專利名稱：治療視疲勞的藥物制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療視疲勞的藥物制劑及其制備方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域
背景技術(shù)：
隨著電腦、電視機(jī)、錄相機(jī)和電子游戲機(jī)等各種由陰極射線管組裝的電器設(shè)備進(jìn)入社會和家庭，人們在工作和學(xué)習(xí)中由于長期使用這些電子設(shè)備，造成用眼過度。研究表明，用眼過度、過多使用電腦終端等可引起視疲勞，其主要癥狀為眼酸，眼脹，眼累不適，注意力難以集中，結(jié)膜或角膜炎，甚而視力減退，眼壓升高，形成近視，通常還伴隨全身癥狀，如肩、頸、背、腰等酸痛，情緒煩躁，植物神經(jīng)功能失調(diào)等，極大的影響了人們的生活和身體健康。傳統(tǒng)對視疲勞的治療主要采用西醫(yī)療法，其主要措施是淚液成分的替代治療及促進(jìn)淚液的分泌，但療效不理想且存在一定的毒副作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療視疲勞的藥物制劑及其制備方法，本產(chǎn)品對視疲勞的療效好且無副作用，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的不足。
視疲勞相當(dāng)于中醫(yī)學(xué)的“神水將枯”。神水將枯一名，首見于《證治準(zhǔn)繩》，該書在“雜病，七竅門”中謂“視珠外神水干澀而不瑩潤”?！赌拷?jīng)大成》稱為神氣枯座謂“此癥輪廓無傷，但視而昏花，開閉則干澀異常。掀瞼細(xì)看，外面養(yǎng)睛神水有苦蝸牛之涎，涎游于黑白之間，徒光無潤?！敝赋隽吮静〉闹饕Y狀。中醫(yī)認(rèn)為引起視疲勞的原因包括環(huán)境因素、眼部因素、體質(zhì)因素和精神因素，并非獨(dú)立的眼病，屬于心身醫(yī)學(xué)范疇?！鹅`樞·五癃津液別》云“五臟六腑之津液，盡于滲于目?！苯蛞涸谀炕癁樯袼?，于眼外潤澤為淚，于眼內(nèi)充養(yǎng)而為液，津液虧損、淚液減少是本病的特點(diǎn)，以陰虛為主，證型各有所偏。
本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明的藥物制劑，按照重量份計(jì)算，它由白芍6～15份、石斛5～12份、決明子6～15份和茺蔚子4～9份加入適當(dāng)?shù)妮o料制備而成。
準(zhǔn)確的說，按照重量計(jì)算，它由白芍8.8g、石斛7.0g、決明子8.8g和茺蔚子5.2g加入適當(dāng)?shù)妮o料制備而成；所述的藥物制劑包括膠囊劑、片劑、顆粒劑、滴丸、口服液、糖漿劑、滴眼液，本產(chǎn)品的最佳劑型為膠囊劑。
本發(fā)明的藥物制劑是這樣制備的稱取藥材白芍、石斛、決明子和茺蔚子，加水煎煮1～3次，第一次加8～12倍量水，第二次加6～10倍量水，每次0.5～2.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至60℃時(shí)測相對密度為1.10～1.15的清膏，待冷卻后加入乙醇使含醇量達(dá)60％～80％，靜置10～14小時(shí)，濾過，濾液減壓回收乙醇并濃縮至60℃時(shí)測相對密度為1.25～1.30的稠膏，干燥，粉碎，過篩，即得到本發(fā)明的活性成分，將得到的活性成分加入適當(dāng)?shù)妮o料制備成需要的劑型。
本發(fā)明的膠囊制劑的制備方法為稱取藥材白芍、石斛、決明子和茺蔚子，加水煎煮2次，第一次加9倍量水，第二次加8倍量水，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至60℃時(shí)測相對密度為1.12的清膏，待冷卻后加入乙醇使含醇量達(dá)70％，靜置12小時(shí)，濾過，濾液減壓回收乙醇并濃縮至60℃時(shí)測相對密度為1.28的稠膏，干燥，粉碎，過篩，加淀粉適量，混勻，裝入膠囊，制成1000粒，即得本發(fā)明的膠囊劑。
本方證治為陰虛液虧、燥熱郁目所致的干眼病。方中白芍，苦、酸，微寒，歸肝、脾經(jīng)；其養(yǎng)血斂陰，柔肝平肝和脾，對陰虛生熱，血燥液虧之目珠干澀，癢而微痛的眼病有良好治療作用，《秘傳眼科七十二癥全書》謂其能“生新血，退熱止痛明目。因所治病證為陰虛液虧，燥熱內(nèi)生，故本藥材為治療本病之君藥。石斛甘、淡，微寒，歸肺、胃、腎經(jīng)，其為滋養(yǎng)陰津之要藥，既益胃津以助脾陰，又可養(yǎng)肺陰以生腎水，《本經(jīng)》謂其“補(bǔ)五臟虛勞羸瘦，強(qiáng)陰”。強(qiáng)調(diào)其獨(dú)到的滋補(bǔ)陰液作用，本藥材專功養(yǎng)陰生液，故為臣藥。決明子甘、苦、咸、微寒，歸肝膽經(jīng)，其明目而有清熱作用，既瀉實(shí)火，又退虛熱，故能清因陰虛所生之燥熱。其尚有滋補(bǔ)肝腎之力，《本草正義》認(rèn)為“決明子明目，乃滋益肝腎，以鎮(zhèn)潛補(bǔ)陰為義，是培本之正治”。本藥材既養(yǎng)陰明目，又可清熱潤燥，故為佐藥。茺蔚子味甘，微寒，入肝，心包絡(luò)。其入肝養(yǎng)陰并有活血作用，《本草綱目》指出“此物能活血補(bǔ)陰”。其能引諸養(yǎng)陰生液藥入肝，并可通肝經(jīng)，祛瘀滯，為佐使藥。諸藥合用、協(xié)同增效，共湊養(yǎng)陰清熱潤燥明目之功。
本產(chǎn)品具有養(yǎng)陰清熱、潤燥明目的功效，主要用于用眼過度或淚液量少引起的視疲勞，癥見眼酸脹或痛、干澀不爽、灼熱畏光、視物模糊，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本產(chǎn)品具有療效好、無毒副作用且藥物原材料來源充足、成本低等優(yōu)點(diǎn)。
一、藥效學(xué)研究(一)本品對家兔角膜炎干眼病的影響采用三氯醋酸刺激家兔角膜致炎癥、干眼病模型，用本品人用量的10倍、5倍、2.5倍，劑量分別為532mg/kg、266mg/kg、133mg/kg，分別為大、中、小劑量灌胃給藥，每日一次，連續(xù)15天。結(jié)果本品大、中劑量組及陽性藥-杞菊地黃丸對照組制模后給藥兩周對淚腺分泌減少均有明顯改善作用，低劑量作用不明顯。表明大、中劑量及陽性藥有阻止眼干澀作用。從病理核查結(jié)果亦證實(shí)了本品能夠減輕三氯醋酸誘發(fā)家兔角膜炎的作用。表現(xiàn)在該制劑應(yīng)用兩周后，角膜潰瘍發(fā)生率降低；炎性細(xì)胞浸潤，血管擴(kuò)張充血減輕，杯狀細(xì)胞數(shù)目增多。證明本品對家兔角膜炎干眼病角膜組織有保護(hù)作用，減輕病癥變化。
(二)本品可以改善家兔眼球結(jié)膜微循環(huán)使血色，流態(tài)改善，同時(shí)改善了眼角膜毛細(xì)血管交叉數(shù)目、微血管擴(kuò)張充血、微血流速變化，表明本品可以改善家兔眼球結(jié)膜微循環(huán)障礙，增加供血供氧供能量，改善視網(wǎng)膜功能，減輕視疲勞。
(三)本品可以增加家兔睫狀肌乳酸脫氫酶(LDH)活性，大、中劑量更顯著增加LDH活性，表明本品可使眼睫狀肌高能化合物三磷酸腺甘(ATP)增多，提供給眼肌能量增多，減輕或消除視疲勞。
(四)本品提高陰虛模型小鼠耐缺氧能力、延長陰虛模型小鼠游泳時(shí)間，二者作用均表明本品具有養(yǎng)陰功能。
(五)本品能夠抑制組胺致大鼠皮膚毛細(xì)血管痛透性、抑制醋酸致小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性。表明本品具有抗炎作用，即抑制眼內(nèi)分泌物炎性物質(zhì)，俗稱“眼屎”生成。
(六)本品對角叉菜膠致大鼠發(fā)熱具有明顯的解熱作用，使發(fā)燒體溫降至正常，表明本品具有清熱功效。
(七)本品能夠抑制體外細(xì)菌生長繁殖，特別對金黃色葡萄球菌、白色葡萄球菌抑菌效果好，對致病大腸桿菌及痢疾桿菌作用次之。該作用與上述清熱功效相吻合。
綜合上述本品主要藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果，表明本品具有減輕家兔眼角膜炎癥，改善淚腺分泌物功能，改善眼球結(jié)膜微循環(huán)障礙，增加眼睫狀肌LDH活性，增加眼睫狀肌ATP能量供應(yīng)，減輕局部水腫炎癥，延長耐缺氧存活時(shí)間，延長游泳時(shí)間及解熱抑菌的作用。表明了本品藥理作用與其功效相一致。
二.毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)研究(一)急性毒性試驗(yàn)小鼠20只，體重18±2g，♀♂各半，隨機(jī)分成空白對照組及本品膠囊劑組，前一組ig蒸餾水，后一組給予本品膠囊，劑量是成人擬定臨床一日口服量的453倍，觀察7天，動物未產(chǎn)生異常變化，表明該制劑口服給藥是安全的。
(二)長期毒性試驗(yàn)SD大鼠80只，隨機(jī)分為四組空白對照組、本品膠囊劑大、中、小劑量組，灌胃，劑量分別是成人日用量的60倍、30倍、15倍，即3.18g/kg、1.5g/kg、0.8g/kg，空白對照ig給予蒸餾水，每日一次，連續(xù)八周及停藥及觀察兩周恢復(fù)期可逆反應(yīng)，觀察其間動物外觀、體重、進(jìn)食量、血液學(xué)、生化學(xué)、主要臟器系數(shù)及病理組織形態(tài)學(xué)均無明顯異常發(fā)現(xiàn)，提示本品膠囊劑臨床擬定成人日用口服劑量是安全低毒的。
三、制備工藝研究
(一)劑型選擇根據(jù)處方藥材中化學(xué)成分的理化性質(zhì)，經(jīng)適當(dāng)工藝提取，精制，制成膠囊劑，膠囊劑體積小，穩(wěn)定，服用方便，能掩蓋方中藥物的不良?xì)馕?、便于服用，且所含藥物不受粘合劑和壓力的影響，較片劑和丸劑崩解快，釋藥迅速，生產(chǎn)工藝相對簡單，通過研究所選工藝亦可行，因此本品的最佳劑型為膠囊劑。當(dāng)然將本產(chǎn)品制備成其它劑型同樣具有有效的效果且能夠滿足不同人群的需求。
(二)工藝路線的選擇依據(jù)處方藥物理化性質(zhì)及現(xiàn)代藥理研究白芍主要含芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷、氧化芍藥苷、苯甲酰芍藥苷、羥基芍藥苷等苷類成分，此外還有苯甲酸，β-谷甾醇，沒食子酸，揮發(fā)油，脂肪油，樹脂，糖，淀粉，粘液質(zhì)，蛋白質(zhì)和三萜類成分，金屬元素Mn、Fe、Cu、Zn、Cd、Ph及17種氨基酸。芍藥苷等有效成分均可溶于水，故用加水煎煮工藝提取。
石斛主要含石斛堿、石斛次堿等生物堿類成分，此外尚含多糖、倍半萜類等成分。文獻(xiàn)資料表明，本品對眼科疾病有明顯的治療作用，藥理研究表明，用金釵石斛水煎劑給注射半乳糖的大鼠灌胃，對大鼠半乳糖性白內(nèi)障不僅有延緩作用，也有一定治療作用。臨床也多用石斛與其他中藥組方的水煎液治療各種眼部疾患，考慮到生物堿一般以鹽的形式存在于中藥中，可溶于水，故結(jié)合本品所含化學(xué)成分理化性質(zhì)及現(xiàn)代藥理、臨床研究情況，本品用加水煎煮工藝提取。
決明子主要含大黃素、大黃酚、大黃酸、蘆薈大黃素、大黃素甲醚等蒽醌類成分，尚含VA，糖類，蛋白質(zhì)，和人體必需的微量元素Fe、Zn、Mn、Cu等。藥理研究資料表明，決明子煎劑給家兔或狗灌胃，有刺激眼組織中LDH的功能。服用決明子后，可防止和延緩老年性白內(nèi)障的發(fā)生和發(fā)展，故以水煎煮提取。
茺蔚子主要含益草寧堿、水蘇堿及脂肪油，另含維生素A。藥理研究資料表明，茺蔚子水浸出液對麻醉動物靜脈注射有輕微降壓作用，故以水煮提取。
(三)工藝條件的篩選提取工藝研究1、煎煮工藝的正交因素考察加水量、煎煮時(shí)間、煎煮次數(shù)、浸泡時(shí)間四個(gè)影響煎煮效果的主要因素，按每個(gè)因素3水平，用L9(34)正交表安排試驗(yàn)(見表1)。水煮工藝采用正交試驗(yàn)進(jìn)行篩選(表3)，以總固體物收率、芍藥苷收率為考察指標(biāo)，綜合評分對提取工藝進(jìn)行探討。
表1 因素水平表

3、試驗(yàn)安排和結(jié)果見表2、3表2 煎煮工藝條件L9(34)正交試驗(yàn)安排及結(jié)果

注芍藥苷評分＝芍藥苷收率×70；總固體物評分＝總固體物收率×30；綜合評分＝芍藥苷評分+總固體物評分。
表3 芍藥苷含量方差分析表

F0.05(2，2)＝19.00 F0.01(2，2)＝99.00結(jié)果分析白芍等四味藥物水煮提取最佳工藝條件為A1B1C2D2，即藥材不浸泡，第一次煎煮用9倍量水，第二次煎煮用8倍量水，煎煮2次，每次1小時(shí)。
三批樣品的工藝驗(yàn)證取白芍、石斛等味藥材，按最佳工藝A1B1C2D2條件提取，測定芍藥苷含量及總固體物，計(jì)算芍藥苷收率及總固體物收率。結(jié)果表明(見表4)，芍藥苷收率為69.37％，RSD＝1.19％，總固體物收率為17.47％，RSD＝4.96％，說明工藝穩(wěn)定可行。
表4 工藝穩(wěn)定性驗(yàn)證試驗(yàn)

2、水提液分離純化工藝研究醇沉前水煎液相對密度、醇沉濃度、醇沉?xí)r間是影響煎煮效果的主要因素，按每個(gè)因素3水平，用L9(34)正交表安排試驗(yàn)(見表5)。醇沉工藝采用正交試驗(yàn)進(jìn)行篩選，以芍藥苷含量為考察指標(biāo)，對提取工藝進(jìn)行探討。
表5 因素水平表

試驗(yàn)安排和結(jié)果見表6、表7。
表6 醇沉工藝條件L9(34)正交試驗(yàn)安排及結(jié)果

表7 芍藥苷純度方差分析表

F0.05(2，2)＝19.00 F0.01(2，2)＝99.00結(jié)果分析所以從節(jié)省工時(shí)、降低能耗的角度，選擇A2B2C1工藝進(jìn)行生產(chǎn)。即煎煮液濃縮密度為1.10-1.15，加入乙醇使含醇量為70％，醇沉?xí)r間為12h。
三批樣品的工藝驗(yàn)證取白芍、石斛等味藥材，按最佳工藝A2B2C1條件醇沉，測定芍藥苷含量及總固體物，計(jì)算芍藥苷收率及總固體物收率。結(jié)果表明(表8)，芍藥苷收率為67.01％，RSD＝1.37％，總固體物收率為10.24％，RSD＝5.17％，說明工藝穩(wěn)定可行。
表8 工藝穩(wěn)定性驗(yàn)證試驗(yàn)

3、中試按擬訂制備工藝條件進(jìn)行三批放大10倍生產(chǎn)，對藥材、半成品、成品質(zhì)量及有效成分轉(zhuǎn)移率進(jìn)行檢測，考察本品制備工藝的合理性，結(jié)果見表9、表10。
表9 中試生產(chǎn)工藝參數(shù)

表10 中試生產(chǎn)成品質(zhì)量檢測數(shù)據(jù)

由表中數(shù)據(jù)可見，本制備工藝路線設(shè)計(jì)合理，主要有效成分提取較完全，轉(zhuǎn)移率高，工藝生產(chǎn)條件符合工廠大生產(chǎn)要求，可操作性較強(qiáng)，成品、藥材、半成品質(zhì)量可控，成品質(zhì)量穩(wěn)定。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的實(shí)施例1稱取白芍8.8g、石斛7.0g、決明子8.8g和茺蔚子5.2g，加水煎煮2次，第一次加9倍量水，第二次加8倍量水，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至60℃時(shí)測相對密度為1.10～1.15的清膏，待冷卻后加入乙醇使含醇量達(dá)70％，靜置12小時(shí)，濾過，濾液減壓回收乙醇并濃縮至60℃時(shí)測相對密度為1.25～1.30的稠膏，80℃真空干燥，粉碎，過60目篩，加淀粉適量，混勻，裝入膠囊，制成1000粒，即得本產(chǎn)品的膠囊劑，其內(nèi)容物呈棕褐色、無臭味，一日三次，一次三粒。
本發(fā)明的實(shí)施例2稱取藥材白芍6g、石斛5g、決明子6g和茺蔚子4g，加8倍量水煎煮0.5小時(shí)，煎液濾過，濾液濃縮至60℃時(shí)測相對密度為1.10～1.15的清膏，待冷卻后加入乙醇使含醇量達(dá)60％，靜置10小時(shí)，濾過，濾液減壓回收乙醇并濃縮至60℃時(shí)測相對密度為1.25～1.30的稠膏，干燥，粉碎，過篩，制粒，壓片，即得到本產(chǎn)品的片劑。
本發(fā)明的實(shí)施例3稱取藥材白芍15g、石斛12g、決明子15g和茺蔚子9g，加水煎煮3次，第一次加10倍量水，第二次加9倍量水，第三次加7倍量水，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至60℃時(shí)測相對密度為1.10～1.15的清膏，待冷卻后加入乙醇使含醇量達(dá)80％，靜置14小時(shí)，濾過，濾液減壓回收乙醇并濃縮至60℃時(shí)測相對密度為1.25～1.30的稠膏，干燥，粉碎，過篩，然后加入阿司帕坦、糖粉適量，制粒即得本產(chǎn)品的顆粒制劑。
本發(fā)明的實(shí)施例4稱取藥材白芍10g、石斛9g、決明子10g和茺蔚子7g，加水煎煮2次，第一次加9倍量水，第二次加8倍量水，每次1.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至60℃時(shí)測相對密度為1.10～1.15的清膏，待冷卻后加入乙醇使含醇量達(dá)75％，靜置12小時(shí)，濾過，濾液減壓回收乙醇并濃縮至60℃時(shí)測相對密度為1.25～1.30的稠膏，干燥，粉碎，過篩，以聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000為基質(zhì)，制丸，即得到本產(chǎn)品的滴丸制劑。
本發(fā)明的實(shí)施例5稱取藥材白芍6g、石斛5g、決明子6g和茺蔚子4g，加水煎煮3次，第一次加10倍量水，第二次加9倍量水，第三次加7倍量水，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至60℃時(shí)測相對密度為1.10～1.15的清膏，待冷卻后加入乙醇使含醇量達(dá)80％，靜置24小時(shí)，濾過，濾液減壓回收乙醇至無醇味加入溶劑和適量蜂蜜及山梨酸，即得本產(chǎn)品的口服液制劑。
本發(fā)明的實(shí)施例6稱取藥材白芍15g、石斛12g、決明子15g和茺蔚子9g，加8倍量水煎煮0.5小時(shí)，煎液濾過，濾液濃縮至60℃時(shí)測相對密度為1.10～1.15的清膏，待冷卻后加入乙醇使含醇量達(dá)60％，靜置10小時(shí)，濾過，濾液減壓回收乙醇至無醇味加入糖漿、山梨酸，即得本產(chǎn)品的糖漿劑。
本發(fā)明的實(shí)施例7稱取藥材白芍15g、石斛12g、決明子15g和茺蔚子9g，加8倍量水煎煮0.5小時(shí)，煎液濾過，濾液濃縮至60℃時(shí)測相對密度為1.10～1.15的清膏，待冷卻后加入乙醇使含醇量達(dá)60％，靜置24小時(shí)，濾過，濾液減壓回收乙醇至無醇味，加入對羥基苯甲酸乙酯、氯化鈉、滅菌注射用水，放置24小時(shí)，滅菌，無菌操作法分裝，即得。
權(quán)利要求
1.一種治療視疲勞的藥物制劑，其特征在于按照重量份計(jì)算，它由白芍6～15份、石斛5～12份、決明子6～15份和茺蔚子4～9份加入適當(dāng)?shù)妮o料制備而成。
2.按照權(quán)利要求1所述的治療視疲勞的藥物制劑，其特征在于按照重量計(jì)算，它由白芍8.8g、石斛7.0g、決明子8.8g和茺蔚子5.2g加入適當(dāng)?shù)妮o料制備而成。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的治療視疲勞的藥物制劑，其特征在于所述的藥物制劑包括膠囊劑、片劑、顆粒劑、滴丸、口服液、糖漿劑或滴眼液。
4.按照權(quán)利要求3所述的治療視疲勞的藥物制劑，其特征在于所述的藥物制劑為膠囊劑。
5.如權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的治療視疲勞的藥物制劑的制備方法，其特征在于稱取藥材白芍、石斛、決明子和茺蔚子，加水煎煮1～3次，第一次加8～12倍量水，第二次加6～10倍量水，每次0.5～2.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至60℃時(shí)測相對密度為1.10～1.15的清膏，待冷卻后加入乙醇使含醇量達(dá)60％～80％，靜置12～24小時(shí)，濾過，濾液減壓回收乙醇并濃縮至60℃時(shí)測相對密度為1.25～1.30的稠膏，干燥，粉碎，過篩，即得到本發(fā)明的活性成分，將得到的活性成分加入適當(dāng)?shù)妮o料制備成需要的劑型
6.按照權(quán)利要求5所述的治療視疲勞的藥物制劑的制備方法，其特征在于稱取藥材白芍、石斛、決明子和茺蔚子，加水煎煮2次，第一次加9倍量水，第二次加8倍量水，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至60℃時(shí)測相對密度為1.10～1.15的清膏，待冷卻后加入乙醇使含醇量達(dá)70％，靜置12小時(shí)，濾過，濾液減壓回收乙醇并濃縮至60℃時(shí)測相對密度為1.25～1.30的稠膏，干燥，粉碎，過篩，加淀粉適量，混勻，裝入膠囊，制成1000粒，即得膠囊劑。
全文摘要
本發(fā)明是一種治療視疲勞的藥物制劑及其制備方法，它由白芍、石斛、決明子和茺蔚子制備而成；本品具有養(yǎng)陰清熱、潤燥明目的功效，主要用于對用眼過度或淚液量少引起的視疲勞的治療，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本產(chǎn)品具有療效好、無毒副作用、藥物原材料來源充足、成本低等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號A61P27/00GK1736463SQ200510200488
公開日2006年2月22日 申請日期2005年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月23日
發(fā)明者梁光義, 張永萍, 賀祝英, 肖家祥, 周瑩, 曹佩雪 申請人:貴州同濟(jì)堂制藥有限公司