專利名稱：多烯磷脂酰膽堿大輸液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及多烯磷脂酰膽堿大輸液及其制備方法，特別是涉及一種治療多種類型的肝??；膽汁阻塞；中毒；預(yù)防膽結(jié)石復(fù)發(fā)；妊娠中毒；銀屑病、神經(jīng)性皮炎、放射綜合癥等疾病的藥物制劑及其制備方法，屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
肝炎因發(fā)病機(jī)制的不同可分為很多種類，如病毒性肝炎、藥物性肝炎(中毒性肝炎)、細(xì)菌性肝炎等；但是通常人們所說(shuō)的″肝炎″，指的是由甲型、乙型、丙型、丁型、戊型肝炎病毒所引起的病毒性肝炎。其臨床表現(xiàn)，都具有傳染性強(qiáng)、病程較長(zhǎng)及危害性大的共性，轉(zhuǎn)化成慢性肝炎的幾率也較大。
我國(guó)是人口大國(guó)，同時(shí)也是″肝炎大國(guó)″。目前我國(guó)各種肝病患者高達(dá)3500以上，肝炎病毒攜帶者數(shù)以億計(jì)，每年因肝病死亡的人數(shù)約幾十萬(wàn)人。肝病的防治任務(wù)非常艱巨。
目前防治肝病的藥物有很多種，但療效好，副作用低的藥物卻很少，尤其是對(duì)各種肝病均能有效的廣譜藥物就更少。多烯磷脂酰膽堿的主要成份是必需磷脂類，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與內(nèi)源性磷脂相當(dāng)，即與那些存在肝細(xì)胞膜的磷脂相當(dāng)，因含有大量多不飽和脂肪酸，其功能可較內(nèi)源性磷脂為優(yōu)，在體內(nèi)，主要在肝臟聚積，以整個(gè)分子和肝細(xì)胞膜及其細(xì)胞器的膜系統(tǒng)結(jié)合，對(duì)已破壞的肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)進(jìn)行生理修復(fù)，為恢復(fù)正常的肝功能創(chuàng)造了先決條件；此外它還具有調(diào)節(jié)免疫過(guò)程，穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，抑制自由基引起的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，使受免疫病理學(xué)過(guò)程所損傷的肝細(xì)胞膜得以恢復(fù)和穩(wěn)定；它又是膽汁的主要乳化劑，能促進(jìn)膽汁乳化排泄，故有利膽退黃作用及預(yù)防膽結(jié)石形成的功效；該類產(chǎn)品在臨床上應(yīng)用于急性或慢性肝炎、肝壞死、肝硬化、肝昏迷(包括前驅(qū)肝昏迷)；脂肪肝(也見(jiàn)于糖尿病人)；膽汁阻塞；中毒；預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)；手術(shù)前后的治療，尤其是肝膽手術(shù)；還可用來(lái)預(yù)防膽結(jié)石的形成及放射性治療綜合癥。
目前臨床上已使用的多烯磷脂酰膽堿劑型有小水針劑、膠囊劑。由于多烯磷脂酰膽堿易氧化、對(duì)光和熱均敏感，其水溶液性質(zhì)不易穩(wěn)定，為提高產(chǎn)品穩(wěn)定性，同時(shí)也為臨床提供新的劑型，本發(fā)明提出多烯磷脂酰膽堿大輸液及其制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提出多烯磷脂酰膽堿大輸液及其制備方法，提高多烯磷脂酰膽堿的藥物穩(wěn)定性并以此制成大輸液，更好的滿足藥物的臨床需要。
本發(fā)明提出的多烯磷脂酰膽堿大輸液，在制備1000支大輸液時(shí)配方中各成分的重量如下
多烯磷脂酰膽堿 46.5g～1162.5g營(yíng)養(yǎng)劑 2000.0g-120000.0g維生素 0.05g～3.0g助溶劑 20.0g～600.0g抗氧劑 2.0g～45.0g等滲劑 350g～35000g防腐劑10.0～3000.0g活性炭 0.5g～30g注射用水加至50000～500000ml其制備過(guò)程包括如下步驟(1)按上述配方稱取助溶劑，加入注射用水總量1/5～3/5的注射用水，邊攪拌邊加入濃度為1～5.5mol/L的HCl或NaOH使其溶解；(2)按配方量稱取防腐劑，加入上述溶液中，攪拌使其溶解得溶液A；(3)按配方量稱取多烯磷脂酰膽堿、抗氧劑，加入到溶液A中，攪拌使其均勻分散，加入助溶劑，調(diào)節(jié)pH值至6.5～9.5，溶解，得溶液B；(4)按配方量稱取營(yíng)養(yǎng)劑、等滲劑，加入注射用水總量的1/10～1/5的注射用水，加熱溶解得到溶液C；(5)將溶液B和溶液C充分混合，攪拌均勻，注射用水加至全量，用濃度為1～5.5mol/LHCl或NaOH調(diào)節(jié)pH值至6.5～10.0；(6)按配方量加入活性炭粗濾得到粗濾液；(7)在上述粗濾液中按配方量加入維生素，得到中間品，測(cè)定中間品中各組分的含量，符合上述配方要求后用0.1um-0.45um濾膜進(jìn)行過(guò)濾，分裝至輸液瓶或輸液袋中，常規(guī)滅菌，包裝即得。
上述方法中的營(yíng)養(yǎng)劑為木糖醇、葡萄糖中的一種或不含有營(yíng)養(yǎng)劑。
上述方法中的助溶劑為泛酸鈉、煙酰胺、泊洛沙姆、去氧膽酸、聚氧乙烯(40)蓖麻油中的一種或多種混合使用。
上述方法中的的抗氧劑為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉或維生素C中的一種或多種混合使用。
上述方法中的的防腐劑為苯甲醇、苯甲酸、苯甲酸納、山梨酸中的一種或多種混合使用。
上述方法中的的等滲劑為葡萄糖、氯化鈉中的一種或不含有等滲劑。
上述方法中的的pH調(diào)節(jié)劑為HCl溶液、NaOH溶液，濃度均為1～5.5mol/L。
上述方法中的的維生素為維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素B12、維生素E醋酸酯中的一種或多種混合使用。
上述方法中的的維生素，每1000支的用量范圍為維生素B10.01g～5.50g，維生素B20.1g～24.0g，維生素B60.01g～5.50g，維生素B120.005g～4.250g，維生素E醋酸酯0.005g～5.500g。
本發(fā)明的多烯磷脂酰膽堿大輸液及其制備方法，經(jīng)穩(wěn)定性試驗(yàn)研究表明，制備工藝穩(wěn)定可行。安全性試驗(yàn)表明本發(fā)明多烯磷脂酰膽堿大輸液不產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)和溶血作用，靜脈注射對(duì)血管無(wú)刺激性。


圖一是多烯磷脂酰膽堿大輸液及其制備方法的工藝流程圖。
具體實(shí)施方法實(shí)施例1(規(guī)格50ml232.5mg)稱取130g的去氧膽酸，加入10000ml的注射用水中，邊攪拌邊加入1mol/L NaOH溶液使其溶解，稱取苯甲醇45g，加入上述溶液中，攪拌后，精密稱取多烯磷脂酰膽堿250g以及亞硫酸鈉3g，投料，攪拌使其均勻分散，用1mol/L HCI調(diào)節(jié)pH值至8.0，加入1.5g煙酰胺、10g泛酸鈉，攪拌溶解得到溶液1，稱取2500g木糖醇，加15000ml注射用水，加熱溶解得到溶液2，將溶液1和溶液2中混合，攪拌均勻，注射用水加至50000ml，加入活性炭，加熱攪拌30分鐘，過(guò)濾，得到粗濾液，再加入0.4g維生素B2和0.025g維生素B12，攪拌溶解后得到中間品，檢驗(yàn)合格后用0.25um的微孔濾膜進(jìn)行過(guò)濾，灌裝，滅菌即得。
實(shí)施例2(規(guī)格100ml465.0mg)稱取260g的去氧膽酸，加入10000ml的注射用水中，邊攪拌邊加入1mol/L NaOH溶液使其溶解，稱取苯甲醇90g，加入上述溶液中，攪拌后，精密稱取多烯磷脂酰膽堿500g以及亞硫酸鈉6g，投料，攪拌使其均勻分散，用1mol/L HCI調(diào)節(jié)pH值至8.1，加入3g煙酰胺、20g泛酸鈉，攪拌溶解得到溶液1，稱取5000g木糖醇，加20000ml注射用水，加熱溶解得到溶液2，將溶液1和溶液2中混合，攪拌均勻，注射用水加至100000ml，加入活性炭，加熱攪拌30分鐘，過(guò)濾，得到粗濾液，再加入0.8g維生素B2和0.05g維生素B12，攪拌溶解后得到中間品，檢驗(yàn)合格后用0.2um的微孔濾膜進(jìn)行過(guò)濾，灌裝，滅菌即得。
實(shí)施例3(規(guī)格250ml1162.5mg)稱取650g的去氧膽酸，加入80000ml的注射用水中，邊攪拌邊加入1mol/L NaOH溶液使其溶解，稱取苯甲醇225g，加入上述溶液中，攪拌后，精密稱取多烯磷脂酰膽堿1250g以及亞硫酸鈉15g，投料，攪拌使其均勻分散，用1mol/L HCI調(diào)節(jié)pH值至8.3，加入7.5g煙酰胺、50g泛酸鈉，攪拌溶解得到溶液1，稱取12500g木糖醇，加80000ml注射用水，加熱溶解得到溶液2，將溶液1和溶液2中混合，攪拌均勻，注射用水加至250000ml，加入活性炭，加熱攪拌30分鐘，過(guò)濾，得到粗濾液，再加入2.0g維生素B2和0.125g維生素B12，攪拌溶解后得到中間品，檢驗(yàn)合格后用0.3um的微孔濾膜進(jìn)行過(guò)濾，灌裝，滅菌即得。
實(shí)施例4(規(guī)格500ml465.0mg)稱取260g的去氧膽酸，加入100000ml的注射用水中，邊攪拌邊加入1mol/L NaOH溶液使其溶解，稱取苯甲醇90g，加入上述溶液中，攪拌后，精密稱取多烯磷脂酰膽堿500g以及亞硫酸鈉6g，投料，攪拌使其均勻分散，用1mol/L HCI調(diào)節(jié)pH值至7.9，加入3g煙酰胺、20g泛酸鈉，攪拌溶解得到溶液1，稱取50000g木糖醇，加150000ml注射用水，加熱溶解得到溶液2，將溶液1和溶液2中混合，攪拌均勻，注射用水加至500000ml，加入活性炭，加熱攪拌30分鐘，過(guò)濾，得到粗濾液，再加入4.0g維生素B2和0.20g維生素B12，攪拌溶解后得到中間品，檢驗(yàn)合格后用0.45um的微孔濾膜進(jìn)行過(guò)濾，灌裝，滅菌即得。
實(shí)施例5(規(guī)格500ml1162.5mg)稱取650g的去氧膽酸，加入100000ml的注射用水中，邊攪拌邊加入1mol/L NaOH溶液使其溶解，稱取苯甲醇450g，加入上述溶液中，攪拌后，精密稱取多烯磷脂酰膽堿1250g以及亞硫酸鈉30g，投料，攪拌使其均勻分散，用1mol/L HCI調(diào)節(jié)pH值至8.3，加入7.5g煙酰胺、50g泛酸鈉，攪拌溶解得到溶液1，稱取50000g木糖醇，加150000ml注射用水，加熱溶解得到溶液2，將溶液1和溶液2中混合，攪拌均勻，注射用水加至500000ml，加入活性炭，加熱攪拌30分鐘，過(guò)濾，得到粗濾液，再加入2.0g維生素B2和0.125g維生素B12，攪拌溶解后得到中間品，檢驗(yàn)合格后用0.3um的微孔濾膜進(jìn)行過(guò)濾，灌裝，滅菌即得。
實(shí)施例7(規(guī)格50ml232.5mg)稱取130g的泊洛沙姆，加入10000ml的注射用水中，邊攪拌邊加入1mol/L NaOH溶液使其溶解，稱取苯甲酸100g，加入上述溶液中，攪拌后，精密稱取多烯磷脂酰膽堿250g以及亞硫酸氫鈉6g，投料，攪拌使其均勻分散，用1mol/L HCI調(diào)節(jié)pH值至8.0，加入1.5g煙酰胺、10g泛酸鈉，攪拌溶解得到溶液1，稱取2500g葡萄糖，加15000ml注射用水，加熱溶解得到溶液2，將溶液1和溶液2中混合，攪拌均勻，注射用水加至50000ml，加入活性炭，加熱攪拌30分鐘，過(guò)濾，得到粗濾液，再加入0.4g維生素B2、0.025g維生素B12、1.125g維生素B6，攪拌溶解后得到中間品，檢驗(yàn)合格后用0.25um的微孔濾膜進(jìn)行過(guò)濾，灌裝，滅菌即得。
實(shí)施例7(規(guī)格100ml465.0mg)稱取280g的泊洛沙姆，加入10000ml的注射用水中，邊攪拌邊加入1mol/L NaOH溶液使其溶解，稱取苯甲酸鈉150g，加入上述溶液中，攪拌后，精密稱取多烯磷脂酰膽堿500g以及焦亞硫酸鈉7g，投料，攪拌使其均勻分散，用1mol/L HCI調(diào)節(jié)pH值至7.8，加入4g煙酰胺、40g泛酸鈉，攪拌溶解得到溶液1，稱取900g氯化鈉，加20000ml注射用水，加熱溶解得到溶液2，將溶液1和溶液2中混合，攪拌均勻，注射用水加至100000ml，加入活性炭，加熱攪拌30分鐘，過(guò)濾，得到粗濾液，再加入1.8g維生素B6和0.05g維生素B12，攪拌溶解后得到中間品，檢驗(yàn)合格后用0.2um的微孔濾膜進(jìn)行過(guò)濾，灌裝，滅菌即得。
實(shí)施例8(規(guī)格250ml1162.5mg)稱取650g的去氧膽酸，加入80000ml的注射用水中，邊攪拌邊加入1mol/L NaOH溶液使其溶解，稱取山梨酸1000g，加入上述溶液中，攪拌后，精密稱取多烯磷脂酰膽堿1250g以及亞硫酸鈉35g，投料，攪拌使其均勻分散，用1mol/L HCI調(diào)節(jié)pH值至7.9，加入9.5g煙酰胺、150g泛酸鈉，攪拌溶解得到溶液1，稱取12500g木糖醇，加100000ml注射用水，加熱溶解得到溶液2，將溶液1和溶液2中混合，攪拌均勻，注射用水加至250000ml，加入活性炭，加熱攪拌30分鐘，過(guò)濾，得到粗濾液，再加入0.75g維生素B1和0.125g維生素B12，攪拌溶解后得到中間品，檢驗(yàn)合格后用0.3um的微孔濾膜進(jìn)行過(guò)濾，灌裝，滅菌即得。
實(shí)施例9(規(guī)格500ml465.0mg)稱取300g的去氧膽酸，加入100000ml的注射用水中，邊攪拌邊加入1mol/L NaOH溶液使其溶解，稱取苯甲醇90g，加入上述溶液中，攪拌后，精密稱取多烯磷脂酰膽堿500g以及亞硫酸鈉8g，投料，攪拌使其均勻分散，用1mol/L HCI調(diào)節(jié)pH值至8.2，加入5g煙酰胺、18g泛酸鈉，攪拌溶解得到溶液1，稱取50000g木糖醇，加150000ml注射用水，加熱溶解得到溶液2，將溶液1和溶液2中混合，攪拌均勻，注射用水加至500000ml，加入活性炭，加熱攪拌30分鐘，過(guò)濾，得到粗濾液，再加入4.0g維生素B2和0.80g維生素E醋酸脂，攪拌溶解后得到中間品，檢驗(yàn)合格后用0.45um的微孔濾膜進(jìn)行過(guò)濾，灌裝，滅菌即得。
實(shí)施例10(規(guī)格500ml1162.5mg)稱取650g的泊洛沙姆，加入100000ml的注射用水中，邊攪拌邊加入1mol/L NaOH溶液使其溶解，稱取苯甲酸550g，加入上述溶液中，攪拌后，精密稱取多烯磷脂酰膽堿1250g以及亞硫酸鈉35g，投料，攪拌使其均勻分散，用1mol/L HCI調(diào)節(jié)pH值至8.15，加入10.5g煙酰胺、32g泛酸鈉，攪拌溶解得到溶液1，稱取50000g木糖醇，加150000ml注射用水，加熱溶解得到溶液2，將溶液1和溶液2中混合，攪拌均勻，注射用水加至500000ml，加入活性炭，加熱攪拌30分鐘，過(guò)濾，得到粗濾液，再加入1.25g維生素B6和2.75g維生素B1，攪拌溶解后得到中間品，檢驗(yàn)合格后用0.3um的微孔濾膜進(jìn)行過(guò)濾，灌裝，滅菌即得。
權(quán)利要求
1.一種多烯磷脂酰膽堿大輸液，其特征在于在制備1000支大輸液時(shí)配方中各成分的重量如下多烯磷脂酰膽堿46.5g～1162.5g營(yíng)養(yǎng)劑2000.0g-120000.0g維生素0.05g～3.0g助溶劑20.0g～600.0g抗氧劑2.0g～45.0g等滲劑350g～35000g防腐劑 10.0～3000.0g活性炭0.5g～30g注射用水 加至50000～500000ml
2.一種多烯磷脂酰膽堿大輸液的制備方法，其特征在于在制備1000支大輸液時(shí)配方中各成分的重量如下多烯磷脂酰膽堿46.5g～1162.5g營(yíng)養(yǎng)劑2000.0g-120000.0g維生素0.05g～3.0g助溶劑20.0g～600.0g抗氧劑2.0g～45.0g等滲劑350g～35000g防腐劑 10.0～3000.0g活性炭0.5g～30g注射用水 加至50000～500000ml其制備過(guò)程包括如下步驟(1)按上述配方稱取助溶劑，加入注射用水總量的1/5～3/5的注射用水，邊攪拌邊加入濃度為1～5.5mol/L的HCl或NaOH使其溶解；(2)按配方量稱取防腐劑，加入上述溶液中，攪拌使其溶解得溶液A；(3)按配方量稱取多烯磷脂酰膽堿、抗氧劑，加入到溶液A中，攪拌使其均勻分散，加入助溶劑，調(diào)節(jié)pH值至6.5～9.5溶解，得溶液B；(4)按配方量稱取營(yíng)養(yǎng)劑、等滲劑，加入注射用水總量的1/10～1/5的注射用水，加熱溶解得到溶液C；(5)將溶液B和溶液C充分混合，攪拌均勻，注射用水加至全量，用濃度為1～5.5mol/LHCl或NaOH調(diào)節(jié)pH值至6.5～10.0；(6)按配方量加入活性炭粗濾得到粗濾液；(7)在上述粗濾液中按配方量加入維生素，得到中間品，測(cè)定中間品中各組分的含量，符合上述配方要求后用0.1um-0.45um濾膜進(jìn)行過(guò)濾，分裝至輸液瓶或輸液袋中，常規(guī)滅菌，包裝即得。上述方法中的營(yíng)養(yǎng)劑為木糖醇、葡萄糖上述方法中的助溶劑為泛酸鈉、煙酰胺、泊洛沙姆、去氧膽酸或聚氧乙烯(40)蓖麻油中的一種或多種混合使用。上述方法中的的抗氧劑為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉或維生素C中的一種或多種混合使用。上述方法中的的防腐劑為苯甲醇、苯甲酸、苯甲酸納、山梨酸上述方法中的的等滲劑為葡萄糖、氯化鈉上述方法中的的pH調(diào)節(jié)劑為1～5.5mol/L HCl溶液、1～5.5mol/L NaOH溶液上述方法中的的維生素為維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素B12、維生素E醋酸酯中的一種或多種混合使用。上述方法中的的維生素，每1000支的用量范圍為維生素B10.01g～5.50g，維生素B20.1g～24.0g，維生素B60.01g～5.50g，維生素B120.005g～4.250g，維生素E醋酸酯0.005g～5.500g。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于其中所述的多烯磷脂酰膽堿分子式為C44H82O9PN，分子量是Mr＝800(平均分子量)其結(jié)構(gòu)式是
4.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于其中所述的助溶劑為泛酸鈉、煙酰胺、泊洛沙姆、去氧膽酸或聚氧乙烯(40)蓖麻油中的一種或多種混合使用。
5.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于其中所述的營(yíng)養(yǎng)劑為木糖醇、葡萄糖中的一種或不含有營(yíng)養(yǎng)劑。
6.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于其中所述的等滲劑為上述方法中的的等滲劑為葡萄糖、氯化鈉中的一種或不含有等滲劑。
7.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于其中所述的抗氧劑為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉或維生素C中的一種或多種混合使用。
8.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于其中所述的維生素為維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素B12、維生素E醋酸酯中的一種或多種混合使用。
9.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于其中所述的維生素，每1000支的用量范圍為維生素B10.01g～1.50g，維生素B20.01g～1.50g，維生素B60.01g～1.50g，維生素B120.005g～1.250g，維生素E醋酸酯0.005g～1.500g。
10.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于其中所述的pH調(diào)節(jié)劑為HCl溶液、NaOH溶液的一種或兩種。
11.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于其中所述的pH調(diào)節(jié)劑濃度為HCl溶液濃度是1～5.5mol/L、NaOH溶液濃度是1～5.5mol/L。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種多烯磷脂酰膽堿大輸液及其制備方法，特別是涉及一種治療多種肝膽類疾病的藥物制劑及其制備方法，屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域。在一定量的注射用水中，加入助溶劑、pH調(diào)節(jié)劑、多烯磷脂酰膽堿、抗氧劑，攪拌使其均勻分散，調(diào)節(jié)藥液值至6.5－10.0，加入配方量的營(yíng)養(yǎng)劑溶液、助溶劑、等滲劑，再加注射用水至全量，加活性炭粗濾后，再加入處方規(guī)定的幾種維生素，得到中間品，含量測(cè)定合格后用0.1um－0.45um濾膜進(jìn)行過(guò)濾，分裝即得。本發(fā)明的多烯磷脂酰膽堿大輸液及其制備方法，經(jīng)穩(wěn)定性試驗(yàn)研究表明，制備工藝穩(wěn)定可行。安全性試驗(yàn)表明本發(fā)明多烯磷脂酰膽堿大輸液不產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)和溶血作用，靜脈注射對(duì)血管無(wú)刺激性。
文檔編號(hào)A61K9/08GK1781488SQ20051010518
公開(kāi)日2006年6月7日 申請(qǐng)日期2005年10月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月8日
發(fā)明者莊洪波 申請(qǐng)人:許群