專利名稱：一種分散片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種分散片，具體地說，是一種含有L-谷氨酰胺和薁磺酸鈉的分散片制劑，該藥物可迅速釋放有效成分，起效快，無不良反應(yīng)和毒副作用。
背景技術(shù)：
薁磺酸鈉的化學(xué)名為1，4-二甲基-7-異丙薁-3-磺酸鈉，是洋甘菊花(Camomile)中的有效成分-薁的衍生物，能直接作用于胃粘膜局部炎癥部位并產(chǎn)生抗炎作用；L-谷氨酰胺對潰瘍組織具有修復(fù)作用。二者合并用藥，兼有抗炎和組織再生的作用，二者組成的復(fù)方制劑，主要用于慢性胃炎、胃潰瘍及十二指腸潰瘍的治療。
薁磺酸鈉結(jié)構(gòu)式L-谷氨酰胺結(jié)構(gòu)式 目前，含有L-谷氨酰胺和薁磺酸鈉的上市制劑有顆粒劑。顆粒劑用水沖服雖然吸收快、見效快，但是存在攜帶和服用不方便，服用時顆粒容易灑落，造成劑量不準(zhǔn)確影響療效等問題；另外L-谷氨酰胺在水中有很大的粘性，薁磺酸鈉在強光照射和高溫環(huán)境下易分解，并有一定的揮發(fā)性，所以目前已有的顆粒劑存在分散速度慢、易分解和揮發(fā)的缺點。因此，從臨床角度上希望提供一種劑型，既能保證原有的含有L-谷氨酰胺和薁磺酸鈉藥劑的療效水平，還能克服其缺點，并且制劑的穩(wěn)定性更高。
分散片系指在水中能迅速崩解并均勻分散的片劑。其特點除了具有片劑的質(zhì)量穩(wěn)定，劑量準(zhǔn)確，生產(chǎn)、攜帶、運輸方便等優(yōu)勢外，還具有以下特點崩解時間短、分散均勻、藥物溶出迅速；吸收快、生物利用度高；服用方便，可吞服、咀嚼吸吮或用水分散后服用，尤其適合老人和吞咽困難的患者服用；分散片的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)設(shè)備與普通片劑相同，無需特殊要求，無需新購設(shè)備等。
因此，人們希望能夠研發(fā)出一種保留原有的藥物成分和活性、與其他藥物的相容性好、穩(wěn)定而且起效塊的含有L-谷氨酰胺和薁磺酸鈉的制劑。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有L-谷氨酰胺和薁磺酸鈉顆粒劑存在的缺陷，申請人開發(fā)了含有L-谷氨酰胺和薁磺酸鈉分散片，經(jīng)過驗證，含有L-谷氨酰胺和薁磺酸鈉的分散片崩解迅速，藥物溶出效果好，尤其穩(wěn)定性和相容性好，其應(yīng)用前景非常廣闊。
本發(fā)明的目的在于提供一種含有L-谷氨酰胺和薁磺酸鈉的分散片，該藥物崩解、溶出度和穩(wěn)定性良好。
本發(fā)明的目的還在于提供上述分散片的制備方法，通過該方法，可以得到各項指標(biāo)均良好的L-谷氨酰胺和薁磺酸鈉的分散片。
為達到上述目的，本發(fā)明提供了一種分散片，含有重量百分比為50％～90％的L-谷氨酰胺、0.1％～1％的薁磺酸鈉和剩余量的輔料，該輔料包括崩解劑，所述崩解劑選自羧甲基淀粉鈉(CMSNa)、低取代羥丙纖維素(L-HPC)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(cCMCNa)中至少一種。
本發(fā)明提供的上述分散片經(jīng)實驗證明，其崩解度和溶出性能均良好，與已有的顆粒劑相比，穩(wěn)定性得到了一定程度的改善，療效迅速，治療效果良好。
本發(fā)明的分散片包含的輔料約占分散片總重量的10％～49.9％，除了其中約1％～20％的崩解劑外，優(yōu)選還包括余量的填充劑和/或粘合劑(濕潤劑)和/或潤滑劑，該輔料中所述的填充劑、粘合劑(濕潤劑)、潤滑劑等在藥物中所占的比例為本領(lǐng)域中該輔料的常規(guī)配比范圍，其總量優(yōu)選為分散片重量的10％～35％。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施例中所述的L-谷氨酰胺和薁磺酸鈉分散片，其包括50％～70％的L-谷氨酰胺、0.2％～0.5％的薁磺酸鈉和余量的輔料，經(jīng)過大量的篩選實驗(部分試驗結(jié)果見表1)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明輔料中崩解劑優(yōu)選為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和/或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，更優(yōu)選交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉并用，即PVPP和cCMCNa共同(協(xié)同作用)促進片劑的崩解和溶出，崩解劑用量為1～20％，優(yōu)選2％～15％，其中交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的用量最高為2％，二者配伍比例的選擇范圍可以很寬，只要控制交聯(lián)羧甲基纖維素鈉用量不超過2％，剩余量的即為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，其均為理論上的合理用量范圍。
表1.輔料的篩選實驗

評價結(jié)果

上表中“薁磺酸鈉含量％”為分散片制劑中薁磺酸鈉的量與薁磺酸鈉的加入量的百分比。
由篩選結(jié)果可以看出，對于本發(fā)明的L-谷氨酰胺和薁磺酸鈉分散片而言，如果不使用崩解劑(參見R6)則很難崩解分散，溶出效果不好；單獨使用公知的崩解劑如低取代羥丙纖維素(R3)或羧甲基淀粉鈉(R4)無法滿足分散片的崩解要求；單獨使用交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(R1)或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(R2)或兩者合用(R5)可達到分散片的崩解要求，以單獨使用交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉合用(R5)效果更好，其中兩者合用作為崩解劑的崩解效果最佳，崩解劑的用量優(yōu)選為2％～15％。
本發(fā)明所用的輔料還可含有填充劑，包括微晶纖維素、淀粉、可壓性淀粉、山梨醇和甘露醇中的一種或幾種，用量(重量)一般不超過48.8％，優(yōu)選為1-48.8％，更優(yōu)選5-45％。
本發(fā)明所用的粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸(鈉)、羥丙甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉中至少一種，用量一般不超過10％，上述粘合劑可為干粉，也可為其水溶液、乙醇溶液或乙醇-水溶液，其中的水、各種濃度的乙醇-水溶液或無水乙醇在配方中也可作為濕潤劑起到潤濕的作用。
本發(fā)明所用的潤滑劑用量為0.1％～3％，可為硬脂酸鎂和/或滑石粉。
本發(fā)明優(yōu)選實施方案中所采用的填充劑、粘合劑、潤滑劑等的選擇及其用量均為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知，在合理范圍內(nèi)，可根據(jù)實際情況酌情增減。
本發(fā)明提供的含有L-谷氨酰胺和薁磺酸鈉的分散片在水中能迅速崩解，其完全崩解的時間不超過180秒，實施例中分散片的崩解時間不超過60秒，均達到分散片的要求，在本發(fā)明優(yōu)選實施例中，崩解時間不超過30秒，顯示了非常好的速溶效果，其與目前市售的顆粒劑比較，有以下特點(1)藥物崩解分散更迅速；(2)藥物穩(wěn)定性更高；(3)藥物的劑量更準(zhǔn)確；(4)便于包裝和運輸；(5)服用和攜帶更方便。
經(jīng)實驗驗證，本發(fā)明分散片可在常溫下保存，穩(wěn)定性較其他劑型尤其是顆粒劑相比有了極大改善，方便了貯存和使用，更值得一提的是，臨床上以分散片給患者施用給藥，使用范圍廣，可施用于老人和吞咽困難的患者等特殊人群，服用量少，尤其是起效快，療效好，而且攜帶方便。
本發(fā)明的上述分散片能作用于胃粘膜局部炎癥并產(chǎn)生抗炎作用，同時對潰瘍面具修復(fù)效果，兼有抗炎和組織再生的作用，主要用于在制備治療慢性胃炎、胃潰瘍及十二指腸潰瘍藥物中的用途。
本發(fā)明的上述分散片的制備工藝步驟包括(1)將L-谷氨酰胺、薁磺酸鈉混合，優(yōu)選同時加入填充劑；(2)制軟材，優(yōu)選加粘合劑，將軟材制濕顆粒，干燥，整粒，加入崩解劑，優(yōu)選還加入潤滑劑，混合均勻后，壓片。
本發(fā)明提供含有L-谷氨酰胺和薁磺酸鈉的分散片優(yōu)選如下幾種制備方法1、L-谷氨酰胺、薁磺酸鈉、填充劑和部分崩解劑混合，采用濕法制粒，加入粘合劑制軟材，采用擠出制粒機擠出制?；蛘哂脫u擺顆粒機制?；蛘哂昧骰仓屏?，干燥，整粒，加余量崩解劑至處方量，再加入潤滑劑，混合均勻后，壓片，即得本發(fā)明分散片；2、薁磺酸鈉溶解于粘合劑，L-谷氨酰胺、薁磺酸鈉、填充劑和部分崩解劑混合，采用濕法制粒，加入薁磺酸鈉和粘合劑制軟材，采用擠出制粒機擠出制?；蛘哂脫u擺顆粒機制粒或者用流化床制粒，干燥，整粒，加余量崩解劑至處方量，再加入潤滑劑，混合均勻，壓片，即得本發(fā)明分散片；3、采用直接壓片法，L-谷氨酰胺、薁磺酸鈉與所有輔料混合均勻，壓片，即得本發(fā)明分散片。
上述“部分崩解劑”是指占崩解劑總量的比例不超過90％；優(yōu)選20-80％。
本發(fā)明的工藝篩選與評價L-谷氨酰胺與薁磺酸鈉的混合直接混合工藝簡單操作方便，但壓出的片子表面顏色不均勻；薁磺酸鈉溶解于粘合劑再與L-谷氨酰胺混合工藝較復(fù)雜，但壓出的片子表面顏色均一，因此優(yōu)選上述第二種制備工藝。
崩解劑的加入內(nèi)加促進溶出，外加加速崩解，優(yōu)選二次加入法，即崩解劑內(nèi)外都加，制得的產(chǎn)品崩解和溶出均有所提高。
制粒及壓片工藝用擠出制粒機擠出制粒，顆粒流動性好，但壓出的片子表面不夠光潔；用流化床一步制粒工藝簡便，但顆粒流動性較差；用搖擺制粒機制粒，顆粒流動性比較好，壓出的片子表面光潔，顏色均一，因此優(yōu)選用搖擺制粒機制粒。
綜合以上的工藝篩選和結(jié)果分析，本發(fā)明的分散片的制備工藝優(yōu)選先將薁磺酸鈉溶解于粘合劑，粘結(jié)劑的量足以使之溶解即可，再與L-谷氨酰胺混合，采用崩解劑二次加入法(即崩解劑在制粒前和制粒后壓片前分兩次加入，也就是說對分散片而言“內(nèi)外都加”)，更優(yōu)選用搖擺制粒機制粒，得到的分散片表面光潔，顏色均一，與同樣的組成和配比的分散片相比較，崩解度和溶出度均有一定程度的提高。
將本發(fā)明以下配方的含有L-谷氨酰胺和薁磺酸鈉的分散片與含有L-谷氨酰胺和薁磺酸鈉的顆粒劑進行比較，考察其崩解時間和薁磺酸鈉的穩(wěn)定性。
含有L-谷氨酰胺和薁磺酸鈉的分散片的處方(1000片)L-谷氨酰胺 670g薁磺酸鈉2g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 100g微晶纖維素 150g淀粉70g硬脂酸鎂10g5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液 適量含有L-谷氨酰胺和薁磺酸鈉的顆粒劑處方(1000袋)L-谷氨酰胺 670g薁磺酸鈉2g5％羥丙甲基纖維素 適量將上述成品進行崩解試驗比較取上述樣品置崩解儀中(水溫20℃±1℃)，記錄完全崩解并全部通過710μm篩網(wǎng)的時間，結(jié)果見下表。

將上述成品進行影響因素試驗比較薁磺酸鈉的含量測定用十八烷基硅烷化硅膠為填充劑；乙腈-0.01mol/L醋酸鈉(內(nèi)含0.01mol/L芐基三乙基氯化銨)(4∶6)為流動相；檢測波長為293nm。取成品10片(包)，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量(約相當(dāng)于薁磺酸鈉7.5mg)，置25ml量瓶中，加流動相適量振搖，并稀釋至刻度，充分振搖30分鐘，離心(3000rpm)10分鐘，精密量取上清液5ml，置25ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，精密量取20μl注入液相色譜儀，量取峰面積；另取薁磺酸鈉對照品，加流動相配制成同濃度的溶液作為對照品溶液，與供試品溶液同法測定，按外標(biāo)法以峰面積計算，即得。
高溫試驗(60℃)

強光照射試驗(4500Lx±500Lx)

高濕試驗(RH 92.5％)

上述“薁磺酸鈉含量％”為分散片制劑中薁磺酸鈉的測得量與制劑前薁磺酸鈉的加入量的百分比。
由崩解試驗結(jié)果可以看出，分散片有更快的崩解分散的速度。由影響因素結(jié)果看出，顆粒劑在高溫和強光環(huán)境下的穩(wěn)定性較差；而分散片的穩(wěn)定性比較好，在高溫和強光環(huán)境下，外觀幾乎沒有變化，薁磺酸鈉的含量下降較少。
具體實施例方式
以下結(jié)合實施例詳細(xì)說明本發(fā)明，但不限定本發(fā)明的實施范圍。
實施例1分散片的處方組成和制備實施例1處方L-谷氨酰胺 700g薁磺酸鈉2.2g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 60g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 10g微晶纖維素 220g硬脂酸鎂10g3％羧甲基纖維素鈉(30％)乙醇水溶液 適量工藝原輔料分別粉碎，并過100目篩，取L-谷氨酰胺、薁磺酸鈉、微晶纖維素和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮投入混合機中混合均勻，加入3％羧甲基纖維素鈉(30％)乙醇水溶液制軟材，用搖擺式顆粒劑制粒，于熱循環(huán)干燥箱40℃干燥，用整粒機整粒，加入交聯(lián)羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂混合均勻，用旋轉(zhuǎn)式壓片機壓片，制成1000片本發(fā)明分散片，每片中含L-谷氨酰胺700mg，，薁磺酸鈉2.2mg。
實施例2處方L-谷氨酰胺 500g薁磺酸鈉10g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 150g甘露醇 320g硬脂酸鎂20g5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液 適量工藝原輔料分別粉碎，并過100目篩，取L-谷氨酰胺、薁磺酸鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和甘露醇投入混合機混合均勻，再轉(zhuǎn)移到流化床中，噴灑5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液一步制粒(出風(fēng)口溫度控制60℃以下)，用整粒機整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，用旋轉(zhuǎn)式壓片機壓片，制成1000片本發(fā)明分散片，每片中含L-谷氨酰胺500mg，薁磺酸鈉10mg。
實施例3處方L-谷氨酰胺 900g薁磺酸鈉 5g
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 20g微晶纖維素 70g滑石粉 5g3％海藻酸鈉水溶液 適量工藝原輔料分別粉碎，并過100目篩，取薁磺酸鈉溶于一定量的3％海藻酸鈉水溶液中；L-谷氨酰胺與微晶纖維素投入混合機混合均勻，再加入薁磺酸鈉和3％海藻酸鈉水溶液混合制軟材，再用擠出制粒機擠出制粒，于熱循環(huán)干燥箱40℃干燥，用整粒機整粒，加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和滑石粉混合均勻，用旋轉(zhuǎn)式壓片機壓片，制成1000片本發(fā)明分散片，每片中含L-谷氨酰胺900mg，薁磺酸鈉5mg。
實施例4處方L-谷氨酰胺 650g薁磺酸鈉 3g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 50g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 20g微晶纖維素 50g可壓性淀粉 130g滑石粉 10g聚乙烯吡咯烷酮 100g工藝原輔料粉碎混合，過100目篩，投入混合機混合均勻，用旋轉(zhuǎn)式壓片機壓片，制成1000片本發(fā)明分散片，每片中含L-谷氨酰胺650mg，薁磺酸鈉3mg。
權(quán)利要求
1.一種分散片，其中含有重量百分比為50％～90％的L-谷氨酰胺、0.1％～1％的薁磺酸鈉和剩余量的輔料，所述輔料包括崩解劑，該崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中至少一種。
2.如權(quán)利要求1所述的分散片，其中崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和/或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，占分散片總重量的1～20％。
3.如權(quán)利要求1所述的分散片，該輔料還包括填充劑和/或粘合劑和/或潤滑劑。
4.如權(quán)利要求3所述的分散片，其中填充劑包括淀粉、微晶纖維素、可壓性淀粉、山梨醇和甘露醇中的一種或幾種。
5.如權(quán)利要求3所述的分散片，其中粘合劑包括選自聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸(鈉)、羥丙甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉中至少一種。
6.如權(quán)利要求3所述的分散片，其中潤滑劑包括硬脂酸鎂和/或滑石粉。
7.權(quán)利要求1-6任一項所述的分散片的制備方法，其中包括(1)將L-谷氨酰胺、薁磺酸鈉混合；(2)制軟材，制濕顆粒，干燥，整粒，加入崩解劑，混合均勻，壓片。
8.如權(quán)利要求7所述的分散片的制備方法，其中步驟(1)中還包括加崩解劑的工藝，使步驟(1)和(2)中加入崩解劑的總量占該分散片總重量的1％～20％。
9.如權(quán)利要求8所述的分散片的制備方法，其中包括(1)將薁磺酸鈉溶于粘結(jié)劑中，再與L-谷氨酰胺、填充劑和部分崩解劑混合，所述部分崩解劑為不超過崩解劑總加入量的90％；(2)加粘合劑制軟材，制粒，干燥，整粒，加入剩余量的崩解劑，再加入潤滑劑，混合均勻，壓片。
10.如權(quán)利要求8所述的制備方法，所述的制粒為濕法制粒或擠出制?；蛄骰仓屏！?br> 全文摘要
本發(fā)明提供了一種分散片，其中含有重量百分比為50％～90％的L－谷氨酰胺、0.1％～1％的薁磺酸鈉和剩余量的輔料，該輔料至少包括崩解劑；本發(fā)明還提供了上述分散片的制備方法，其為采用崩解劑內(nèi)加或外加或內(nèi)外均加的工藝制得。
文檔編號A61P1/04GK1903185SQ20061011064
公開日2007年1月31日 申請日期2006年8月4日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月4日
發(fā)明者徐文凱 申請人:徐文凱