專利名稱：取代的喹啉及其作為分枝桿菌抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型的取代的喹啉衍生物，所述喹啉衍生物用于治療分枝桿菌疾病，特別是由致病性分枝桿菌如結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)、牛分枝桿菌(M.bovis)、鳥分枝桿菌(M.avium)和海魚分枝桿菌(M.Marinum)引起的疾病。
背景技術(shù)：
結(jié)核分枝桿菌是結(jié)核病(TB)這種遍布全世界的嚴(yán)重和潛在致命性感染的病原體。世界衛(wèi)生組織所作評估顯示，每年有超過8百萬人感染TB，同時每年有2百萬人死于結(jié)核病。最近十年，TB病例在全世界增加了20％，其中最貧困地區(qū)負擔(dān)最重。如果這種趨勢繼續(xù)下去，在未來20年內(nèi)TB發(fā)病率將增加41％。自引入有效的化學(xué)療法五十年來，TB仍是世界上繼AIDS之后導(dǎo)致成人死亡的主要傳染性原因。使TB流行復(fù)雜化的是多抗藥性菌株的不斷增加及與HIV的致命性共生。HIV陽性且感染TB的人發(fā)展活動性TB的可能性是HIV陰性的人的30倍，TB是造成全球1/3 HIV/AIDS患者死亡的原因。
現(xiàn)有治療結(jié)核病的方法都涉及多種藥物的組合。例如美國公共健康服務(wù)部(Public Health Service)推薦的方案是異煙肼、利福平和吡嗪酰胺組合使用兩個月，然后異煙肼和利福平再單獨使用四個月。感染HIV的患者再繼續(xù)使用這些藥物七個月。對于感染結(jié)核分枝桿菌多抗藥性菌株的患者，在組合療法中加入乙胺丁醇、鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、乙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸、環(huán)丙沙星和氧氟沙星等藥物。既不存在在結(jié)核病的臨床治療上有效的單一藥物，也不存在使治療期有可能少于六個月的任何藥物組合。
醫(yī)學(xué)上對能夠提供有利于患者和藥物提供者依從性的方案以改善現(xiàn)有治療的新藥物具有較大要求。為期較短和要求較少監(jiān)控的治療方案是實現(xiàn)這個目的的最好方法。在同時給予四種藥物的加強期或稱殺菌期(bactericidal phase)，治療效果大部分出現(xiàn)在最初2個月；細菌負荷大大減少，患者轉(zhuǎn)為無感染。需要4-6個月的維持期或稱滅菌期(sterilizing phase)，以除去頑固的桿菌，使復(fù)發(fā)的危險減至最低?？s短治療期至2個月或以下的有效滅菌藥物將非常有益。要求較少的加強監(jiān)控以利于依從性的藥物也是需要的。顯然，同時減少總治療期和給藥頻率的化合物將提供最大的益處。
使TB流行復(fù)雜化的是出現(xiàn)越來越多的多抗藥性菌株或MDR-TB。全球所有病例中多達4％被認為是MDR-TB——其對標(biāo)準(zhǔn)四藥中最有效的藥物異煙肼和利福平具有抗性。MDR-TB不加治療時會致命，而通過標(biāo)準(zhǔn)療法也不能得以充分治療，因此其治療需要“二線”藥物長達2年。這些藥物通常有毒、昂貴和效力較低。在缺乏有效療法的情況下，傳染性MDR-TB患者持續(xù)傳播疾病，通過MDR-TB菌株產(chǎn)生新的感染。醫(yī)療上迫切需要具有新的作用機理的新藥物，這種藥物很可能顯示對MDR菌株的活性。
前文或下文所用術(shù)語“抗藥性”是微生物學(xué)技術(shù)人員所熟知的術(shù)語?？顾幏种U菌是不再對至少一種以前有效的藥物敏感的分枝桿菌；其已逐步顯示出耐受至少一種以前有效藥物的抗菌攻擊的能力。抗藥菌株可將這種耐受能力傳遞給其后代。所述抗性可能由于細菌細胞中的隨機遺傳突變改變它對單一藥物或不同藥物的敏感性。
MDR結(jié)核病是由于細菌至少對異煙肼和利福平這兩種目前最強有力的抗TB藥物具有抗性(對其它藥物具有或不具有抗性)而引起的特殊形式的抗藥性結(jié)核病。
本發(fā)明的目的是提供新型的化合物，特別是取代的喹啉衍生物，其具有抑制分枝桿菌(包括抗藥性或多抗藥性分枝桿菌)生長的特性，因此可用于治療分枝桿菌疾病，特別是由致病性分枝桿菌如結(jié)核分枝桿菌、牛分枝桿菌、鳥分枝桿菌、恥垢分枝桿菌(M.smegmatis)和海魚分枝桿菌引起的疾病。
取代的喹啉已經(jīng)在US 5,965,572(美國)中公開，用于治療抗生素抗性感染，并在WO 2004/34265中公開，用以抑制細菌微生物的生長。這些出版物沒有公開本發(fā)明的取代的喹啉衍生物。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及新的式(Ia)和(Ib)的取代喹啉衍生物 其藥物可接受酸或堿加成鹽、其季銨、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其互變異構(gòu)形式和其N-氧化物形式，其中R1為氫、鹵素、鹵代烷基、氰基、羥基、Ar、Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；p為等于1、2、3或4的整數(shù)；R2為氫、羥基、硫代、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、單或二(烷基)氨基或式 的基團，其中Y為CH2、O、S、NH或N-烷基；
R3為烷基、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基；R4為氫、烷基或芐基；R5為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；或者兩個鄰位R5基團可與它們連接的苯環(huán)一起形成萘基；r為等于1、2、3、4或5的整數(shù)；R6為氫、烷基、Ar或Het；R7為氫或烷基；R8為氧代；或者R7和R8共同形成基團-CH＝CH-N＝；Z為CH2或C(＝O)；烷基為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或為具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或為連接至具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基的具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中各碳原子可任選被鹵素、羥基、烷氧基或氧代取代；Ar為選自苯基、萘基、苊基、四氫萘基的碳環(huán)，各自任選被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立選自羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單或二烷基氨基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基和單或二烷基氨基羰基；Het為選自N-苯氧基哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基的單環(huán)雜環(huán)；或選自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基的雙環(huán)雜環(huán)；各單環(huán)和雙環(huán)雜環(huán)可任選在碳原子上被1、2或3個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基取代；鹵素為選自氟、氯、溴和碘的取代基；
鹵代烷基為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基，其中一個或多個碳原子被一個或多個鹵素原子取代。
式(Ia)和(Ib)化合物的相關(guān)性在于，例如R8等于氧代的式(Ib)化合物為R2等于羥基的式(Ia)化合物的互變異構(gòu)等價物(酮-烯醇互變異構(gòu))。
發(fā)明詳述在本申請的范圍內(nèi)，烷基為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或為具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或為連接至具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基的具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中各碳原子可任選被鹵素、羥基、烷氧基或氧代取代。優(yōu)選烷基為甲基、乙基或環(huán)己基甲基。
在本申請的范圍內(nèi)，Ar為選自苯基、萘基、苊基、四氫萘基的碳環(huán)，各自任選被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立選自羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單或二烷基氨基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基和單或二烷基氨基羰基。優(yōu)選Ar為萘基或苯基，各自任選被1或2個鹵素取代基取代。
在本申請的范圍內(nèi)，Het為選自N-苯氧基哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基的單環(huán)雜環(huán)；或選自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基的雙環(huán)雜環(huán)；各單環(huán)和雙環(huán)雜環(huán)可任選在碳原子上被1、2或3個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基取代。優(yōu)選Het為噻吩基或呋喃基或吡啶基，最優(yōu)選Het為呋喃基。
在本申請的范圍內(nèi)，鹵素為選自氟、氯、溴和碘的取代基，鹵代烷基為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基，其中一個或多個碳原子被一個或多個鹵素原子取代。優(yōu)選鹵素為溴、氟或氯，優(yōu)選鹵代烷基為三氟甲基。
不論何時在下文中使用，術(shù)語“式(Ia)或(Ib)化合物”意在也包括它們的N-氧化物形式、它們的鹽、它們的季銨、它們的互變異構(gòu)形式和它們的立體化學(xué)異構(gòu)形式。特別有興趣的是立體化學(xué)純的式(Ia)或(Ib)化合物。
本發(fā)明的一個目標(biāo)實施方案涉及以下式(Ia)或式(Ib)化合物、其藥物可接受酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其互變異構(gòu)形式和其N-氧化物形式，其中Z為CH2；R1為氫、鹵素、鹵代烷基、氰基、羥基、Ar、Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；p為等于1、2、3或4的整數(shù)；R2為氫、羥基、硫代、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、單或二(烷基)氨基或式 的基團，其中Y為CH2、O、S、NH或N-烷基；R3為烷基、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基；R4為氫、烷基或芐基；R5為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；或者兩個鄰位R5基團可與它們連接的苯環(huán)一起形成萘基；r為等于1、2、3、4或5的整數(shù)；R6為氫、烷基、Ar或Het；R7為氫或烷基；R8為氧代；或者R7和R8共同形成基團-CH＝CH-N＝；
烷基為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或為具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或為連接至具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基的具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中各碳原子可任選被鹵素、羥基、烷氧基或氧代取代；Ar為選自苯基、萘基、苊基、四氫萘基的碳環(huán)，各自任選被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立選自羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單或二烷基氨基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基和單或二烷基氨基羰基；Het為選自N-苯氧基哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基的單環(huán)雜環(huán)；或選自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基的雙環(huán)雜環(huán)；各單環(huán)和雙環(huán)雜環(huán)可任選在碳原子上被1、2或3個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基取代；鹵素為選自氟、氯、溴和碘的取代基；鹵代烷基為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基，其中一個或多個碳原子被一個或多個鹵素原子取代。
優(yōu)選R5為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基。
優(yōu)選本發(fā)明涉及式(Ia)或(Ib)化合物，其中R1為氫、鹵素、氰基、Ar、Het、烷基和烷氧基；p為等于1、2、3或4的整數(shù)；R2為氫、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基或式 的基團，其中Y為O；
R3為烷基、Ar、Ar-烷基或Het；R4為氫、烷基或芐基；R5為氫、鹵素或烷基；或者兩個鄰位R5基團可與它們連接的苯環(huán)一起形成萘基；r為等于1的整數(shù)；R6為氫；R7為氫或烷基；R8為氧代；或者R7和R8共同形成基團-CH＝CH-N＝；烷基為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或為具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或為連接至具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基的具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中各碳原子可任選被鹵素或羥基取代；Ar為選自苯基、萘基、苊基、四氫萘基的碳環(huán)，各自任選被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、鹵代烷基、氰基、烷氧基和嗎啉基；Het為選自N-苯氧基哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基的單環(huán)雜環(huán)；或選自苯并噻吩基、2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基的雙環(huán)雜環(huán)；各單環(huán)和雙環(huán)雜環(huán)可任選在碳原子上被1、2或3個烷基取代基取代；鹵素為選自氟、氯和溴的取代基。
對于式(Ia)或(Ib)化合物，優(yōu)選R1為氫、鹵素、Ar、Het、烷基或烷氧基。更優(yōu)選R1為鹵素。最優(yōu)選R1為溴。
優(yōu)選p等于1。
優(yōu)選R2為氫、烷氧基或烷硫基。更優(yōu)選R2為烷氧基。最優(yōu)選R2為甲氧基。
優(yōu)選R3為萘基、苯基或Het，各自任選被1或2個取代基取代，該取代基優(yōu)選為鹵素或鹵代烷基，最優(yōu)選為鹵素。更優(yōu)選R3為萘基或苯基。最優(yōu)選R3為萘基。
優(yōu)選R4為氫或烷基，更優(yōu)選烷基，例如甲基或乙基。最優(yōu)選R4為甲基。
優(yōu)選R5為氫、烷基或鹵素。最優(yōu)選R5為氫。
優(yōu)選r為1或2。
優(yōu)選R6為氫或甲基。最優(yōu)選R6為氫。
優(yōu)選Z為CH2。
優(yōu)選Z為C(＝O)。
僅對于式(Ib)化合物，優(yōu)選R7為烷基，優(yōu)選甲基，R8為氧。
一組目標(biāo)化合物為式(Ia)化合物、其藥物可接受酸或堿加成鹽、其季銨、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其互變異構(gòu)形式和其N-氧化物形式。
一組目標(biāo)化合物為式(Ia)化合物、其藥物可接受酸或堿加成鹽、其季銨、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其互變異構(gòu)形式和其N-氧化物形式，其中R1為氫、鹵素、Ar、Het、烷基或烷氧基；p＝1；R2為氫、烷氧基或烷硫基；R3為萘基、苯基或Het，各自任選被1或2個選自鹵素和鹵代烷基的取代基取代；R4為氫或烷基；R5為氫、烷基或鹵素；r等于1，R6為氫。
一組目標(biāo)化合物為式(Ia)化合物，其中R1為氫；鹵素如溴；烷基如甲基；或Het如呋喃基；R2為烷氧基，例如甲氧基；R3為萘基、苯基或Het，各自任選被鹵素取代，例如任選被鹵素取代的苯基、萘基或呋喃基；R4為烷基，例如甲基或乙基；R5為氫或鹵素，例如氯；R6為氫；Z為CH2或C(＝O)。
藥物可接受酸加成鹽定義為包括式(Ia)或(Ib)化合物能夠形成的治療活性無毒酸加成鹽形式。所述酸加成鹽可通過用適當(dāng)?shù)乃幔鐭o機酸如氫鹵酸(特別是鹽酸、氫溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸；有機酸如乙酸、羥基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)己氨磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸和雙羥萘酸，處理式(Ia)或(Ib)化合物的堿形式而獲得。
含有酸性質(zhì)子的式(Ia)或(Ib)化合物也可通過用適當(dāng)?shù)挠袡C和無機堿處理，轉(zhuǎn)化為它們的治療活性無毒堿加成鹽形式。適當(dāng)?shù)膲A鹽形式包括例如銨鹽，堿金屬鹽和堿土金屬鹽特別是鋰、鈉、鉀、鎂和鈣鹽，有機堿的鹽如芐星(benzathine)鹽、N-甲基-D-葡糖胺鹽、羥基胺(hybramine)鹽，以及氨基酸的鹽如精氨酸鹽和賴氨酸鹽。
反過來，所述酸或堿加成鹽形式可通過用適當(dāng)?shù)膲A或酸處理，轉(zhuǎn)化為游離形式。
本申請范圍內(nèi)所用術(shù)語“加成鹽”也包括式(Ia)或(Ib)化合物及其鹽能夠形成的溶劑合物。這種溶劑合物包括例如水合物和醇化物。
上文所用術(shù)語“季胺”定義式(Ia)或(Ib)化合物能夠通過式(Ia)或(Ib)化合物的堿性氮與適當(dāng)季銨化劑之間的反應(yīng)形成的季胺鹽，季銨化劑如任選被取代的烷基鹵、芳基鹵或芳烷基鹵(如甲基碘或芐基碘)。也可使用其它具有良好離去基團的反應(yīng)物，如三氟甲磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯和對甲苯磺酸烷基酯。季胺具有帶正電荷的氮。藥物可接受的反荷離子包括氯、溴、碘、三氟乙酸根和乙酸根。所選的反荷離子可用離子交換樹脂引入。
本文所用術(shù)語“立體化學(xué)異構(gòu)體形式”定義式(Ia)或(Ib)化合物可擁有的所有可能的異構(gòu)體形式。除非另有提及或指明，化合物的化學(xué)名稱表示所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)體形式的混合物，所述混合物包含基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體。更具體的說，手性(stereogenic)中心可具有R-或S-構(gòu)型。二價環(huán)狀(部分)飽和基團上的取代基可具有順式或反式構(gòu)型。式(Ia)或(Ib)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)體形式顯然有意包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
根據(jù)CAS命名慣例，當(dāng)分子中存在兩個已知絕對構(gòu)型的手性中心時，給予最小編號的手性中心即參考中心R或S標(biāo)記(基于Cahn-Ingold-Prelog順序法則)。第二手性中心的構(gòu)型用相對標(biāo)記[R*，R*]或[R*，S*]表示，其中R*始終規(guī)定為參考中心，[R*，R*]表示具有相同手性的中心，[R*，S*]表示具有不同手性的中心。例如，如果分子中最小編號的手性中心具有S構(gòu)型，第二中心是R，則立體標(biāo)記規(guī)定為S-[R*，S*]。如果使用“α”和“β”最優(yōu)先取代基在環(huán)系統(tǒng)中環(huán)編號最低的不對稱碳原子上的位置始終強制在環(huán)系統(tǒng)所確定的中間平面(mean plane)的“α”位。最優(yōu)先取代基在環(huán)系統(tǒng)中另一個不對稱碳原子上的位置相對于最優(yōu)先取代基在參考原子上的位置，如果是在環(huán)系統(tǒng)所確定的中間平面的同一側(cè)則記為“α”，如果是在環(huán)系統(tǒng)所確定的中間平面的另一側(cè)則記為“β”。
式(Ia)或(Ib)化合物和某些中間體化合物其結(jié)構(gòu)中總是具有至少兩個手性中心，這可導(dǎo)致出現(xiàn)至少4個立體化學(xué)不同的結(jié)構(gòu)。
用下述方法制備的式(Ia)或(Ib)化合物可以合成為對映異構(gòu)體的外消旋混合物形式，所述對映異構(gòu)體可按本領(lǐng)域公知的拆分方法相互分離。式(Ia)或(Ib)的外消旋化合物可通過與合適的手性酸反應(yīng)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的非對映異構(gòu)鹽形式。所述非對映異構(gòu)鹽形式隨后例如通過選擇性結(jié)晶或分級結(jié)晶分離，然后用堿從中釋放出對映異構(gòu)體。分離式(Ia)或(Ib)化合物的對映異構(gòu)體形式的另一種方式涉及使用手性固定相的液相色譜法。假如反應(yīng)立體特異性地發(fā)生，則所述純立體化學(xué)異構(gòu)體形式也可從適當(dāng)原料的相應(yīng)純立體化學(xué)異構(gòu)體形式衍生。優(yōu)選如果需要得到特定的立體異構(gòu)體，所述化合物將通過立體特異性制備方法合成。這些方法將有利地使用對映異構(gòu)純原料。
式(Ia)或(Ib)化合物的互變異構(gòu)體形式有意包括其中例如烯醇基被轉(zhuǎn)化為酮基(酮-烯醇互變異構(gòu)現(xiàn)象)的式(Ia)或(Ib)化合物。
式(Ia)或(Ib)化合物的N-氧化物形式有意包括其中一個或幾個氮原子被氧化成所謂N-氧化物的式(Ia)或(Ib)化合物，特別是其中胺基團的氮被氧化的N-氧化物。
本發(fā)明也包括本發(fā)明的藥理學(xué)活性化合物的衍生化合物(通常稱為“前體藥物”)，其在體內(nèi)降解產(chǎn)生本發(fā)明化合物。前體藥物對靶受體的效力通常(但不總是)比它們降解而成的化合物低。當(dāng)所需的化合物具有使其給藥困難或無效的化學(xué)或物理特性時，前體藥物特別有用。例如，所需的化合物可能只不過溶解不良，可能難以運輸通過粘膜上皮，或可能其血漿半衰期短得不符合需要。更多關(guān)于前體藥物的討論可參見Stella，V.J.等，“Prodrugs”，Drug Delivery Systems，1985，第112-176頁和Drugs，1985，29，第455-473頁。
本發(fā)明的藥理學(xué)活性化合物的前體藥物形式通常是具有酯化或酰胺化酸基團的式(Ia)或(Ib)化合物、其藥物可接受酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其互變異構(gòu)體形式和其N-氧化物形式。這種酯化的酸基團包括式-COORx的基因，其中Rx是C1-6烷基、苯基、芐基或以下基團之一 酰胺化的基團包括式-CONRyRz的基團，其中Ry是H、C1-6烷基、苯基或芐基，Rz是-OH、H、C1-6烷基、苯基或芐基。
具有氨基的本發(fā)明化合物可用酮或醛如甲醛衍生形成曼尼希堿。這種堿在水溶液中以一級動力學(xué)水解。
本發(fā)明的化合物意外地顯示適合用于治療分枝桿菌疾病，特別是由致病性分枝桿菌引起的疾病，包括抗藥性和多抗藥性分枝桿菌如結(jié)核分枝桿菌、牛分枝桿菌、鳥分枝桿菌、恥垢分枝桿菌和海魚分枝桿菌。因此本發(fā)明也涉及上文定義的式(Ia)或(Ib)化合物、其藥物可接受酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其互變異構(gòu)體形式和其N-氧化物形式，它們用作藥物。
本發(fā)明也涉及包含藥物可接受載體和作為活性成分的治療有效量的本發(fā)明化合物的組合物。為了給藥目的，本發(fā)明的化合物可配制成各種藥物形式。作為適當(dāng)組合物的例證的是全身給藥藥物通常所采用的所有組合物。為制備本發(fā)明藥物組合物，有效量的特定化合物(任選以加成鹽形式)作為活性成分與藥物可接受載體緊密組合，取決于給藥所需的制劑形式，所述載體可采取多種的形式。這些藥物組合物宜為特別是適合口服給藥或胃腸外注射的單一劑量形式。例如，在制備口服劑型的組合物時，在口服液體制劑如混懸劑、糖漿劑、酏劑、乳劑和溶液劑的情況下，可以采用任何平常的藥物介質(zhì)，如水、乙二醇、油、醇等；或者在粉末劑、丸劑、膠囊劑和片劑的情況下，采用固體載體例如淀粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于給藥方便，片劑和膠囊劑表示最有利的口服劑量單位形式，在這種情況下顯然采用固體藥物載體。對于胃腸外組合物，載體通常包括至少占大部分的無菌水，盡管可包括其它成分，例如以幫助溶解。例如可制備可注射溶液，其中載體包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖的混合溶液。也可制備可注射混懸劑，在這種情況下可采用適當(dāng)?shù)囊后w載體、懸浮劑等。也包括設(shè)計成在使用之前不久轉(zhuǎn)化為液體形式制劑的固體形式制劑。
取決于給藥的方式，藥物組合物優(yōu)選包含0.05-99％(重量)、更優(yōu)選0.1-70％(重量)的式(Ia)或(Ib)活性成分，和優(yōu)選1-99.95％(重量)，更優(yōu)選30-99.9％(重量)的藥物可接受載體，所有百分比均基于總組合物。
藥物組合物可另外包含各種本領(lǐng)域公知的其它成分，例如潤滑劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、乳化劑、粘度調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、防腐劑、矯味劑或著色劑。
尤其有利的是將上述藥物組合物配制成單一劑量形式，以使給藥容易和劑量一致。本文所用的“單位劑量形式”指適合作為單一劑量的物理分立單位，各單位包含經(jīng)計算會產(chǎn)生所需治療效果的預(yù)定量活性成分以及所需藥物載體。這種單位劑量形式的實例是片劑(包括劃痕片劑或包衣片劑)、膠囊劑、丸劑、粉末劑小包、糯米紙囊劑、栓劑、可注射溶液劑或混懸劑等，及它們的分離多倍劑(segregatedmultiple)。本發(fā)明化合物的日劑量當(dāng)然隨所用的化合物、給藥方式、所需的治療和所確證的分枝桿菌疾病而變化。不過一般來說，當(dāng)以不超過1克的日劑量給予本發(fā)明化合物，例如在10-50mg/kg體重范圍內(nèi)時，會獲得滿意的結(jié)果。
另外，本發(fā)明也涉及式(Ia)或(Ib)化合物、其藥物可接受酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其互變異構(gòu)體形式和其N-氧化物形式，以及其任何上述藥物組合物在制備藥物中的用途，該藥物用于預(yù)防或治療分枝桿菌疾病。
因此，在另一個方面，本發(fā)明提供治療患分枝桿菌疾病或有患分枝桿菌疾病風(fēng)險的患者的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的本發(fā)明化合物或組合物。
本發(fā)明化合物也可與一種或多種其它抗分枝桿菌藥物組合。
因此，本發(fā)明也涉及(a)式(Ia)或(Ib)化合物和(b)一種或多種其它抗分枝桿菌藥物的組合。
本發(fā)明也涉及用作藥物的(a)式(Ia)或(Ib)化合物和(b)一種或多種其它抗分枝桿菌藥物的組合。
包含藥物可接受載體和作為活性成分的治療有效量的(a)式(Ia)或(Ib)化合物和(b)一種或多種其它抗分枝桿菌藥物的藥物組合物也包括在本發(fā)明內(nèi)。
可與式(Ia)或(Ib)化合物組合的其它分枝桿菌藥物是例如利福平；異煙肼；吡嗪酰胺；阿米卡星；乙硫異煙胺；莫西沙星；乙胺丁醇；鏈霉素；對氨基水楊酸；環(huán)絲氨酸；卷曲霉素；卡那霉素；氨硫脲；PA-824；喹諾酮類/氟喹諾酮類如氧氟沙星、環(huán)丙沙星、司帕沙星；大環(huán)內(nèi)酯如克拉霉素、氯法齊明、阿莫西林-克拉維酸合劑、利福霉素、利福布汀、利福噴汀。
優(yōu)選本發(fā)明的式(Ia)或(Ib)化合物與利福噴汀和莫西沙星組合。
一般制備本發(fā)明化合物通常可通過一系列步驟制備，它們各自為技術(shù)人員所已知。
其中Z為CH2的式(Ia)和(Ib)化合物由式(Ia-1)和式(Ib-1)表示，所述化合物可通過在合適溶劑如甲苯中，使式(II-a)和(II-b)中間體與多聚甲醛反應(yīng)來制備。
其中Z為C(＝O)的式(Ia)和式(Ib)化合物由式(Ia-2)和式(Ib-2)表示，所述化合物可通過在合適溶劑中，使式(III-a)和(III-b)中間體與合適堿反應(yīng)來制備，式(III-a)和(III-b)中W1代表合適的離去基團，例如咪唑、烷氧基如甲氧基，堿例如氫化鈉、叔丁酸鉀，溶劑例如四氫呋喃、二乙醚、二烷。
在上述反應(yīng)中，所得的式(Ia)或(Ib)化合物可按本領(lǐng)域公知的方法例如萃取、結(jié)晶、蒸餾、研磨和色譜進行分離，如有必要可進行純化。在結(jié)晶出式(Ia)或(Ib)化合物的情況下，可進行過濾分離。否則可通過加入適當(dāng)?shù)娜軇┊a(chǎn)生結(jié)晶，溶劑例如水；乙腈；醇例如甲醇、乙醇；及所述溶劑的組合?；蛘呖蓪⒎磻?yīng)混合物蒸發(fā)至干，然后通過色譜(例如反相HPLC、快速色譜等)純化殘余物。反應(yīng)混合物也可不事先蒸發(fā)溶劑就進行色譜純化。式(Ia)或(Ib)化合物也可通過蒸發(fā)溶劑，然后在適當(dāng)?shù)娜軇┲兄亟Y(jié)晶來分離，溶劑例如水；乙腈；醇例如甲醇；及所述溶劑的組合。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會確認應(yīng)使用哪種方法，哪種溶劑最適宜使用，或者找出最適合的分離方法屬于常規(guī)實驗。
可通過本領(lǐng)域公知的基團轉(zhuǎn)化反應(yīng)使式(Ia)或(Ib)化合物互相轉(zhuǎn)化，以進一步制備式(Ia)或(Ib)化合物。
可按照本領(lǐng)域公知的將三價氮轉(zhuǎn)化為其N-氧化物形式的方法，將式(Ia)或(Ib)化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的N-氧化物形式。所述N-氧化反應(yīng)通?？赏ㄟ^使式(Ia)或(Ib)原料與適當(dāng)?shù)挠袡C或無機過氧化物反應(yīng)來進行。適當(dāng)?shù)臒o機過氧化物包括例如過氧化氫、堿金屬或堿土金屬過氧化物如過氧化鈉、過氧化鉀；適當(dāng)?shù)挠袡C過氧化物可包括過氧酸例如過苯甲酸或鹵代過苯甲酸如3-氯過苯甲酸、過氧化鏈烷酸如過氧化乙酸、烷基過氧化氫如叔丁基過氧化氫。合適的溶劑是例如水、低級醇如乙醇等、烴如甲苯、酮如2-丁酮、鹵代烴如二氯甲烷和這些溶劑的混合物。
其中R4為烷基的式(Ia)或(Ib)化合物可通過在合適溶劑如丙酮存在下，與合適的季銨化劑反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為合適的季銨，所述季銨化劑例如任選取代的烷基鹵化物，例如ICH3。
本發(fā)明中的某些式(I)化合物和某些中間體可由立體化學(xué)異構(gòu)體形式的混合物組成。所述化合物和所述中間體的純立體化學(xué)異構(gòu)體形式可通過應(yīng)用本領(lǐng)域公知的方法來獲得。例如，非對映異構(gòu)體可通過物理方法如選擇性結(jié)晶或者色譜技術(shù)如逆流分配法、液相色譜等方法來分離。對映異構(gòu)體可如下從外消旋混合物獲得首先用合適的拆分試劑例如手性酸將所述外消旋混合物轉(zhuǎn)化成非對映異構(gòu)體鹽或化合物的混合物；然后通過例如選擇性結(jié)晶或者色譜技術(shù)如液相色譜等方法，物理分離所述非對映異構(gòu)體鹽或化合物的混合物；最后將所述分離的非對映異構(gòu)體鹽或化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的對映異構(gòu)體。假如可立體特異性地發(fā)生介入(intervening)反應(yīng)，則純立體化學(xué)異構(gòu)體形式也可從適當(dāng)中間體和原料的純立體化學(xué)異構(gòu)體形式獲得。
另一種分離式(I)化合物和中間體的對映異構(gòu)體形式的方式涉及液相色譜，特別是使用手性固定相的液相色譜。
應(yīng)當(dāng)理解，在以上或以下制備中，反應(yīng)產(chǎn)物可按本領(lǐng)域公知的方法例如萃取、結(jié)晶、蒸餾、研磨和色譜從反應(yīng)介質(zhì)中分離，如有必要可進一步純化。
有些中間體和原料是公知的化合物，可市售獲得，或者可按本領(lǐng)域公知的方法制備。
式(II-a)和(II-b)中間體可通過在合適溶劑如1，2-二氯乙烷和合適醇如甲醇等中，使式(IV-a)和(IV-b)中間體與合適去保護劑如氯甲酸1-氯乙酯反應(yīng)來制備。
式(II-a)或(II-b)中間體也可通過在披鈀炭和合適溶劑存在下，使式(IV-a)或(IV-b)中間體與甲酸銨反應(yīng)來制備，溶劑例如醇如甲醇。其中R1為鹵素的式(IV-a)或(IV-b)中間體可在其轉(zhuǎn)化為式(II-a)或(II-b)中間體的過程中釋放所述鹵素取代基。
式(IV-a)和(IV-b)中間體可通過在合適還原劑如n-BuLi、合適堿如N，N-二異丙基胺和合適溶劑如四氫呋喃存在下，使式(V-a)和(V-b)中間體與式(VI)中間體反應(yīng)來制備。
其中R1代表Het且p為1的式(IV-a)或(IV-b)中間體由式(IV-a-1)或(IV-b-1)表示，所述中間體可通過在合適催化劑如Pd(PPh3)4、合適堿如K2CO3、合適溶劑如二甲基醚和合適醇如甲醇等存在下，使其中R1表示鹵素的式(IV-a)或式(IV-b)中間體與式(VII)中間體反應(yīng)來制備，后一式(IV-a)或式(IV-b)中間體由式(IV-a-2)或(IV-b-2)表示。

式(III-a)或式(III-b)中間體可通過在合適溶劑如四氫呋喃存在下，使式(II-a)或(II-b)中間體與式(VIII)中間體反應(yīng)來制備，式(VIII)中間體中W1-(C＝O)代表待引入的基團，R代表中間體的剩余部分，例如1，1′-羰基雙-1H-咪唑、氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯。
式(V-a)或(V-b)中間體化合物為市售化合物，或可按照本領(lǐng)域普遍已知的常規(guī)反應(yīng)方法制備。例如，式(V-a-1)中間體可按照以下反應(yīng)流程(1)制備
流程1 其中所有變量如式(Ia)和(Ib)中的定義。反應(yīng)流程(1)包括步驟(a)，其中在合適的堿如三乙胺和合適的反應(yīng)惰性溶劑如二氯甲烷或二氯乙烷存在下，適當(dāng)?shù)娜〈桨放c適當(dāng)?shù)孽Ｂ热?-苯基丙酰氯、3-氟苯丙酰氯或?qū)β缺奖Ｂ确磻?yīng)。該反應(yīng)可方便地在室溫和回流溫度之間進行。在下一步驟(b)中，步驟(a)中獲得的加合物在合適溶劑存在下與磷酰氯(POCl3)反應(yīng)，溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺(Vilsmeier-Haack甲酰化后環(huán)化)。該反應(yīng)可方便地在室溫和回流溫度之間進行。在下一步驟(c)中，通過在合適溶劑例如醇如甲醇存在下，使步驟(b)中獲得的中間體化合物與化合物-X-Alk(其中X＝S或O，Alk為式(Ia)和(Ib)中定義的烷基，例如甲醇鈉)反應(yīng)，引入特殊的R2-基團，其中R2為烷氧基或烷硫基。
式(V-a-2)中間體可按照以下反應(yīng)流程(2)制備，其中在第一步驟(a)中，在合適堿如氫氧化鈉存在下，取代的吲哚-2，3-二酮與取代的3-苯基丙醛反應(yīng)(Pfitzinger反應(yīng))，然后在下一步驟(b)中，羧酸化合物在合適的反應(yīng)惰性溶劑如二苯醚存在下，在高溫下脫羧。
流程2 顯然，在以上和以下反應(yīng)中，反應(yīng)產(chǎn)物可按本領(lǐng)域公知的方法例如萃取、結(jié)晶和色譜從反應(yīng)介質(zhì)中分離，如有必要可進一步純化。還顯然，以不只一種對映異構(gòu)體形式存在的反應(yīng)產(chǎn)物可通過公知的技術(shù)，特別是制備型色譜如制備型HPLC從它們的混合物中分離。通常，式(Ia)和(Ib)化合物可分離成它們的異構(gòu)體形式。
式(VI)中間體為市售化合物，或可按照本領(lǐng)域普遍已知的常規(guī)反應(yīng)方法制備。例如，式(VI)中間體化合物可按照以下反應(yīng)流程(3)制備流程3 反應(yīng)流程(3)包括步驟(a)，其中在合適的Lewis酸和任選的合適反應(yīng)惰性溶劑存在下，R3(例如適當(dāng)取代的苯基、萘基或Het)通過Friedel-Craft反應(yīng)與適當(dāng)?shù)孽Ｂ热?-氯丙酰氯或4-氯丁酰氯反應(yīng)，Lewis酸例如AlCl3、FeCl3、SnCl4、TiCl4或ZnCl2，反應(yīng)惰性溶劑例如二氯甲烷或二氯乙烷。該反應(yīng)可方便地在室溫和回流溫度之間進行。在下一步驟(b)中，通過在合適的溶劑如乙腈存在下，任選在合適的堿如K2CO3存在下，使步驟(a)中獲得的中間體化合物與伯胺或仲胺反應(yīng)，引入氨基(例如-NR4(CH2-C6H5))。
下列實施例闡明本發(fā)明而不對其進行限制。
實驗部分某些化合物中手性碳原子的絕對立體化學(xué)構(gòu)型沒有通過實驗確定。在這些情況下，首先分離出的立體化學(xué)異構(gòu)體形式標(biāo)示為“A”，其次分離的標(biāo)示為“B”，不再進一步指明實際的立體化學(xué)構(gòu)型。但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員可使用本領(lǐng)域公知的方法如X射線衍射，明確地辨別所述“A”和“B”異構(gòu)體形式。分離方法在下文中詳細描述。
對于某些中間體和某些最終化合物，立體化學(xué)構(gòu)型在結(jié)構(gòu)中指出。這些構(gòu)型是相對構(gòu)型，指示有關(guān)基團位于分子的相同或相反平面 *R表示手性中心為絕對的R或絕對的S。
*S表示手性中心為絕對的R或絕對的S。
實驗部分在下文中，術(shù)語“M.P.”指熔點，“THF”指四氫呋喃，“EtOAc”指乙酸乙酯，“MeOH”指甲醇，“DME”指二甲基醚，“DIPE”指二異丙基醚，“DMF”指N，N-二甲基甲酰胺，“Et3N”指三乙胺，“Pd(PPh3)4”指四(三苯基膦)合鈀，“CDI”指1，1′-羰基雙-1H-咪唑。
A.中間體的制備實施例A1中間體1的制備 中間體1室溫下將苯丙酰氯(0.488mol)滴加至4-溴苯胺(0.407mol)的Et3N(70ml)和CH2Cl2(700ml)溶液中，室溫攪拌混合物過夜?；旌衔锏谷胨蜐釴H4OH，用CH2Cl2萃取。干燥有機層(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘留物從二乙醚中結(jié)晶。殘留物(119.67g)吸收在CH2Cl2中，用HCl 1N洗滌。干燥有機層(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)溶劑。收率107.67g中間體1。
實施例A2中間體2的制備 中間體2進行反應(yīng)兩次。10℃下將POCl3(1.225mol)滴加至DMF(0.525mol)。然后在室溫下加入中間體1(0.175mol)。80℃攪拌混合物過夜，倒在冰上，用CH2Cl2萃取。干燥有機層(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)溶劑，獲得77.62g(67％)中間體2。使用產(chǎn)物而不進一步純化。
實施例A3中間體3的制備 中間體3中間體2(0.233mol)和MeOH(222.32ml)中的CH3ONa(30％)在MeOH(776ml)中的混合物攪拌并回流過夜，然后倒在冰上，用CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜純化(洗脫液CH2Cl2/環(huán)己烷20/80，然后100/0；20-45μm)。收集純級分，蒸發(fā)溶劑。收率25g(33％)中間體3(M.P.84℃)。
實施例A4a)中間體4和5的制備 中間體4中間體5氯化鋁(34.3 g，0.257mol)和3-氯丙酰氯(29.7g，0.234mol)在1，2-二氯乙烷(150ml)中的混合物在0℃下攪拌。加入萘(30g，0.234mol)的1，2-二氯乙烷溶液(50ml)。5℃下攪拌混合物2小時，倒入冰水。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘留物(56g)通過硅膠柱色譜純化(洗脫液環(huán)己烷/CH2Cl260/40；20-45μm)。收集兩種級分，蒸發(fā)溶劑，獲得中間體4(31g，61％)的油。第二級分(14g)吸收在DIPE中，獲得中間體5(8.2g，16％；M.P.68℃)的淺黃色固體。
以下中間體按照上述方法制備 b)中間體6的制備 中間體6將氯化鋁(0.3mol)小心地加入1，3-二氟苯(0.26mol)中，它們在劇烈攪拌下加熱至50℃。在40℃下15分鐘內(nèi)滴加3-氯丙酰氯(0.26mol)(在冰上冷卻)，在50℃下攪拌混合物?；旌衔锏谷胨?250ml)、冰(250g)和HCl(25ml)，將其攪拌20分鐘。過濾出形成的沉淀，用CH2Cl2和水萃取。收率40g中間體6(75％)。
實施例A5a)中間體7的制備 中間體7中間體4(3g；0.0137mol)、N-芐基甲胺(2ml；0.0150mol)在乙腈(100ml)中的混合物在80℃下攪拌2小時。室溫下加入水。混合物用CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘留物(6g)通過硅膠柱色譜純化(洗脫液CH2Cl2/MeOH97/3；20-45μm)，獲得油。收率4.2g中間體7。
以下中間體按照上述方法制備 b)中間體8的制備 中間體8中間體6(0.015mol)、N-乙基苯甲胺(0.016mol)和K2CO3(0.016mol)在乙腈(30ml)中的混合物在70℃下攪拌2小時，倒入H2O中，用CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)溶劑。收率4g中間體8(88％)。
實施例A6a)中間體9的制備 中間體9-20℃下將正丁基鋰(0.0075mol)加入二異丙基胺(0.0075mol)的THF溶液(50ml)?；旌衔锢鋮s至-70℃。加入中間體3(0.0062mol)。-70℃下攪拌混合物1小時30分鐘。加入中間體7(0.0075mol)。攪拌混合物1小時30分鐘。加入H2O。混合物用CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘留物(3g)通過硅膠柱色譜純化(洗脫液環(huán)己烷/EtOAc 90/10；15-40μm)。收集純級分，蒸發(fā)溶劑。收率1.5g兩種非對映異構(gòu)體的混合物(38％)，即中間體9。
以下中間體按照上述方法制備 b)中間體10的制備 中間體10
-20℃下將正丁基鋰(0.0075mol)加入二異丙基胺(0.0075mol)的THF溶液(50ml)?；旌衔锢鋮s至-70℃。加入中間體3(0.0061mol)。-70℃下攪拌混合物1小時30分鐘。加入4-[甲基(苯基甲基)氨基]-1-苯基-1-丁酮(0.0073mol)。攪拌混合物1小時30分鐘。加入H2O。混合物用CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘留物(4.9g)通過硅膠柱色譜純化(洗脫液100％CH2Cl2；15-40μm)。收集純級分，蒸發(fā)溶劑，獲得1.43g中間體10(40％，非對映異構(gòu)體的混合物60/40)。
以下中間體按照上述方法制備
c)中間體11和12的制備 中間體11(dia A)和中間體12(dia B)-20℃下將正丁基鋰(0.0075mol)加入二異丙基胺(0.0075mol)的THF溶液(50ml)。混合物冷卻至-70℃。加入中間體3(0.00824mol)。-70℃下攪拌混合物1小時30分鐘。加入中間體8(0.0099mol)。攪拌混合物1小時30分鐘。加入H2O?；旌衔镉肅H2Cl2萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘留物(5.4g)通過硅膠柱色譜純化(洗脫液CH2Cl2/環(huán)己烷60/40；15-40μm)。收集兩種級分，蒸發(fā)溶劑。收率0.95g中間體11，為非對映異構(gòu)體A(15％，M.P.171℃)，和0.83g中間體12，為非對映異構(gòu)體B(13％，MH+631)。
實施例A7中間體17的制備 中間體17中間體9(1.58mmol)、2-呋喃硼酸(2.69mmol)、Pd(PPh3)4(0.158mmol)、DME(30ml)、MeOH(10ml)和K2CO3(1.6ml)在微波(300W，68℃)下加熱10分鐘。冷卻混合物，倒入水，用EtOAc萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘留物(1.4g)通過硅膠柱色譜純化(洗脫液環(huán)己烷/EtOAc 90/10；15-40(μm)。收集純級分，蒸發(fā)溶劑。收率0.47g中間體17，為非對映異構(gòu)體的混合物(60/40)(41％)。
實施例A8a-1)中間體13和14的制備 中間體13(非對映異構(gòu)體A)中間體14(非對映異構(gòu)體B)室溫下將氯甲酸1-氯乙酯(15ml)加入中間體9(0.0023mol)在1，2-二氯乙烷(30ml)中的混合物。80℃下攪拌混合物1小時。蒸發(fā)溶劑。加入MeOH(15ml)。攪拌混合物，回流30分鐘。蒸發(fā)溶劑。殘留物(*)(1.49g)通過硅膠柱色譜純化(洗脫液CH2Cl2/MeOH/NH4OH97/3/0.1；15-40μm)。收集兩種級分，蒸發(fā)溶劑。第一殘留物(0.23g)從DIPE中結(jié)晶。過濾出沉淀，干燥，產(chǎn)率0.168g(13％)中間體13(非對映異構(gòu)體A)(M.P.204℃)。第二殘留物(0.32g)從DIPE中結(jié)晶。過濾出沉淀，干燥。收率0.298g(23％)中間體14(非對映異構(gòu)體B)(M.P.225℃)。
以下中間體按照上述方法制備。對各中間體分別指出所得殘留物(*)的純化。



a-2)中間體15和16的制備 中間體15中間體16中間體13(非對映異構(gòu)體A)(0.9g)通過硅膠手性色譜純化(洗脫液100％乙醇)。收集兩種級分，蒸發(fā)溶劑。收率0.420g中間體15(對映異構(gòu)體A1)(M.P.161℃，MH+541)和0.397g中間體16(對映異構(gòu)體A2)(M.P.158℃MH+541)。
a-3)中間體44和45的制備 中間體44 中間體45
中間體43(按照A6.a制備)(1.5g，2.62mol)、甲酸銨(0.83g，0.013mol)和披鈀炭(10％，1.5g)在甲醇(30ml)中的混合物在回流下加熱1小時。冷卻混合物，在短celite墊上過濾。加入水。有機層用乙酸乙酯萃取，分離，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘留物(1.3g)通過硅膠柱色譜純化(洗脫液MeOH/AcNH460/40，kromasil C18，5μm)。收集純級分，蒸發(fā)溶劑，獲得兩種級分。收率0.14g中間體44，為非對映異構(gòu)體A(12％)，和0.26g中間體45，為非對映異構(gòu)體B(22％)。
實施例A9中間體18的制備 中間體18中間體39(按照實施例A8.a-1制備)(0.0002mol)和CDI(0.0003mol)在THF(7ml)中的混合物攪拌并回流2小時，倒入H2O，用CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)溶劑。收率0.15g中間體18(非對映異構(gòu)體A)(84％)。
B.本發(fā)明化合物的制備實施例B1化合物1的制備 化合物1中間體13(按照實施例A8.a-1制備)(0.00009mol)和多聚甲醛(0.0001mol)在甲苯(5ml)中的混合物在80℃下攪拌。蒸發(fā)混合物。殘留物(*)通過硅膠柱色譜純化(洗脫液CH2Cl2/MeOH 99/1；15-40μm)。收集純級分，蒸發(fā)溶劑。收率0.025g化合物1(非對映異構(gòu)體A)(49％，M.P.112℃)。
以下中間體按照上述方法制備。如果不同于上述純化，指出殘留物(*)的純化。


實施例B2化合物2的制備 化合物2中間體37(非對映異構(gòu)體A，按照實施例A8.a-1制備)(0.00009mol)和多聚甲醛(0.0001mol)在甲苯(5ml)中的混合物在80℃下攪拌。蒸發(fā)混合物。殘留物通過硅膠柱色譜純化(洗脫液CH2Cl2/MeOH99/1；15-40μm)。收集純級分，蒸發(fā)溶劑。殘留物(0.06g，92％)從DIPE中結(jié)晶。過濾出沉淀，干燥。收率0.026g化合物2(非對映異構(gòu)體A)(40％，M.P.201℃)。
實施例B3化合物3的制備 化合物3中間體30(非對映異構(gòu)體B，按照實施例A8.a-1制備)(0.00009mol)和多聚甲醛(0.0001mol)在甲苯(5ml)中的混合物在80℃下攪拌。蒸發(fā)混合物。殘留物通過硅膠柱色譜純化(洗脫液CH2Cl2/MeOH99/1；15-40μm)。收集純級分，蒸發(fā)溶劑。殘留物(0.11g，100％)從二乙醚中結(jié)晶。過濾出沉淀，干燥。收率0.033g化合物3(非對映異構(gòu)體B)(33％，M.P.189℃)。
實施例B4化合物4的制備 化合物4化合物7(非對映異構(gòu)體A，按照實施例B1制備)(0.1mmol)和碘甲烷(0.1mmol)在丙酮(2ml)中的混合物在室溫下攪拌2.5小時。過濾沉淀，用丙酮洗滌，干燥。收率0.031g化合物4的碘化物(非對映異構(gòu)體A)(48％，M.P.211℃)。
以下化合物按照上述方法制備 實施例B5化合物5的制備 化合物50℃下N2氣流中，將氫化鈉(0.011g)加入中間體18(按照實施例A9制備)(0.0001mol)在THF(10ml)中的混合物。0℃下攪拌混合物30分鐘，倒入H2O，用EtOAc萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜純化(洗脫液環(huán)己烷/EtOAc 80/20；15-40μm)。收集純級分，蒸發(fā)溶劑。殘留物(0.09g，67％)從DIPE中結(jié)晶。過濾出沉淀，干燥。收率0.034g化合物5(非對映異構(gòu)體A)(M.P.192℃)。
以下中間體按照上述方法制備
實施例B6化合物20的制備 化合物20中間體44(非對映異構(gòu)體A，按照實施例A8a-3制備)(0.12g，0.298mmol)和多聚甲醛(0.358mmol)在甲苯(5ml)中的混合物在80℃下攪拌2小時。室溫下加入水，有機層用乙酸乙酯萃取，分離，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘留物(0.13g)通過硅膠柱色譜純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH99/1/0.1，10μm)。收集純級分，蒸發(fā)溶劑。收率0.075g化合物20(非對映異構(gòu)體A)(61％，MH+415)。
以下中間體按照上述方法制備，但無柱色譜 C.分析方法用LCMS(液相色譜-質(zhì)譜)記錄化合物的質(zhì)量。使用了如下所述的三種方法。數(shù)據(jù)在下表1中匯總。
LCMS-方法1在Kromasil C18柱(Interchim，Montlucon，法國；5μm，4.6×150mm)上以1ml/分鐘的流速進行LCMS分析(陽極方式電霧化電離，從100-900原子質(zhì)量單位(amu)掃描)。采用兩種流動相(流動相A30％6.5mM乙酸銨+40％乙腈+30％甲酸(2ml/)；流動相B100％乙腈)，運行如下梯度條件100％A 1分鐘，4分鐘內(nèi)至100％B，100％B 5分鐘，3分鐘內(nèi)至100％A，用100％A重新平衡2分鐘。
LCMS-方法2在Kromasil C18柱(Interchim，Montlucon，法國；3.5μm，4.6×100mm)上以0.8ml/分鐘的流速進行LCMS分析(陽極和陰極(脈沖)方式電霧化電離，從100-1000amu掃描)。采用兩種流動相(流動相A35％6.5mM乙酸銨+30％乙腈+35％甲酸(2ml/)；流動相B100％乙腈)，運行如下梯度條件100％A 1分鐘，4分鐘內(nèi)至100％B，100％B 4分鐘(流速1.2ml/分鐘)，3分鐘內(nèi)至100％A(流速0.8ml/分鐘)，用100％A重新平衡1.5分鐘。
LCMS-方法3在Sunfire C18柱(Waters，Millord，美國；3.5μm，4.6×100mm)上以0.8ml/分鐘的流速進行LCMS分析(陽極和陰極(脈沖)方式電霧化電離，從100-1000amu掃描)。采用兩種流動相(流動相A35％6.5mM乙酸銨+30％乙腈+35％甲酸(2ml/l)；流動相B100％乙腈)，運行如下梯度條件100％A 1分鐘，4分鐘內(nèi)至100％B，100％B 4分鐘(流速1.2ml/分鐘)，3分鐘內(nèi)至100％A(流速0.8ml/分鐘)，用100％A重新平衡1.5分鐘。
ICMS-方法4在Sunfire C18柱(Waters，Millord，美國；3.5μm，4.6×100mm)上以0.8ml/分鐘的流速進行LCMS分析(陽極和陰極(脈沖)方式電霧化電離，從100-1000amu掃描)。采用兩種流動相(流動相A25％6.5mM乙酸銨+50％乙腈+25％甲酸(2ml/l)；流動相B100％乙腈)，運行如下梯度條件100％A 1分鐘，4分鐘內(nèi)至100％B，100％B 4分鐘(流速1.2ml/分鐘)，3分鐘內(nèi)至100％A(流速0.8ml/分鐘)，用100％A重新平衡1.5分鐘。
表1LCMS母峰
D.藥理學(xué)實例D.1.測試化合物對結(jié)核分枝桿菌抗性的體外方法用100μl Middlebrook(1x)肉湯培養(yǎng)基充滿無菌的塑料平底96孔微量滴定板。隨后，將化合物貯存液(10x試驗終濃度)以25μl的體積加入到微量滴定板2列的一系列重復(fù)試驗孔中，以便評估化合物對細菌生長的作用。用定做的機器人系統(tǒng)(Zymark Corp.Hopkinton，美國麻薩諸塞州)直接在微量滴定板的2列至11列進行連續(xù)五倍稀釋。每進行3次稀釋后更換移液管頭，以使對高疏水性化合物的移液誤差減至最低。每塊微量滴定板中包括加入(1列)和不加入(12列)接種物的未處理對照樣品。除12列外，向每列的A排至H排中加入100μl的結(jié)核分枝桿菌(H37RV株)(Middlebrook(1x)肉湯培養(yǎng)基中)，每孔約5000CFU。將相同體積的不加接種物的肉湯培養(yǎng)基加入到12列的A排至H排。在加濕氣氛中(培養(yǎng)箱空氣閥打開，連續(xù)通風(fēng))37℃下溫育培養(yǎng)物7天。溫育結(jié)束前一天即接種后第6天，將刃天青(1∶5)以20μl的體積加入到所有各孔中，在37℃下再溫育微量滴定板24小時。第7天，用熒光測定法對細菌生長進行定量。
在計算機控制的熒光計(Spectramax Gemini EM，MolecularDevices)中于530nm激發(fā)波長和590nm發(fā)射波長下讀取熒光值。按照標(biāo)準(zhǔn)的方法計算化合物所達到的生長抑制百分率，計算MIC數(shù)據(jù)(表示IC90，單位為微克/ml)。
D.2.測試化合物對恥垢分枝桿菌ATCC607株的抗細菌活性的體外方法用180μl補充0.25％BSA的無菌去離子水充滿無菌的塑料平底96孔微量滴定板。隨后，將化合物貯存液(7.8x試驗終濃度)以45μl的體積加入到微量滴定板2列的一系列重復(fù)試驗孔中，以便評估化合物對細菌生長的作用。用定做的機器人系統(tǒng)(Zymark Corp.Hopkinton，美國麻薩諸塞州)直接在微量滴定板的2列至11列進行連續(xù)五倍稀釋(45μl于180μl中)。每進行3次稀釋后更換移液管頭，以使對高疏水性化合物的移液誤差減至最低。每塊微量滴定板中包括加入(1列)和不加入(12列)接種物的未處理對照樣品。除12列外，向每列的A排至H排中加入100μl的細菌接種物(2.8x Mueller-Hinton肉湯培養(yǎng)基中)，每孔約250CFU。將相同體積的不加接種物的肉湯培養(yǎng)基加入到12列的A排至H排。在加濕的5％CO2氣氛中(培養(yǎng)箱空氣閥打開，連續(xù)通風(fēng))37℃下溫育培養(yǎng)物48小時。溫育結(jié)束時即接種后兩天，用熒光測定法對細菌生長進行定量。因此將Alamar Blue(10x)以20μl的體積加入到所有各孔中，在50℃下再溫育微量滴定板2小時。
在計算機控制的熒光計(Cytofluor，Biosearch)中于530nm激發(fā)波長和590nm發(fā)射波長(增益30)下讀取熒光值。按照標(biāo)準(zhǔn)的方法計算化合物所達到的生長抑制百分率。pIC50定義為細菌生長抑制率達50％時的濃度。結(jié)果在表2中顯示。
表2本發(fā)明化合物對恥垢分枝桿菌和結(jié)核分枝桿菌的體外篩選結(jié)果(pIC50)
權(quán)利要求
1.一種下式的化合物 其藥物可接受酸或堿加成鹽、其季銨、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其互變異構(gòu)形式和其N-氧化物形式，其中R1為氫、鹵素、鹵代烷基、氰基、羥基、Ar、Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；p為等于1、2、3或4的整數(shù)；R2為氫、羥基、硫代、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、單或二(烷基)氨基或式 的基團，其中Y為CH2、O、S、NH或N-烷基；R3為烷基、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基；R4為氫、烷基或芐基；R5為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；或者兩個鄰位R5基團可與它們連接的苯環(huán)一起形成萘基；r為等于1、2、3、4或5的整數(shù)；R6為氫、烷基、Ar或Het；R7為氫或烷基；R8為氧代；或者R7和R8共同形成基團-CH＝CH-N＝；Z為CH2或C(＝O)；烷基為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或為具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或為連接至具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基的具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中各碳原子可任選被鹵素、羥基、烷氧基或氧代取代；Ar為選自苯基、萘基、苊基、四氫萘基的碳環(huán)，各自任選被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立選自羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單或二烷基氨基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基和單或二烷基氨基羰基；Het為選自N-苯氧基哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基的單環(huán)雜環(huán)；或選自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基的雙環(huán)雜環(huán)；各單環(huán)和雙環(huán)雜環(huán)可任選在碳原子上被1、2或3個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基取代；鹵素為選自氟、氯、溴和碘的取代基；鹵代烷基為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基，其中一個或多個碳原子被一個或多個鹵素原子取代。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Z為CH2。
3.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中R5為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基。
4.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1為氫、鹵素、氰基、Ar、Het、烷基和烷氧基；p為等于1、2、3或4的整數(shù)；R2為氫、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基或式 的基團，其中Y為O；R3為烷基、Ar、Ar-烷基或Het；R4為氫、烷基或芐基；R5為氫、鹵素或烷基；或者兩個鄰位R5基團可與它們連接的苯環(huán)一起形成萘基；r為等于1的整數(shù)；R6為氫；R7為氫或烷基；R8為氧代；或者R7和R8共同形成基團-CH＝CH-N＝；烷基為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或為具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或為連接至具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基的具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中各碳原子可任選被鹵素或羥基取代；Ar為選自苯基、萘基、苊基、四氫萘基的碳環(huán)，各自任選被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、鹵代烷基、氰基、烷氧基和嗎啉基；Het為選自N-苯氧基哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基的單環(huán)雜環(huán)；或選自苯并噻吩基、2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基的雙環(huán)雜環(huán)；各單環(huán)和雙環(huán)雜環(huán)可任選在碳原子上被1、2或3個烷基取代基取代；鹵素為選自氟、氯和溴的取代基。
5.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中所述化合物為式(Ia)化合物，其中R1為氫、鹵素、Ar、Het、烷基或烷氧基；p＝1；R2為氫、烷氧基或烷硫基；R3為萘基、苯基或Het，各自任選被1或2個選自鹵素和鹵代烷基的取代基取代；R4為氫或烷基；R5為氫、烷基或鹵素；r等于1；R6為氫。
6.權(quán)利要求1、3、4或5中任一項的化合物，其中所述化合物為式(Ia)化合物，其中R1為氫、鹵素、烷基或Het；R2為烷氧基；R3為萘基、苯基或Het，各自任選被鹵素取代；R4為烷基；R5為氫或鹵素；R6為氫；Z為CH2或C(＝O)。
7.一種化合物，所述化合物體內(nèi)降解產(chǎn)生前述權(quán)利要求中任一項的化合物。
8.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，所述化合物用作藥物。
9.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含藥物可接受載體和作為活性成分的治療有效量的權(quán)利要求1-6中任一項定義的化合物。
10.權(quán)利要求1-6中任一項的化合物或權(quán)利要求9的組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療分枝桿菌疾病。
11.一種制備權(quán)利要求1的化合物的方法，其特征在于a)在合適的溶劑中使式(II-a)和(II-b)中間體與多聚甲醛反應(yīng) R1-R8、p和r如權(quán)利要求1中的定義；b)在合適的溶劑中使式(III-a)和式(III-b)中間體與合適的堿反應(yīng)， R1-R8、p和r如權(quán)利要求1中的定義，W1代表合適的離去基團；或者，如果需要，按本領(lǐng)域公知的轉(zhuǎn)化方法使式(Ia)或式(Ib)化合物互相轉(zhuǎn)化，另外如果需要，通過用酸處理使式(Ia)或式(Ib)化合物轉(zhuǎn)化成治療活性無毒酸加成鹽，或通過用堿處理轉(zhuǎn)化成治療活性無毒堿加成鹽，或者反過來，通過用堿處理將酸加成鹽轉(zhuǎn)化成游離堿，或通過用酸處理將堿加成鹽轉(zhuǎn)化成游離酸；且如果需要，制備其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、季胺、互變異構(gòu)體形式或N-氧化物形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的通式(Ia)或通式(Ib)的取代喹啉衍生物、其鹽、季銨、立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式和N－氧化物形式，其中R
文檔編號A61K31/5355GK1910177SQ200580002679
公開日2007年2月7日 申請日期2005年1月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月23日
發(fā)明者J·E·G·圭勒蒙特, E·T·J·帕基耶 申請人:詹森藥業(yè)有限公司