專利名稱：作為酪氨酸激酶抑制劑的1,2,3－三唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的三唑衍生物，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物和它們的制備，以及這些化合物作為藥物活性劑的應(yīng)用。
蛋白酪氨酸激酶(PTKs)催化與細(xì)胞生長(zhǎng)和分化調(diào)節(jié)有關(guān)的各種蛋白質(zhì)中的酪氨酰殘基的磷酸化作用(Wilks，A.F.，Progress in Growth FactorResearch 2(1990)97-111；Chan，A.C.，和Shaw，A.S.，Curr.Opin.Immunol.8(1996)394-401)。這些PTKs可以分為受體酪氨酸激酶(例如，EGFR/HER-1、c-erB2/HER-2、c-met、PDGFr、FGFr)和非受體酪氨酸激酶(例如，src、lck)。已知，許多癌基因編碼蛋白，這些蛋白是異常酪氨酸激酶，能夠造成細(xì)胞轉(zhuǎn)化(Yarden，Y和Ullrich，A.，Annu.Rev.Biochem.57(1988)443-478；Larsen等，Ann.Reports in Med.Chem.，1989，第13章)。另外，正常原癌性酪氨酸激酶過(guò)量表達(dá)可以導(dǎo)致增殖性疾病。
已知，諸如HER-2和EGFR(HER-1)的HER-家族的受體酪氨酸激酶經(jīng)常在諸如乳腺癌、胃腸癌(結(jié)腸、直腸或胃癌)、白血病和卵巢癌、支氣管癌和胰腺癌的常見(jiàn)人類癌癥中異常表達(dá)。這些受體的高水平與不良的預(yù)后及治療響應(yīng)相關(guān)(Wright，C.等，Br.J.Cancer 65(1992)118-121)。
因此，已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，受體酪氨酸激酶抑制劑可用作哺乳動(dòng)物癌細(xì)胞生長(zhǎng)的選擇性抑制劑。因而有幾種小分子化合物以及單克隆抗體正處于治療多種類型的癌癥的臨床試驗(yàn)中(Baselga，J.和Hammond，L.A.，Oncology 63(Suppl.1)(2002)6-16；Ranson，M.和Sliwkowski，M.X.，Oncology 63(Suppl.1)(2002)17-24)。
本領(lǐng)域已知一些取代的噁唑類。WO 98/03505，EP 1 270 571，WO01/77107，WO 03/031442和WO 03/059907公開(kāi)了作為酪氨酸激酶抑制劑的相關(guān)雜環(huán)化合物。
然而，仍然需要具有改善的治療性能的新化合物，所述改善的治療性能如增強(qiáng)的活性、降低的毒性、更好的溶解度和改善的藥物動(dòng)力學(xué)曲線，這里僅列舉了少數(shù)幾個(gè)例子。
本發(fā)明涉及通式I的化合物， 式I，其中R1為-O-烷基或-S-烷基；其中所有的烷基任選被鹵素取代一次或多次；R2為氫或鹵素；R3為氫，烷基或鹵素；W為-C(O)-、-CH(OH)-或-C(烷基)(OH)-；及其藥用鹽。
本發(fā)明化合物表現(xiàn)出作為HER-信號(hào)傳導(dǎo)途徑抑制劑的活性，因而具有抗增殖活性。本發(fā)明目的是式I的化合物及其藥用鹽、對(duì)映體形式、非對(duì)映異構(gòu)體和外消旋物、上述化合物的制備、含有它們的藥物和它們的制備以及上述化合物在控制或預(yù)防疾病、尤其是如上所述的疾病和病癥中的應(yīng)用，或上述化合物在制備相應(yīng)藥物中的應(yīng)用，所述的疾病和病癥如常見(jiàn)人類癌癥(例如乳腺癌，胃腸癌(結(jié)腸、直腸或胃癌)、白血病和卵巢癌、支氣管癌和胰腺癌)。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”表示飽和的、直鏈或支鏈的含有1至4個(gè)、優(yōu)選1至2個(gè)碳原子的烴基，如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、2-丁基、t-丁基。
如果烷基被鹵素取代一次或多次，其優(yōu)選地被氟取代。實(shí)例有二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、全氟乙基等等。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氟、氯或溴，并且更優(yōu)選氟和氯。
如本文所用，當(dāng)是指HER-家族的受體酪氨酸激酶如HER-2和EGFR(HER-1)時(shí)，縮略詞“HER”是指人表皮受體并且縮略詞“EGFR”是指表皮生長(zhǎng)因子受體。
優(yōu)選地，式I中的R1代表三氟甲氧基或三氟甲硫基，更優(yōu)選地，式I中的R1代表三氟甲氧基。
優(yōu)選地，中心苯環(huán)中式I的R3的位置在噁唑基甲氧基取代基的間位。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是式I化合物，其中R2為氫；和R3為氫或烷基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I化合物，其中R2為氫；和R3為氫。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I化合物，其中W為-C(O)-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I化合物，其中R2為氫；R3為氫或烷基；和W為-C(O)-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I化合物，其中R2為氫；R3為氫；和W為-C(O)-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I化合物，其中R1為-O-CF3、-O-CHF2、或-S-CF3，和W為-C(O)-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I化合物，其中R1為-O-CF3、-O-CHF2、或-S-CF3；和R2為氫；R3為氫或烷基；和W為-C(O)-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I化合物，其中R1為-O-CF3、-O-CHF2、或-S-CF3；R2為氫；R3為氫；和W為-C(O)-。
作為上述化合物可舉例4-[1，2，3]三唑-1-基-1-(4-{2-[-2-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基-甲氧基}-苯基)-丁-1-醇；和4-[1，2，3]三唑-1-基-1-(4-{2-[-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基-甲氧基}-苯基)-丁-1-酮本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I化合物，其中W為-CH(OH)-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I化合物，其中R2為氫；R3為氫或烷基；和W為-CH(OH)-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I化合物，其中R2為氫；R3為氫；和W為-CH(OH)-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I化合物，其中R1為-O-CF3、-O-CHF2、或-S-CF3；和W為-CH(OH)-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I化合物，其中R1為-O-CF3，-O-CHF2，或-S-CF3；R2為氫；R3為氫或烷基；和W為-CH(OH)-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I化合物，其中R1為-O-CF3，-O-CHF2，或-S-CF3；
R2為氫；R3為氫；和W為-CH(OH)-。
作為上述化合物可舉例4-[1，2，3]三唑-1-基-1-(4-{2-[-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑4-基-甲氧基}-苯基)-丁-1-醇；本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I化合物，其中W為-C(烷基)(OH)-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I化合物，其中R2為氫；R3為氫或烷基；和W為-C(烷基)(OH)-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I化合物，其中R2為氫；R3為氫；和W為-C(烷基)(OH)-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I化合物，其中R1為-O-CF3、-O-CHF2或-S-CF3；和W為-C(烷基)(OH)-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I化合物，其中R1為-O-CF3、-O-CHF2或-S-CF3；R2為氫；R3為氫或烷基；W為-C(烷基)(OH)-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I化合物，其中R1為-O-CF3、-O-CHF2或-S-CF3；R2為氫；R3為氫；W為-C(烷基)(OH)-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I化合物，其中
R1為-O-烷基或-S-烷基；所有的烷基被鹵素、優(yōu)選地被氟取代一次至五次，優(yōu)選地一次至三次；R2為氫；R3為氫；和W為-C(O)-或-CH(OH)-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I化合物，其中R1為-O-CF3或-S-CF3；R2為氫；R3為氫；和W為-C(O)-或-CH(OH)-。
本發(fā)明還有另一個(gè)實(shí)施方案是制備式I的化合物的方法，其中(a)式V化合物 式V，其中R3具有以上式I中給出的含義，和W為-C(O)-，與式VI化合物反應(yīng)； 式VI，其中R1和R2具有以上式I中給出的含義，獲得各自的式Ia化合物
式Ia其中R1、R2和R3具有以上式I中給出的含義，(b)如果需要，式Ia化合物被還原得到各自的式Ib化合物 式Ib其中R1，R2和R3具有以上式I中給出的含義，(c)從反應(yīng)混合物分離所述式Ia或式Ib化合物；和(d)如果需要，轉(zhuǎn)化為藥用鹽。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以采用適合于制備化學(xué)相關(guān)化合物的任何已知方法來(lái)制備通式I的衍生物或其藥用鹽。當(dāng)用于制備式I的三唑衍生物或其藥用鹽時(shí)，這些方法作為本發(fā)明的另一個(gè)特征提供，并且通過(guò)反應(yīng)路線1的下列代表性實(shí)例闡明，在反應(yīng)路線1中，除非另外指出，R1，R2和R3具有本文以上給出的含義。必需的原料可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)化學(xué)方法獲得。這些原料的制備在后附實(shí)施例中描述?；蛘撸梢酝ㄟ^(guò)與所列舉的方法類似的方法獲得必需的原料，這屬于有機(jī)化學(xué)家的常規(guī)技能。
反應(yīng)路線1反應(yīng)路線1中步驟1為式II苯甲醚化合物與4-氯-丁酰氯發(fā)生的典型付瑞德?tīng)?克拉夫茨?；磻?yīng)。此反應(yīng)通常在甲苯、四氫呋喃(THF)等惰性溶劑中，由AlCl3、AlBr3等路易斯酸催化劑引發(fā)進(jìn)行。
步驟2為三唑與式III化合物中的氯化物發(fā)生的N-烷基化反應(yīng)。此種烷基化反應(yīng)通常在溶劑如DMF、甲醇、乙醇和異丙醇中進(jìn)行。這種反應(yīng)的典型堿為堿金屬碳酸鹽、甲醇鈉、氫化鈉或二異丙基酰氨鋰等。反應(yīng)溫度在20℃與150℃之間變化。其它所需的烷基化過(guò)程是采用堿金屬碳酸鹽作為堿在酮類溶劑中進(jìn)行的，例如在2-丁酮中的碳酸銫在回流溫度條件下進(jìn)行或在DMF中的氫化鈉在室溫條件下進(jìn)行。
在反應(yīng)路線1的步驟3中，式IV的苯甲醚裂解從而釋放出相應(yīng)式V的酚衍生物。通常此反應(yīng)是在水或乙酸中的HBr在加熱條件下反應(yīng)的。同樣地，可以采用HI或其它路易斯酸，如BF3、BCl3、Me2BBr或Me3SiI等類似結(jié)構(gòu)的分子來(lái)進(jìn)行醚裂解。
W為-C(O)-的式I衍生物被稱為Ia，這類化合物可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的反應(yīng)來(lái)制備，如按照反應(yīng)路線1的步驟4，通過(guò)式V化合物與式VI化合物的烷基化反應(yīng)獲得。這個(gè)烷基化反應(yīng)是在碘化鉀或碘化鈉的存在下，于溶劑如DMF、甲醇、乙醇、異丙醇或2-丁酮等溶劑中反應(yīng)進(jìn)行的。此種反應(yīng)典型的堿為甲醇鈉、氫化鈉、二異丙基酰氨鋰或碳酸銫等。反應(yīng)溫度在20℃與150℃之間變化。
W為-CH(OH)-的式I衍生物被稱為Ib，可以通過(guò)式Ia的相應(yīng)的酮的還原反應(yīng)制備。典型的還原劑為硼氫化鈉、二異丁基氫化鋁(DIBAL)或其它還原性試劑。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可以以它們的藥用鹽的形式存在。術(shù)語(yǔ)“藥用鹽”是指常規(guī)的酸加成鹽，它們保持式I化合物的生物學(xué)功效和性能并且由適當(dāng)?shù)姆嵌拘杂袡C(jī)或無(wú)機(jī)酸形成。樣品酸加成鹽包括衍生于無(wú)機(jī)酸的那些和衍生于有機(jī)酸的那些，所述無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述有機(jī)酸如對(duì)甲苯磺酸，萘磺酸，萘二磺酸，甲磺酸，乙磺酸等。將藥物化合物(即，藥物)化學(xué)修飾成鹽是藥物化學(xué)家眾所周知的技術(shù)，該技術(shù)用于獲得化合物的改善的物理和化學(xué)穩(wěn)定性、吸濕性、流動(dòng)性和溶解度。參見(jiàn)例如Stahl，P.H.，和Wermuth，G，(編輯)，Handbook of Pharmaceutical Salts，Verlag Helvetica Chimica Acta(VHCA)，Zürich，(2002)或Bastin，R.J.，等，Organic Proc.Res.Dev.4(2000)427-435。
優(yōu)選的藥用鹽是使用對(duì)甲苯磺酸、萘磺酸、萘二磺酸、甲磺酸和鹽酸形成的藥用鹽。
式I化合物可以含有一個(gè)或幾個(gè)手性中心并且因此可以以外消旋或旋光形式存在。該外消旋物可以按照已知方法分離成對(duì)映體。例如，通過(guò)與旋光酸反應(yīng)，由外消旋混合物形成非對(duì)映體鹽，其可以通過(guò)結(jié)晶法分離，所述旋光酸如例如D-或L-樟腦磺酸。備選地，對(duì)映體的分離也可以通過(guò)使用可商購(gòu)的手性HPLC-相上的色譜法實(shí)現(xiàn)。
式I化合物及其藥用鹽具有重要的藥學(xué)特性。已發(fā)現(xiàn)，所述化合物抑制HER-信號(hào)傳導(dǎo)途徑并顯示出抗增殖活性。因此，本發(fā)明化合物可用于治療和/或預(yù)防具有已知HER-家族受體酪氨酸激酶，如HER-2和EGFR(HER-1)過(guò)量表達(dá)的疾病，特別地用于治療和/或預(yù)防上述疾病。作為HER-信號(hào)傳導(dǎo)途徑抑制劑的本發(fā)明化合物的活性通過(guò)如下生物學(xué)測(cè)定證明在HEK293細(xì)胞中的CellTiter-GloTM測(cè)定CellTiter-GloTM發(fā)光細(xì)胞生存力測(cè)定(Luminescent Cell Viability Assay，Promega)是測(cè)定培養(yǎng)物中存活細(xì)胞的數(shù)目的均勻方法，該方法基于存在的ATP的定量，ATP表示了代謝活性細(xì)胞的存在。
將HEK293細(xì)胞(腺病毒5片段轉(zhuǎn)化的人胚腎細(xì)胞系，ATCC-No.CRL1573)培養(yǎng)在Dulbecco′s Modified Eagle Medium(DMEM)中，其中含有GlutamaxTM(Invitrogen，31966-021)、5％胎牛血清(FCS，Sigma Cat-No.F4135(FBS))，100Units/ml青霉素/100μg/ml鏈霉素(＝Pen/Strep，來(lái)自Invitrogen Cat.No.15140)。對(duì)于該測(cè)定將細(xì)胞在相同培養(yǎng)基中接種在384孔平板中，每孔5000個(gè)細(xì)胞。次日加入各種濃度的測(cè)試化合物，濃度從3μM至0.00015μM(10個(gè)濃度，1∶3稀釋)。在7天后，按照制造商的使用說(shuō)明進(jìn)行CellTiter-GloTM測(cè)定(CellTiter-GloTMLuminescent Cell ViabilityAssay，來(lái)自Promega)。簡(jiǎn)而言之將細(xì)胞-板平衡至室溫約30分鐘，然后加入CellTiter-GloTM試劑。將內(nèi)容物小心混和15分鐘誘導(dǎo)細(xì)胞裂解。在45分鐘后在Victor2，(掃描多孔分光光度計(jì)，Wallac)中測(cè)量發(fā)光信號(hào)。
細(xì)節(jié)第1天-培養(yǎng)基Dulbecco′s Modified Eagle Medium(DMEM)，含有GlutamaxTM
(Invitrogen，31966-021)，5％胎牛血清(FCS，Sigma Cat-No.F4135(FBS))，Pen/Strep(Invitrogen Cat.No.15140)。
-HEK293(ATCC-No.CRL 1573)每孔5000個(gè)細(xì)胞，60μl，384孔平板(Greiner 781098，白色平板)-在37℃，5％CO2下溫育24h第2天誘導(dǎo)(物質(zhì)檢測(cè))通常稀釋率(steeps)是1∶3a)將8μl的10mM的化合物貯液加入72μlDMSOb)在該DMSO稀釋行中稀釋9×1∶3(始終30μl加至60μl DMSO)(獲得10個(gè)孔，濃度為1000μM至0.06μM)c)稀釋每個(gè)濃度1∶4.8(10μl化合物稀釋液加入38μl培養(yǎng)基)d)稀釋每個(gè)濃度1∶10(10μl化合物稀釋液加入90μl培養(yǎng)基)e)將10μl每個(gè)濃度加入細(xì)胞平板中的60μl培養(yǎng)基-獲得每孔中的DMSO終濃度為DMSO∶0.3％-獲得化合物的終濃度為3μM至0.00015μM-在37℃，5％CO2下溫育168h(7天)分析-加入30μl CellTiter-GloTM試劑/孔，-室溫下振蕩15分鐘-在不振蕩下在室溫下溫育另外45分鐘。
測(cè)量-Victor2掃描多孔分光光度計(jì)(Wallac)，Luminescence模式-用XL-fit(XLfit軟件(ID Business Solution Ltd.，Guilford，Surrey，UK))測(cè)定IC50。
所有化合物都檢測(cè)到了對(duì)于HEK293細(xì)胞活性的明顯抑制作用，如表1中化合物所示。此處采用的參比化合物為4-[1，2，3]三唑-1-基-1-(4-{2-[-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基-甲氧基}-苯基)-丁-1-酮
(實(shí)施例42，p.148，WO 03/059907)。
結(jié)果表1
腫瘤抑制的體內(nèi)測(cè)定為了產(chǎn)生原發(fā)腫瘤，將非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)(例如Calu-3(ATTCHTB-55)或A549(ATTC CCL-185))細(xì)胞(4-5.0×106，100μl體積)皮下注射到雌性SCID米色鼠(重癥聯(lián)合免疫缺陷/米色鼠，獲自Charles River，Sulzfeld，德國(guó))或BALB/c裸鼠(BALB/c裸自發(fā)突變鼠(純合子)，獲自Taconic Europe，Ry，丹麥)。在用于實(shí)驗(yàn)之前將細(xì)胞解凍并體外擴(kuò)展。在細(xì)胞注射后14-21天將小鼠指定為治療組。對(duì)于分組(n＝10-15只小鼠/組)，將動(dòng)物隨機(jī)化以獲得每組約100-150mm3的類似的平均原發(fā)腫瘤體積。將試驗(yàn)化合物每日口服施用一次，該試驗(yàn)化合物作為在7.5％明膠0.22％NaCl中的混懸液，施用體積為基于實(shí)際體重的10ml/kg。在分級(jí)后一天開(kāi)始治療，并進(jìn)行直至第20-50天，研究的最后一天。在隨機(jī)化之前開(kāi)始，每周測(cè)量皮下原發(fā)腫瘤兩次，該測(cè)量是在兩個(gè)方向(長(zhǎng)度和寬度)上使用電子卡尺進(jìn)行。原發(fā)腫瘤的體積使用下式計(jì)算V[mm3]＝(長(zhǎng)[mm]×寬[mm]×寬[mm])/2。另外，所有動(dòng)物的體重每周記錄至少兩次。最后，在研究結(jié)束時(shí)，分離腫瘤并稱重。
根據(jù)本發(fā)明的化合物及其藥用鹽可以用作藥物，例如以藥物組合物的形式。藥物組合物可以口服施用，例如以片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或混懸劑的形式。然而，給藥還可以例如以栓劑的形式通過(guò)直腸進(jìn)行，或者例如以注射液的形式腸胃外進(jìn)行。
上述藥物組合物可以通過(guò)用藥用惰性的無(wú)機(jī)或有機(jī)載體加工本發(fā)明的化合物來(lái)獲得。例如可以將乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等用作這些用于片劑、包衣片劑、糖錠劑、和硬明膠膠囊的載體。軟明膠膠囊的適當(dāng)載體有，例如，植物油，蠟，脂肪，半固體和液體多元醇等。然而，取決于活性物質(zhì)的性質(zhì)，在軟明膠膠囊的情形中通常不需要載體。生產(chǎn)溶液和糖漿的適當(dāng)載體有，例如，水，多元醇，甘油，植物油等。栓劑的適當(dāng)載體有，例如，天然或硬化油，蠟，脂肪，半液體或液體多元醇等。
此外，藥物組合物可以含有防腐劑，增溶劑，穩(wěn)定劑，潤(rùn)濕劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，調(diào)味劑，改變滲透壓的鹽，緩沖液，掩蔽劑或抗氧化劑。它們也可以還含有其它的在治療上有價(jià)值的物質(zhì)。
藥物組合物例如包含下列各項(xiàng)a)片劑制劑(濕法造粒)
制備方法1、混合第1、2、3和4項(xiàng)，并用純水造粒。
2、在50℃下干燥顆粒。
3、讓顆粒通過(guò)合適的研磨設(shè)備。
4、加入第5項(xiàng)并混合3分鐘；在合適的壓片機(jī)上壓片。
b)膠囊制劑
制備方法1、在合適的混合器中混合第1、2和3項(xiàng)30分鐘；2、加入第4和5項(xiàng)并混合3分鐘；3、填充到合適的膠囊中。
c)微混懸劑1.在定制的管GL 25中稱量4.0g玻璃珠，4cm(珠粒填充管的一半)。
2.加入50mg化合物，用spatulum分散并渦旋。
3.加入2ml明膠溶液(珠粒重量∶明膠溶液＝2∶1)并渦旋。
4.加蓋并包裹在鋁箔中避光。
5.制備磨碎機(jī)的平衡重。
6.在Retsch磨碎機(jī)中研磨4小時(shí)，20/s(對(duì)于一些物質(zhì)，在30/s下可達(dá)24小時(shí))。
7.通過(guò)在400g下離心2分鐘，在濾器支架上用兩層濾器(100μm)從珠粒中提取混懸液，所述濾器與接收管偶聯(lián)。
8.將提取物轉(zhuǎn)移到量筒中。
9.用小體積(這里1ml步驟)重復(fù)洗滌直至達(dá)到終體積或提取物澄清。
10.用明膠填充至終體積并均化。
上述制劑產(chǎn)生式I化合物的微混懸劑，粒徑為1和10μm之間。該混懸劑也適合于口服施用并且可以用于上述體內(nèi)測(cè)定。
含有本發(fā)明化合物或其藥用鹽和治療惰性載體的藥物也是本發(fā)明的一個(gè)目的，它們的制備同樣也是，其制備包括將一種或多種本發(fā)明的化合物和/或藥用鹽以及(如果需要)一種或多種其它在治療上有價(jià)值的物質(zhì)、與一種或多種治療惰性載體一起形成蓋侖給藥形式。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的化合物及其藥用鹽可用于控制或預(yù)防疾病?；谒鼈兊腍ER-信號(hào)傳導(dǎo)途徑抑制及其抗增殖活性，所述化合物可用于預(yù)防或治療人或動(dòng)物中的疾病如癌癥和用于制備相應(yīng)的藥物。劑量取決于各種因素而定，例如，給藥方式，物種，年齡和/或個(gè)體健康狀況。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案是藥物組合物，其含有一種或多種式I化合物以及藥用賦形劑。
本發(fā)明還有另一個(gè)實(shí)施方案是所述藥物組合物，其用于抑制腫瘤生長(zhǎng)。
本發(fā)明還有另一個(gè)實(shí)施方案是式I化合物在治療癌癥中的應(yīng)用。
本發(fā)明還有另一個(gè)實(shí)施方案是式I化合物在制備抑制腫瘤生長(zhǎng)的相應(yīng)藥物中的應(yīng)用。
提供下述實(shí)施例和參考文獻(xiàn)有助于理解本發(fā)明，本發(fā)明的真正范圍由后附權(quán)利要求闡明。應(yīng)當(dāng)理解的是，在不偏離本發(fā)明實(shí)質(zhì)的情況下，可以對(duì)所述方法進(jìn)行改進(jìn)。
實(shí)施例實(shí)施例14-[1，2，3]三唑-1-基-1-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基-甲氧基}-苯基)-丁-1-酮在-10℃下，將13.3g(0.1mol)三氯化鋁于15分鐘內(nèi)分批加入10.8g(0.1mol)苯甲醚在100ml無(wú)水甲苯的冷溶液中，其后，保持溶液溫度為-10℃，繼續(xù)于15分鐘內(nèi)分批向溶液中加入15.5g(12.3ml，0.1mmol)4-氯-丁酰氯。在-10℃下繼續(xù)攪拌30分鐘，水解反應(yīng)混合物，并進(jìn)行相分離。水層采用甲苯(100ml，三次)萃取。合并后的有機(jī)層經(jīng)過(guò)干燥和蒸發(fā)獲得20.8g(97％)4-氯-1-(4-甲氧基-苯基)-丁-1-酮。這種物質(zhì)為亮米黃色液體，放置后固化。產(chǎn)品未經(jīng)進(jìn)一步純化而直接使用。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.06(quintet，2H)；3.12(t2H)；3.85(s，3H)；7.05(d，2H)；7.95(d，2H).
將10.6g(50mmol)4-氯-1-(4-甲氧基-苯基)-丁-1-酮、20ml 2-甲基-2-丁醇、5.2g(75mmol)1H-[1，2，3]-三唑、9.5g(57mmol)碘化鉀和3.0g(75mmol)NaOH混合并于100℃攪拌4小時(shí)。真空除去溶劑后，剩余物在甲苯和水中分配。甲苯相經(jīng)水洗滌兩次后，用硫酸鈉進(jìn)行干燥，蒸發(fā)后得到一種油狀剩余物。之后將其溶于80ml二異丙醚/乙酸乙酯(1∶2)混合液中。將此溶液溫度控制為20℃后加入2.8ml甲磺酸并在室溫下攪拌2小時(shí)。之后將所得沉淀分離，用冷二乙醚清洗，并于40℃真空干燥，獲得產(chǎn)物1-(4-甲氧基-苯基)-4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-酮甲磺酸鹽。產(chǎn)率2.25g(13％)。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)δ＝2.16(quintet，2H)；2.45(s，3H)；3.00(t，2H)；3.84(s，3H)；4.46(t，2H)；7.04(d，2H)；7.76(s，1H)；7.92(d，2H)；8.19(s，1H).
將1.70g(5.0mmol)1-(4-甲氧基-苯基)-4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-酮甲烷磺甲磺酸鹽與7ml 47％HBr水溶液加熱至80℃，過(guò)夜。此混合物用10ml水稀釋后冷卻至0℃，之后逐滴加入4N NaOH將其調(diào)節(jié)至堿性(pH 12.6)，最后用甲苯萃取三次。將甲苯相在真空中濃縮后可得到0.05g回收的開(kāi)始原料。水相經(jīng)冷卻后加入6N HCl調(diào)節(jié)至pH＝6.3。將所得沉淀分離并于40℃經(jīng)真空干燥后可得產(chǎn)物1-(4-羥基-苯基)-4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-酮。產(chǎn)率0.96g(83％)。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)δ＝2.14(quintet，2H)；2.94(t，2H)；4.45(t，2H)；6.85(d，2H)；7.73(s，1H)；7.82(d，2H)；8.16(s，1H)；10.34(s，1H).
向116mg(0.5mmol)1-(4-羥基-苯基)-4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-酮在10ml 2-丁酮的溶液中加入98mg(0.3mmol)碳酸銫?；旌衔镉?0℃攪拌30分鐘。之后向混合物中加入152mg(0.5mmol)4-氯甲基-2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑和83mg(0.5mmol)碘化鉀。混合物于60℃攪拌過(guò)夜。通過(guò)真空除去所有可揮發(fā)物以后，采用硅膠柱色譜(乙酸乙酯)對(duì)剩余物進(jìn)行純化后可得4-[1，2，3]三唑-1-基-1-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基-甲氧基}-苯基)-丁-1-酮。產(chǎn)率200mg(81％)白色固體。
實(shí)施例2(rac)-4-[1，2，3]三唑-1-基-1-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟-甲氧基苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基-甲氧基}-苯基)-丁-1-醇向10mg(0.26mmol)硼氫化鈉的10ml甲醇溶液中分批加入100mg(0.20mmol)4-[1，2，3]三唑-1-基-1-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基-甲氧基}-苯基)-丁-1-酮，之后將混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)過(guò)程由薄層色譜(silica/乙酸乙酯Rf＝0.27)跟蹤。在三個(gè)小時(shí)內(nèi)繼續(xù)加入另外量的10mg硼氫化鈉并攪拌以使反應(yīng)進(jìn)行完全。通過(guò)真空除去所有揮發(fā)物后，向剩余物中加入20ml水，之后用二乙醚萃取(三次，15ml)混合物。合并后的有機(jī)層采用硫酸鈉干燥后蒸發(fā)干燥。產(chǎn)率97mg(97％)白色固體。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝1.41-1.61(m，2H)；1.69-1.95(m，2H)；4.37(t，2H)；4.45-4.55(t，1H)；4.99(s，2H)；5.14(d，J＝4.5Hz，1H)；6.97(d，2H)；7.21(d，J＝16.2Hz，1H)；7.22(d，2H)；7.41(d，2H)；7.57(d，J＝16.2Hz，1H)；7.69(s，1H)；7.87(d，2H)；8.09(s，1H)；8.21(s，1H).
實(shí)施例34-[1，2，3]三唑-1-基-1-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基-甲氧基}-苯基)-丁-1-酮類似于實(shí)例1制備4-[1，2，3]三唑-1-基-1-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基-甲氧基}-苯基)-丁-1-酮。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.16(quintet，2H)；3.00(t，2H)；4.46(t，2H)；5.14(s，2H)；7.16(d，2H)；7.31(d，J＝16.2Hz，1H)；7.59(d，J＝16.2Hz，1H)；7.73(s，1H)；7.34(d，2H)；7.88(d，2H)；7.93(d，2H)；8.17(s，1H)；8.29(s，1H).
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權(quán)利要求
1.式I的化合物，其式I化合物為 其中R1為-O-烷基或-S-烷基；其中所有的烷基任選被鹵素取代一次或多次；R2為氫或鹵素；R3為氫，烷基或鹵素；W為-C(O)-、-CH(OH)-或-C(烷基)(OH)-；及其藥用鹽。
2.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為氫；R3為氫或烷基。
3.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為氫；R3為氫。
4.按照權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)所述的化合物，其中W為-C(O)-。
5.按照權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)所述的化合物，其中W為-CH(OH)-。
6.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其化合物選自下組4-[1，2，3]三唑-1-基-1-(4-{2-[2-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基-甲氧基}-苯基)-丁-1-醇；4-[1，2，3]三唑-1-基-1-(4-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基-甲氧基}-苯基)-丁-1-酮；和4-[1，2，3]三唑-1-基-1-(4-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基-甲氧基}-苯基)-丁-1-醇。
7.制備權(quán)利要求1中的式I化合物的方法，其中(a)式V化合物 其中R3具有在權(quán)利要求1的式I中給出的含義，和W為-C(O)-，與式VI化合物反應(yīng)； 其中R1和R2具有權(quán)利要求1的式I中給出的含義，獲得各自的式Ia化合物 其中R1、R2和R3具有權(quán)利要求1的式I中給出的含義，(b)如果需要，式Ia化合物被還原得到各自的式Ib化合物 其中R1，R2和R3具有權(quán)利要求1的式I中給出的含義，(c)從反應(yīng)混合物分離所述式Ia或式Ib化合物；和(d)如果需要，轉(zhuǎn)化為藥用鹽。
8.藥物組合物，其含有一種或多種根據(jù)權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)的化合物以及藥用賦形劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物，其用于抑制腫瘤生長(zhǎng)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)的化合物在制備抑制腫瘤生長(zhǎng)的相應(yīng)藥物中的應(yīng)用。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)的化合物在治療癌癥中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明的目的是式I的化合物，它們的藥用鹽，對(duì)映體形式，非對(duì)映異構(gòu)體和外消旋物，上述化合物的制備，含有它們的藥物及其制備，以及上述化合物在控制或預(yù)防諸如癌癥的疾病中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/422GK101014593SQ200580030223
公開(kāi)日2007年8月8日 申請(qǐng)日期2005年9月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月21日
發(fā)明者W-G·弗里貝, U·賴夫, T·馮希施海特, E·福斯 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司