專利名稱：：用于生物活性化合物可控制釋放遞送的藥物組合物的制作方法本申請(qǐng)要求在2004年8月12日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)系列號(hào)60/600,907的優(yōu)先權(quán)。1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及生物活性化合物可控制釋放遞送的領(lǐng)域，并且涉及用于含有至少一個(gè)堿性基團(tuán)的生物活性化合物的可控制釋放遞送的組合物和方法。2.發(fā)明背景在一段時(shí)間內(nèi)以可控方式遞送生物活性化合物的能力一直是一種挑戰(zhàn)。生物活性化合物的可控釋放遞送可以通過保護(hù)它們?cè)隗w內(nèi)免受降解而提高生物利用度，并且同時(shí)取代多次注射或者連續(xù)灌輸，由于這些生物活性化合物短的半衰期，多次注射和連續(xù)灌輸是必需的。減少施用頻率可以提高患者的順應(yīng)性?？缮锝到獾木酆衔镌谝浦惭b置中用作藥物載體已有三十多年[Langer，R.和Chasin，M.(Eds)PolymersasDrugDeliverySystems，MarcelDekker，NewYork，NY，1990]。將可生物降解的聚合物用作生物活性化合物的持續(xù)遞送載體的優(yōu)點(diǎn)在于，由于它們被水解成為可溶的無毒寡聚物或單體，在遞送它們的劑量后，它們不需要移除。生物降解速率取決于所述聚合物的物理化學(xué)特性，包括結(jié)晶度、疏水性、化學(xué)結(jié)構(gòu)、分子量和分子量分配。理論上，可以設(shè)計(jì)或定制這些特征，以開發(fā)在需要的治療持續(xù)時(shí)間內(nèi)以可控釋放方式的藥物遞送系統(tǒng)?，F(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)描述了許多生物活性化合物，其與可生物降解聚合物組合，以在生理?xiàng)l件下通過使用適當(dāng)?shù)木酆衔锒@得延長(zhǎng)的釋放。在現(xiàn)有技術(shù)組合物中的生物活性化合物可以是不帶電的分子、分子復(fù)合體、鹽、醚、酯或酰胺的形式[US6,528,080，5,739,176，5,077,049和US4,938,763]。用于可注射或可移植組合物的鹽的具體實(shí)例包括醋酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽等。然而，這樣的制劑的成功局限于一些穩(wěn)定的并且具有廣泛治療性血液濃度范圍的生物活性化合物，例如，亮丙立德、gosorelin和rhGH。如果生物活性化合物包含活性官能團(tuán)，并且具有有限治療性血液濃度范圍，那么對(duì)于這樣的生物活性化合物的可控釋放遞送系統(tǒng)的成功開發(fā)是十分有挑戰(zhàn)性的。這主要是由于所述生物活性化合物在遞送系統(tǒng)中的不穩(wěn)定性，以及所述生物活性化合物從所述遞送系統(tǒng)的不可控釋放模式，例如，在釋放的開始、中間和后期突發(fā)作用。對(duì)于使用可生物降解聚合物的可控釋放遞送系統(tǒng)的成功開發(fā)，一些包含堿性基團(tuán)(包括伯胺、仲胺和叔胺)的生物活性化合物可以引起嚴(yán)重的障礙。所述化合物可以以不可控方式改變(或催化)聚合物載體的水解過程，和/或與所述聚合物或它們的降解產(chǎn)物反應(yīng)以形成不需要的酰胺藥物衍生物。這些衍生物的形成不但減少了實(shí)際遞送的劑量，而且可以引起意外的副作用。生物活性化合物和聚合物載體之間的相互作用/反應(yīng)可以發(fā)生在下列各項(xiàng)中1)在配制過程中，將生物活性化合物結(jié)合在聚合物載體中，諸如裝入微膠囊、注射成型、擠壓成型、與聚合物溶液在有機(jī)溶劑中混合等；2)在保存過程中，和3)在生物降解過程中以及生物活性化合物體內(nèi)釋放過程中。在使用溶劑蒸發(fā)/萃取方法形成微粒過程中，報(bào)道了在含有堿性官能團(tuán)(即，胺基)的生物活性化合物和聚合物之間的相互作用/反應(yīng)，在所述微粒形成過程中，所述生物活性化合物和聚合物被溶解/分散在有機(jī)溶劑中[KrishnanM.和FlanaganDR.，JControlRelease.2000Nov3；69(2)273-81]。形成了顯著量的酰胺部分。清楚地表明，通常用于制備可生物降解聚合物藥物遞送系統(tǒng)的溶劑可以允許生物活性化合物和聚合物之間的快速反應(yīng)。在另外的研究中，報(bào)道了聚合物通過有機(jī)胺的加速降解[LinWJ，F(xiàn)lanaganDR，LinhardtRJ.PharmRes.1994Jul；11(7)1030-4.]。還報(bào)道，發(fā)現(xiàn)含有簡(jiǎn)單藥物鹽例如鹽酸表柔比星的聚合物基質(zhì)的降解促進(jìn)聚合物的降解，并且隨后影響從這些微粒的釋放行為[BirnbaumDT，Brannon-PeppasL.MolecularweightdistributionchangesduringdegradationandreleaseofPLGAnanoparticlescontainingepirubicinHCl.JBiomaterSciPolymEd.2003；14(1)87-102]。Domb等報(bào)道，在體外水性降解介質(zhì)中，含有活性胺及其鹽的藥物也促進(jìn)可生物降解聚合物的降解[DombAJ，TurovskyL，NudelmanR.，PharmRes.1994Jun；11(6)865-8]。對(duì)于生物活性化合物持續(xù)一段延長(zhǎng)時(shí)間的可控釋放遞送，所述反應(yīng)和催化的降解都是不需要的。當(dāng)將可生物降解聚合物，諸如聚乳酸、聚羥基乙酸、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛等用作藥物遞送系統(tǒng)時(shí)，聚合物(諸如例如聚交酯和聚交酯-共-乙交酯)的生物降解引起水分吸收和水性通道或孔的產(chǎn)生，如果生物活性化合物變得水溶，它們可以從這些水性通道或孔滲漏(或擴(kuò)散出來)。另外，聚合物降解產(chǎn)物的累積降低了正在降解的聚合物基質(zhì)內(nèi)的pH，并且最近報(bào)道局部pH值在1.5和4.7之間(NaDH，YounYS，LeeSD，SonMO，KimWA，DeLucaPP，LeeKC.MonitoringofpeptideacylationinsidedegradingPLGAmicrospheresbycapillaryelectrophoresisandMALDI-TOFmassspectrometry.JControlRelease.2003Oct30；92(3)291-9；和其中引用的參考文獻(xiàn))。聚合物基質(zhì)內(nèi)部的酸性微環(huán)境可以誘導(dǎo)一些不需要的化學(xué)降解反應(yīng)，特別是對(duì)于含有活性胺基的生物活性化合物，諸如肽和蛋白。在文獻(xiàn)[SchwendemanSP.，RecentadvancesinthestabilizationofproteinsencapsulatedininjectablePLGAdeliverysystems.CritRevTherDrugCarrierSyst.2002；19(1)73-98；SinhaVR，TrehanA.，Biodegradablemicrospheresforproteindelivery.JControlRelease.2003Jul31；90(3)261-80]中評(píng)論了現(xiàn)有技術(shù)中關(guān)于生物活性化合物和聚合物在配制、保存和體內(nèi)釋放過程中的不穩(wěn)定性或反應(yīng)/相互作用的更多的實(shí)例，所述文獻(xiàn)通過參考完全結(jié)合于此。一些有機(jī)酸，諸如乙酸、檸檬酸、苯甲酸、琥珀酸、酒石酸、肝素、抗壞血酸及其非毒性鹽，已在現(xiàn)有技術(shù)中得以描述，并且在許多可控釋放的可生物降解系統(tǒng)中用作聚合物降解增強(qiáng)劑。(PCT-專利申請(qǐng)WO93/17668(第14頁，4-13行)和美國專利4,675,189)(第11欄，5-19行)。因此，不能期望這樣的酸添加劑能夠穩(wěn)定所述聚合物。已經(jīng)研究了各種其它途徑，已獲得對(duì)含有活性堿性基團(tuán)的生物活性化合物的成功的可控釋放遞送。然而，盡管巨大的研究努力嘗試，迄今為止只有少量的用于生物活性化合物可控釋放遞送的產(chǎn)品可以商購。[參見，例如，USPat.Nos.4,728,721(Leuprolide，LupronDepot)；4,938,763(Leuprolide，Eligard)；5,225,205(TriptorelinPamoate，Trelstar)；4,767,628(GoserelinAcetate，Zoladex)；5,538,739(Octreotide，SANDOSTATINLAR)；5,654,010(recombinanthumangrowthhormone，NutropinDepot)；4,675,189；5,480,656；4,728,721]。清楚地，存在對(duì)于開發(fā)新的和適宜的遞送系統(tǒng)的需要，所述遞送系統(tǒng)穩(wěn)定生物活性化合物，控制聚合物的降解，限制突發(fā)作用，并且在治療持續(xù)時(shí)間內(nèi)的治療限制內(nèi)維持藥物的釋放。因此，本發(fā)明的目的是解決上文列舉的現(xiàn)有技術(shù)中的不足，并且提供用于向受試者可控釋放遞送生物活性化合物的藥物組合物，其包括a)生物活性化合物和衍生于六羥基環(huán)己烷的聚陰離子的復(fù)合物，所述生物活性化合物具有至少一個(gè)堿性官能團(tuán)，聚陰離子具有至少兩個(gè)負(fù)電荷官能團(tuán)；和b)藥用載體，其包括可生物降解的、水不溶性的聚合物。本發(fā)明還提供用于生產(chǎn)這樣的可控釋放藥物組合物的方法和應(yīng)用其的方法。發(fā)明概述本發(fā)明提供用于向受試者可控釋放遞送一種或多種生物活性化合物的組合物和方法。具體地，一種用于向受試者可控釋放遞送生物活性化合物的藥物組合物，其包括a)生物活性化合物和衍生于六羥基環(huán)己烷的聚陰離子的復(fù)合物，所述生物活性化合物具有至少一個(gè)堿性官能團(tuán)，聚陰離子具有至少兩個(gè)負(fù)電荷官能團(tuán)；和b)藥用載體，其包括可生物降解的、水不溶性的聚合物。通過將生物活性化合物與聚陰離子復(fù)合，牢固、穩(wěn)定的復(fù)合物可以被結(jié)合到長(zhǎng)期作用的給藥系統(tǒng)中，所述給藥系統(tǒng)具有低起始突發(fā)釋放，并且與在許多現(xiàn)有技術(shù)中發(fā)現(xiàn)的那些相比，具有更理想的藥物釋放-時(shí)間曲線。令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的聚陰離子可以通過形成穩(wěn)定的復(fù)合物而減少或防止含有堿性基團(tuán)的生物活性化合物和聚合物或其降解產(chǎn)物之間的相互作用/反應(yīng)。所述復(fù)合物可以在水中或生物流體中具有低溶解性。優(yōu)選地，所述復(fù)合物還在用于制備劑型的溶劑中具有低的溶解性。通過減少或防止生物活性化合物和聚合物和/或其降解產(chǎn)物之間的相互作用/反應(yīng)，這些特性不但可以在配制過程中，而且在釋放過程中穩(wěn)定生物活性化合物和減緩聚合物的降解。更重要地，這些特性可以引起生物活性化合物從可生物降解聚合物載體以高度理想的釋放模式進(jìn)行遞送。它可以允許生物活性化合物向受試者在延長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)的持續(xù)遞送，例如，從幾周到幾個(gè)月，以使受試者受益。因此，本發(fā)明的目的是提供用于向受試者可控釋放遞送生物活性化合物的藥物組合物，其包括a)生物活性化合物和衍生于六羥基環(huán)己烷的聚陰離子的復(fù)合物，所述生物活性化合物具有至少一個(gè)堿性官能團(tuán)，聚陰離子具有至少兩個(gè)負(fù)電荷官能團(tuán)；和b)藥用載體，其包括可生物降解的、水不溶性的聚合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供提供一組含有至少一個(gè)堿性官能團(tuán)的生物活性化合物，其可以受益于持續(xù)可控釋放遞送系統(tǒng)。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一組聚陰離子，其可以與生物活性化合物形成穩(wěn)定的復(fù)合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于制備本發(fā)明的生物活性化合物和聚陰離子之間的復(fù)合物的方法。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種復(fù)合物，其不但在配制和保存過程中，而且在體內(nèi)聚合物降解和藥物釋放過程中，可以減少或防止聚合物被生物活性化合物不必要地降解。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種復(fù)合物，其不但在配制和保存過程中，而且在體內(nèi)聚合物降解和藥物釋放過程中，穩(wěn)定生物活性化合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種藥用載體，其包括可生物降解的水不溶性聚合物，所述聚合物使得表現(xiàn)出生物活性化合物的持續(xù)釋放的生物活性化合物/聚陰離子復(fù)合物分散在其中。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種藥用組合物，其使得生物活性化合物/聚陰離子復(fù)合物結(jié)合在其中，所述復(fù)合物可以釋放保留其生物活性的生物活性化合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種用于醫(yī)學(xué)應(yīng)用諸如藥物遞送、接種、基因治療等的藥用組合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種藥用組合物，其適于口服或腸胃外施用；黏膜施用；眼部施用；皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)、或肌內(nèi)注射；通過吸入施用；和局部施用。讀過下述公開實(shí)施方案的詳述后，本發(fā)明的這些和其它目的將變得顯而易見。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及用于向受試者可控釋放遞送生物活性化合物的藥物組合物，其包括a)生物活性化合物和衍生于六羥基環(huán)己烷的聚陰離子的復(fù)合物，所述生物活性化合物具有至少一個(gè)堿性官能團(tuán)，聚陰離子具有至少兩個(gè)負(fù)電荷官能團(tuán)；和b)藥用載體，其包括可生物降解的、水不溶性的聚合物，并且涉及制備和應(yīng)用這樣的組合物的方法。本發(fā)明的組合物可以通過本領(lǐng)域已知的方法以任何常規(guī)藥物施用形式制備。本發(fā)明的組合物的非限制性實(shí)例為溶液、混懸液、分散體、乳劑、滴劑、氣溶膠、膏劑、半固體、糊劑、膠囊、片劑、固體植入物、或微粒。本發(fā)明的藥物組合物的優(yōu)點(diǎn)包括生物活性化合物在體內(nèi)的低突發(fā)和穩(wěn)定的可控釋放。它可以允許在延長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)向受試者遞送生物活性化合物，例如，從幾天到幾個(gè)月。術(shù)語“一(a)”、“一種(an)”和“一(one)”，當(dāng)用于本文時(shí)，意思可以解釋為“一種或多種”和“至少一種”。術(shù)語“生物活性化合物”意欲包括具有診斷和/或治療特性的任何物質(zhì)，其包括，但不限于，小分子、大分子、肽、蛋白或酶。治療特性的非限制性實(shí)例為抗代謝的、抗真菌的、消炎的、抗腫瘤的、抗感染的、抗生素的、營養(yǎng)的、激動(dòng)劑和拮抗劑特性。更具體地，本發(fā)明的生物活性化合物可以是能夠與衍生于六羥基環(huán)己烷的聚陰離子形成復(fù)合物的任何化合物，特別是含有電子供體堿性基團(tuán)的化合物，所述電子供體堿性基團(tuán)諸如堿性氮原子，例如，胺、亞胺或環(huán)氮。生物活性化合物優(yōu)選地包含一個(gè)或多個(gè)暴露的可質(zhì)子化胺官能團(tuán)，特別優(yōu)選多數(shù)這樣的基團(tuán)。用于制備本發(fā)明穩(wěn)定的復(fù)合物的生物活性化合物包括，但不限于，多柔比星、多西環(huán)素、地爾硫、環(huán)苯扎林、桿菌肽、諾斯卡品、紅霉素、多鏈絲霉素、萬古霉素、去甲替林、奎尼丁、麥角胺、苯扎托品、維拉帕米、氟桂利嗪、丙咪嗪、慶大霉素、卡那霉素、新霉素、阿莫西林、阿米卡星、阿貝卡星、班貝霉素、不替羅星、地貝卡星、二氫鏈霉素、福提霉素、異帕米星、微米星(micronimicin)、奈替米星、paromycin、核糖霉素、雷帕霉素、西索米星、鏈霉素和妥布霉素、阿米卡星、新霉素、鏈霉素和妥布霉素、乙胺嘧啶、納曲酮、利多卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、布比卡因、丁卡因、羅哌卡因、氧化毒素、加壓素、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、促乳素、黃體生成素、黃體生成素釋放激素(LHRH)、LHRH激動(dòng)劑、LHRH拮抗劑、生長(zhǎng)素(包括人、豬和牛的)、生長(zhǎng)素釋放因子、胰島素、促紅細(xì)胞生成素(包括所有具有紅細(xì)胞生成活性的蛋白)、促生長(zhǎng)素抑制素、胰高血糖素、白細(xì)胞介素、干擾素-α、干擾素-β、干擾素-γ、促胃液素、四肽胃泌素、五肽胃泌素、尿抑胃素、分泌素、降鈣素、腦啡肽、內(nèi)啡肽、血管緊張素、促甲狀腺素釋放激素(TRH)、腫瘤壞死因子(TNF)、甲狀旁腺素(PTH)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)、肝素酶、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEG-F)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)、hANP、胰高血糖素樣肽(GLP-1)、exenatide、肽YY(PYY)、腎素、緩激肽、桿菌肽、多鏈絲霉素、多粘菌素E、短桿菌酪肽、短桿菌肽、環(huán)孢素(其包括合成的類似物及其藥物活性片段)、酶、細(xì)胞因子、抗體、疫苗、抗生素、抗體、糖蛋白、促卵泡激素、高托爾芬、taftsin、胸腺生成素、胸腺素、胸腺刺激素、胸腺體液因子、血清胸腺因子、集落刺激因子、胃動(dòng)素、鈴蟾肽、dinorphin、神經(jīng)降壓肽、cerulein、尿激酶、血管舒緩素、P物質(zhì)類似物和拮抗劑、拮抗劑II、凝血因子VII和IX、溶菌酶、短桿菌素、促黑激素、甲狀腺激素釋放激素、促甲狀腺激素、促胰酶素、縮膽囊素、人胎盤催乳素、人絨毛膜促性腺素、蛋白合成刺激肽、腸抑胃肽、血管活性腸肽、血小板衍生生長(zhǎng)因子、以及它們的合成類似物和修飾和藥物活性片段。當(dāng)用于本文時(shí)，術(shù)語“聚陰離子”意欲包括含有至少2個(gè)或多個(gè)負(fù)電荷官能團(tuán)的任何分子。本發(fā)明的聚陰離子衍生于六羥基環(huán)己烷，其通過與能夠同生物活性化合物形成穩(wěn)定復(fù)合物的磷酸或硫酸基團(tuán)酯化而形成。肌-肌醇是六羥基環(huán)己烷九種已知的順式異構(gòu)體中的一種，一種在植物和動(dòng)物中富含的6-碳環(huán)結(jié)構(gòu)。例如，肌醇六磷酸(InP6，植酸)是一種天然膳食成分，并且組成了大多數(shù)谷物、豆類、堅(jiān)果類、含油種子和大豆的0.4-6.4％(w/w)。擴(kuò)大的證據(jù)群體表明，如果不是全部的哺乳動(dòng)物細(xì)胞，那么也是許多哺乳動(dòng)物細(xì)胞含有具有5個(gè)或多個(gè)磷酸基團(tuán)的肌醇多磷酸。例如，InP6在大部分的哺乳動(dòng)物細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞中它可以輔助調(diào)控各種重要的細(xì)胞功能。還表明，InP6作用為抗氧化劑，其通過與多價(jià)陽離子諸如銅和鐵螯合，防止負(fù)責(zé)細(xì)胞損傷和癌癥發(fā)生的活性氧種類的產(chǎn)生。肌醇聚陰離子的一些其它實(shí)例包括，但不限于，更低的肌醇磷酸、(即，肌醇五磷酸、肌醇四磷酸、肌醇三磷酸、肌醇二磷酸)、和其它聚磷酸化的有機(jī)化合物，肌醇六硫酸(InS6)和更低的肌醇硫酸。所述聚陰離子可以以酸或以鹽的形式存在。特別優(yōu)選至少兩個(gè)或多個(gè)負(fù)電荷基團(tuán)的聚陰離子，特別地，肌醇六磷酸(inositolhexaphospate)(InP6，植酸)和肌醇六硫酸(inositolhexasulphate)(InS6)。術(shù)語“穩(wěn)定的復(fù)合物”意指物理和化學(xué)穩(wěn)定的復(fù)合物，它們?cè)趯⑸锘钚曰衔锖途坳庪x子在這樣的條件下，即，形成穩(wěn)定的復(fù)合物的條件下正確組合時(shí)而形成，例如，將生物活性化合物和聚陰離子的水性溶液混合直到復(fù)合物形成。所述復(fù)合物可以以固體形式(例如，糊劑、粒劑、粉劑或冷凍干燥劑)，或者粉末形式的所述復(fù)合物可以被研磨得足夠細(xì)碎，以便均一地分散在可生物降解聚合物載體中。這種復(fù)合物典型地采用沉淀物的形式，所述沉淀物在將生物活性化合物和聚陰離子的水性制劑組合時(shí)產(chǎn)生。任選地，可以將一種或多種藥用賦形劑結(jié)合到所述復(fù)合物中。這樣的賦形劑可以作用為生物活性化合物或其復(fù)合物的穩(wěn)定劑。非限制性實(shí)例包括亞硫酸氫鈉、對(duì)-氨基苯甲酸、硫脲、甘氨酸、甲硫氨酸、甘露醇、蔗糖、聚乙二醇(PEG)等。通過實(shí)例的方式，可以將可溶性抗生素(例如，多柔比星)溶解在水中，并且可以向其中加入InP6的溶液。藥物InP6復(fù)合物沉淀出來?？梢詫⑺龀恋砦锵礈?，然后通過離心或過濾而分離。將分離的復(fù)合物在真空中干燥。作為另一實(shí)例，可以向局部麻醉劑(例如，鹽酸丁卡因)溶液中加入InP6的水性溶液。藥物InP6復(fù)合物沉淀出來。作為另一實(shí)例，可以向肽(例如，胰高血糖素樣肽1(GLP-1))溶液中加入InP6的水性溶液。肽InP6復(fù)合物沉淀出來?？梢詫⑺龀恋砦锵礈?，然后通過離心或過濾而分離。將分離的復(fù)合物在真空中干燥。作為另一實(shí)例，可以向酶(例如，溶菌酶)溶液中加入InP6的水性溶液。酶InP6復(fù)合物沉淀出來?？梢詫⑺龀恋砦锵礈?，然后通過離心或過濾而分離。將分離的復(fù)合物在真空中干燥。本發(fā)明的生物活性化合物和聚陰離子的穩(wěn)定的復(fù)合物可以任選地與一些賦形劑一起結(jié)合到藥用載體中，所述藥用載體包括可生物降解的水不溶性聚合物。術(shù)語“可生物降解的水不溶性聚合物”意欲包括可以在體內(nèi)應(yīng)用的任何生物相容的和/或可生物降解合成的以及天然的聚合物?！翱缮锝到獾乃蝗苄跃酆衔铩边€意欲包括在37℃時(shí)在水中或生物流體中不溶或變得不溶的聚合物。應(yīng)用本領(lǐng)域已知的技術(shù)(例如，美國專利4,728,721)，可以將聚合物純化，任選地，以移除單體和寡聚體。所述聚合物的一些非限制性實(shí)例是聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚己酸內(nèi)酯、polydioxanones、聚碳酸酯、多羥基丁酸酯、聚亞烷基草酸酯、聚酐、聚酰胺、聚酰胺酯、聚氨基甲酸酯、聚縮醛、聚原碳酸酯、聚磷腈、多羥基戊酸酯、聚亞烷基琥珀酸酯、和聚原酸酯、和共聚物、嵌段共聚物、支化共聚物、三元共聚物以及它們的組合物和混合物。此外，可生物降解的水不溶性聚合物可以包括末端封端的、末端未封端的、或者末端封端的及末端未封端的聚合物的混合物。末端封端的聚合物通常定義為具有封端的羧基末端基團(tuán)。未封端的聚合物如在本領(lǐng)域內(nèi)經(jīng)典定義的那樣，特別具有自由的羧基末端基團(tuán)。聚合物適當(dāng)?shù)姆肿恿靠梢杂杀绢I(lǐng)域的普通技術(shù)人員確定。當(dāng)確定分子量時(shí)，可以考慮的因素包括，所需要的聚合物降解速率、力學(xué)強(qiáng)度和聚合物在溶劑中的溶解速率。典型地，聚合物適當(dāng)范圍的分子量是約2,000道爾頓到約150,000道爾頓，具有1.1-2.8的多分散性，除了其它因素，這取決于選用的是哪一種聚合物。當(dāng)用于本文時(shí)，術(shù)語“藥用載體”意欲包括具有環(huán)境響應(yīng)特性(例如，熱敏性的、pH敏性的、電敏性的等)的任何載體，可注射溶液或混懸液、顆粒、薄膜、小球、圓柱體、圓盤、微膠囊、微球體、納米球體、微粒、圓片、微團(tuán)、脂質(zhì)體、和其它已知的用于藥物遞送的聚合物構(gòu)型。用于配制各種藥用聚合物載體的方法在本領(lǐng)域內(nèi)是公知的。例如，在美國專利6,410,044；5,698,213；6,312,679；5,410,016；5.529,914；5,501,863；和PCT公布號(hào)WO93/16687；4.938,763；5,278,201；5,278,202；EP0,058,481中描述了許多方法和材料，這些專利和公布通過參考全部結(jié)合于此。按照本發(fā)明，當(dāng)生物活性化合物/聚陰離子復(fù)合物分散在聚合物基質(zhì)中形成可以注射或移植到受試者的固體移植物時(shí)，可以生成組合物。應(yīng)用常規(guī)的聚合物熔融-加工技術(shù)，諸如，但不限于，擠壓、壓縮和注射成型法，其中高溫(優(yōu)選地低于100℃)用于在移植物制備中的聚合物基質(zhì)熔融，這些移植物可以從本發(fā)明的生物活性化合物/聚陰離子復(fù)合物進(jìn)行制備，任選地含有藥用賦形劑。這樣的移植物的制備可以在無菌條件下進(jìn)行，或者備選地通過輻射照射進(jìn)行末期滅菌，輻射滅菌使用但不限于，γ射線或電子束滅菌。按照本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，生物活性化合物/聚陰離子復(fù)合物和聚合物的均一混合物可以通過在任何適宜的儀器例如在球磨機(jī)中，和在室溫下或者甚至在更低的溫度，例如＜10℃，進(jìn)行干混合而制備。粉末成分的比例可以在寬范圍內(nèi)變化，例如，對(duì)于生物活性化合物0.1-30重量％，這取決于所需要的治療效果。生物活性化合物/聚陰離子復(fù)合物和聚合物的均一混合物還可以通過將所述復(fù)合物分散在處于有機(jī)溶劑中的聚合物溶液中，接著通過蒸發(fā)作用或凍干作用移除有機(jī)溶劑而制備。得到的固體可以被研磨成細(xì)碎的粉末。按照本發(fā)明，一旦所給的混合物被充分勻漿，它可以應(yīng)用本領(lǐng)域已知的技術(shù)進(jìn)行塑模。例如，在塑模之前，它可以通過漸進(jìn)地加熱而被漸進(jìn)地壓縮。壓縮比例可以取決于各種因素而不同，諸如儀器的幾何形狀或粉末混合物的顆粒大小。當(dāng)混合進(jìn)行時(shí)，它所經(jīng)歷的預(yù)先加熱的控制和變化的控制是更加重要的這取決于要被處理的產(chǎn)物(共聚物、生物活性化合物)的性質(zhì)，進(jìn)行的每一份努力都是維持溫度梯度不超過大約100℃。粉末混合物經(jīng)受的初始溫度可以是25℃，取決于環(huán)境可以更低或更高。塑模溫度應(yīng)該保持盡可能低，優(yōu)選地，不超過100℃，并且溫度的上限由生物活性化合物的性質(zhì)決定，所述生物活性化合物不應(yīng)該經(jīng)受變質(zhì)。充分的壓力和充分的溫度促進(jìn)成分最好地均一化，并且特別地，復(fù)合物貫穿共聚物實(shí)體的均一分布可以容易地通過簡(jiǎn)單的試驗(yàn)而確定。備選地，均一化的粉末可以在室溫下壓模，與FTIR小球的制備相似。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，將具有50/50摩爾比例的D，L-丙交酯對(duì)乙交酯的D，L-丙交酯和乙交酯的共聚物溶解在二氯甲烷中。向這一溶液中加入丁卡因肌醇六磷酸，并且用高剪切力攪拌器分散。將得到的混合物置于旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器中，并且在真空下將大部分的二氯甲烷去除。將得到的稠分散體倒入玻璃平板中以形成薄膜。將這樣得到的薄膜熔融，并且壓模成約0.5mm厚的薄膜。按照本發(fā)明，備選地，可以將均一化的粉末熔融，并且擠壓或者注模成本領(lǐng)域已知的不同形狀的固體移植物。實(shí)際擠壓可以通過標(biāo)準(zhǔn)形狀和尺寸的噴嘴方式進(jìn)行。擠壓產(chǎn)物的冷卻通過任何適當(dāng)?shù)姆绞綄?shí)現(xiàn)，諸如冷的無菌空氣或氣體或者簡(jiǎn)單地通過自然熱量散發(fā)。按照本發(fā)明，這些固體劑型，例如，纖維、棒狀、薄膜或圓片，可以通過粉碎或研磨變成微粒形狀。然后，將上文所述的充分冷卻的擠壓或塑模產(chǎn)物在低溫下，優(yōu)選地在低于0℃的溫度，或者甚至更低，例如-20℃下，研磨成粉。然后，這樣研磨成粉的產(chǎn)品可以進(jìn)行篩選以獲得需要的顆粒大小。優(yōu)選的顆粒大小可以在1□m-500□m范圍，并且這些微粒遞送系統(tǒng)可以懸浮在適宜的常規(guī)藥用注射賦形劑中。按照本發(fā)明的另一方面，生物活性化合物的特別有效的和有效的腸胃外藥物制劑還可以在藥用溶劑中制備成聚合物的液體或混懸液形式，其包含分散的或溶解的藥物/聚陰離子復(fù)合物。通過與聚陰離子復(fù)合，生物活性化合物中的活性基團(tuán)不能與溶液中的聚合物相互作用。因此，本發(fā)明組合物中的生物活性化合物的穩(wěn)定性通過與本發(fā)明的聚陰離子復(fù)合而得到提高。因此，然而，按照本發(fā)明，提供了一種包括與聚陰離子和聚合物復(fù)合的生物活性化合物的藥物組合物，其用于長(zhǎng)期釋放生物活性化合物，其特征在于所述組合物以可注射溶液/混懸液的形式存在，其包括(a)生物活性化合物和六羥基環(huán)己烷衍生物的復(fù)合物，所述生物活性化合物具有至少一個(gè)堿性官能團(tuán)，聚陰離子具有至少兩個(gè)負(fù)電荷官能團(tuán)；和(b)可生物降解的、水不溶性的聚合物；(c)藥用有機(jī)溶劑，其為所述聚合物的溶劑。適當(dāng)?shù)纳锘钚曰衔锖途坳庪x子是上文定義的那些，并且特別優(yōu)選的聚陰離子是如上文所定義那樣含有至少2個(gè)磷酸或硫酸基團(tuán)的那些，更優(yōu)選地是InP6和InS6。按照生物活性化合物和聚陰離子的性質(zhì)，和需要的肽藥物釋放的時(shí)間，復(fù)合物中生物活性化合物與聚陰離子的摩爾比例從0.1∶1到1∶0.1不等?？梢詰?yīng)用任何適當(dāng)?shù)目缮锝到饩酆衔铮瑮l件是所述聚合物在37℃在水性介質(zhì)或體液中不溶或者變得不溶。適當(dāng)?shù)目缮锝到饩酆衔锸巧衔亩x的那些。所述組合物中存在的可生物降解聚合物的類型、分子量和量可以影響生物活性化合物從可控釋放移植物釋放的時(shí)間長(zhǎng)度。為了獲得可控釋放移植物的需要的特性，可以由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員對(duì)在所述組合物中存在的可生物降解聚合物的類型、分子量和量進(jìn)行選擇。適當(dāng)?shù)乃幱糜袡C(jī)溶劑包括，但不限于，N-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、碳酸異丙烯酯、己內(nèi)酰胺、三醋精、苯甲酸芐酯、苯甲醇、乳酸乙酯、甘油三乙酸酯、檸檬酸酯、和聚乙二醇、烷氧基聚乙二醇和聚乙二醇乙酸酯等，或者它們的任何組合。對(duì)于可生物降解聚合物的有機(jī)溶劑的標(biāo)準(zhǔn)是，它們是藥用的并且易混合以分散在水性介質(zhì)或體液中。合適的有機(jī)溶劑能擴(kuò)散到體液中，以便液體組合物凝結(jié)或凝固在適當(dāng)位置形成移植物?？梢詰?yīng)用這樣的溶劑的單一的和/或混合物，這樣的溶劑的適用性可以通過簡(jiǎn)單的試驗(yàn)而容易地確定。本發(fā)明的藥物組合物典型地含有0.1-40％w/v范圍的生物活性化合物。一般地，最理想的藥物裝載取決于需要的釋放時(shí)間和生物活性化合物的功效。明顯地，對(duì)于低功效和的更長(zhǎng)釋放時(shí)間的生物活性化合物，可能需要更高水平的結(jié)合。本發(fā)明的溶液組合物的黏度由所用的聚合物和有機(jī)溶劑的分子量決定。例如，當(dāng)使用聚(丙交酯-共-乙交酯)時(shí)，在NMP中的聚酯溶液具有比在mPEG350中更低的黏度。典型地，當(dāng)使用相同的溶劑時(shí)，聚合物的分子量和濃度越高，黏度就越高。優(yōu)選地，溶液中聚合物的濃度低于70重量％。更優(yōu)選地，溶液中聚合物的濃度在20-50重量％之間。優(yōu)選地，所述復(fù)合物應(yīng)該在所用的有機(jī)溶劑中具有低溶解度。生物活性化合物的活性基團(tuán)結(jié)合到聚陰離子上，并且因此不易于與聚合物或溶劑相互作用/反應(yīng)。這極大地減小了與聚合物和其降解產(chǎn)物的不利相互作用/反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。按照本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，將簡(jiǎn)單的鹽，丁卡因氯化物，與在NMP中具有羧基末端基團(tuán)的50/50聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)溶液混合。對(duì)于體外研究，將小滴的混合物(約100mg)添加到磷酸緩沖的鹽溶液中。將接收的流體在選定的時(shí)間點(diǎn)用新鮮溶液替換，并且使用適當(dāng)?shù)姆治龇椒?，分析移出的PBS溶液的藥物濃度。按照本發(fā)明的另一實(shí)施方案，將丁卡因肌醇六磷酸與在NMP中具有羧基末端基團(tuán)的50/50聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)溶液混合。將藥物復(fù)合物均一地分散在聚合物溶液中。對(duì)于體外研究，將小滴的混合物(約100mg)添加到磷酸緩沖的鹽溶液中。將接收的流體在選定的時(shí)間點(diǎn)用新鮮溶液替換，并且使用適當(dāng)?shù)姆治龇椒ǎ治鲆瞥龅腜BS溶液的藥物濃度。按照本發(fā)明的另一實(shí)施方案，將抑生長(zhǎng)肽肌醇六磷酸和抑生長(zhǎng)肽乙酸鹽(octretideacetate)與在NMP中和甲氧基聚乙二醇350中具有羧基末端基團(tuán)的50/50聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)溶液混合。將藥物復(fù)合物均一地分散在聚合物溶液中。將組合物保存在室溫，并且通過HPLC分析，隨著時(shí)間監(jiān)測(cè)組合物中抑生長(zhǎng)肽的穩(wěn)定性。抑生長(zhǎng)肽與肌醇六磷酸的復(fù)合顯著地提高了抑生長(zhǎng)肽在組合物中隨時(shí)間的穩(wěn)定性。按照本發(fā)明的另一實(shí)施方案，將抑生長(zhǎng)肽肌醇六磷酸和抑生長(zhǎng)肽乙酸鹽(octretideacetate)與在NMP中和甲氧基聚乙二醇350中具有羧基末端基團(tuán)的50/50聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)溶液混合。將藥物復(fù)合物均一地分散在聚合物溶液中。在Sprague-Dawley雄性大鼠中皮下施用所述組合物以在適當(dāng)?shù)奈恢眯纬梢浦参?。通過在施用后預(yù)先確定的時(shí)間間隔取回移植物并且分析在移植物中剩余的抑生長(zhǎng)肽，而確定抑生長(zhǎng)肽的最初的釋放。還評(píng)估了抑生長(zhǎng)肽在配制和釋放過程中的穩(wěn)定性。抑生長(zhǎng)肽與肌醇六磷酸的復(fù)合顯著地降低了抑生長(zhǎng)肽最初的釋放，并且提高了抑生長(zhǎng)肽在釋放過程中隨著時(shí)間的穩(wěn)定性。生物活性化合物從這些在適當(dāng)?shù)奈恢眯纬傻囊浦参锏尼尫艑⒆裱瓕?duì)于藥物從單一聚合物裝置釋放的相同的基本原則。生物活性化合物的釋放可以受到下列各項(xiàng)的影響移植物的大小和形狀、生物活性化合物在移植物內(nèi)的裝載、包括生物活性化合物和具體的聚合物的滲透因素和聚合物的降解。取決于對(duì)于遞送所選的生物活性化合物的用量，上述參量可以由藥物遞送領(lǐng)域的技術(shù)人員調(diào)整以給出需要的釋放速率和持續(xù)時(shí)間。施用的可注射溶液組合物的用量將典型地決定于可控釋放移植物的需要的特性。例如，可注射溶液組合物的用量可以影響所述生物活性化合物從可控釋放移植物釋放的時(shí)間長(zhǎng)度。按照本發(fā)明的另一方面，微球形式的組合物通過將在聚合物載體中的生物活性化合物/聚陰離子復(fù)合物包封而制備。生物活性化合物/聚陰離子復(fù)合物可以使用具有獨(dú)特特性的各種生物相容性和/或可生物降解聚合物而包封，所述聚合物適用于遞送到不同的生物環(huán)境或者適用于實(shí)現(xiàn)特異的功能。因此，溶解速率和生物活性化合物的遞送由具體的包封技術(shù)、聚合物組合物、聚合物交聯(lián)、聚合物稠度、聚合物溶解度、生物活性化合物/聚陰離子復(fù)合物的大小和溶解度所決定。將要包封的生物活性化合物/聚陰離子復(fù)合物懸浮在有機(jī)溶劑的聚合物溶液中。聚合物溶液必須充分濃縮，以便當(dāng)將它們添加到所述溶液后，足以完全包被所述生物活性化合物/聚陰離子復(fù)合物。這樣的用量是，即，其提供生物活性化合物/聚陰離子復(fù)合物與聚合物的重量比例在約0.01和約50之間，優(yōu)選地在約0.1和約30之間。當(dāng)它們通過與所述聚合物接觸而被包被時(shí)，生物活性化合物/聚陰離子復(fù)合物應(yīng)該保持混懸并且不允許聚集。優(yōu)選地，所述復(fù)合物應(yīng)該在所用的有機(jī)溶劑中具有非常低的溶解度。生物活性化合物的活性基團(tuán)應(yīng)該結(jié)合到聚陰離子上，并且因此不易于與聚合物或溶劑相互反應(yīng)。這極大地減少了與聚合物不利的相互反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，生物活性化合物/聚陰離子復(fù)合物的聚合物溶液可以經(jīng)受各種微膠囊技術(shù)包括噴霧干燥、噴霧凝結(jié)、乳化、溶劑蒸發(fā)乳化。按照本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，將所述生物活性化合物/聚陰離子復(fù)合物懸浮在有機(jī)溶劑的聚合物溶液中。將懸浮的復(fù)合物或微粒與所述聚合物和有機(jī)溶劑一起轉(zhuǎn)移到含有乳化劑的更大體積的水性溶液中。在所述水性溶液中，將懸浮的復(fù)合物浸沒在水相中，在水相中有機(jī)溶劑從聚合物揮發(fā)或者擴(kuò)散掉。固化的聚合物包封生物活性化合物/聚陰離子復(fù)合物而形成組合物。在加工的硬化階段，乳化劑幫助減少系統(tǒng)中各相物質(zhì)之間的界面表面張力。備選地，如果包封的聚合物具有某些內(nèi)在的表面活性，可能不需要加入獨(dú)立的表面活性劑。用于制備按照本發(fā)明的包封的生物活性化合物/聚陰離子復(fù)合物的乳化劑包括本文示例性的poloxamers和聚乙烯醇、表面活性劑和其它表面活性化合物，它們可以減少包封生物活性化合物/聚陰離子復(fù)合物的聚合物和溶液之間的表面張力。用于制備本發(fā)明的微球的有機(jī)溶劑包括乙酸、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿和其它無毒性的溶劑，它們將取決于所述聚合物的特性。應(yīng)該選擇溶解所述聚合物并且基本上(ultimately)無毒的溶劑。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是，在包封過程中保持生物活性化合物/聚陰離子復(fù)合物的完整性。在懸浮過程中，通過使用生物活性化合物/聚陰離子復(fù)合物在其中具有非常低的溶解度的有機(jī)溶劑而保持復(fù)合。隨后，一旦將包被的復(fù)合物轉(zhuǎn)移到水性溶劑中，在先前步驟中聚合物載體的快速硬化和生物活性化合物/聚陰離子復(fù)合物的充分包封防止所述復(fù)合物質(zhì)分解。用于包封所述生物活性化合物/聚陰離子復(fù)合物的聚合物可以是上文所述的均聚物或共聚物。在另一實(shí)施方案中，雙壁聚合物包被的微球可以是有利的。雙壁聚合物包被的微球可以通過在可以溶解所述聚合物的二氯甲烷或其它溶劑中制備2種獨(dú)立的聚合物溶液而制備。[參見Pekarek，K.J.；Jacob，J.S.和Mathiowitz，E.Double-walledpolymermicrospheresforcontrolleddrugrelease，Nature，1994，367，258-260]。將所述生物活性化合物/聚陰離子復(fù)合物添加到上述溶液之一中并且分散。這里，生物活性化合物/聚陰離子復(fù)合物用第一種聚合物包被。然后，將含有第一種聚合物包被的生物活性化合物/聚陰離子復(fù)合物的溶液與第二種聚合物溶液合并?，F(xiàn)在，第二種聚合物包封第一種聚合物，所述第一種聚合物包封生物活性化合物/聚陰離子復(fù)合物。理想地，然后將這種溶液滴入更大體積的含有表面活性劑或乳化劑的水性溶液中。在所述水性溶液中，溶劑從兩種聚合物溶液揮發(fā)，并且所述聚合物沉淀下來包封所述復(fù)合物。盡管上述制劑主要是用于可注射的或可移植途徑施用的那些，但是本發(fā)明的生物活性化合物/聚陰離子復(fù)合物還可以用于口服、鼻內(nèi)、或局部施用制劑的制備。因此，按照本發(fā)明，含有所述生物活性化合物/聚陰離子復(fù)合物的組合物可以施用給需要持續(xù)可控釋放遞送所述生物活性化合物的受試者。當(dāng)用于本文時(shí)，術(shù)語“受試者”意欲包括溫血?jiǎng)游铮瑑?yōu)選地哺乳動(dòng)物，更優(yōu)選地是人。當(dāng)用于本文時(shí)，術(shù)語“施用給受試者”意欲指將組合物(例如，藥物制劑)通過任何適用于將所述組合物遞送到受試者需要的位置的途徑而分散、遞送或應(yīng)用到受試者，所述遞送途徑包括通過口服，通過鼻，通過皮下、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮內(nèi)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)或鞘內(nèi)注射和/或移植，通過施用到黏膜來遞送，或者通過原位遞送，以便基于使用所述生物活性化合物治療各種醫(yī)學(xué)病況的已知參量而提供需要?jiǎng)┝康纳锘钚曰衔铩．?dāng)用于本文，術(shù)語“可控釋放遞送”意欲指在施用后一段時(shí)間，優(yōu)選地至少幾天到幾周或幾個(gè)月，藥劑在體內(nèi)的連續(xù)遞送。藥劑的持續(xù)可控釋放遞送可以通過，例如，所述藥劑隨時(shí)間的連續(xù)治療效果而證明(例如，對(duì)于GLP-1，肽的持續(xù)遞送可以由隨時(shí)間連續(xù)的Alc減少而證明)。備選地，所述藥劑的持續(xù)遞送可以通過檢測(cè)所述藥劑隨時(shí)間在體內(nèi)的存在而證明。本文所參考的所有書籍、文獻(xiàn)和專利都通過參考而完全結(jié)合。實(shí)施例下述實(shí)例舉例說明本發(fā)明的組合物和方法。下述實(shí)例不應(yīng)該視為限制，而應(yīng)該只是教導(dǎo)怎樣制備有效的藥物遞送系統(tǒng)。實(shí)施例1制備多柔比星肌醇六磷酸(DOX-PA)制備2mg/mL在水中的鹽酸多柔比星(MW578.98)溶液(3.45mM)和20mg/mL在水中的肌醇六磷酸二鉀鹽(MW736.22)溶液(27.2mM)。在攪拌溶液的同時(shí)，向100mL鹽酸多柔比星溶液中加入2.1mL肌醇六磷酸溶液。肌醇六磷酸與多柔比星的期望比例是1∶6。將混合物離心。將沉淀用水洗滌4次，然后凍干。產(chǎn)量是187mg(88.5％)。在去離子水、磷酸緩沖鹽(PBS，pH7.4)、二甲亞砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和甲氧基聚乙二醇350(mPEG)中測(cè)定多柔比星肌醇六磷酸的溶解度。結(jié)果在下表中顯示實(shí)施例2制備含有DOX-PA和DOX-HCl的微球?qū)?21mgDOX-PA復(fù)合物分散在二氯甲烷(DCM)中的PLGA(DL50503A，Alkermes)溶液中。將上面的有機(jī)相在冰箱中(～4℃)預(yù)冷的500mL1.0％(w/v)PVA溶液中乳化。在RT下將乳化液繼續(xù)攪拌3h以揮發(fā)DCM。通過輕輕倒出上層清液而收集硬化的微球，將其用去離子水洗滌3次，然后冷凍干燥。得到微紅色的微球。當(dāng)用HPLC確定時(shí)，微球中的藥物含量為～5.1％。通過使用DOX-HCl代替DOX-PA，應(yīng)用相同的上述步驟，而制備含有DOX-HCl的微球。實(shí)施例3-制備包封的多柔比星肌醇六磷酸使用雙重乳化方法，將實(shí)施例1中制備的多柔比星肌醇六磷酸包封在聚丙交酯-共-乙交酯(polylactic-co-glycolicacid)(PLGA)中。將1.4mg多柔比星肌醇六磷酸添加到含有PLGA的二氯甲烷中(0.6gPLGA/ml溶劑；20ml)。使用具有微細(xì)尖端的勻漿儀，將混合物在3,000rpm勻漿30sec。將得到的混懸液轉(zhuǎn)移到含有1％聚(乙烯醇)(PVA)和二氯甲烷(4.5ml)的攪拌槽(2000ml)中。將溶液在1,000rpm攪拌1min。通過浸沒在蒸餾水中而將在PVA溶液中的微球沉淀出來，洗滌并且過濾。然后，將所述微球用含有0.1％吐溫的蒸餾水洗滌，以減少凝聚，并且用氮?dú)庠?℃干燥2天。實(shí)施例4-制備丁卡因肌醇六磷酸將1.0g丁卡因鹽酸(3.33mmol)溶解在40mL水中，并且有力地?cái)嚢?。加?0.5mL實(shí)施例1的肌醇六磷酸溶液。再攪拌30min后，將沉淀離心并且用水洗滌。終產(chǎn)物是白色粉末的形式。所述復(fù)合物在不同溶劑中的溶解度顯示如下實(shí)施例5-制備含有丁卡因的聚合物微球通過油-在-水(O/W)單一乳化技術(shù)，而制備聚合物(例如，聚(丙交脂-共-乙交酯)(PLGA))微球。PLGA溶解在二氯甲烷(DCM)中。為了將丁卡因包封，將所述藥物與在DCM中的PLGA溶液混合。將混合的溶液或懸浮液在4℃冰箱預(yù)冷的500mL0.5-1％(w/v)PVA(PVA，88％水解，平均分子量31,000-50,000，Sigma-Aldrich)溶液中乳化。將乳化液在RT連續(xù)攪拌3h以使DCM揮發(fā)掉。收集硬化的微球，用去離子水洗滌3次，然后冷凍干燥。在制備含有丁卡因肌醇六磷酸(TCPA)的微球的情形中，將210mgTCPA懸浮在5mLPLGA溶液中。將混懸液超聲10min。在攪拌的同時(shí)，將這一懸浮液緩慢地加入到在4℃預(yù)冷的連續(xù)相(1％PVA溶液)中。將乳化液在室溫下連續(xù)攪拌3h以使DCM揮發(fā)掉。收集硬化的微球，用去離子水洗滌3次，然后冷凍干燥。丁卡因負(fù)載約3.2％。通過用TC-HCl代替TCPA以相似的方式制備含有丁卡因鹽酸(TC-HCl)的聚合物微球。實(shí)施例6-制備含有丁卡因肌醇六磷酸的小球通過壓模方法制備含有丁卡因肌醇六磷酸的可移植小球。使用研缽和研棒，將249mgPLGA粉末與25.7mg丁卡因肌醇六磷酸徹底混合。然后，使用DeltaPress將～50mg混合物塑模以形成小球。還制備了含有丁卡因鹽酸的小球用于比較。實(shí)施例7-制備含有丁卡因肌醇六磷酸的移植物將2.56g聚(丙交脂-共-乙交酯)(PLGA)(RG504H，來自Boehringer-Ingelheim)溶解在7.73克的二氯甲烷中。向這一溶液中加入256mg丁卡因肌醇六磷酸，并且用高剪切力混合器分散。將得到的混合物置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，并且在真空下將大部分二氯甲烷去除。將得到的稠分散體倒入玻璃平板中，并且設(shè)置為0.7mm的可調(diào)刀片涂抹。將這樣獲得的薄膜在80℃熔融并且壓模，以給出約0.5mm厚的薄膜。在pH7.4和37℃下，將所述薄膜在磷酸緩沖鹽(含有0.02％疊氮化鈉)中溫育，并且將緩沖溶液用UV周期性地檢測(cè)，以確定釋放的丁卡因的量。使用含有至少一個(gè)堿性官能團(tuán)的其它生物活性化合物代替丁卡因，可以制備相似塑模的移植物。實(shí)施例8-丁卡因肌醇六磷酸的可注射制劑及其體外釋放通過將160mgPLGA(RG503H，來自Boehringer-Ingelheim)溶解在0.4mLNMP中，而制備在NMP中的具有羧基末端基團(tuán)的40％(w/v)聚(DL-丙交脂-共-乙交酯)(PLGA)溶液。通過注射器沖洗，將39.9mg丁卡因肌醇六磷酸與所述聚合物溶液混合。將小滴混合物(約100mg)添加到pH7.4的磷酸緩沖鹽溶液中。將接收的流體在選定的時(shí)間點(diǎn)用新鮮溶液替換，并且使用280nm的UV檢測(cè)分析移出的PBS溶液的藥物濃度。實(shí)施例9-制備利多卡因與肌醇六磷酸的復(fù)合物將1.0g利多卡因鹽酸(3.69mmol)溶解在400mL水中，并且有力地?cái)嚢?。加?8.8mL實(shí)施例1的肌醇六磷酸溶液。30min后，將pH用0.1NHCl溶液調(diào)整到3.5。再攪拌30min后，將沉淀過濾并且用水洗滌4次。將終產(chǎn)物凍干。實(shí)施例10-制備阿莫西林與肌醇六磷酸的復(fù)合物將1.0g阿莫西林鹽酸(2.74mmol)溶解在400mL水中，并且有力地?cái)嚢琛＜尤?1.3mL實(shí)施例1的肌醇六磷酸溶液。30min后，將pH用0.1NHCl溶液調(diào)整到3.5。再攪拌30min后，將沉淀過濾并且用水洗滌4次。將終產(chǎn)物凍干。通過用含有至少一個(gè)堿性基團(tuán)的其它化合物代替阿莫西林鹽酸，可以制備相似的復(fù)合物。實(shí)施例11-制備抑生長(zhǎng)肽與肌醇六磷酸的復(fù)合物通過將215mg抑生長(zhǎng)肽溶解在10.75mL水中而制備20mg/mL的抑生長(zhǎng)肽溶液。將5mL這一溶液與1.45mlpH3.12的PA溶液(1％，w/v)混合。將混合物振蕩1min，然后將所述混合物置于旋轉(zhuǎn)器中在混合1小時(shí)。復(fù)合物通過離心分離并且用水潤洗一次。將沉淀的產(chǎn)物冷凍干燥48h。得到白色粉末形式的終產(chǎn)物。實(shí)施例12-抑生長(zhǎng)肽在可注射制劑中的穩(wěn)定性通過將抑生長(zhǎng)肽分散在適當(dāng)溶劑中的聚合物溶液，而制備抑生長(zhǎng)肽的可注射的制劑。例如，將具有50/50比例的丙交脂乙交酯(PLGDL2.5A，來自Alkermes)的聚(DL-丙交脂-共-乙交酯)(PLGA)溶解在N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)或甲氧基聚乙二醇(mPEG)、或聚乙二醇二甲醚(PEGDM)，以給出40重量％的溶液。通過將抑生長(zhǎng)肽肌醇六磷酸或乙酸分散在所述聚合物溶液中而制備可注射的制劑。將混合物徹底攪拌直到得到均一的混懸液或溶液。制備了6種可注射的制劑，顯示如下。注mPEG甲氧基聚乙二醇350；NMPN-甲基吡咯烷酮；PEGDM聚乙二醇二甲醚通過HPLC監(jiān)測(cè)室溫下上述可注射制劑中的抑生長(zhǎng)肽的穩(wěn)定性，并且結(jié)果在下表中顯示。抑生長(zhǎng)肽與肌醇六磷酸的復(fù)合完全防止了抑生長(zhǎng)肽在mPEG和PEGDM中的PLGA溶液中的降解和/或酰化作用，而在室溫下隨著時(shí)間在NMP中的PLGA溶液中觀察到輕微的抑生長(zhǎng)肽降解。當(dāng)應(yīng)用抑生長(zhǎng)肽乙酸鹽時(shí)，在室溫下3天后，有顯著量的抑生長(zhǎng)肽降解或反應(yīng)。在NMP中的PLGA溶液的情形中，幾乎有100％的抑生長(zhǎng)肽降解或?；?。因此，抑生長(zhǎng)肽肌醇六磷酸將是制備含有所述肽的穩(wěn)定制劑的優(yōu)選形式。注mPEG甲氧基聚乙二醇350；NMPN-甲基吡咯烷酮；PEGDM聚乙二醇二甲醚；/Ac乙酸鹽形式的抑生長(zhǎng)肽；/Pa肌醇六磷酸鹽形式的抑生長(zhǎng)肽。實(shí)施例13-抑生長(zhǎng)肽在可注射制劑中的穩(wěn)定性將具有50/50比例的丙交脂乙交酯(DL2.5A，來自Alkermes)的聚(DL-丙交脂-共-乙交酯)(PLGA)溶解在N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)或甲氧基聚乙二醇(mPEG)中，以給出40重量％的溶液。通過將抑生長(zhǎng)肽肌醇六磷酸鹽或乙酸鹽或檸檬酸鹽分散而制備可注射的聚合物溶液。將混合物徹底攪拌直到得到均一的混懸液或溶液。可注射的制劑按下文所示進(jìn)行制備。注mPEG甲氧基聚乙二醇350；NMPN-甲基吡咯烷酮。通過HPLC監(jiān)測(cè)室溫下上述可注射制劑中的抑生長(zhǎng)肽的穩(wěn)定性，并且結(jié)果在下表中顯示?？雌饋硪稚L(zhǎng)肽的鹽形式和溶劑都影響抑生長(zhǎng)肽的穩(wěn)定性。關(guān)于抑生長(zhǎng)肽的穩(wěn)定性，mPEG比NMP更優(yōu)選，并且抑生長(zhǎng)肽的肌醇六磷酸鹽復(fù)合物形式比抑生長(zhǎng)肽的乙酸鹽和檸檬酸鹽更優(yōu)選。注mPEG甲氧基聚乙二醇350；NMPN-甲基吡咯烷酮；/Ac乙酸鹽形式的抑生長(zhǎng)肽；/Ca檸檬酸鹽形式的抑生長(zhǎng)肽；/Pa肌醇六磷酸鹽形式的抑生長(zhǎng)肽。實(shí)施例14-抑生長(zhǎng)肽在大鼠體內(nèi)的初始釋放將聚(DL-丙交脂-共-乙交酯)(PLGA)溶解在N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)或甲氧基聚乙二醇(mPEG)中，以給出40重量％的溶液。通過將抑生長(zhǎng)肽肌醇六磷酸鹽或乙酸鹽分散而制備可注射的制劑。將混合物徹底攪拌直到得到均一的混懸液或溶液。制備的可注射制劑顯示在下表中。將這些抑生長(zhǎng)肽制劑(大概約100μL)皮下施用到Sprague-Dawley雄性大鼠的背部。通過在施用后預(yù)定的時(shí)間間隔(組G30min，組A-F24h)回收移植物并且分析在所述移植物中剩余的抑生長(zhǎng)肽而確定抑生長(zhǎng)肽的釋放。還評(píng)估了抑生長(zhǎng)肽在制劑中和釋放過程中的穩(wěn)定性。注mPEG甲氧基聚乙二醇350；NMPN-甲基吡咯烷酮；OCT抑生長(zhǎng)肽；OCT/Ac抑生長(zhǎng)肽乙酸鹽；OCT/Pa抑生長(zhǎng)肽肌醇六磷酸鹽。*包括降解峰制劑A和G相似，G具有稍高的藥物含量，但是在不同的時(shí)間點(diǎn)收集動(dòng)物和回收移植物。結(jié)果似乎表明抑生長(zhǎng)肽隨時(shí)間逐漸釋放。在施用后0.5小時(shí)組G中從所述移植物釋放的抑生長(zhǎng)肽約3.29±7.73％，在施用后24小時(shí)組A中從所述移植物釋放的抑生長(zhǎng)肽約10.82±7.10％。與制劑B相比較，抑生長(zhǎng)肽與肌醇六磷酸的復(fù)合顯著地提高了初始釋放和所述肽在制劑中和釋放過程中的穩(wěn)定性。結(jié)果還表明，根據(jù)抑生長(zhǎng)肽的穩(wěn)定性，mPEG是優(yōu)于NMP的溶劑。對(duì)于抑生長(zhǎng)肽和PLGA，NMP似乎是更好的溶劑，其可以促進(jìn)抑生長(zhǎng)肽和PLGA或其降解產(chǎn)物之間的?；磻?yīng)。在PLGA/NMP賦形劑中關(guān)于抑生長(zhǎng)肽穩(wěn)定性的結(jié)果與在體外獲得的那些結(jié)果(參考實(shí)施例13和14)有關(guān)。然而，降解/反應(yīng)速率似乎在體內(nèi)低于在體外(24小時(shí)后30％對(duì)85％)。這種差異可以由這樣的事實(shí)解釋，即，施用后通過將溶劑NMP分散在動(dòng)物的周圍組織中而快速地形成移植物。溶劑分散將導(dǎo)致賦形劑的黏度增加或者PLGA的固化，這引起抑生長(zhǎng)肽和PLGA或其降解產(chǎn)物之間的更低的反應(yīng)速率。然而，由于在施用后24小時(shí)在移植物中仍然可以檢測(cè)到顯著量的NMP(多達(dá)35％)，所以溶劑的分散是一個(gè)緩慢的過程。這表明，剩余的溶劑可以比需要久得多地截留在移植物中。因此，以其更穩(wěn)定形式的生物活性化合物的應(yīng)用對(duì)于研發(fā)有利的制劑是非常重要的。實(shí)施例15-抑生長(zhǎng)肽在大鼠體內(nèi)的釋放通過將抑生長(zhǎng)肽肌醇六磷酸鹽分散在mPEG350中的聚(DL-丙交脂-共-乙交酯)(PLGA)溶液中，而制備可注射的制劑。將混合物徹底攪拌直到得到均一的混懸液。制備的可注射制劑顯示在下表中。將這些抑生長(zhǎng)肽制劑(大概約100μL)皮下施用到Sprague-Dawley雄性大鼠的背部。通過在施用后預(yù)定的時(shí)間間隔回收移植物并且分析在所述移植物中剩余的抑生長(zhǎng)肽而確定抑生長(zhǎng)肽的釋放。還評(píng)估了抑生長(zhǎng)肽在制劑中和釋放過程中的穩(wěn)定性。注mPEG甲氧基聚乙二醇350；NMPOCT抑生長(zhǎng)肽；OCT/Pa抑生長(zhǎng)肽肌醇六磷酸。5050DL2.5A具有50％來自Alkermes的丙交酯的聚(丙交酯-共-乙交酯)；RG752S具有75％來自Boehringer-Ingelheim(BI)的丙交酯的聚(丙交酯-共-乙交酯)。OCT從制劑A和B的初始釋放分別為11.1±1.7％和14.0±4.2％，而從制劑C、D和E的釋放分別為0.4±2.0％、1.5±2.7％和3.8±4.5％。盡管差異不是統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的，但是似乎存在這樣的趨向，即，OCT的初始釋放隨著聚合物濃度的減少而增加。另外，在這些制劑中，在配制過程和體內(nèi)釋放過程中，OCT是穩(wěn)定的。實(shí)施例16-制備胰高血糖素樣肽1(GLP-1)與肌醇六磷酸的復(fù)合物將50mgGLP-1乙酸鹽(Mw3297.7，0.0152mmol)溶解在5mL水中，并且有力地?cái)嚢瑁尤?.01mLpH3.2的1％肌醇六磷酸溶液(摩爾比GLP-1∶肌醇六磷酸＝1∶1)。再攪拌30min后，將混合物離心。將上層清液輕輕倒掉，并且將沉淀物用水潤洗2次，然后冷凍干燥。終產(chǎn)物是白色粉末形式。實(shí)施例17-制備胰高血糖素樣肽1(GLP-1)與肌醇六硫酸(InS6)的復(fù)合物將50mgGLP-1乙酸鹽(Mw3297.7，0.0152mmol)溶解在5mL水中，并且有力地?cái)嚢?，加?.35mLpH1.0的1％肌醇六硫酸鉀(InS6)溶液(摩爾比GLP-1∶InS6＝1∶1)。再攪拌30min后，將混合物離心。將上層清液輕輕倒掉，并且將沉淀物用水潤洗2次，然后冷凍干燥。終產(chǎn)物是白色粉末形式。實(shí)施例18-制備PYY與肌醇六磷酸的復(fù)合物將1.0gPYY乙酸鹽(0.247mmol)溶解在100mL水中，并且有力地?cái)嚢?，加?1.5mL實(shí)施例1制備的肌醇六磷酸溶液(摩爾比PYY∶肌醇六磷酸＝1∶1)。再攪拌30min后，將沉淀物濾出，并且用水洗滌4次。將終產(chǎn)物凍干。實(shí)施例19-制備溶菌酶肌醇六磷酸將100mg溶菌酶(7.1□mol)溶解在40mL水中，并且有力地?cái)嚢?，加?.1□L實(shí)施例1制備的肌醇六磷酸溶液。再攪拌30min后，將沉淀物濾出，并且用水洗滌4次，并且凍干。得到白色粉末形式的終產(chǎn)物。通過利用天然存在的肽/蛋白質(zhì)或它們的合成類似物代替溶菌酶，可以制備相似的復(fù)合物。權(quán)利要求1.一種藥物組合物，其包括a)生物活性化合物和衍生于六羥基環(huán)己烷的聚陰離子的復(fù)合物，所述生物活性化合物具有至少一個(gè)堿性官能團(tuán)，聚陰離子具有至少兩個(gè)負(fù)電荷官能團(tuán)；和b)藥用載體，其包括可生物降解的、水不溶性的聚合物。2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述六羥基環(huán)己烷的衍生物具有至少2個(gè)磷酸基團(tuán)。3.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述六羥基環(huán)己烷的衍生物具有至少2個(gè)硫酸基團(tuán)。4.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述六羥基環(huán)己烷選自由順-肌醇、表-肌醇、別-肌醇、新-肌醇、肌-肌醇、粘-肌醇、青蟹-肌醇、L-(-)-手性-肌醇和D-(+)-手性-肌醇組成的組。5.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述六羥基環(huán)己烷是肌-肌醇的衍生物。6.權(quán)利要求5的藥物組合物，其中所述肌-肌醇的衍生物具有至少2個(gè)磷酸或硫酸基團(tuán)。其中所述肌-肌醇的衍生物是肌醇六磷酸。8.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中所述肌-肌醇的衍生物是肌醇六硫酸。9.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述生物活性化合物具有至少1個(gè)堿性氮。10.權(quán)利要求9的藥物組合物，其中所述堿性氮是選自由胺、亞胺和環(huán)氮組成的組。11.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述生物活性化合物選自由小分子、大分子、肽、蛋白和酶組成的組。12.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述生物活性化合物選自由下列各項(xiàng)組成的組多柔比星、多西環(huán)素、地爾硫、環(huán)苯扎林、桿菌肽、諾斯卡品、紅霉素、多鏈絲霉素、萬古霉素、去甲替林、奎尼丁、麥角胺、苯扎托品、維拉帕米、氟桂利嗪、丙咪嗪、慶大霉素、卡那霉素、新霉素、阿莫西林、阿米卡星、阿貝卡星、班貝霉素、不替羅星、地貝卡星、二氫鏈霉素、福提霉素、異帕米星、微米星(micronimicin)、奈替米星、paromycin、核糖霉素、雷帕霉素、西索米星、鏈霉素和妥布霉素、阿米卡星、新霉素、鏈霉素和妥布霉素、乙胺嘧啶、納曲酮、利多卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、布比卡因、丁卡因、羅哌卡因、氧化毒素、加壓素、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、促乳素、黃體生成素、黃體生成素釋放激素(LHRH)、LHRH激動(dòng)劑、LHRH拮抗劑、生長(zhǎng)素(包括人、豬和牛的)、生長(zhǎng)素釋放因子、胰島素、促紅細(xì)胞生成素(包括所有具有紅細(xì)胞生成活性的蛋白)、促生長(zhǎng)素抑制素、胰高血糖素、白細(xì)胞介素、干擾素-α、干擾素-β、干擾素-γ、促胃液素、四肽胃泌素、五肽胃泌素、尿抑胃素、分泌素、降鈣素、腦啡肽、內(nèi)啡肽、血管緊張素、促甲狀腺素釋放激素(TRH)、腫瘤壞死因子(TNF)、甲狀旁腺素(PTH)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)、肝素酶、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEG-F)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)、hANP、胰高血糖素樣肽(GLP-1)、exenatide、肽YY(PYY)、腎素、緩激肽、桿菌肽、多鏈絲霉素、多粘菌素E、短桿菌酪肽、短桿菌肽、環(huán)孢素(其包括合成的類似物及其藥物活性片段)、酶、細(xì)胞因子、抗體、疫苗、抗生素、抗體、糖蛋白、促卵泡激素、高托爾芬、taftsin、胸腺生成素、胸腺素、胸腺刺激素、胸腺體液因子、血清胸腺因子、集落刺激因子、胃動(dòng)素、鈴蟾肽、dinorphin、神經(jīng)降壓肽、cerulein、尿激酶、血管舒緩素、P物質(zhì)類似物和拮抗劑、拮抗劑II、凝血因子VII和IX、溶菌酶、短桿菌素、促黑激素、甲狀腺激素釋放激素、促甲狀腺激素、促胰酶素、縮膽囊素、人胎盤催乳素、人絨毛膜促性腺素、蛋白合成刺激肽、腸抑胃肽、血管活性腸肽、血小板衍生生長(zhǎng)因子、以及它們的合成類似物和修飾和藥物活性片段。13.權(quán)利要求11的藥物組合物，其中所述生物活性化合物選自由下列各項(xiàng)組成的組多柔比星、雷帕霉素、納曲酮、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、LHRH激動(dòng)劑、LHRH拮抗劑、生長(zhǎng)素、生長(zhǎng)素釋放因子、抑生長(zhǎng)肽、干擾素-α、干擾素-β、干擾素-γ、降鈣素、甲狀旁腺素(PTH)、胰高血糖素樣肽(GLP-1)、肽YY(PYY)、以及它們的合成類似物和修飾和藥物活性片段。14.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述生物活性化合物是多柔比星。15.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述生物活性化合物是胰高血糖素樣肽1(GLP-1)及其類似物。16.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述生物活性化合物是抑生長(zhǎng)肽。17.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述生物活性化合物是肽YY(PYY)。18.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述可生物降解的、水不溶性聚合物是選自由下列各項(xiàng)組成的組聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚己酸內(nèi)酯、polydioxanones、聚碳酸酯、多羥基丁酸酯、聚亞烷基草酸酯、聚酐、聚酰胺、聚酰胺酯、聚氨基甲酸酯、聚縮醛、聚原碳酸酯、聚磷腈、多羥基戊酸酯、聚亞烷基琥珀酸酯、聚原酸酯、和共聚物、嵌段共聚物、支化共聚物、三元共聚物以及它們的組合物和混合物。19.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述藥用載體包括環(huán)境響應(yīng)的聚合物或凝膠。20.權(quán)利要求19的藥物組合物，其中所述環(huán)境響應(yīng)的聚合物或凝膠是熱敏性的、pH敏性的或電敏性的。21.權(quán)利要求1的藥物組合物，其以選自下列各項(xiàng)組成的組的形式存在可注射的溶液或混懸液、顆粒、薄膜、小球、圓柱體、圓盤、微膠囊、微球體、納米球體、微粒、圓片、微團(tuán)和脂質(zhì)體。22.一種使用在一段時(shí)間內(nèi)持續(xù)、可控釋放生物活性化合物的組合物而治療溫血?jiǎng)游锏姆椒?，其通過施用包括下列各項(xiàng)的藥物組合物a)生物活性化合物和六羥基環(huán)己烷的衍生物的復(fù)合物，所述生物活性化合物具有至少一個(gè)堿性官能團(tuán)，所述衍生物具有至少兩個(gè)負(fù)電荷官能團(tuán)；和b)藥用載體，其包括可生物降解的、水不溶性的聚合物。23.權(quán)利要求22的方法，其中所述藥物組合物通過口服施用，腸胃外施用；黏膜施用；眼部施用；皮下、動(dòng)脈內(nèi)或肌內(nèi)注射；吸入；或局部施用而進(jìn)行施用。24.一種制備特征在于持續(xù)、可控釋放生物活性化合物的組合物的方法，其包括a)分別溶解具有至少一個(gè)堿性官能團(tuán)的生物活性化合物，和具有至少兩個(gè)負(fù)電荷官能團(tuán)的六羥基環(huán)己烷衍生物；和b)將溶解的生物活性化合物和六羥基環(huán)己烷衍生物混合以產(chǎn)生復(fù)合物。25.權(quán)利要求24的方法，其還包括將所述復(fù)合物分散到藥用載體中的步驟，所述藥用載體包括可生物降解的、水不溶性聚合物。26.權(quán)利要求25的方法，其中所述復(fù)合物通過干混合、在有機(jī)溶劑中溶解或熔融而分散在藥用載體中。全文摘要本發(fā)明提供用于向受試者可控釋放遞送一種或多種生物活性化合物的組合物和方法。具體地，本發(fā)明提供用于向受試者可控釋放遞送生物活性化合物的藥物組合物，其包括a)生物活性化合物和衍生于六羥基環(huán)己烷的聚陰離子的復(fù)合物，所述生物活性化合物具有至少一個(gè)堿性官能團(tuán)，聚陰離子具有至少兩個(gè)負(fù)電荷官能團(tuán)；和b)藥用載體，其包括可生物降解的、水不溶性的聚合物。通過將生物活性化合物與聚陰離子復(fù)合，可以將牢固、穩(wěn)定的復(fù)合物結(jié)合到長(zhǎng)期作用的給藥系統(tǒng)中，所述給藥系統(tǒng)具有比在現(xiàn)有技術(shù)中找到的更理想的藥物隨時(shí)間釋放曲線。本發(fā)明還提供制備這樣的組合物的方法和應(yīng)用其的方法。文檔編號(hào)A61K9/20GK101035512SQ200580033716公開日2007年9月12日申請(qǐng)日期2005年8月11日優(yōu)先權(quán)日2004年8月12日發(fā)明者李雨華,本杰明·近申請(qǐng)人:昌達(dá)生物科技公司