2∶10∶5～50∶200∶5～35∶500。所述的有機溶劑擴散和揮發(fā)時的溫度優(yōu)選為15～35℃，壓力優(yōu)選為1.01×105～6.70×10-2帕。本發(fā)明的具有MRI示蹤效應的可生物降解的載藥納米膠囊，由于核/殼復合結構的核層含有MRI造影劑，膠囊具有MR示蹤效應的特點，同時具有多效功能，表現(xiàn)為高的載藥量、可實施靶向和可控釋放，可采用磁共振方法(MRI)等方法在體外進行實時監(jiān)控等特性。對治療疾病、研究藥物在體內分布、開發(fā)新藥提供了一種有效的藥物載體。由于載藥的納米膠囊的殼層為生物降解高分子物質，膠囊具有在人體內緩釋給藥的特點；當膠囊的粒徑小于100nm時，可穿越血腦屏障。因而尤其適于治療腫瘤等疾病的藥物。本發(fā)明的制備方法工藝簡單，可控，對生產設備要求低。所制得的納米膠囊的藥物包封率可達80％左右。具體實施例方式下面結合實施例對本發(fā)明作進一步詳細的描述，但本發(fā)明的實施方式不限于此。實施例一取3ml的3.5％(w/v)聚乙二醇PEG的水溶液為內水相(即分散體系A)，將30mg卵清蛋白和0.8mgNMG2[Gd-DTPA·H2O](商品名Magnevist)分散于水中；有機相(即分散體系B)為溶有2.5％(w/v)PLGA的6ml二氯甲烷；外水相(即分散體系C)為攪拌溶解的0.4％(w/v)的PEG54ml水溶液。將內水相加入到有機相中并在均質機中(9500rpm)使其分散均勻后，再加入到外水相中分散，在溫度為23℃、壓力為1.01×105帕的條件下，充分攪拌至有機相完全蒸發(fā)，PLGA析出固化成球，將卵清蛋白和NMG2[Gd-DTPA·H2O](商品名Magnevist)包覆在里面，形成核/殼結構的載藥納米膠囊。實施例二取3ml的4.5％(w/v)聚乙烯醇PVA的水溶液為內水相，將45毫克阿霉素和1.2mgNMG2[Gd-DTPA·H2O](商品名Magnevist)分散于水中；有機相為溶有6％(w/v)PLA的6ml丙酮；外水相為攪拌溶解的0.5％(w/v)的PVA65ml水溶液。將內水相加入到有機相中并在分散機中(9500rpm)使其分散均勻后，再加入到外水相中分散，在溫度為26℃、壓力為1.01×105帕的條件下，攪拌蒸發(fā)約180分鐘去除有機相，PLA析出固化成球，將阿霉素和NMG2[Gd-DTPA·H2O](商品名Magnevist)包覆在里面，形成核/殼結構的載藥納米膠囊。實施例三取6ml的5％(w/v)的十二烷基磺酸鈉水溶液為內水相，將30毫克紫杉醇和1.5mgNMG2[Gd-DTPA·H2O](商品名Magnevist)分散于水中；有機相為溶有10％(w/v)PLGA的6ml二氯甲烷；外水相為攪拌溶解的0.4％(w/v)的PVA54ml水溶液。將內水相加入到有機相中并在攪拌機中(9500rpm)使其分散均勻后，再加入到外水相中分散，在溫度為26?！?、壓力為1.01×105帕，攪拌蒸發(fā)約240分鐘以去除有機相，PLGA析出固化成球，將紫杉醇和NMG2[Gd-DTPA·H2O](商品名Magnevist)包覆在里面，形成核/殼結構的載藥納米膠囊。實施例四取3ml的4.8％(w/v)聚乙烯醇PVA的水溶液為內水相，將40毫克柔紅霉素和1.8mg菲力磁分散于水中；有機相為溶有1％(w/v)PLGA的8ml乙酸乙酯和丙酮的混合物；外水相為攪拌溶解的3％(w/v)的十二烷基磺酸鈉水溶液50ml。將內水相加入到有機相中并在攪拌機中(9500rpm)使其分散均勻后，再加入到外水相中分散，在溫度為26℃、壓力為1.01×105帕的條件下，攪拌蒸發(fā)約240分鐘以去除有機相，PLGA析出固化成球，將柔紅霉素和菲力磁包覆在里面，形成核/殼結構的載藥納米膠囊。實施例五取3ml的3％(w/v)十二烷基硫酸鈉水溶液為內水相，將60毫克阿霉素和2.0mg分散菲力磁于水中；有機相為溶有1％(w/v)PLGA的6ml乙酸乙酯；外水相為攪拌溶解的1％(w/v)的PVA80ml水溶液。將內水相加入到有機相中并在分散機中(9500rpm)使其分散均勻后，再加入到外水相中分散，在溫度為26℃、壓力為1.01×105帕的條件下，攪拌蒸發(fā)約240分鐘以去除有機相，PLGA析出固化成球，將阿霉素和菲力磁包覆在里面，形成核/殼結構的載藥納米膠囊。上述實施例為本發(fā)明較佳的實施方式，但本發(fā)明的實施方式并不受上述實施例的限制，其他的任何未背離本發(fā)明的精神實質與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化，均應為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護范圍之內。權利要求1.一種具有MRI示蹤效應的可生物降解納米藥物膠囊，其特征在于，為核/殼結構，殼層由可生物降解高分子材料構成，核層由MRI造影劑和親水性或水溶性藥物組成。2.根據權利要求1所述的具有MRI示蹤效應的可生物降解納米藥物膠囊，其特征在于，所述可生物降解的高分子材料是聚乳酸、聚乙交酯、乳酸-羥基乙酸共聚物、聚氰基丙烯酸酯、聚氰基丙烯酸烷基酯、聚ε-己內酯及其共聚物，聚酸酐、聚β-羥基戊酸、聚二氧雜環(huán)己烷、聚對酞酸乙醋、聚羥基丁二酸、聚羥基丙二酸以及它們的共聚物中的任意一種或一種以上的混合物。3.根據權利要求1所述的具有MRI示蹤效應的可生物降解納米藥物膠囊，其特征在于，所述親水性或水溶性藥物是基因、多肽、蛋白質、多核苷酸、遺傳物質、肽核酸、染色體、他克莫司(FK506)、阿霉素、絲裂霉素、柔紅霉素或紫杉醇。4.根據權利要求1所述的具有MRI示蹤效應的可生物降解納米藥物膠囊，其特征在于所述磁共振成像(MRI)造影劑是Gd及錳Mn、鐵Fe與適當的配體形成穩(wěn)定的螯合物或水，所述螯合物是NMG2[Gd-DTPA·H2O]、[Gd-DTPA-DMA·H2O]、NMG[Gd-DOTA·H2O]、[Gd-HP-DO3A·H2O]、[Gd-DO3A-butrol·H2O]、NMG2[Gd-BOPTA·H2O]、菲力磁、超順磁性氧化鐵顆粒、檸檬酸鐵銨、全氟溴辛烷、硫酸鋇或甘露醇。5.根據權利要求1所述的具有MRI示蹤效應的可生物降解納米藥物膠囊，其特征在于所述納米膠囊的直徑為50～2000納米，殼層厚度為直徑的1/7～1/4。6.一種具有MRI示蹤效應的可生物降解納米藥物膠囊的制備方法，其特征在于該膠囊按下列步驟制成(1)將800～5000份質量的水溶性或親水性藥物、0.1～80份質量的MRI造影劑和1～50份質量的表面活性劑或乳化劑溶解在100～5000份質量的水中，將其分散均勻，得分散體系A；(2)將1～80份質量的可生物降解高分子材料和100份質量的有機溶劑混合后，將其分散均勻，得分散體系B；(3)將0.1～50份質量的表面活性劑或乳化劑與加入到100份質量的水中，將其分散均勻，得分散體系C；(4)以1∶0.1～30的體積比將所得分散體系A加入到分散體系B中，分散均勻形成水/油型乳液，再以1∶1～10的體積比將此乳液加入到所得分散體系C中，使其分散均勻，得水/油/水型復乳體系；(5)在溫度為5～60℃、壓力為1.01×105～6.70×10-3帕的條件下，將所得復乳體系充分攪拌反應直到有機溶劑揮發(fā)完全，油相中的有機溶劑擴散到水相并揮發(fā)，油相中的高分子固化形成納米粒，將水溶性或親水性藥物和MRI造影劑包覆在里面，形成核/殼結構的具有示蹤效應的可生物降解的載藥納米膠囊。7.根據權利要求6所述的具有MRI示蹤效應的可生物降解納米藥物膠囊制備方法，其特征在于，所述的表面活性劑或乳化劑是烷基羧酸鹽、烷基磺酸鹽、烷基硫酸酯鹽、烷基磷酸酯鹽、季銨鹽、烷基吡啶鹽、胺鹽、聚氧乙烯類化合物、聚乙烯醇、聚乙二醇、亞砜類化合物、氮氧化合物、多元醇類化合物、環(huán)氧乙烯-環(huán)氧丙烯共聚物、胺基丙酸、咪唑啉、甜菜堿、?；撬?、卵磷脂、豆磷脂中的一種或一種以上的混合物。8.根據權利要求6所述的具有MRI示蹤效應的可生物降解納米藥物膠囊制備方法，其特征在于，所述的有機溶劑是二甲基甲酰胺、苯、吡啶、二硫化碳、二氯甲烷、二氧六環(huán)、甲醇、氯仿、石油醚、四氯化碳、四氫呋喃、乙醇、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、醋酸中的一種或一種以上的混合物。9.根據權利要求6所述的具有MRI示蹤效應的可生物降解納米藥物膠囊制備方法，其特征在于，所述的水溶性或親水性藥物、MRI造影劑、分散體系A中的表面活性劑或乳化劑、分散體系A中的水、可生物降解高分子、有機溶劑、分散體系C中的表面活性劑或乳化劑及分散體系C中的水的質量比為150～300∶1～60∶0.5～2∶10∶5～50∶200∶5～35∶500。10.根據權利要求6所述的具有MRI示蹤效應的可生物降解納米藥物膠囊制備方法，其特征在于，所述的有機溶劑擴散和揮發(fā)時的溫度為15～35℃，壓力為1.01×105～6.70×10-2帕。全文摘要一種具有MRI示蹤效應的可生物降解納米藥物膠囊及其制備方法，該膠囊尺寸為納米級，為核/殼結構，殼層由可生物降解高分子材料構成，核層由MRI造影劑和親水性或水溶性藥物組成。本膠囊具有多效功能，表現(xiàn)為高的載藥量、可實施靶向和可控釋放，可采用核磁共振(MR)方法在體外進行實時監(jiān)控等特性，對提高藥物治療疾病效能、實時監(jiān)控藥物在體內分布、開發(fā)新藥提供了一種有效的藥物載體。本發(fā)明的制備方法工藝簡單、可控，對生產設備要求低。文檔編號A61K49/18GK1943565SQ20061012296公開日2007年4月11日申請日期2006年10月24日優(yōu)先權日2006年10月24日發(fā)明者任山,陳衛(wèi)豐,崔秀環(huán),洪瀾,冉丕鑫,劉志剛,李立,曾木圣申請人:中山大學