專利名稱：含有美喹他嗪、環(huán)糊精和相互作用試劑的絡(luò)合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及美喹他嗪、環(huán)糊精和相互作用試劑的絡(luò)合物，與單獨的美喹他嗪相比較，該絡(luò)合物具有更高的溶解度。
背景技術(shù)：
在水溶性介質(zhì)以及因此在生物介質(zhì)中，很多藥學活性物質(zhì)存在溶解度低的問題。這種溶解度可導(dǎo)致較低的生物利用度，結(jié)果必須增加給藥劑量。這種劑量的增加并不總是沒有以下兩種結(jié)果副作用以及考慮到藥學活性成分較高的成本時，從經(jīng)濟學的觀點來說也是不利的。
美喹他嗪是一種用于治療過敏的抗組胺劑。在專利FR 2 034 605中具體描述了美喹他嗪的分子。
美喹他嗪通常以多種劑型例如糖漿劑、片劑或凝膠藥丸(gel caps)，通過口服途徑給藥。
如同很多藥學活性成分一樣，通過口服途徑給藥的美喹他嗪的吸收發(fā)生在腸中。然而，申請人發(fā)現(xiàn)這種活性成分的生物利用度很低，僅在0.3％的級別上，這可歸因于其較低的溶解度。僅有很少一部分服用的美喹他嗪處于溶解的形式，因此很難通過腸道屏障吸收。
各種藥學出版物和專利涉及活性成分與環(huán)糊精相互作用絡(luò)合物的制備，其目的是提高活性成分的溶解度。然而尚未有特別涉及以外消旋混合物或其一種對映異構(gòu)體的形式的美喹他嗪。
專利FR 2 742 053描述了一種用于眼部過敏局部處理的水性制劑。該專利還描述了一種包含美喹他嗪和環(huán)糊精水溶液的洗眼劑。如該專利實施例所示，其中所描述的可使用洗眼劑的pH值節(jié)到6，在該pH下能確保單獨的美喹他嗪完全溶解。而且，將美喹他嗪和環(huán)糊精在水溶液中進行簡單的混合，不可能生成絡(luò)合物。而且，沒有使用相互作用試劑。在該專利中描述的洗眼劑既不能用于口服，也不能經(jīng)受pH值的變化。最后，沒有提及有關(guān)美喹他嗪的生物利用度。事實上，在上述文獻中并不會產(chǎn)生這一問題，這是因為它僅涉及局部應(yīng)用于眼部，并非口服給藥。
因此，應(yīng)當注意，需要含有美喹他嗪作為活性成分的藥物制劑，其能克服當口服給藥時由于美喹他嗪溶解度低所導(dǎo)致的現(xiàn)有制劑的生物利用度低的問題。
在簡單生產(chǎn)例如糖漿劑的藥物時，溶解度并非配制美喹他嗪的障礙，這是因為美喹他嗪在酸性pH范圍2到6時具有較高的溶解度。因此，就例如FR 2 742 053中描述的液體制劑而言，將美喹他嗪置于酸性pH范圍內(nèi)足以確保其完全溶解。在另一方面，當pH達到中性然后超過時，美喹他嗪溶解度下降，在此情況下就產(chǎn)生涉及溶解度和生物利用度的困難，如上所述，這是因為腸液的pH的約為7到9。

發(fā)明內(nèi)容
因此本發(fā)明的目的包含提供固體形式的美喹他嗪，其在擴展的pH范圍內(nèi)具有令人滿意的溶解度，尤其是在堿性pH時。因此，在本發(fā)明中測定溶解度時，最經(jīng)常在pH約9時進行測定。
因此本發(fā)明的目的是提供一種包含美喹他嗪、環(huán)糊精和相互作用試劑的絡(luò)合物，其中在35℃下攪拌15分鐘后，對2g/l的美喹他嗪在水中的混合物測定的絡(luò)合的美喹他嗪在水中的溶解比率在pH 9時大于50％。
根據(jù)本發(fā)明的美喹他嗪/環(huán)糊精/相互作用試劑絡(luò)合物為固體形式。
根據(jù)本發(fā)明的絡(luò)合物中包含的美喹他嗪可以是外消旋體形式或?qū)τ钞悩?gòu)體形式，即L-美喹他嗪或D-美喹他嗪。因此本發(fā)明涉及環(huán)糊精和外消旋美喹他嗪的絡(luò)合物、環(huán)糊精和D-美喹他嗪的絡(luò)合物、和/或環(huán)糊精和L-美喹他嗪的絡(luò)合物，而且所有這些絡(luò)合物另外包含相互作用試劑。
另外，應(yīng)當注意當絡(luò)合物僅涉及一種美喹他嗪的對映異構(gòu)體，或D-或L-時，根據(jù)本發(fā)明的絡(luò)合的美喹他嗪在水中的溶解比率在pH值9時可優(yōu)選大于60％，更優(yōu)選在pH值9時大于70％。
此外，注意到當絡(luò)合物僅涉及L-對映異構(gòu)體時，根據(jù)本發(fā)明的絡(luò)合的美喹他嗪在水中的溶解比率在pH值9時可優(yōu)選大于80％。
該絡(luò)合物使得以可溶解形式涉及和配制美喹他嗪成為可能，因此在生理pH范圍，尤其在pH約為7到10，更優(yōu)選約8到9時易于吸收。事實上，如前所述，腸道環(huán)境的pH在約7到約9之間，并且正好在此范圍吸收美喹他嗪。在此pH下美喹他嗪顯著增加的溶解度的事實是本發(fā)明一個不可否認的優(yōu)點。作為指示，在相同條件下進行測定，單獨美喹他嗪，也就是所沒有絡(luò)合的美喹他嗪的溶解比率為約1％。因此，本發(fā)明能增加該分子的溶解度至少30倍，甚至60倍，再甚至80倍。
因此，根據(jù)本發(fā)明向美喹他嗪/環(huán)糊精絡(luò)合物中加入相互作用試劑，能增加美喹他嗪的溶解性。
在本發(fā)明中，“相互作用試劑”表示任何有機或礦物試劑，其通過與包合在環(huán)糊精中的美喹他嗪或直接與美喹他嗪/環(huán)糊精絡(luò)合物的非共價鍵相互作用，提高美喹他嗪/環(huán)糊精絡(luò)合物的物理化學性質(zhì)，尤其是在水溶性介質(zhì)中的溶解性。優(yōu)選相互作用試劑為表面活性劑、酸或堿，所述表面活性劑例如為十二烷基硫酸鈉或土溫。優(yōu)選其為酸或堿。
在優(yōu)選方式中，相互作用試劑選自氨基酸、羧酸、乙酸鹽、羧酸鹽、胺或氨。在更為優(yōu)選的方式中，相互作用試劑選自乙酸、酒石酸、檸檬酸、葡萄糖酸、蘋果酸、乳酸、馬來酸、富馬酸、L-賴氨酸、L-纈氨酸、L-異亮氨酸、L-精氨酸和氨。優(yōu)選其是氨基酸，在優(yōu)選方式中為堿性氨基酸。尤其優(yōu)選精氨酸，優(yōu)選其L-構(gòu)型。
本發(fā)明還涉及使用根據(jù)本發(fā)明的絡(luò)合物在堿性pH下，優(yōu)選在7到10的范圍內(nèi)，在優(yōu)選方式中在8到9的范圍內(nèi)增加美喹他嗪溶解度和生物利用度的用途。優(yōu)選相互作用試劑為精氨酸，因此本發(fā)明涉及美喹他嗪/環(huán)糊精/精氨酸絡(luò)合物以及其在堿性pH下，優(yōu)選在7到10的范圍內(nèi)，在優(yōu)選方式中在8到9的范圍內(nèi)，增加美喹他嗪的溶解度和生物利用度的用途。
優(yōu)選環(huán)糊精選自環(huán)糊精、改性環(huán)糊精及其混合物。在優(yōu)選方式中，其為β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精或羥丙基-β-環(huán)糊精。優(yōu)選其為β-環(huán)糊精。
在本發(fā)明中，“溶解比率”表示在37℃下將水與美喹他嗪的混合物攪拌15分鐘后溶解的美喹他嗪的百分率。通常使用2g/l的美喹他嗪在水中的混合物來測定該比率?？赏ㄟ^如下所示的溶解實驗來測定該種溶解性。
美喹他嗪溶解實驗實驗方案采用HPLC法測定溶解溶液中美喹他嗪的含量
所用儀器Waters HPLC系統(tǒng)-分離模塊2695，-紫外檢測器2487。
色譜條件柱μBondapak 125A，10μm，150×4.6mm流動相-90％500ml水/500ml乙腈/1ml磷酸，-10％500ml水/0.5ml磷酸。
流速1ml/min檢測器波長256nm檢測器靈敏度2AUFS進樣體積20μl恒溫箱溫度25℃分析周期12分鐘對照溶液的制備對照溶液SM將50mg對比的美喹他嗪置于100ml燒瓶中，用20ml二甲基甲酰胺溶解，并加入甲醇稀釋至所需體積。
范圍T1T3以水/乙腈(50/50)進行1∶20稀釋，T2T3以水/乙腈(50/50)進行1∶10稀釋，T3SM以水/乙腈(50/50)進行1∶100稀釋，T4SM以水/乙腈(50/50)進行1∶50稀釋，
T5SM以50％水/50％乙腈進行1∶20稀釋。
2g/l時溶解度實驗的步驟實驗步驟向100ml Erlenmeyer燒瓶中加入相當于100mg美喹他嗪的試驗樣品。加入50ml超純水。所獲得的pH約為9.5。在37℃±2℃的水浴中以400rpm的轉(zhuǎn)速進行磁力攪拌。在15分鐘時移取2ml磁力攪拌下的樣品。以0.45μm Gelman GHP Acrodisc聚丙烯濾膜過濾樣品。溶液必須是澄清的。在水/乙腈(50/50)相中將樣品稀釋到1/200。
方法和結(jié)果的表示進樣20μl每種對照溶液。
關(guān)于濃度對美喹他嗪峰面積進行線性回歸。相關(guān)系數(shù)必須大于0.995。
進樣20μl待測定溶液。
測定每一種待測定溶液中美喹他嗪的峰面積。
根據(jù)對照的回歸曲線計算以μg/ml表示的濃度X。
通過乘以所稀釋的倒數(shù)(例如200)來計算溶解的美喹他嗪以μg/ml表示的濃度。
美喹他嗪的溶解比率可用溶解的美喹他嗪濃度除以起始溶液中美喹他嗪的總濃度來計算。美喹他嗪/環(huán)糊精/相互作用試劑絡(luò)合物可通過例如此后描述的方法來獲得。
制備根據(jù)本發(fā)明絡(luò)合物的方法包括如下連續(xù)的步驟a)使美喹他嗪與環(huán)糊精和相互作用試劑接觸；b)通過在一種或多種擴散劑的存在下，在靜態(tài)模式下使壓力下的高密度流體與步驟(a)中獲得的混合物接觸，進行分子擴散步驟；
c)回收如此形成的美喹他嗪/環(huán)糊精/相互作用試劑絡(luò)合物。
在步驟(c)中如此回收的絡(luò)合物為固體形式。然而，它仍可能含有一些水分子或是潮濕的。為了去除任何微量的水分，在另一個優(yōu)選實施方案中，步驟(c)之后進行干燥絡(luò)合物的步驟(d)，優(yōu)選在60℃到80℃之間，優(yōu)選60℃，并在優(yōu)選方式中過夜。這種任選的干燥可以去除步驟(c)之后絡(luò)合物中存在的任何微量的殘留水。
步驟(b)中靜態(tài)模式下的分子擴散步驟，稱為熟化步驟，基本上由能使美喹他嗪包合入環(huán)糊精的壓力下的高密度環(huán)境中的分子擴散相組成，尤其是超臨界相。該擴散相的目的是在美喹他嗪、環(huán)糊精和相互作用試劑之間形成包合絡(luò)合物。
如此形成的絡(luò)合物將美喹他嗪、環(huán)糊精和相互作用試劑以非共價鍵的方式連結(jié)起來。
相互作用試劑根據(jù)兩種可行的假定發(fā)生相互作用其與包合于環(huán)糊精的美喹他嗪強烈地相互作用和/或與形成的絡(luò)合物強烈地相互作用。
這種相互作用試劑的存在主要能改進絡(luò)合物在生物體液中的溶解性能，尤其是在水中，并可能增加美喹他嗪包合于環(huán)糊精中的速率。
這種物理化學性能，尤其是形成系統(tǒng)的溶解度提高可能來源于-相互作用試劑與美喹他嗪、環(huán)糊精或二者之間的非共價鍵相互作用(絡(luò)合、成鹽等)，-溶解介質(zhì)局部pH的變化，-共晶體系的存在，-體系與其溶解介質(zhì)界面的改變。
在本發(fā)明中，“加壓高密度流體”表示在超過其臨界值的溫度或壓力下使用的任何流體。優(yōu)選使用純的二氧化碳或其與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常使用的有機溶劑的混合物。
在本發(fā)明中，“擴散劑”表示任何能有利于美喹他嗪與環(huán)糊精相互作用的溶劑。
優(yōu)選這種擴散劑選自醇、酮、醚、酯和水，存在或不存在表面活性劑，以及它們的混合物。在更為優(yōu)選的情形下，選擇水。
在本發(fā)明中，“靜態(tài)模式”表示反應(yīng)或過程，其中將所有的反應(yīng)物同時置于一起，并使反應(yīng)進行。例如，在本發(fā)明的步驟(b)中，將絡(luò)合物的物質(zhì)、水和超臨界二氧化碳置于高壓釜中，并使反應(yīng)進行數(shù)小時。在反應(yīng)期間產(chǎn)物的質(zhì)量不變。相反，在動態(tài)模式下，隨著反應(yīng)或生成的進行，需補加反應(yīng)物。經(jīng)常在動態(tài)模式框架中，存在流體的循環(huán)。在制備過程中產(chǎn)物的質(zhì)量發(fā)生變化。
在優(yōu)選方式中，在攪拌下進行根據(jù)本發(fā)明方法的分子擴散步驟(b)。
在本發(fā)明的特別實施方案中，在步驟(a)期間美喹他嗪、相互作用試劑和環(huán)糊精以固體或液體形式引入容器中，其中在步驟(b)中正確選擇比例的注入壓力下的高密度流體和擴散劑。通過任意適當?shù)姆椒ù_定壓力和溫度條件以及處理持續(xù)的時間。
可連續(xù)或不連續(xù)地加入擴散劑，其量相對于混合物總質(zhì)量為1％到50％，優(yōu)選相對于混合物總質(zhì)量為10％到25％。
通過任意適當?shù)姆椒ù_定步驟(b)中分子擴散的必要時間。步驟(b)可根據(jù)需要重復(fù)多次以獲得滿意的溶解比率。優(yōu)選步驟(b)持續(xù)大約1到16小時，優(yōu)選2小時。
以能促進分子擴散的方式來選擇步驟(b)中的壓力和溫度條件。優(yōu)選超臨界流體的壓力在0.5MPa和50MPa之間，優(yōu)選15MPa，且溫度在0到200℃之間，優(yōu)選75℃。
優(yōu)選所述方法的步驟(b)在封閉的反應(yīng)器中進行，尤其是高壓釜。
可以以分批方法或連續(xù)地進行本方法。在優(yōu)選方式中，以分批方式進行根據(jù)本發(fā)明的方法。
可以以確保美喹他嗪最佳包合于環(huán)糊精的方式來選擇美喹他嗪/環(huán)糊精/相互作用試劑的摩爾比。因此，優(yōu)選美喹他嗪/環(huán)糊精的摩爾比在1/1到1/10之間，優(yōu)選在1/1到1/5之間，且在優(yōu)選方式中在1/2到1/3之間。在相同優(yōu)選方式中美喹他嗪/相互作用試劑的摩爾比在1/1到1/10之間，優(yōu)選在1/1到1/5之間，且在優(yōu)選方式中在1/1到1/3之間。
優(yōu)選所述方法的步驟(b)在封閉的反應(yīng)器中進行，如有需要，可能進行攪拌，補加高密度流體和美喹他嗪溶液，連續(xù)地進行。
此外，本發(fā)明還涉及一種用于通過口服途徑給藥的藥物組合物，其包含根據(jù)本發(fā)明的絡(luò)合物和可能的藥學上可接受的賦形劑。
本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的絡(luò)合物或根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物用作藥物的用途，優(yōu)選用于治療變態(tài)反應(yīng)。
給出下面的實施例作為說明，采用以外消旋形式和/或D-或L-對映異構(gòu)體形式的美喹他嗪，另外使用β-環(huán)糊精、作為擴散劑的水、作為相互作用試劑的精氨酸。
對比實施例1美喹他嗪/β-環(huán)糊精絡(luò)合物的制備將2.5克外消旋形式和/或D-或L-形式的美喹他嗪、20.11克β-環(huán)糊精和5.11克水混合，并導(dǎo)入500毫升反應(yīng)器中。然后將二氧化碳在15MPa的壓力和75℃的溫度下引入反應(yīng)器中。所述裝置維持在這些操作條件下2小時。然后將釋放介質(zhì)后收集的粉末置于60℃的干燥器中過夜。
按照“美喹他嗪溶解實驗”中所示的方法測定絡(luò)合的美喹他嗪(D、L或外消旋體)的溶解度和溶解比率。結(jié)果列于表1中，并示于下

圖1中。
實施例2美喹他嗪/β-環(huán)糊精/精氨酸絡(luò)合物的制備除了試劑用量的改變外，步驟與實施例1中的一致。使用2.5克外消旋形式和/或D-或L-形式的美喹他嗪、20.11克β-環(huán)糊精、1.35克精氨酸、和5.63克水。
按照“美喹他嗪溶解實驗”中所示的方法測定絡(luò)合的美喹他嗪(D、L或外消旋體)的溶解度和溶解比率。結(jié)果列于表1中，并示于下圖1中。
對比實施例單獨的外消旋體、D-和L-美喹他嗪和美喹他嗪/β-環(huán)糊精的物理混合物和美喹他嗪/β-環(huán)糊精/精氨酸絡(luò)合物的溶解度此外，將由于使用根據(jù)本發(fā)明的絡(luò)合物所獲得的美喹他嗪溶解比率與簡單的環(huán)糊精/美喹他嗪混合物和任選相互作用試劑所獲得的溶解比率進行比較，其中后者的混合物稱為“物理混合物”，其與絡(luò)合物不同。
“物理混合物”的制備“物理混合物”相當于組分的簡單混合，是以非絡(luò)合的形式。因此采用用于制備絡(luò)合物的摩爾比率的美喹他嗪/環(huán)糊精以及作為相互作用試劑的可能的精氨酸，并對這些“物理混合物”進行溶解度實驗是有問題的。
據(jù)此可顯示根據(jù)本發(fā)明絡(luò)合物的優(yōu)越性，尤其與簡單的物理混合物進行對比，所述簡單的物理混合物相當于例如在專利申請FR 2 742053中記載的產(chǎn)品。
按照上述“美喹他嗪溶解實驗”中所示的方法測定僅美喹他嗪或物理混合物中美喹他嗪的溶解度和溶解比率。
增溶結(jié)果列于表1中，并示于下圖1中。
表1各種樣品中美喹他嗪的溶解比率單獨的美喹他嗪、簡單的物理混合物、或與環(huán)糊精或環(huán)糊精和精氨酸的絡(luò)合物。

圖1表示在35℃下攪拌15分鐘后，對于2g/l的美喹他嗪溶液測定的各種樣品的美喹他嗪的溶解比率。
因此注意到根據(jù)本發(fā)明的絡(luò)合物使得美喹他嗪的溶解度顯著增加，特別是在pH為9時。此pH值尤其有意義，因為它相當于腸道的pH。也應(yīng)注意到在此pH下單獨的美喹他嗪具有很低的溶解度。
也應(yīng)注意到外消旋美喹他嗪和與其任一對映異構(gòu)體絡(luò)合時溶解度的差異。很明顯，在絡(luò)合形式下，對映異構(gòu)體絡(luò)合物具有最好的溶解度。
實驗中還發(fā)現(xiàn)簡單的物理組分混合物，即使它們也能增加美喹他嗪的溶解比率，但不能得到與絡(luò)合物所得結(jié)果一樣滿意的結(jié)果。因此，絡(luò)合物的溶解比率增加約3倍。同樣，沒有相互作用試劑的簡單的物理混合物也不能得到與根據(jù)本發(fā)明絡(luò)合物所得結(jié)果一樣滿意的結(jié)果。
權(quán)利要求
1.一種絡(luò)合物，包含美喹他嗪、環(huán)糊精和相互作用試劑，其中在35℃下攪拌15分鐘后，對2g/l的美喹他嗪在水中的混合物測定的絡(luò)合的美喹他嗪在水中的溶解比率，在pH 9時大于50％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的絡(luò)合物，其中美喹他嗪僅是一種對映異構(gòu)體D-或L-的形式，且其中在35℃下攪拌15分鐘后，對2g/l的美喹他嗪在水中的混合物測定的絡(luò)合的美喹他嗪在水中的溶解比率，在pH 9時大于60％，優(yōu)選在pH 9時大于70％。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的絡(luò)合物，其中美喹他嗪處于其L-對映異構(gòu)體的形式，且其中在35℃下攪拌15分鐘后，對2g/l的美喹他嗪在水中的混合物測定的絡(luò)合的美喹他嗪在水中的溶解比率，在pH 9時大于80％。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的絡(luò)合物，其中所述相互作用試劑為L-精氨酸。
5.制備權(quán)利要求1到4任一項絡(luò)合物的方法，其包含以下的連續(xù)階段a)使美喹他嗪與環(huán)糊精和相互作用試劑接觸；b)通過在一種或多種擴散劑的存在下，在靜態(tài)模式下使壓力下的高密度流體與步驟(a)中獲得的所述混合物接觸，進行分子擴散步驟；c)回收如此形成的美喹他嗪/環(huán)糊精/相互作用試劑的絡(luò)合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中其包括另外的干燥所述絡(luò)合物的步驟(d)，優(yōu)選在60℃到80℃的溫度下進行干燥。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或權(quán)利要求6的方法，其中所述壓力下的高密度流體為二氧化碳。
8.根據(jù)權(quán)利要求5到7任一項的方法，其中所述擴散劑選自醇、酮、醚、酯和水，有或沒有表面活性劑，及其混合物，優(yōu)選水。
9.根據(jù)權(quán)利要求5到8任一項的方法，其中在攪拌下進行分子擴散步驟(b)。
10.根據(jù)權(quán)利要求5到9任一項的方法，其中連續(xù)或不連續(xù)地加入所述擴散劑，其量為1質(zhì)量％到25質(zhì)量％，優(yōu)選10質(zhì)量％到25質(zhì)量％。
11.根據(jù)權(quán)利要求5到10任一項的方法，其中所述美喹他嗪/環(huán)糊精的摩爾比在1/1到1/10之間，優(yōu)選在1/1到1/5之間，在優(yōu)選方式中在1/2到1/3之間。
12.根據(jù)權(quán)利要求5到11任一項的方法，其中所述美喹他嗪/相互作用試劑的摩爾比在1/1到1/10之間，優(yōu)選在1/1到1/5之間，在優(yōu)選方式中在1/1到1/3之間。
13.一種用于通過口服途徑給藥的藥物組合物，其包含權(quán)利要求1到4任意項的絡(luò)合物。
14.權(quán)利要求1到4任一項的絡(luò)合物或權(quán)利要求13的藥物組合物用作藥物的用途，優(yōu)選用于治療變態(tài)反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種包含美喹他嗪、環(huán)糊精和相互作用試劑的絡(luò)合物，其特征在于在35℃下攪拌15分鐘后，對2g/l的美喹他嗪在水中的混合物測定的絡(luò)合的美喹他嗪在水中的溶解比率，在pH 9時大于50％。本發(fā)明亦涉及制備所述絡(luò)合物和包含其的藥物組合物的方法。
文檔編號A61K31/5415GK101043908SQ200580035870
公開日2007年9月26日 申請日期2005年10月19日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月21日
發(fā)明者伯納德·弗雷斯, 胡貝特·洛沙爾 申請人:皮埃爾法布爾制藥公司